Zomestine 80 mg comprimés à libération prolongée


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1. Nom du médicament

Zomestine 80 mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à libération prolongée contient 80 mg de chlorhydrate d’oxycodone équivalent à 72 mg d’oxycodone.

Excipient à effet notoire: Les comprimés à libération prolongée contiennent au maximum 48 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé à libération prolongée.

Rouge, oblong, de 15,6 à 15,7 mm de longueur et de 7,5 à 7,6 mm de largeur, biconvexe, à libération prolongée, avec des cassures des deux côtés.

La tablette peut être divisée en deux moitiés égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Douleur sévère, qui peut être gérée correctement uniquement avec des analgésiques opioïdes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le dosage dépend de l’intensité de la douleur et de la sensibilité individuelle du patient au traitement. Pour les doses non réalisables / praticables avec ce médicament, d’autres dosages et médicaments sont disponibles.

Les recommandations générales de dosage suivantes s’appliquent:

Adultes et adolescents (> 12 ans)

Dosage et ajustement de la dose

En général, la dose initiale pour les patients naïfs d’opioïdes est de 10 mg de chlorhydrate d’oxycodone administrés à des intervalles de 12 heures. Certains patients peuvent bénéficier d’une dose initiale de 5 mg pour minimiser l’incidence des effets indésirables.

Les patients recevant déjà des opioïdes peuvent commencer un traitement avec des doses plus élevées en tenant compte de leur expérience avec les traitements antérieurs opioïdes.

Selon des études cliniques bien contrôlées, 10 à 13 mg de chlorhydrate d’oxycodone correspondent à environ 20 mg de sulfate de morphine, tous deux dans la formulation à libération prolongée.

En raison des différences individuelles de sensibilité pour les différents opioïdes, il est recommandé que les patients commencent prudemment avec Oxycodon-HCl Accord comprimés à libération prolongée après la conversion d’autres opioïdes, avec 50-75% de la dose d’oxycodone calculée.

Certains patients qui prennent des comprimés à libération prolongée Zomestine selon un calendrier fixe ont besoin d’analgésiques à libération rapide comme médicaments de secours afin de contrôler la douleur paroxystique. Les comprimés Zomestine à libération prolongée ne sont pas indiqués pour le traitement de la douleur aiguë et / ou de la douleur paroxystique. La dose unique du médicament de secours doit être égale à 1/6 de la dose quotidienne équianalgésique de Zomestine en comprimés à libération prolongée. L’utilisation du médicament de secours plus de deux fois par jour indique que la dose de comprimés à libération prolongée de Zomestine doit être augmentée. La dose ne doit pas être ajustée plus d’une fois tous les 1-2 jours jusqu’à l’obtention d’une administration stable deux fois par jour.

Après une augmentation de dose de 10 mg à 20 mg toutes les 12 heures, les ajustements posologiques doivent être effectués par paliers d’environ un tiers de la dose quotidienne. L’objectif est un dosage spécifique au patient qui, avec une administration deux fois par jour, permet une analgésie adéquate avec des effets indésirables tolérables et un minimum de médicaments de secours aussi longtemps que nécessaire.

Même la distribution (les mêmes doses le matin et le soir) suivant un horaire fixe (toutes les 12 heures) convient à la majorité des patients. Pour certains patients, il peut être avantageux de distribuer les doses de manière inégale. En général, la dose analgésique efficace la plus faible doit être choisie. Pour le traitement de la douleur non maligne, une dose quotidienne de 40 mg est généralement suffisante; mais des doses plus élevées peuvent être nécessaires. Les patients souffrant de douleurs liées au cancer peuvent nécessiter des doses de 80 à 120 mg, qui peuvent être augmentées dans des cas individuels jusqu’à 400 mg. Si des doses encore plus élevées sont nécessaires, la dose doit être décidée individuellement en équilibrant l’efficacité avec la tolérance et le risque d’effets indésirables.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Les comprimés Zomestine à libération prolongée doivent être pris deux fois par jour, selon un calendrier fixe, à la dose déterminée.

Les comprimés à libération prolongée peuvent être pris avec ou indépendamment des repas avec une quantité suffisante de liquide.

Zomestine 80 mg comprimés à libération prolongée doivent être avalés entiers ou brisés, non mâchés.

Durée de l’administration

Les comprimés Zomestine à libération prolongée ne doivent pas être pris plus longtemps que nécessaire. Si un traitement à long terme est nécessaire en raison du type et de la gravité de la maladie, une surveillance attentive et régulière est nécessaire pour déterminer si et dans quelle mesure le traitement doit être poursuivi. Si le traitement aux opioïdes n’est plus indiqué, il peut être conseillé de réduire progressivement la dose quotidienne afin de prévenir les symptômes d’un syndrome de sevrage.

Enfants de moins de 12 ans

Zomestine comprimés à libération prolongée ne sont pas recommandés pour les enfants de moins de 12 ans.

Patients de plus de 65 ans

Chez les patients plus âgés sans manifestation clinique d’une insuffisance hépatique et / ou rénale, il n’est généralement pas nécessaire d’ajuster la dose. Cependant, en général, la dose initiale chez les patients gériatriques naïfs d’opioïdes fragiles est de 5 mg de chlorhydrate d’oxycodone administrés à des intervalles de 12 heures.

