Zometa 4mg / 100ml solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Zometa ® 4 mg / 100 ml solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Une bouteille contient 4 mg d’acide zolédronique, ce qui correspond à 4,264 mg d’acide zolédronique monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour perfusion

Solution claire et incolore

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

– Prévention des événements liés au squelette (fractures pathologiques, compression de la colonne vertébrale, irradiation ou chirurgie osseuse ou hypercalcémie induite par une tumeur) chez des patients adultes atteints de tumeurs malignes évoluées touchant les os.

– Traitement des patients adultes atteints d’hypercalcémie induite par une tumeur (TIH).

4.2 Posologie et mode d’administration

Zometa doit uniquement être prescrit et administré aux patients par des professionnels de la santé expérimentés dans l’administration de bisphosphonates par voie intraveineuse. Les patients traités par Zometa doivent recevoir la notice et la carte de rappel du patient.

Posologie

Prévention des événements squelettiques chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées impliquant des os

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée dans la prévention des événements squelettiques chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées touchant les os est de 4 mg d’acide zolédronique toutes les 3 à 4 semaines.

Les patients devraient également recevoir un supplément de calcium oral de 500 mg et 400 UI de vitamine D par jour.

La décision de traiter les patients avec des métastases osseuses pour la prévention des événements liés au squelette devrait considérer que l’apparition de l’effet du traitement est de 2-3 mois.

Traitement de TIH

Adultes et personnes âgées

La dose recommandée pour l’hypercalcémie (calcium sérique corrigé de l’albumine ≥ 12,0 mg / dl ou 3,0 mmol / l) est une dose unique de 4 mg d’acide zolédronique.

Insuffisance rénale

TIH:

Le traitement par Zometa chez les patients TIH qui ont également une insuffisance rénale sévère ne doit être envisagé qu’après avoir évalué les risques et les bénéfices du traitement. Dans les études cliniques, les patients ayant une créatinine sérique> 400 μmol / l ou> 4,5 mg / dl ont été exclus. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients TIH présentant une créatinine sérique <400 μmol / l ou <4,5 mg / dl (voir rubrique 4.4).

Prévention des événements squelettiques chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées touchant l’os:

Au début du traitement par Zometa chez les patients atteints de myélome multiple ou de lésions osseuses métastatiques provenant de tumeurs solides, la clairance de la créatinine sérique et de la créatinine (CLcr) doit être déterminée. CLcr est calculé à partir de la créatinine sérique en utilisant la formule de Cockcroft-Gault. Zometa n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère avant l’instauration du traitement, qui est défini pour cette population comme CLcr <30 ml / min. Dans les essais cliniques avec Zometa, les patients ayant une créatinine sérique> 265 μmol / l ou> 3,0 mg / dl ont été exclus.

Pour les patients ayant une fonction rénale normale (définie par CLcr> 60 ml / min), l’acide zolédronique à 4 mg / 100 ml de solution pour perfusion peut être administré directement sans autre préparation. Chez les patients présentant des métastases osseuses présentant une insuffisance rénale légère à modérée avant l’instauration du traitement, définie pour cette population sous CLcr 30-60 ml / min, des doses réduites de Zometa sont recommandées (voir également rubrique 4.4).

Clairance de la créatinine de base (ml / min)

Zometa dose recommandée *

> 60

4,0 mg d’acide zolédronique

50-60

3,5 mg * d’acide zolédronique

40-49

3,3 mg * d’acide zolédronique

30-39

3,0 mg * d’acide zolédronique

* Les doses ont été calculées en supposant une AUC cible de 0,66 (mg • hr / l) (CLcr = 75 ml / min). Les doses réduites pour les patients atteints d’insuffisance rénale devraient atteindre la même ASC que celle observée chez les patients ayant une clairance de la créatinine de 75 ml / min.

Après l’instauration du traitement, la créatinine sérique doit être mesurée avant chaque dose de Zometa et le traitement doit être interrompu si la fonction rénale s’est détériorée. Dans les essais cliniques, la détérioration rénale a été définie comme suit:

– Pour les patients ayant une créatinine sérique initiale normale (<1,4 mg / dl ou <124 μmol / l), une augmentation de 0,5 mg / dl ou de 44 μmol / l;

– Pour les patients présentant une créatininémie initiale anormale (> 1,4 mg / dl ou> 124 μmol / l), une augmentation de 1,0 mg / dl ou de 88 μmol / l.

Dans les études cliniques, le traitement par Zometa a été repris seulement lorsque le taux de créatinine est revenu à moins de 10% de la valeur initiale (voir rubrique 4.4). Le traitement par Zometa doit être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’acide zolédronique chez les enfants de 1 an à 17 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section et 5.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Utilisation intraveineuse.

Zometa 4 mg / 100 ml solution pour perfusion doit être administré en perfusion intraveineuse unique en moins de 15 minutes.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, définie par CLcr> 60 ml / min, l’acide zolédronique 4 mg / 100 ml solution pour perfusion ne doit pas être dilué davantage.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, des doses réduites de Zometa sont recommandées (voir rubrique «Posologie» ci-dessus et section 4.4).

Pour préparer des doses réduites pour des patients avec une CLcr de départ inférieure ou égale à 60 ml / min, se référer au tableau 1 ci-dessous. Retirer le volume de solution de Zometa indiqué sur la bouteille et le remplacer par un volume égal de solution injectable de chlorure de sodium stérile à 9 mg / ml (0,9%) ou à 5% de glucose pour injection.

Tableau 1: Préparation de doses réduites de Zometa 4 mg / 100 ml de solution pour perfusion

Clairance de la créatinine de base (ml / min)

Retirer la quantité suivante de solution de Zometa pour perfusion (ml)

Remplacer par le volume de chlorure de sodium stérile suivant: 9 mg / ml (0,9%) ou solution de glucose à 5% pour injection (ml)

Dose ajustée (mg d’acide zolédronique dans 100 ml)

50-60

12,0

12,0

3.5

40-49

18,0

18,0

3,3

30-39

25,0

25,0

3,0

Zometa 4 mg / 100 ml, solution pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d’autres solutions pour perfusion et doit être administré en tant que solution intraveineuse unique dans une ligne de perfusion séparée.