Patients à risque

Les patients à risque, par exemple les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, un faible poids corporel ou un métabolisme lent des médicaments, doivent initialement recevoir la moitié de la dose adulte recommandée s’ils sont naïfs d’opioïdes. Par conséquent, la posologie recommandée la plus faible, soit 10 mg, peut ne pas convenir comme dose initiale. La posologie de la dose doit être effectuée en fonction de la situation clinique individuelle.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• dépression respiratoire sévère avec hypoxie et / ou hypercapnie

• maladie pulmonaire obstructive chronique sévère

• Cor pulmonale

• Asthme bronchique sévère

• Iléus paralytique

• abdomen aigu, vidange gastrique retardée.

• Toute situation où les opioïdes sont contre-indiqués

• insuffisance hépatique modérée à sévère

• insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml / min)

• constipation chronique

• Non recommandé pour une utilisation préopératoire ou pendant les premières 24 heures après l’opération.

• Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Zomestine comprimés à libération prolongée n’a pas été étudié chez les enfants de moins de 12 ans. La sécurité et l’efficacité des comprimés n’ont pas été démontrées et l’utilisation chez les enfants de moins de 12 ans n’est donc pas recommandée.

Comme pour tous les narcotiques, une réduction de la posologie peut être recommandée en cas d’hypothyroïdie. Attention chez les patients âgés ou affaiblis et les patients infirmes, chez les patients atteints d’insuffisance pulmonaire, hépatique ou rénale, myxoedème, hypothyroïdie, maladie d’Addison (insuffisance surrénalienne) , psychose d’intoxication (par exemple alcool), hypertrophie prostatique, alcoolisme, dépendance connue aux opioïdes, delirium tremens, pancréatite, maladies des voies biliaires, colique biliaire ou urétérale, états de pression cérébrale accrue, hypotension, hypovolémie, psychose toxique, troubles inflammatoires de l’intestin, hypertrophie de la prostate, insuffisance corticosurrénalienne, alcoolisme, troubles de la régulation circulatoire, tendance à l’épilepsie ou à l’épilepsie et chez les patients prenant des inhibiteurs de la MAO. Les patients souffrant de traumatisme crânien doivent être soigneusement dosés et surveillés prudemment.

Les comprimés de Zomestine à libération prolongée ne doivent pas être utilisés lorsqu’il existe une possibilité d’apparition d’un iléus paralytique. En cas de suspicion ou de survenue d’un iléus paralytique, les comprimés à libération prolongée Zomestine doivent être immédiatement arrêtés. Comme avec toutes les préparations d’opioïdes, les patients sur le point de subir des procédures supplémentaires de soulagement de la douleur (par exemple, chirurgie, blocage du plexus) ne doivent pas recevoir de comprimés Zomestine à libération prolongée pendant les 12 heures précédant l’intervention. Si un traitement ultérieur avec des comprimés à libération prolongée de Zomestine est indiqué, la posologie doit être adaptée aux nouvelles exigences postopératoires.

Zomestine comprimés à libération prolongée 80 mg ne doit pas être utilisé chez les patients non préalablement exposés aux opioïdes. Ces comprimés peuvent causer une dépression respiratoire mortelle lorsqu’ils sont administrés à des patients naïfs d’opioïdes.

Des précautions particulières doivent être prises lors de l’application de l’oxycodone chez les patients subissant une chirurgie intestinale. Les opioïdes ne doivent être administrés qu’après la restauration de la fonction intestinale.

Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère doivent être étroitement surveillés.

Pour les patients appropriés qui souffrent de douleur chronique non maligne, les opioïdes doivent être utilisés dans le cadre d’un programme de traitement complet impliquant d’autres médicaments et les modalités de traitement. Une partie cruciale de l’évaluation d’un patient souffrant de douleur chronique non maligne est l’histoire de toxicomanie et de toxicomanie du patient. Il existe un risque de développement d’une dépendance psychologique (dépendance) aux analgésiques opioïdes, y compris l’oxycodone . Zomestine comprimés à libération prolongée, comme tous les opioïdes, doivent être évités chez les patients ayant des antécédents de consommation abusive d’alcool ou de drogues.

Si le traitement opioïde est considéré comme approprié pour le patient, alors le but principal du traitement n’est pas de minimiser la dose d’opioïde, mais plutôt d’obtenir une dose qui procure un soulagement adéquat de la douleur avec un minimum d’effets secondaires. Il doit y avoir un contact fréquent entre le médecin et le patient afin que les ajustements posologiques puissent être effectués. Il est fortement recommandé que le médecin définisse les résultats du traitement conformément aux directives de gestion de la douleur. Le médecin et le patient peuvent alors convenir d’interrompre le traitement si ces objectifs ne sont pas atteints.

Zomestine comprimés à libération prolongée a un profil d’abus similaire à d’autres opioïdes forts. L’oxycodone peut être recherchée et abusée par des personnes présentant des troubles de la dépendance manifestes ou latents.

Comme pour les autres opioïdes, les nourrissons nés de mères dépendantes peuvent présenter des symptômes de sevrage et souffrir d’une dépression respiratoire à la naissance.

La dépression respiratoire est le risque le plus important induit par les opioïdes et est plus susceptible de se produire chez les patients âgés ou débilités. L’effet dépresseur respiratoire de l’oxycodone peut entraîner une augmentation des concentrations de dioxyde de carbone dans le sang et donc dans le liquide céphalo-rachidien. Chez les patients prédisposés, les opioïdes peuvent entraîner une diminution importante de la pression artérielle.

L’utilisation à long terme de comprimés de Zomestine à libération prolongée peut entraîner le développement d’une tolérance qui conduit à l’utilisation de doses plus élevées afin d’obtenir l’effet analgésique souhaité. Il y a une tolérance croisée aux autres opioïdes. L’utilisation chronique de Zomestine comprimés à libération prolongée peut entraîner une dépendance physique. Des symptômes de sevrage peuvent survenir après l’arrêt brusque du traitement. Si le traitement par l’oxycodone n’est plus nécessaire, il peut être conseillé de réduire progressivement la dose quotidienne afin d’éviter l’apparition d’un syndrome de sevrage.

Les symptômes de sevrage peuvent comprendre le bâillement, la mydriase, la lacrymation, la rhinorrhée, les tremblements, l’hyperhidrose, l’anxiété, l’agitation, les convulsions et l’insomnie.

Une hyperalgésie qui ne répondra pas à une nouvelle augmentation de la dose d’oxycodone peut très rarement survenir, en particulier à fortes doses. Une réduction de la dose d’oxycodone ou une modification d’un opioïde alternatif peut être nécessaire.

Zomestine comprimés à libération prolongée ont un potentiel de dépendance primaire. Cependant, lorsqu’il est utilisé comme indiqué chez les patients souffrant de douleur chronique, le risque de développer une dépendance physique ou psychologique est nettement réduit ou doit être évalué de manière différenciée. Il n’y a pas de données disponibles sur l’incidence réelle de la dépendance psychologique chez les patients souffrant de douleur chronique. Chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool et de drogues, le médicament doit être prescrit avec un soin particulier.

Les comprimés Zomestine à libération prolongée ne sont pas recommandés pour un usage préopératoire ou dans les 12 à 24 heures suivant l’intervention.

En cas d’injection veineuse parentérale abusive de comprimés de Zomestine à libération prolongée, les excipients du comprimé peuvent entraîner une nécrose du tissu local, une infection, un risque accru d’endocardite et des lésions cardiaques valvulaires pouvant être mortelles, des granulomes pulmonaires ou autres événements potentiellement mortels. Pour éviter d’endommager les propriétés de libération contrôlée des comprimés, les comprimés à libération prolongée ne doivent pas être mâchés ou écrasés. L’administration de comprimés mâchés ou broyés entraîne une libération et une absorption rapides d’une dose potentiellement mortelle d’oxycodone (voir rubrique 4.9).

Zomestine

L’utilisation concomitante d’alcool et de comprimé à libération prolongée Zomestine peut augmenter les effets indésirables du comprimé à libération prolongée Zomestine; l’utilisation concomitante devrait être évitée.

Les athlètes doivent être conscients que ce médicament peut provoquer une réaction positive aux tests «antidopage».

L’utilisation de Zomestine comme dopant peut devenir dangereuse pour la santé.

Ce médicament contient du saccharose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dépresseurs du système nerveux central et autres opioïdes

L’administration concomitante de dépresseurs du système nerveux central (sédatifs, hypnotiques, phénothiazines, neuroleptiques, anesthésiques, antidépresseurs, myorelaxants, antihistaminiques, antiémétiques et antihypertenseurs) et d’autres opioïdes peut améliorer les effets dépresseurs du SNC ou les effets indésirables de l’oxycodone, en particulier la dépression respiratoire.

De l’alcool

L’alcool peut augmenter les effets pharmacodynamiques du comprimé à libération prolongée de Zomestine; l’utilisation concomitante devrait être évitée.

Anticholinergiques

Les anticholinergiques (p. Ex. Neuroleptiques, antihistaminiques, antiémétiques, antiparkinsoniens) peuvent augmenter les effets anticholinergiques indésirables de l’oxycodone (comme la constipation, la sécheresse de la bouche ou les troubles de la miction).

Inhibiteurs de la MAO

Les inhibiteurs de la MAO sont connus pour interagir avec les analgésiques narcotiques. Les inhibiteurs de la MAO provoquent une excitation du SNC ou une dépression associée à une crise hypertensive ou hypotensive (voir rubrique 4.4). L’oxycodone doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients ayant reçu des inhibiteurs de la MAO ou ayant reçu des inhibiteurs de la MAO au cours des deux dernières semaines (voir rubrique 4.4).

L’oxycodone est principalement métabolisée par le CYP3A4, avec une contribution du CYP2D6. Les activités de ces voies métaboliques peuvent être inhibées ou induites par divers médicaments ou éléments alimentaires co-administrés.

Inhibiteurs du CYP3A4

Inhibiteurs de la CYP3A4 tels que les antibiotiques macrolides (ex. Clarithromycine, érythromycine et télithromycine), azol-antifongiques (par exemple kétoconazole, voriconazole, itraconazole et posaconazole), inhibiteurs de la protéase (bocéprévir, ritonavir, indinavir, nelfinavir et saquinavir), cimétidine et jus de pamplemousse peut entraîner une réduction de la clairance de l’oxycodone pouvant entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. Par conséquent, une réduction de la dose d’oxycodone peut être appropriée et une réitération nécessaire.

Quelques exemples spécifiques sont fournis ci-dessous:

• L’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, administré par voie orale à 200 mg pendant cinq jours, a augmenté l’ASC de l’oxycodone par voie orale. En moyenne, l’ASC était environ 2,4 fois plus élevée (extrêmes 1,5 – 3,4).