Les patients doivent être bien hydratés avant et après l’administration de Zometa.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active, aux autres bisphosphonates ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1

• Allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Les patients doivent être évalués avant l’administration de Zometa pour s’assurer qu’ils sont bien hydratés.

La surhydratation doit être évitée chez les patients à risque d’insuffisance cardiaque.

Les paramètres métaboliques standard liés à l’hypercalcémie, tels que les taux sériques de calcium, de phosphate et de magnésium, doivent être surveillés attentivement après le début du traitement par Zometa. En cas d’hypocalcémie, d’hypophosphatémie ou d’hypomagnésémie, un traitement complémentaire à court terme peut être nécessaire. Les patients souffrant d’hypercalcémie non traitée présentent généralement un certain degré d’altération de la fonction rénale. Par conséquent, une surveillance minutieuse de la fonction rénale doit être envisagée.

Zometa contient la même substance active que celle trouvée dans Aclasta (acide zolédronique). Les patients traités par Zometa ne doivent pas être traités simultanément par Aclasta ou un autre bisphosphonate, car les effets combinés de ces agents sont inconnus.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une TIH et des signes de détérioration de la fonction rénale doivent être évalués de manière appropriée en tenant compte du fait que le bénéfice potentiel du traitement par Zometa l’emporte sur le risque éventuel.

La décision de traiter les patients avec des métastases osseuses pour la prévention des événements liés au squelette devrait considérer que l’apparition de l’effet du traitement est de 2-3 mois.

Zometa a été associé à des cas de dysfonctionnement rénal. Les facteurs susceptibles d’augmenter le risque de détérioration de la fonction rénale comprennent la déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, des cycles multiples de Zometa et d’autres bisphosphonates ainsi que l’utilisation d’autres médicaments néphrotoxiques. Alors que le risque est réduit avec une dose de 4 mg d’acide zolédronique administrée en 15 minutes, une détérioration de la fonction rénale peut toujours se produire. Une détérioration rénale, une progression vers l’insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients après la dose initiale ou une dose unique de 4 mg d’acide zolédronique. Des augmentations de la créatinine sérique se produisent également chez certains patients ayant une administration chronique de Zometa aux doses recommandées pour la prévention des événements liés au squelette, bien que moins fréquemment.

Les patients devraient avoir leurs niveaux de créatinine sérique évalués avant chaque dose de Zometa. Au début du traitement chez les patients présentant des métastases osseuses présentant une insuffisance rénale légère à modérée, des doses plus faibles d’acide zolédronique sont recommandées. Chez les patients présentant des signes de détérioration rénale au cours du traitement, Zometa doit être arrêté. Zometa ne devrait être repris que lorsque la créatininémie revient à moins de 10% de la ligne de base. Le traitement par Zometa doit être repris à la même dose que celle administrée avant l’interruption du traitement.

Compte tenu de l’impact potentiel de l’acide zolédronique sur la fonction rénale, l’absence de données cliniques de sécurité chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (dans les essais cliniques définis comme créatinine sérique ≥ 400 μmol / l ou ≥ 4,5 mg / dl chez les patients 265 μmol / l ou ≥ 3,0 mg / dl chez les patients atteints de cancer et de métastases osseuses, respectivement) au départ et seulement des données pharmacocinétiques limitées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère au départ (clairance de la créatinine <30 ml / min). pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Comme seules des données cliniques limitées sont disponibles chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, aucune recommandation spécifique ne peut être donnée pour cette population de patients.

Ostéonécrose

Ostéonécrose de la mâchoire

L’ostéonécrose de la mâchoire (ONM) a été rarement rapportée dans les essais cliniques et après commercialisation chez les patients recevant Zometa.

Le début du traitement ou d’un nouveau traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions ouvertes des tissus mous non cicatrisés dans la bouche, sauf en cas d’urgence médicale. Un examen dentaire avec une dentisterie préventive appropriée et une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque est recommandé avant le traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.

Les facteurs de risque suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque de développement de l’ONJ chez une personne:

– Puissance du bisphosphonate (risque plus élevé pour les composés très puissants), voie d’administration (risque plus élevé d’administration par voie parentérale) et dose cumulative de bisphosphonate.

– Cancer, états comorbides (par exemple anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.

– Thérapies concomitantes: chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse (voir rubrique 4.5), radiothérapie du cou et de la tête, corticostéroïdes.

– Antécédents de maladie dentaire, mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, interventions dentaires invasives (ex. Extractions dentaires) et prothèses mal ajustées.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, subir des examens dentaires de routine et signaler immédiatement tout symptôme oral comme la mobilité dentaire, la douleur ou l’enflure ou la non guérison des plaies ou des écoulements pendant le traitement par Zometa.

Pendant le traitement, les interventions dentaires invasives ne doivent être pratiquées qu’après un examen minutieux et doivent être évitées à proximité de l’administration d’acide zolédronique. Pour les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonates, la chirurgie dentaire peut aggraver la condition. Pour les patients nécessitant des procédures dentaires, il n’y a pas de données disponibles pour suggérer si l’arrêt du traitement par bisphosphonate réduit le risque d’ostéonécrose de la mâchoire.

Le plan de prise en charge des patients qui développent l’ONJ doit être mis en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien buccal expert en ONJ. L’interruption temporaire du traitement par l’acide zolédronique doit être envisagée jusqu’à ce que l’affection disparaisse et que les facteurs de risque contributifs soient atténués dans la mesure du possible.