• Le voriconazole, un inhibiteur du CYP3A4, administré 200 mg deux fois par jour pendant quatre jours (400 mg administrés en deux premières doses), a augmenté l’ASC de l’oxycodone par voie orale. En moyenne, l’ASC était environ 3,6 fois plus élevée (extrêmes 2,7 et 5,6).

• La télithromycine, un inhibiteur du CYP3A4, administrée à 800 mg par voie orale pendant quatre jours, a augmenté l’ASC de l’oxycodone par voie orale. En moyenne, l’ASC était environ 1,8 fois plus élevée (plage 1,3 – 2,3).

• Le jus de pamplemousse, un inhibiteur du CYP3A4, administré à raison de 200 ml trois fois par jour pendant cinq jours, a augmenté l’ASC de l’oxycodone par voie orale. En moyenne, l’ASC était environ 1,7 fois plus élevée (plage de 1,1 à 2,1).

Inducteurs du CYP3A4

Les inducteurs du CYP3A4, tels que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et le millepertuis, peuvent induire le métabolisme de l’oxycodone et entraîner une augmentation de la clairance de l’oxycodone qui pourrait entraîner une réduction des concentrations plasmatiques de l’oxycodone. Par conséquent, la prudence est recommandée et une titration supplémentaire peut être nécessaire pour obtenir un contrôle de la douleur.

Quelques exemples spécifiques sont fournis ci-dessous:

• St Johns Wort, un inducteur du CYP3A4 administré à raison de 300 mg trois fois par jour pendant quinze jours, a réduit l’ASC de l’oxycodone par voie orale. En moyenne, l’ASC était inférieure d’environ 50% (intervalle de 37 à 57%).

• La rifampicine, un inducteur du CYP3A4 administré à raison de 600 mg une fois par jour pendant sept jours, a réduit l’ASC de l’oxycodone par voie orale. En moyenne, l’AUC était inférieure d’environ 86%

Inhibiteurs du CYP2D6

Les médicaments qui inhibent le CYP2D6, tels que la paroxétine, la fluoxétine et la qunidine, peuvent entraîner une réduction de la clairance de l’oxycodone pouvant entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’oxycodone.

Quinidine

L’administration concomitante de quinidine, un inhibiteur du cytochrome P450-2D6, a entraîné une augmentation de la Cmax de l’oxycodone de 11%, de l’ASC de 13% et du t½elim. de 14%. Une augmentation du taux de noroxycodone a également été observée (Cmax de 50%, ASC de 85% et t½elim de 42%). Les effets pharmacodynamiques de l’oxycodone n’ont pas été modifiés. Cette interaction peut être observée pour d’autres inhibiteurs puissants de l’enzyme cytochrome P450-2D6.

Anticoagulants coumarin

Des changements cliniquement significatifs du rapport international normalisé (RIN) dans les deux directions ont été observés chez les individus si les anticoagulants coumariniques sont co-appliqués avec les comprimés à libération prolongée Zomestine.

Il n’y a pas d’études qui étudient l’effet de l’oxycodone sur le métabolisme catalysé par le CYP d’autres substances actives.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation de ce médicament doit être évitée autant que possible chez les patientes enceintes ou allaitantes.

Grossesse

Les données sur l’utilisation de l’oxycodone chez les femmes enceintes sont limitées.

Les nourrissons nés de mères qui ont reçu des opioïdes au cours des 3 à 4 dernières semaines avant l’accouchement doivent être surveillés pour la dépression respiratoire. Des symptômes de sevrage peuvent être observés chez le nouveau-né de mères traitées par oxycodone.

Allaitement maternel

L’oxycodone peut être sécrétée dans le lait maternel et provoquer une dépression respiratoire chez le nouveau-né. L’oxycodone ne doit donc pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les comprimés Zomestine à libération prolongée ont une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ceci est particulièrement probable au début du traitement par les comprimés à libération prolongée Zomestine, après l’augmentation de la dose ou la rotation du produit et si les comprimés à libération prolongée Zomestine sont combinés avec de l’alcool ou d’autres agents dépresseurs du SNC. Avec une thérapie stable, une interdiction générale de conduire un véhicule n’est pas nécessaire. Le médecin traitant doit évaluer la situation individuelle.

Ce médicament peut altérer la fonction cognitive et affecter la capacité du patient à conduire en toute sécurité. Cette classe de médicaments est dans la liste des médicaments inclus dans les règlements en vertu du paragraphe 5a du Road Traffic Act 1988. Lors de la prescription de ce médicament, les patients doivent être informés:

• Le médicament est susceptible d’affecter votre capacité à conduire

• Ne conduisez pas jusqu’à ce que vous sachiez comment le médicament vous affecte

• Conduire sous l’influence de ce médicament est une infraction

• Cependant, vous ne commettrez pas d’infraction (appelée «défense statutaire») si:

o Le médicament a été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire et

o Vous l’avez pris selon les instructions données par le prescripteur et dans les informations fournies avec le médicament et

o Cela n’affectait pas votre capacité à conduire en toute sécurité

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables sont typiques des agonistes opioïdes complets. La tolérance et la dépendance peuvent survenir (voir Tolérance et dépendance, ci-dessous). La constipation peut être évitée avec un laxatif approprié. Si les nausées et les vomissements sont gênants, l’oxycodone peut être associée à un antiémétique.

L’oxycodone peut provoquer une dépression respiratoire, un myosis, des spasmes bronchiques et des spasmes des muscles lisses et peut supprimer le réflexe de la toux.

Les effets indésirables considérés au moins possiblement liés au traitement sont listés ci-dessous par classe d’organe systémique et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme:

Très commun (≥ 1/10)

Commun (≥ 1/100 à <1/10)

Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare: lymphadénopathie

Troubles du système immunitaire

Peu fréquent: Hypersensibilité

Fréquence indéterminée : réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde,

Troubles endocriniens

Peu fréquent: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: diminution de l’appétit

Rare: déshydratation

Troubles psychiatriques

Fréquent: divers effets indésirables psychologiques, y compris des changements d’humeur (p. Ex. Anxiété), des changements d’activité (principalement une léthargie, une nervosité et une insomnie), des rêves anormaux, une dépression et des changements cognitifs (pensées anormales, confusion, amnésie)

Peu fréquent: altération de la perception: dépersonnalisation, hallucinations, agitation, humeur altérée, agitation, désorientation, dysphorie, euphorie, diminution de la libido, labilité affectée, altération du goût, troubles visuels, hyperacousie pharmacodépendance (voir rubrique 4.4 & sous-rubrique Tolérance et dépendance) à la section 4.8)

Troubles du système nerveux

Très commun: somnolence, vertiges, maux de tête

Fréquent: tremblement, asthénie, sédation

Peu fréquent: augmentation et diminution du tonus musculaire, contractions musculaires involontaires, hypoesthésie, paresthésie, troubles de la coordination, malaise, vertiges, amnésie, perversion du goût (dysgueusie), syncope, troubles de la parole, convulsions, syncope, hypertonie

Rare: convulsions, en particulier chez les patients épileptiques ou chez les patients ayant tendance aux convulsions, spasmes musculaires

Inconnu: hyperalgésie

Troubles oculaires

Peu fréquent: trouble de larmoiement, myosis, déficience visuelle

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Peu fréquent: vertige

Troubles cardiaques

Peu fréquent: tachycardie supraventriculaire, palpitations (dans le contexte du syndrome de sevrage)

Troubles vasculaires

Fréquent: baisse de la pression artérielle, rarement accompagnée de symptômes secondaires tels que des palpitations,

Peu fréquent: vasodilatation, bouffées vasomotrices

Rare: hypotension, hypotension orthostatique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: toux diminuée, bronchospasme, dyspnée

Peu fréquent: toux accrue, dépression respiratoire, pharyngite, rhinite, changements de la voix, hoquet

Problèmes gastro-intestinaux

Très fréquent: constipation, nausée, vomissement

Fréquent: bouche sèche, rarement accompagnée de soif et de difficulté à avaler; douleur abdominale, diarrhée, éructation, dyspepsie, perte d’appétit

Peu fréquent: ulcères buccaux, gingivite, coloration des dents, dysphagie, éructation, gastrite, troubles gastro-intestinaux, iléus, stomatite, flatulence

Rares: saignement des gencives, augmentation de l’appétit, selles goudronneuses,

Fréquence indéterminée: caries dentaires

Troubles hépato-biliaires

Peu fréquent: augmentation des enzymes hépatiques

Inconnu: coliques biliaires, cholestase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très fréquent: démangeaisons, prurit

Fréquent: éruptions cutanées, y compris des éruptions cutanées, hyperhidrose

Peu fréquent: peau sèche, dermatite exfoliatrice

Rare: urticaire, manifestation de l’herpès simplex, augmentation de la photosensibilité

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent: rigidité musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Peu fréquent: troubles de la miction (rétention urinaire, augmentation de l’envie d’uriner), spasmes urétéraux

Rare: hématurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Peu fréquent: baisse de la libido, dysfonction érectile (impuissance)

Inconnu: aménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: transpiration, états asthéniques

Peu fréquents: blessures accidentelles, tolérance aux médicaments, douleur (p. Ex. Douleur thoracique), œdème, migraine, dépendance physique avec symptômes de sevrage, réactions allergiques, œdème périphérique, malaise, soif, pyrexie, frissons

Rare: changements de poids (augmentation ou diminution), cellulite

La tolérance et la dépendance peuvent se développer.

Tolérance et dépendance

L’utilisation prolongée des comprimés de Zomestine à libération prolongée peut entraîner une dépendance physique et un syndrome de sevrage peut survenir lors de l’arrêt brutal du traitement. Lorsqu’un patient ne nécessite plus de traitement par l’oxycodone, il peut être conseillé de diminuer graduellement la dose pour éviter les symptômes de sevrage. Le syndrome d’abstinence ou de sevrage des opioïdes se caractérise par une partie ou la totalité des symptômes suivants: agitation, larmoiement, rhinorrhée, bâillements, transpiration, frissons, myalgie, mydriase et palpitations. D’autres symptômes peuvent également apparaître: irritabilité, anxiété, mal de dos, douleurs articulaires, faiblesse, crampes abdominales, insomnie, nausées, anorexie, vomissements, diarrhée ou augmentation de la pression artérielle, de la fréquence respiratoire ou de la fréquence cardiaque.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Internet du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les symptômes de surdosage

Miosis, dépression respiratoire, somnolence, diminution du tonus musculaire squelettique (hypotonie) et chute de la tension artérielle. Dans les cas graves, collapsus circulatoire, stupeur, coma, hypotension et hallucinations, une bradycardie et un œdème pulmonaire non cardiogénique peuvent survenir; l’abus de fortes doses d’opioïdes forts tels que l’oxycodone peut être fatal.