Ostéonécrose d’autres sites anatomiques

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec des bisphosphonates, principalement en association avec un traitement à long terme. Les facteurs de risque possibles d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et / ou des facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’une ostéonécrose du canal auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auriculaires, y compris des otites chroniques.

De plus, il y a eu des rapports sporadiques d’ostéonécrose d’autres sites, y compris la hanche et le fémur, rapportés principalement chez des patients adultes atteints de cancer et traités par Zometa.

Douleur musculo-squelettique

Au cours de la commercialisation, des douleurs osseuses, articulaires et / ou musculaires graves et parfois invalidantes ont été rapportées chez des patients prenant Zometa. Cependant, de tels rapports ont été peu fréquents. Le délai d’apparition des symptômes variait d’un jour à plusieurs mois après le début du traitement. La plupart des patients avaient un soulagement des symptômes après l’arrêt du traitement. Un sous-groupe avait une récidive de symptômes lorsqu’il était recongelé avec Zometa ou un autre bisphosphonate.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures sous-trochantériennes et fémorales diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement par bisphosphonates, principalement chez des patients recevant un traitement à long terme contre l’ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent se produire n’importe où le long du fémur à partir juste en dessous du trochanter inférieur à juste au-dessus de la fusée supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou nul et certains patients éprouvent des douleurs à la cuisse ou à l’aine, souvent associées aux caractéristiques d’imagerie des fractures de stress, des semaines ou des mois avant de se présenter avec une fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été rapportée. L’interruption du traitement par bisphosphonate chez les patients chez lesquels on soupçonne une fracture fémorale atypique devrait être envisagée en attendant l’évaluation du patient, en fonction d’une évaluation du risque individuel.

Pendant le traitement par les bisphosphonates, il faut conseiller aux patients de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l’aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.

Hypocalcémie

Une hypocalcémie a été rapportée chez des patients traités par Zometa. Des arythmies cardiaques et des effets indésirables neurologiques (y compris des convulsions, une hypoesthésie et la tétanie) ont été signalés après des cas d’hypocalcémie sévère. Des cas d’hypocalcémie sévère nécessitant une hospitalisation ont été signalés. Dans certains cas, l’hypocalcémie peut mettre la vie en danger (voir rubrique 4.8). La prudence est recommandée lorsque Zometa est administré avec des médicaments connus pour provoquer une hypocalcémie, car ils peuvent avoir un effet synergique entraînant une hypocalcémie sévère (voir rubrique 4.5). Le calcium sérique doit être mesuré et l’hypocalcémie doit être corrigée avant de commencer le traitement par Zometa. Les patients doivent être adéquatement supplémentés en calcium et en vitamine D.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Au cours des études cliniques, Zometa a été administré en concomitance avec des agents anticancéreux, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques couramment utilisés, sans qu’il y ait d’interactions cliniquement apparentes. L’acide zolédronique ne montre aucune liaison appréciable aux protéines plasmatiques et n’inhibe pas les enzymes P450 humaines in vitro (voir rubrique 5.2), mais aucune étude d’interaction clinique formelle n’a été réalisée.

La prudence est recommandée lorsque les bisphosphonates sont administrés avec des aminoglycosides, de la calcitonine ou des diurétiques de l’anse, car ces agents peuvent avoir un effet additif, entraînant une baisse du taux de calcium sérique plus longtemps que nécessaire (voir rubrique 4.4).

La prudence est indiquée lorsque Zometa est utilisé avec d’autres médicaments potentiellement néphrotoxiques. Une attention particulière doit également être accordée à la possibilité d’hypomagnésémie qui se développe pendant le traitement.

Chez les patients atteints de myélome multiple, le risque de dysfonction rénale peut être augmenté lorsque Zometa est utilisé en association avec la thalidomide.

La prudence est recommandée lorsque Zometa est administré avec des médicaments anti-angiogéniques, car une augmentation de l’incidence de l’ONM a été observée chez des patients traités en concomitance avec ces médicaments.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’acide zolédronique chez les femmes enceintes. Des études de reproduction animale avec l’acide zolédronique ont montré une toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Zometa ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer devraient être avisées d’éviter de devenir enceintes.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’acide zolédronique est excrété dans le lait maternel. Zometa est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.3).

La fertilité

L’acide zolédronique a été évalué chez le rat pour des effets indésirables potentiels sur la fertilité de la génération parentale et F1. Cela a entraîné des effets pharmacologiques exagérés considérés comme étant liés à l’inhibition par le composé de la métabolisation squelettique du calcium, entraînant une hypocalcémie périparturique, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et une fin précoce de l’étude. Ainsi, ces résultats ont empêché de déterminer un effet définitif de l’acide zolédronique sur la fertilité chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets indésirables, tels que les vertiges et la somnolence, peuvent avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Il convient donc de faire preuve de prudence lors de l’utilisation de Zometa et lors de la conduite et de l’utilisation des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les trois jours suivant l’administration de Zometa, une réaction en phase aiguë a été fréquemment rapportée, avec des symptômes incluant des douleurs osseuses, de la fièvre, de la fatigue, des arthralgies, de la myalgie, de la rigidité et de l’arthrite avec gonflement articulaire. ces symptômes disparaissent habituellement en quelques jours (voir la description de certains effets indésirables).