Les effets du surdosage seront potentialisés par l’ingestion simultanée d’alcool ou d’autres médicaments psychotropes.

Thérapie de surdosage

Une attention particulière devrait être accordée à la création d’une voie aérienne brevetée et d’une institution de ventilation assistée ou contrôlée

En cas de surdosage, l’administration intraveineuse d’un antagoniste des opiacés (par exemple 0,4-2 mg de naloxone par voie intraveineuse pour un adulte et 0,01 mg / kg de poids corporel pour les enfants) peut être indiquée en cas de coma ou de dépression respiratoire. L’administration de doses uniques doit être répétée en fonction de la situation clinique à des intervalles de 2 à 3 minutes. Si des doses répétées sont nécessaires, une perfusion de 60% de la dose initiale par heure est un point de départ utile. Une solution de 10 mg préparée dans 50 ml de dextrose produira 200 microgrammes / ml pour perfusion à l’aide d’une pompe intraveineuse (dose ajustée à la réponse clinique). Les perfusions ne se substituent pas à un examen fréquent de l’état clinique du patient. Naloxone intramusculaire est une alternative dans le cas où l’accès IV n’est pas possible. Comme la durée d’action de la naloxone est relativement courte, le patient doit être surveillé attentivement jusqu’à ce que la respiration spontanée soit rétablie de façon fiable. La naloxone est un antagoniste compétitif et de fortes doses (4 mg) peuvent être nécessaires chez les patients gravement intoxiqués. Une perfusion intraveineuse de 2 mg de naloxone dans 500 ml de solution saline isotonique ou 5% de solution de dextrose (correspondant à 0,004 mg de naloxone / ml) est possible. Le débit de perfusion doit être ajusté aux injections de bolus précédentes et à la réponse du patient.

Pour un surdosage moins sévère, administrer 0,2 mg de naloxone par voie intraveineuse, puis 0,1 mg toutes les 2 minutes, si nécessaire.

Le patient doit être observé pendant au moins 6 heures après la dernière dose de naloxone.

La naloxone ne doit pas être administrée en l’absence de dépression respiratoire ou circulatoire cliniquement significative secondaire à un surdosage en oxycodone. Naloxone doit être administré avec prudence aux patients qui sont connus ou soupçonnés d’être physiquement dépendants de l’oxycodone. Dans de tels cas, une inversion soudaine ou complète des effets opioïdes peut précipiter la douleur et un syndrome de sevrage aigu.

Un lavage gastrique peut être pris en considération. Considérez charbon actif (50 g pour les adultes, 10 -15 g pour les enfants), si une quantité importante a été ingérée dans l’heure, à condition que les voies respiratoires peuvent être protégées. Il peut être raisonnable de supposer que l’administration tardive de charbon activé peut être bénéfique pour les préparations à libération prolongée; Cependant, il n’y a aucune preuve à l’appui de cela.

Pour accélérer le passage, un laxatif approprié (par exemple une solution à base de PEG) peut être utile.

Des mesures de soutien (respiration artificielle, apport d’oxygène, administration de vasopresseurs et perfusion) devraient, si nécessaire, être appliquées au traitement du choc circulatoire d’accompagnement. Lors d’un arrêt cardiaque ou d’arythmies cardiaques, un massage cardiaque ou une défibrillation peuvent être indiqués. Si nécessaire, ventilation assistée ainsi que le maintien de l’équilibre de l’eau et des électrolytes.

Les comprimés à libération prolongée de Zomestine continueront à se libérer et à s’ajouter à la charge d’oxycodone jusqu’à 12 heures après l’administration et la prise en charge du surdosage d’oxycodone devrait être modifiée en conséquence. Le contenu gastrique peut devoir être vidé car cela peut être utile pour éliminer le médicament non absorbé, en particulier lorsqu’une formulation à libération prolongée a été prise.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Alcaloïdes naturels de l’opium, code ATC: N02AA05

L’oxycodone montre une affinité pour les récepteurs kappa, mu et delta-opioïdes dans le cerveau et la moelle épinière. Il agit sur ces récepteurs comme un agoniste opioïde sans effet antagoniste. L’effet thérapeutique est principalement analgésique et sédatif. Par rapport à l’oxycodone à libération rapide, administrée seule ou en association avec d’autres substances, les comprimés à libération prolongée procurent un soulagement de la douleur pendant une période nettement plus longue sans augmentation des effets indésirables.

Système endocrinien

Les opioïdes peuvent influencer les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien ou gonadique. Certains changements qui peuvent être observés comprennent une augmentation de la prolactine sérique et une diminution du taux de cortisol plasmatique et de testostérone. Les symptômes cliniques peuvent être manifestes à partir de ces changements hormonaux.

D’autres effets pharmacologiques

Des études in vitro et chez l’animal indiquent divers effets d’opioïdes naturels, tels que la morphine, sur les composants du système immunitaire; La signification clinique de ces résultats est inconnue. On ignore si l’oxycodone, un opioïde semi-synthétique, a des effets immunologiques similaires à ceux de la morphine.

Etudes cliniques

L’efficacité des comprimés à libération prolongée Zomestine a été démontrée dans la douleur cancéreuse, la douleur post-opératoire et la douleur non maligne sévère comme la neuropathie diabétique, la névralgie post-zostérienne, la lombalgie et l’ostéoarthrite. Dans cette dernière indication, le traitement a été poursuivi jusqu’à 18 mois et s’est avéré efficace chez de nombreux patients pour lesquels les AINS seuls ont apporté un soulagement insuffisant. L’efficacité des comprimés à libération prolongée de Zomestine dans la douleur neuropathique a été confirmée par trois études contrôlées contre placebo.

Chez les patients souffrant de douleurs chroniques non malignes, le maintien de l’analgésie avec une posologie stable a été démontré jusqu’à trois ans.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Par rapport à la morphine, dont la biodisponibilité absolue est d’environ 30%, l’oxycodone a une biodisponibilité absolue élevée allant jusqu’à 87% après l’administration orale. L’oxycodone a une demi-vie d’élimination d’environ 3 heures et est métabolisée principalement en noroxycodone et en oxymorphone. L’oxymorphone a une certaine activité analgésique mais est présente dans le plasma à de faibles concentrations et n’est pas considérée comme contribuant à l’effet pharmacologique de l’oxycodone.

Absorption

La biodisponibilité relative des comprimés à libération prolongée de Zomestine est comparable à celle de l’oxycodone à libération rapide, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes environ 3 heures après la prise des comprimés à libération prolongée par rapport à 1 à 1,5 heure. Les concentrations plasmatiques maximales et les oscillations des concentrations d’oxycodone des formulations à libération prolongée et à libération rapide sont comparables lorsqu’elles sont administrées à la même dose quotidienne à des intervalles de 12 et 6 heures, respectivement.

Un repas riche en graisses avant la prise des comprimés n’affecte pas la concentration maximale ou le degré d’absorption de l’oxycodone.

Les comprimés ne doivent pas être écrasés ou mâchés, car cela entraîne une libération rapide d’oxycodone en raison de l’altération des propriétés de libération prolongée.

Distribution

La biodisponibilité absolue de l’oxycodone est d’environ deux tiers par rapport à l’administration par voie parentérale. À l’état d’équilibre, le volume de distribution de l’oxycodone est de 2,6 l / kg; liaison de la protéine plasmatique à 38-45%; la demi-vie d’élimination à 4 à 6 heures et la clairance plasmatique à 0,8 l / min. La demi-vie d’élimination de l’oxycodone des comprimés à libération prolongée est de 4 à 5 heures, les valeurs à l’état d’équilibre étant atteintes après 1 jour.

Métabolisme

Les principales voies métaboliques de l’oxycodone sont la N-déméthylation (CYP3A4) en noroxycodone inactive et l’O-déméthylation (CYP2D6) en oxymorphone actif. L’oxycodone est largement métabolisée par de multiples voies métaboliques pour produire de la noroxycodone, de l’oxymorphone et de la noroxymorphone, qui sont ensuite glucuronidés. La noroxycodone et la noroxymorphone sont les principaux métabolites circulants. La N-déméthylation médiée par le CYP3A en noroxycodone est la principale voie métabolique de l’oxycodone, avec une contribution moindre de l’O-déméthylation médiée par le CYP2D6 à l’oxymorphone. Par conséquent, la formation de ces métabolites et des métabolites apparentés peut, en théorie, être affectée par d’autres médicaments (voir rubrique 4.4).

La noroxycodone présente une puissance anti-nociceptive très faible par rapport à l’oxycodone, mais elle subit une oxydation supplémentaire pour produire la noroxymorphone, qui est active sur les récepteurs opioïdes. Bien que la noroxymorphone soit un métabolite actif et présente à des concentrations relativement élevées dans la circulation, elle ne semble pas traverser la barrière hémato-encéphalique de façon significative. L’oxymorphone n’est présente dans le plasma qu’à de faibles concentrations et subit un métabolisme supplémentaire pour former son glucuronide et sa noroxymorphone. Il a été démontré que l’oxymorphone est active et possède une activité analgésique, mais sa contribution à l’analgésie après l’administration d’oxycodone est considérée comme cliniquement insignifiante. D’autres métabolites (α- et ß-oxycodol, noroxycodol et oxymorphol) peuvent être présents à de très faibles concentrations et démontrer une pénétration limitée dans le cerveau par rapport à l’oxycodone. Les enzymes responsables des voies de kétoréduction et de glucuronidation dans le métabolisme de l’oxycodone n’ont pas été établies.

Le polymorphisme génétique du CYP2D6 pourrait affecter la pharmacodynamie de l’oxycodone. Plusieurs rapports de cas décrivent un effet analgésique réduit de l’oxycodone chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 (voir Samer CF et al ). Les polymorphismes génétiques et les interactions médicamenteuses modulant les activités du CYP2D6 et du CYP3A ont un effet majeur sur l’efficacité et l’innocuité de l’analgésique oxycodone. (Br J Pharmacol., 2010, 160: 919-930, et les références qui y sont citées).

Élimination

L’oxycodone et ses métabolites sont excrétés par l’urine et les fèces. L’oxycodone traverse le placenta et se trouve dans le lait maternel.

Linéarité / non-linéarité

Les comprimés à libération prolongée de 5, 10, 20, 40 et 80 mg sont bioéquivalents d’une manière proportionnelle à la dose en ce qui concerne la quantité de substance active absorbée et comparables en ce qui concerne la vitesse d’absorption.