Ce qui suit sont les risques identifiés importants avec Zometa dans les indications approuvées:

Insuffisance rénale, ostéonécrose de la mâchoire, réaction en phase aiguë, hypocalcémie, fibrillation auriculaire, anaphylaxie, pneumopathie interstitielle. Les fréquences pour chacun de ces risques identifiés sont indiquées dans le tableau 2.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, énumérés dans le tableau 2, ont été accumulés à partir des études cliniques et des rapports de pharmacovigilance suivant un traitement principalement chronique avec 4 mg d’acide zolédronique:

Tableau 2

Les effets indésirables sont classés en fonction des rubriques de fréquence, les plus fréquentes en premier, en utilisant la convention suivante: Très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), peu fréquent (≥1 / 1000 à <1 / 100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

Anémie

Rare:

Thrombocytopénie, leucopénie

Rare:

Pancytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare:

Réaction d’hypersensibilité

Rare:

Œdème angioneurotique

Troubles psychiatriques

Rare:

Anxiété, troubles du sommeil

Rare:

Confusion

Troubles du système nerveux

Commun:

Mal de tête

Rare:

Vertiges, paresthésie, dysgueusie, hypoesthésie, hyperesthésie, tremblements, somnolence

Très rare:

Convulsions, hypoesthésie et tétanie (secondaire à l’hypocalcémie)

Troubles oculaires

Commun:

Conjonctivite

Rare:

Vision trouble, sclérite et inflammation orbitaire

Rare:

Uvéite

Très rare:

Episclérite

Troubles cardiaques

Rare:

Hypertension, hypotension, fibrillation auriculaire, hypotension entraînant une syncope ou un collapsus circulatoire

Rare:

Bradycardie, arythmie cardiaque (secondaire à l’hypocalcémie)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Dyspnée, toux, bronchoconstriction

Rare:

Maladie pulmonaire interstitielle

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Nausées, vomissements, diminution de l’appétit

Rare:

Diarrhée, constipation, douleur abdominale, dyspepsie, stomatite, bouche sèche

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

Prurit, éruption cutanée (y compris éruption érythémateuse et maculaire), augmentation de la transpiration

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Douleur osseuse, myalgie, arthralgie, douleur généralisée

Rare:

Les spasmes musculaires, l’ostéonécrose de la mâchoire

Très rare:

Ostéonécrose du canal auditif externe (réaction indésirable de classe des bisphosphonates) et d’autres sites anatomiques, y compris le fémur et la hanche

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Insuffisance rénale

Rare:

Rare:

Insuffisance rénale aiguë, hématurie, protéinurie

Syndrome de Fanconi acquis

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Fièvre, syndrome grippal (y compris fatigue, rigueurs, malaise et bouffées de chaleur)

Rare:

Asthénie, œdème périphérique, réactions au site d’injection (y compris douleur, irritation, enflure, induration), douleur thoracique, augmentation du poids, réaction anaphylactique / choc, urticaire

Rare:

Arthrite et gonflement des articulations en tant que symptôme de la réaction en phase aiguë

Enquêtes

Très commun:

Hypophosphatémie

Commun:

La créatinine sanguine et l’urée sanguine ont augmenté, l’hypocalcémie

Rare:

Hypomagnésémie, hypokaliémie

Rare:

Hyperkaliémie, hypernatrémie

Description des effets indésirables sélectionnés

Insuffisance rénale

Zometa a été associé à des cas de dysfonctionnement rénal. Dans une analyse groupée des données d’innocuité des essais d’homologation de Zometa pour la prévention des événements squelettiques chez les patients atteints de tumeurs malignes évoluées touchant l’os, la fréquence des événements indésirables liés à Zometa (effets indésirables) était la suivante: myélome multiple (3,2%), le cancer de la prostate (3,1%), le cancer du sein (4,3%), le poumon et d’autres tumeurs solides (3,2%). Les facteurs susceptibles d’augmenter le potentiel de détérioration de la fonction rénale comprennent la déshydratation, une insuffisance rénale préexistante, des cycles multiples de Zometa ou d’autres bisphosphonates, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments néphrotoxiques ou une durée de perfusion plus courte que celle actuellement recommandée. Une détérioration rénale, une progression vers l’insuffisance rénale et une dialyse ont été rapportées chez des patients ayant reçu la dose initiale ou une dose unique de 4 mg d’acide zolédronique (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, tels que Zometa (voir rubrique 4.4). Beaucoup de ces patients recevaient également une chimiothérapie et des corticostéroïdes et présentaient des signes d’infection locale, y compris une ostéomyélite. La majorité des rapports se réfèrent à des patients atteints de cancer après des extractions dentaires ou d’autres chirurgies dentaires.

La fibrillation auriculaire

Dans un essai contrôlé randomisé, en double aveugle, d’une durée de 3 ans évaluant l’efficacité et la tolérance de l’acide zolédronique 5 mg une fois par an contre placebo dans le traitement de l’ostéoporose postménopausique, l’incidence globale de la fibrillation auriculaire était de 2,5%. sur 3 862) et 1,9% (75 sur 3 852) chez les patients recevant 5 mg d’acide zolédronique et un placebo, respectivement. Le taux d’événements indésirables graves de fibrillation auriculaire était de 1,3% (51 sur 3862) et de 0,6% (22 sur 3852) chez les patients recevant 5 mg d’acide zolédronique et un placebo, respectivement. Le déséquilibre observé dans cet essai n’a pas été observé dans d’autres essais avec l’acide zolédronique, y compris ceux avec Zometa (acide zolédronique) 4 mg toutes les 3-4 semaines chez les patients en oncologie. Le mécanisme à l’origine de l’augmentation de l’incidence de la fibrillation auriculaire dans cet essai clinique unique est inconnu.

Réaction en phase aiguë

Cette réaction indésirable consiste en une constellation de symptômes comprenant de la fièvre, de la myalgie, des maux de tête, des douleurs aux extrémités, des nausées, des vomissements, des arthralgies diarrhéiques et de l’arthrite avec gonflement des articulations. Le temps de début est inférieur ou égal à 3 jours après la perfusion de Zometa, et la réaction est également appelée en utilisant les termes «pseudo-grippaux» ou «post-dose».

Fractures atypiques du fémur

Au cours de l’expérience post-commercialisation, les réactions suivantes ont été rapportées (fréquence rare):

Fractures fémorales subtrochantériennes et diaphysaires atypiques (réaction indésirable de classe des bisphopsphonates).

ADRs liés à l’hypocalcémie

L’hypocalcémie est un risque important identifié avec Zometa dans les indications approuvées. Sur la base de l’examen des cas d’essais cliniques et de post-commercialisation, il existe suffisamment de preuves pour soutenir une association entre la thérapie Zometa, l’événement rapporté de l’hypocalcémie, et le développement secondaire de l’arythmie cardiaque. En outre, il existe des preuves d’une association entre l’hypocalcémie et les événements neurologiques secondaires rapportés dans ces cas, y compris; convulsions, hypoesthésie et tétanie (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

L’expérience clinique avec un surdosage aigu de Zometa est limitée. L’administration de doses allant jusqu’à 48 mg d’acide zolédronique par erreur a été rapportée. Les patients ayant reçu des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.2) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite, car des anomalies de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale) et des électrolytes sériques (comprenant calcium, phosphore et magnésium) ont été observées. En cas d’hypocalcémie, des perfusions de gluconate de calcium doivent être administrées selon les indications cliniques.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonates, code ATC: M05BA08

L’acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates et agit principalement sur les os. C’est un inhibiteur de la résorption osseuse ostéoclastique.

L’action sélective des bisphosphonates sur l’os est basée sur leur forte affinité pour l’os minéralisé, mais le mécanisme moléculaire précis conduisant à l’inhibition de l’activité ostéoclastique n’est toujours pas clair. Dans les études à long terme chez l’animal, l’acide zolédronique inhibe la résorption osseuse sans nuire à la formation, la minéralisation ou les propriétés mécaniques de l’os.

En plus d’être un puissant inhibiteur de la résorption osseuse, l’acide zolédronique possède également plusieurs propriétés antitumorales qui pourraient contribuer à son efficacité globale dans le traitement de la maladie osseuse métastatique. Les propriétés suivantes ont été démontrées dans des études précliniques:

In vivo: Inhibition de la résorption osseuse ostéoclastique, qui altère le microenvironnement de la moelle osseuse, le rendant moins favorable à la croissance des cellules tumorales, à l’activité anti-angiogénique et à l’activité anti-douleur.

In vitro: Inhibition de la prolifération des ostéoblastes, activité cytostatique et pro-apoptotique directe sur les cellules tumorales, effet cytostatique synergique avec d’autres médicaments anticancéreux, activité anti-adhésion / invasion.

Les résultats des essais cliniques dans la prévention des événements liés au squelette chez les patients atteints de tumeurs malignes avancées impliquant des os

La première étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, a comparé l’acide zolédronique 4 mg à un placebo pour la prévention des événements squelettiques (SRE) chez les patients atteints de cancer de la prostate. L’acide zolédronique à 4 mg a significativement réduit la proportion de patients présentant au moins un événement squelettique (SRE), a retardé le délai médian jusqu’à la première SRE de> 5 mois et réduit l’incidence annuelle des événements par patient – taux de morbidité squelettique. L’analyse des événements multiples a montré une réduction du risque de 36% dans les SRE en développement dans le groupe acide zolédronique 4 mg par rapport au placebo. Les patients recevant 4 mg d’acide zolédronique ont rapporté une augmentation de la douleur moins importante que ceux recevant le placebo, et la différence a atteint la significativité aux mois 3, 9, 21 et 24. Moins de patients sous acide zolédronique ont souffert de fractures pathologiques. Les effets du traitement étaient moins prononcés chez les patients présentant des lésions blastiques. Les résultats d’efficacité sont fournis dans le tableau 3.

Dans une deuxième étude incluant des tumeurs solides autres que le cancer du sein ou de la prostate, l’acide zolédronique à 4 mg a significativement réduit la proportion de SRE, retardé de plus de 2 mois le temps médian et diminué le taux de morbidité squelettique. L’analyse des événements multiples a montré une réduction du risque de 30,7% dans les SRE en développement dans le groupe acide zolédronique 4 mg par rapport au placebo. Les résultats d’efficacité sont fournis dans le tableau 4.

Tableau 3: Résultats d’efficacité (patients atteints de cancer de la prostate recevant un traitement hormonal)

Tout SRE (+ TIH)

Fractures *

La radiothérapie à l’os

acide zolédronique

4 mg

Placebo

acide zolédronique

4 mg

Placebo

acide zolédronique

4 mg

Placebo

N

214

208

214

208

214

208

Proportion de patients avec SRE (%)

38

49

17

25

26

33

valeur p

0,028

0,052

0,199

Temps médian à SRE (jours)

488

321

NR

NR

NR

640

valeur p

0,009

0,020

0,055

Taux de morbidité squelettique

0,77

1,47

0,20

0,45

0,42

0,89

valeur p

0,005

0,023

0,060

Réduction du risque de souffrir d’événements multiples ** (%)

36

N / A

N / A

N / A

N / A

valeur p

0,002

N / A

N / A

* Comprend les fractures vertébrales et non vertébrales

** Comptes pour tous les événements squelettiques, le nombre total ainsi que le temps pour chaque événement au cours de l’essai

NR non atteint

NA Non Applicable

Tableau 4: Résultats d’efficacité (tumeurs solides autres que le cancer du sein ou de la prostate)

Tout SRE (+ TIH)

Fractures *

La radiothérapie à l’os

acide zolédronique

4 mg

Placebo

acide zolédronique

4 mg

Placebo

acide zolédronique

4 mg

Placebo

N

257

250

257

250

257

250

Proportion de patients avec SRE (%)

39

48

16

22

29

34

valeur p

0,039

0.064

0,173

Temps médian à SRE (jours)

236

155

NR

NR

424

307

valeur p

0,009

0,020

0,079

Taux de morbidité squelettique

1,74

2,71

0,39

0,63

1,24

1,89

valeur p

0,012

0,066

0,099

Réduction du risque de souffrir d’événements multiples ** (%)

30,7

N / A

N / A

N / A

N / A

valeur p

0,003

N / A

N / A

* Comprend les fractures vertébrales et non vertébrales

** Comptes pour tous les événements squelettiques, le nombre total ainsi que le temps pour chaque événement au cours de l’essai

NR non atteint

NA Non Applicable

Dans un troisième essai randomisé de phase III, en double aveugle, l’acide zolédronique 4 mg ou 90 mg de pamidronate toutes les 3 à 4 semaines ont été comparés chez des patients atteints de myélome multiple ou de cancer du sein avec au moins une lésion osseuse. Les résultats ont démontré que l’acide zolédronique 4 mg a montré une efficacité comparable à 90 mg de pamidronate dans la prévention des SRE. L’analyse des événements multiples a révélé une réduction significative du risque de 16% chez les patients traités par l’acide zolédronique à 4 mg par rapport aux patients recevant du pamidronate. Les résultats d’efficacité sont fournis dans le tableau 5.