Personnes âgées

L’ASC chez les sujets âgés est de 15% supérieure à celle des sujets jeunes.

Le genre

Les sujets féminins ont, en moyenne, des concentrations plasmatiques d’oxycodone jusqu’à 25% plus élevées que les mâles sur la base du poids corporel ajusté. La raison de cette différence est inconnue.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les données préliminaires d’une étude sur des patients atteints de dysfonctionnement rénal léger à modéré montrent des concentrations plasmatiques maximales d’oxycodone et de noroxycodone respectivement supérieures d’environ 50% et 20% et des ASC d’oxycodone, noroxycodone et oxymorphone d’environ 60%, 60% et 40% supérieures à la normale sujets, respectivement. Il y avait une augmentation de t½ d’élimination pour l’oxycodone de seulement 1 heure.

Patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré ont montré des concentrations plasmatiques maximales d’oxycodone et de noroxycodone respectivement supérieures d’environ 50% et 20% à celles des sujets normaux. Les valeurs de l’ASC étaient respectivement d’environ 95% et 75% plus élevées. Les concentrations plasmatiques maximales de l’oxymorphone et les valeurs de l’ASC étaient inférieures de 15% à 50%. La t ½ élimination de l’oxycodone a augmenté de 2,3 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’oxycodone n’a eu aucun effet sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 8 mg / kg et n’a induit aucune malformation chez les rats à des doses allant jusqu’à 8 mg / kg et chez les lapins à 125 mg / kg de poids corporel. Cependant, chez les lapins, lorsque des fœtus individuels ont été utilisés dans l’évaluation statistique, une augmentation liée à la dose des variations du développement a été observée (incidence accrue de 27 vertèbres présacrées, paires de côtes supplémentaires). Lorsque ces paramètres ont été évalués statistiquement en utilisant des portées, seule l’incidence de 27 vertèbres présacrées a été augmentée et seulement dans le groupe de 125 mg / kg, une dose qui a produit de graves effets pharmacotoxiques chez les femelles gravides. Dans une étude sur le développement pré et postnatal chez le rat, le poids corporel F1 était inférieur à 6 mg / kg / j par rapport au poids corporel du groupe témoin à des doses réduisant le poids maternel et la prise alimentaire (NOAEL 2 mg / kg de poids corporel) . Il n’y avait aucun effet sur les paramètres physiques, réflexologiques et sensoriels du développement, ni sur les indices comportementaux et reproductifs.

Dans une étude sur le développement péri- et postnatal chez le rat, les paramètres de poids corporel maternel et d’ingestion alimentaire ont été réduits pour les doses ≥ 2 mg / kg / j par rapport au groupe témoin. Les poids corporels étaient plus faibles chez les rates de la génération F1 dans le groupe recevant 6 mg / kg / j. Aucun effet sur les paramètres physiques, réflexologiques ou sensoriels du développement ou sur les indices comportementaux et reproductifs chez les ratons F1 (la DSEO chez les ratons F1 était de 2 mg / kg / j selon les effets du poids corporel observés à 6 mg / kg / j) . Il n’y a eu aucun effet sur la génération F2 à aucune dose dans l’étude.

Cancérogénicité

Aucune étude de cancérogénicité à long terme n’a été réalisée.

Des études sur l’oxycodone chez les animaux visant à évaluer son potentiel carcinogène n’ont pas été menées en raison de la durée de l’expérience clinique avec la substance médicamenteuse.

Mutagénicité

Les résultats d’études in vitro et in vivo indiquent que le risque génotoxique de l’oxycodone pour l’homme est minime ou nul au niveau des concentrations systémiques d’oxycodone obtenues sur le plan thérapeutique.

L’oxycodone n’était pas génotoxique dans un essai de mutagénicité bactérienne ou dans un test de micronoyaux in vivo chez la souris. L’oxycodone a produit une réponse positive dans le test de lymphome in vitro chez la souris en présence d’une activation métabolique S9 du foie de rat à des doses supérieures à 25 μg / mL. Deux essais d’aberrations chromosomiques in vitro avec des lymphocytes humains ont été réalisés. Dans le premier essai, l’oxycodone était négative sans activation métabolique mais était positive avec l’activation métabolique S9 au point de 24 heures, mais pas à d’autres moments ou 48 heures après l’exposition. Dans le second essai, l’oxycodone n’a présenté aucune clastogénicité, avec ou sans activation métabolique, quelle que soit la concentration ou le moment.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Sphères de sucre (contient du saccharose, de l’amidon de maïs, des hydrolysats d’amidon et des additifs de couleur)

Hypromellose

Talc

Ethylcellulose

Hydroxypropylcellulose

Propylène glycol

Carmellose sodique

La cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Revêtement de tablette:

Macrogol 3350

Talc

Oxyde de fer rouge (E 172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC / PE / PVDC-aluminium pour enfants, constituées d’une feuille stratifiée blanche opaque en PVC / PE / PVDC et d’une feuille d’aluminium.

Flacons en polyéthylène haute densité avec embouts anti-torsion en PP.

Pack tailles:

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100, 120 comprimés à libération prolongée sous blister.

10, 20, 30, 50, 100 comprimés à libération prolongée dans des bouteilles en HDPE.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited,

Maison Sage, 319 chemin Pinner,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0330

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21/09/2011

Date du dernier renouvellement: 20/01/2014

10. Date de révision du texte

21/09/2015