Tableau 5: Résultats d’efficacité (cancer du sein et patients atteints de myélome multiple)

Tout SRE (+ TIH)

Fractures *

La radiothérapie à l’os

acide zolédronique

4 mg

Pam 90 mg

acide zolédronique

4 mg

Pam 90 mg

acide zolédronique

4 mg

Pam 90 mg

N

561

555

561

555

561

555

Proportion de patients avec SRE (%)

48

52

37

39

19

24

valeur p

0,198

0,653

0,037

Temps médian à SRE

(journées)

376

356

NR

714

NR

NR

valeur p

0,151

0.672

0,026

Taux de morbidité squelettique

1,04

1,39

0,53

0,60

0,47

0,71

valeur p

0,084

0.614

0,015

Réduction du risque de souffrir d’événements multiples ** (%)

16

N / A

N / A

N / A

N / A

valeur p

0,030

N / A

N / A

* Comprend les fractures vertébrales et non vertébrales

** Comptes pour tous les événements squelettiques, le nombre total ainsi que le temps pour chaque événement au cours de l’essai

NR non atteint

NA Non Applicable

L’acide zolédronique à 4 mg a également été étudié en double aveugle, randomisé et contrôlé contre placebo chez 228 patients présentant des métastases osseuses documentées du cancer du sein afin d’évaluer l’effet de 4 mg d’acide zolédronique sur le taux sérique comme le nombre total d’événements SRE (à l’exclusion de l’hypercalcémie et ajusté pour la fracture antérieure), divisé par la période de risque totale. Les patients ont reçu 4 mg d’acide zolédronique ou un placebo toutes les quatre semaines pendant un an. Les patients ont été répartis également entre les groupes traités par l’acide zolédronique et les groupes placebo.

Le taux de SRE (événements / année-personne) était de 0,628 pour l’acide zolédronique et de 1,096 pour le placebo. La proportion de patients avec au moins un SRE (hors hypercalcémie) était de 29,8% dans le groupe traité par l’acide zolédronique contre 49,6% dans le groupe placebo (p = 0,003). À la fin de l’étude, le délai médian avant l’apparition du premier SRE n’était pas atteint dans le bras traité à l’acide zolédronique et était significativement prolongé par rapport au placebo (p = 0,007). L’acide zolédronique à 4 mg a réduit le risque de SRE de 41% dans une analyse à événements multiples (rapport de risque = 0,59, p = 0,019) comparativement au placebo.

Dans le groupe traité par l’acide zolédronique, une amélioration statistiquement significative des scores de douleur (en utilisant le Brief Pain Inventory, BPI) a été observée à 4 semaines et à chaque moment de l’étude, comparé au placebo (Figure 1). Le score de douleur pour l’acide zolédronique était constamment inférieur à la ligne de base et la réduction de la douleur était accompagnée d’une tendance au score analgésique réduit.

Figure 1: Changements moyens par rapport aux valeurs initiales des scores BPI. Les différences statistiquement significatives sont marquées (* p <0,05) entre les comparaisons de traitement (4 mg d’acide zolédronique contre placebo)

Les résultats des essais cliniques dans le traitement de TIH

Des études cliniques sur l’hypercalcémie induite par une tumeur (TIH) ont démontré que l’effet de l’acide zolédronique est caractérisé par une diminution du calcium sérique et de l’excrétion urinaire du calcium. Au cours des études de phase I sur la détermination de la posologie chez des patients présentant une hypercalcémie d’intensité légère à modérée (TIH), les doses efficaces testées se situaient entre environ 1,2 et 2,5 mg.

Pour évaluer les effets de 4 mg d’acide zolédronique par rapport au pamidronate 90 mg, les résultats de deux études multicentriques pivots chez des patients atteints de TIH ont été combinés dans une analyse pré-planifiée. Il y a eu une normalisation plus rapide du calcium sérique corrigé au jour 4 pour 8 mg d’acide zolédronique et au jour 7 pour 4 mg et 8 mg d’acide zolédronique. Les taux de réponse suivants ont été observés:

Tableau 6: Proportion de répondeurs complets par jour dans les études de TIH combinées

Jour 4

Jour 7

Jour 10

Acide zolédronique 4 mg (N = 86)

45,3% (p = 0,104)

82,6% (p = 0,005) *

88,4% (p = 0,002) *

Acide zolédronique 8 mg (N = 90)

55,6% (p = 0,021) *

83,3% (p = 0,010) *

86,7% (p = 0,015) *

Pamidronate 90 mg (N = 99)

33,3%

63,6%

69,7%

* p-values par rapport au pamidronate.

La durée médiane de la normocalcémie était de 4 jours. Le délai médian de rechute (augmentation du taux de calcium sérique corrigé de l’albumine ≥ 2,9 mmol / l) était de 30 à 40 jours chez les patients traités par l’acide zolédronique contre 17 jours chez ceux traités par le pamidronate 90 mg (p-values: 0,001 et 0,007 pour 8 mg d’acide zolédronique). Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les deux doses d’acide zolédronique.

Dans les essais cliniques, 69 patients qui ont rechuté ou étaient réfractaires au traitement initial (acide zolédronique 4 mg, 8 mg ou pamidronate 90 mg) ont été retirés avec 8 mg d’acide zolédronique. Le taux de réponse chez ces patients était d’environ 52%. Puisque ces patients ont été retirés avec la dose de 8 mg seulement, il n’y a pas de données disponibles permettant une comparaison avec la dose de 4 mg d’acide zolédronique.

Dans les essais cliniques réalisés chez des patients atteints d’hypercalcémie induite par une tumeur (TIH), le profil de sécurité global entre les trois groupes de traitement (acide zolédronique 4 et 8 mg et pamidronate 90 mg) était similaire en termes de types et de gravité.

Population pédiatrique

Résultats d’essais cliniques dans le traitement de l’ostéogenèse imparfaite sévère chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans

Les effets de l’acide zolédronique administré par voie intraveineuse chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) présentant une ostéogenèse imparfaite sévère (types I, III et IV) ont été comparés au pamidronate intraveineux dans une étude internationale multicentrique, randomisée, ouverte avec 74 patients. et 76 patients dans chaque groupe de traitement, respectivement. La période de traitement de l’étude était de 12 mois précédée d’une période de dépistage de 4 à 9 semaines au cours de laquelle la vitamine D et les suppléments de calcium élémentaire ont été pris pendant au moins 2 semaines. Dans le programme clinique, les patients âgés de 1 à <3 ans recevaient 0,025 mg / kg d’acide zolédronique (jusqu’à une dose unique maximale de 0,35 mg) tous les 3 mois et les patients âgés de 3 à 17 ans recevaient 0,05 mg / kg d’acide zolédronique dose unique maximale de 0,83 mg) tous les 3 mois. Une étude de prolongation a été menée afin d’examiner l’innocuité générale et rénale à long terme de l’acide zolédronique une fois par an ou deux fois par an pendant la période de prolongation de 12 mois chez les enfants ayant terminé un an de traitement par l’acide zolédronique ou le pamidronate. étude de base.

Le critère d’évaluation principal de l’étude était le changement en pourcentage par rapport à la valeur initiale de la densité minérale osseuse (DMO) du rachis lombaire après 12 mois de traitement. Les effets estimés du traitement sur la DMO étaient similaires, mais la conception de l’essai n’était pas suffisamment robuste pour établir une efficacité non inférieure pour l’acide zolédronique. En particulier, il n’y avait pas de preuve claire de l’efficacité sur l’incidence des fractures ou sur la douleur. Des cas de fracture des os longs dans les membres inférieurs ont été rapportés chez environ 24% (fémur) et 14% (tibia) des patients traités par acide zolédronique vs 12% et 5% des patients traités par pamidronate avec ostéogenèse imparfaite sévère, indépendamment de la maladie le type et la causalité, mais l’incidence globale des fractures était comparable pour les patients traités par l’acide zolédronique et le pamidronate: 43% (32/74) contre 41% (31/76). L’interprétation du risque de fracture est confondue par le fait que les fractures sont des événements communs chez les patients atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère dans le cadre du processus de la maladie.

Le type d’effets indésirables observés dans cette population était similaire à ceux observés précédemment chez les adultes atteints de tumeurs malignes avancées touchant l’os (voir rubrique 4.8). Les réactions défavorables classées sous des rubriques de fréquence, sont présentées dans le Tableau 7. La classification conventionnelle suivante est utilisée: très commune (≥1 / 10), commune (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000) à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

Tableau 7: Effets indésirables observés chez les patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite grave 1

Troubles du système nerveux

Commun:

Mal de tête

Troubles cardiaques

Commun:

Tachycardie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Nasopharyngite

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Vomissements, nausées

Commun:

Douleur abdominale

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Douleur dans les extrémités, arthralgie, douleur musculo-squelettique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Pyrexie, fatigue

Commun:

Réaction en phase aiguë, douleur

Enquêtes

Très commun:

Hypocalcémie

Commun:

Hypophosphatémie

1 Les événements indésirables survenant avec des fréquences <5% ont été médicalement évalués et il a été démontré que ces cas sont en accord avec le profil de sécurité bien établi de Zometa (voir rubrique 4.8)

Chez les patients pédiatriques atteints d’ostéogenèse imparfaite sévère, l’acide zolédronique semble être associé à des risques plus prononcés de réaction en phase aiguë, d’hypocalcémie et de tachycardie inexpliquée, par rapport au pamidronate, mais cette différence a diminué après des perfusions ultérieures.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études sur l’acide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique au traitement de l’hypercalcémie induite par les tumeurs et à la prévention des événements squelettiques chez les patients atteints de tumeurs malignes évoluées (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes d’acide zolédronique à 2, 4, 8 et 16 mg chez 64 patients atteints de métastases osseuses ont donné les données pharmacocinétiques suivantes, qui se sont révélées indépendantes de la dose.

Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de l’acide zolédronique ont rapidement augmenté, atteignant leur point culminant à la fin de la période de perfusion, puis ont rapidement diminué jusqu’à moins de 10% après 4 heures et moins de 1% après 24 heures. heures, avec une période prolongée subséquente de très faibles concentrations ne dépassant pas 0,1% du pic avant la deuxième perfusion d’acide zolédronique au jour 28.

L’acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé par un processus triphasique: disparition biphasique rapide de la circulation systémique, avec des demi-vies de t ½α 0,24 et t ½β 1,87 heures, suivies d’une longue phase d’élimination avec une demi-vie d’élimination terminale heures. Il n’y avait pas d’accumulation d’acide zolédronique dans le plasma après des doses multiples administrées tous les 28 jours. L’acide zolédronique n’est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par le rein. Au cours des 24 premières heures, 39 ± 16% de la dose administrée est récupérée dans l’urine, tandis que le reste est principalement lié au tissu osseux. A partir du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par le rein. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l / h, indépendamment de la dose, et n’est pas affectée par le sexe, l’âge, la race et le poids corporel. L’augmentation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une diminution de 30% de la concentration d’acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n’a eu aucun effet sur la zone sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps.

La variabilité interpatient des paramètres pharmacocinétiques de l’acide zolédronique était élevée, comme cela a été observé avec d’autres bisphosphonates.

Aucune donnée pharmacocinétique de l’acide zolédronique n’est disponible chez les patients présentant une hypercalcémie ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique. L’acide zolédronique n’inhibe pas les enzymes P450 humaines in vitro , ne montre aucune biotransformation et, dans des études chez l’animal, <3% de la dose administrée a été récupérée dans les fèces, suggérant l’absence de fonction hépatique dans la pharmacocinétique de l’acide zolédronique.

La clairance rénale de l’acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, avec une moyenne de 84 ± 29 ml / min (de 22 à 143 ml / min) chez les 64 . L’analyse de population a montré que pour un patient avec une clairance de la créatinine de 20 ml / min (insuffisance rénale sévère) ou 50 ml / min (insuffisance modérée), la clairance prédite correspondante de l’acide zolédronique serait de 37% ou 72%, respectivement d’un patient présentant une clairance de la créatinine de 84 ml / min. Seules des données pharmacocinétiques limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min).

Dans une étude in vitro, l’acide zolédronique a montré une faible affinité pour les composants cellulaires du sang humain, avec un rapport moyen de concentration sanguine au plasma de 0,59 dans une gamme de concentration de 30 ng / ml à 5000 ng / ml. La liaison aux protéines plasmatiques est faible, la fraction non liée allant de 60% à 2 ng / ml à 77% à 2000 ng / ml d’acide zolédronique.

Populations spéciales

Patients pédiatriques

Des données pharmacocinétiques limitées chez les enfants présentant une ostéogenèse imparfaite sévère suggèrent que la pharmacocinétique de l’acide zolédronique chez les enfants âgés de 3 à 17 ans est similaire à celle observée chez les adultes à une dose similaire de mg / kg. L’âge, le poids corporel, le sexe et la clairance de la créatinine semblent n’avoir aucun effet sur l’exposition systémique à l’acide zolédronique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité aiguë

La dose intraveineuse unique la plus élevée non létale était de 10 mg / kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg / kg chez le rat.

Toxicité subchronique et chronique

L’acide zolédronique a été bien toléré lorsqu’il a été administré par voie sous-cutanée à des rats et par voie intraveineuse à des chiens à des doses allant jusqu’à 0,02 mg / kg par jour pendant 4 semaines. L’administration de 0,001 mg / kg / jour par voie sous-cutanée chez le rat et de 0,005 mg / kg par voie intraveineuse une fois tous les 2 ou 3 jours chez le chien jusqu’à 52 semaines a également été bien tolérée.

La découverte la plus fréquente dans les études à doses répétées a consisté en une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en croissance à presque toutes les doses, résultat qui reflète l’activité pharmacologique antirésorptive du composé.

Les marges d’innocuité relatives aux effets rénaux étaient étroites dans les études parentérales à doses répétées à long terme, mais les concentrations sans effet nocif cumulatif (DSENO) dans les études à dose unique (1,6 mg / kg) et à doses multiples allant jusqu’à un mois ( 0,06-0,6 mg / kg / jour) n’a pas indiqué d’effets rénaux à des doses équivalentes ou supérieures à la dose thérapeutique humaine la plus élevée prévue. Une administration répétée à plus long terme à des doses entre parenthèses de la dose thérapeutique humaine d’acide zolédronique la plus élevée a produit des effets toxicologiques dans d’autres organes, y compris le tractus gastro-intestinal, le foie, la rate et les poumons et aux sites d’injection intraveineuse.

Toxicité de reproduction

L’acide zolédronique était tératogène chez le rat à des doses sous-cutanées ≥ 0,2 mg / kg. Bien qu’aucune tératogénicité ou fœtotoxicité n’ait été observée chez le lapin, une toxicité maternelle a été observée. Une dystocie a été observée à la dose la plus faible (0,01 mg / kg de poids corporel) testée chez le rat.

Mutagénicité et potentiel cancérogène

L’acide zolédronique n’a pas été mutagène dans les tests de mutagénicité effectués et les tests de cancérogénicité n’ont révélé aucun signe de potentiel carcinogène.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol

Citrate de sodium

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium et il ne doit pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec un autre médicament de la même ligne de perfusion.

6.3 Durée de conservation

Bouteille non ouverte: 3 ans.

Après la première ouverture: D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C. La solution réfrigérée doit ensuite être équilibrée à la température ambiante avant l’administration.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

Pour les conditions de stockage après la première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

100 ml de solution dans un flacon transparent, incolore, en plastique (copolymère cyclo-oléfinique) fermé par un bouchon de caoutchouc de bromobutyle enduit de polymère fluorocarboné et un capuchon en aluminium avec un composant flip-off en polypropylène.

Unités pack contenant 1 bouteille.

Multi-packs contenant 4 (4x 1) ou 5 (5x 1) bouteilles.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Des informations supplémentaires sur la manipulation de Zometa, y compris des conseils sur la préparation de doses réduites à l’aide de la bouteille prête à l’emploi Zometa, sont fournies dans la section 4.2.

Les techniques aseptiques doivent être suivies pendant la préparation de la perfusion. Pour usage unique seulement.

Seule une solution limpide exempte de particules et une décoloration doivent être utilisées.

Il est conseillé aux professionnels de la santé de ne pas jeter le Zometa inutilisé dans le système d’égout domestique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, chemin Merrion

Dublin 4

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/01/176 / 007-9

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 20.03.2001

Date du dernier renouvellement: 20.03.2006

10. Date de révision du texte

26.04.2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM