Zomacton 4mg d’injection


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1. Nom du médicament

Zomacton 4 mg, poudre et solvant pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Un flacon de poudre contient:

Somatropine * … .. …………………………………………………………… ..4 mg

(correspondant à une concentration de 1,3 mg / ml ou 3,3 mg / ml après reconstitution)

* produit dans des cellules d’ Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant.

Excipient à effet connu (dans le solvant):

Alcool benzylique: 9 mg / ml

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

Zomacton est une poudre blanche à blanc cassé. Le solvant dans l’ampoule est clair et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Zomacton est indiqué pour le traitement à long terme des enfants présentant un retard de croissance dû à une sécrétion insuffisante d’hormone de croissance et pour le traitement à long terme du retard de croissance dû au syndrome de Turner confirmé par l’analyse des chromosomes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Zomacton doit être utilisé uniquement sous la supervision d’un médecin qualifié expérimenté dans la prise en charge des patients présentant un déficit en hormone de croissance.

La posologie et le calendrier d’administration de Zomacton doivent être individualisés pour chaque patient.

La durée du traitement, habituellement une période de plusieurs années, dépendra du bénéfice thérapeutique maximal réalisable.

L’administration sous-cutanée de l’hormone de croissance peut entraîner une perte ou une augmentation du tissu adipeux au site d’injection. Par conséquent, les sites d’injection doivent être alternés.

Déficit en hormone de croissance

En général, une dose de 0,17 à 0,23 mg / kg de poids corporel (environ 4,9 mg / m 2 et 6,9 mg / m 2 de surface corporelle) par semaine, divisée en injections de 6 à 7 sc est recommandée (ce qui correspond à une injection quotidienne de 0,02 à 0,03 mg / kg de poids corporel ou 0,7 – 1,0 mg / m 2 de surface corporelle). La dose hebdomadaire totale de 0,27 mg / kg ou 8 mg / m 2 de surface corporelle ne doit pas être dépassée (correspondant à des injections quotidiennes allant jusqu’à environ 0,04 mg / kg).

Le syndrome de Turner

En général, une dose de 0,33 mg / kg / poids corporel (environ 9,86 mg / m 2 / surface corporelle) par semaine, divisée en injections de 6 à 7 sc est recommandée (correspondant à une injection quotidienne de 0,05 mg / kg / poids corporel ou 1,40-1,63 mg / m2 / surface corporelle).

Instructions pour la préparation, voir section 6.6.

4.3 Contre-indications

Zomacton ne doit pas être administré aux bébés prématurés ou aux nouveau-nés car le solvant contient de l’alcool benzylique.

Hypersensibilité à la somatropine ou à l’un des excipients.

La somatropine ne doit pas être utilisée lorsqu’il y a des signes d’activité tumorale. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives et un traitement antitumoral doit être complété avant le début du traitement par GH. Le traitement doit être arrêté s’il y a des signes de croissance tumorale.

La somatropine ne devrait pas être utilisée pour stimuler la croissance chez les enfants ayant des épiphyses fermées.

Les patients atteints d’une maladie grave aiguë qui présentent des complications après une chirurgie à cœur ouvert, une chirurgie abdominale, un traumatisme accidentel multiple, une insuffisance respiratoire aiguë ou des conditions similaires ne doivent pas être traités avec de la somatropine.

Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale chronique, le traitement par somatropine doit être interrompu lors d’une transplantation rénale.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La dose quotidienne maximale recommandée ne doit pas être dépassée (voir rubrique 4.2).

En raison de la présence d’alcool benzylique comme excipient, Zomacton peut provoquer des réactions toxiques et des réactions anaphylactoïdes chez les nourrissons et les enfants jusqu’à l’âge de 3 ans et ne doit pas être administré aux bébés prématurés ou aux nouveau-nés.

Zomacton n’est pas indiqué pour le traitement à long terme des patients pédiatriques présentant un retard de croissance dû au syndrome de Prader-Willi confirmé génétiquement, à moins qu’ils ne présentent également un diagnostic de déficit en GH. Des cas d’apnée du sommeil et de mort subite ont été signalés chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Prader-Willi présentant un ou plusieurs des facteurs de risque suivants: obésité sévère, antécédents d’obstruction des voies aériennes supérieures ou d’apnée du sommeil ou infection respiratoire non identifiée .

De rares cas d’hypertension intra-crânienne bénigne ont été rapportés. En cas de céphalée sévère ou récurrente, de problèmes visuels et de nausées / vomissements, une funduscopie pour œdème papillaire est recommandée. Si l’œdème papillaire est confirmé, le diagnostic d’hypertension intra-crânienne bénigne doit être pris en compte et, si nécessaire, le traitement par hormone de croissance doit être arrêté (voir également rubrique 4.8). À l’heure actuelle, il n’y a pas suffisamment de preuves pour guider la prise de décision clinique chez les patients présentant une hypertension intracrânienne résolue. Si le traitement par hormone de croissance est redémarré, une surveillance attentive des symptômes d’hypertension intracrânienne est nécessaire.

Des cas de leucémie ont été rapportés chez un petit nombre de patients déficients en hormone de croissance traités par somatropine ainsi que chez des patients non traités. Cependant, il n’y a aucune preuve que l’incidence de la leucémie est augmentée chez les receveurs d’hormone de croissance sans facteurs de prédisposition.

Comme avec tous les produits contenant de la somatropine, un petit pourcentage de patients peuvent développer des anticorps contre la somatropine. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et il n’y a pas d’effet sur le taux de croissance. Le dépistage des anticorps anti-somatropine doit être effectué chez tout patient qui ne répond pas au traitement.

L’hormone de croissance augmente la conversion extrathyroïdienne de T4 en T3 et peut, en tant que telle, révéler l’hypothyroïdie insipiens. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit donc être effectuée chez tous les patients. Chez les patients présentant un hypopituitarisme, un traitement de substitution standard doit être étroitement surveillé lorsque le traitement par somatropine est administré.

Étant donné que la somatropine peut réduire la sensibilité à l’insuline, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe d’intolérance au glucose. Pour les patients atteints de diabète sucré, la dose d’insuline peut nécessiter un ajustement après le début du traitement par le produit contenant de la somatropine. Les patients souffrant de diabète ou d’intolérance au glucose doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par la somatropine. Zomacton doit également être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents familiaux prédisposant à la maladie.

Chez les patients présentant un déficit en hormone de croissance secondaire à une lésion intra-crânienne, une surveillance fréquente de la progression ou de la récurrence du processus pathologique sous-jacent est conseillée. Chez les survivants du cancer infantile, un risque accru de deuxième néoplasme a été rapporté chez des patients traités par somatropine après leur premier néoplasme. Les tumeurs intracrâniennes, en particulier les méningiomes, chez les patients traités par irradiation de la tête pour leur premier néoplasme, étaient les plus fréquentes de ces deuxièmes néoplasmes.

Cessez le traitement par Zomacton si une progression ou une récidive de la lésion se produit.

Chez les patients présentant des maladies malignes antérieures, une attention particulière doit être accordée aux signes et symptômes de rechute.

La scoliose peut progresser chez tout enfant en croissance rapide. Les signes de scoliose doivent être surveillés pendant le traitement par la somatropine.

L’épiphyse fémorale glissée peut survenir plus fréquemment chez les patients souffrant de troubles endocriniens. Un patient traité par Zomacton qui développe une boiterie ou se plaint de douleurs à la hanche ou au genou doit être évalué par un médecin.

Les effets du traitement par hormone de croissance sur la récupération ont été étudiés dans deux essais contrôlés par placebo portant sur 522 patients adultes gravement malades souffrant de complications suite à une chirurgie à cœur ouvert, une chirurgie abdominale, un traumatisme accidentel multiple ou une insuffisance respiratoire aiguë.

La mortalité était plus élevée (42% contre 19%) chez les patients traités avec des hormones de croissance (doses de 5,3 à 8 mg / jour) que chez ceux recevant un placebo. Sur la base de cette information, de tels patients ne devraient pas être traités avec des hormones de croissance. En l’absence d’informations sur l’innocuité du traitement de substitution par l’hormone de croissance chez les patients gravement malades, les avantages du traitement continu dans cette situation doivent être évalués par rapport aux risques potentiels.

Bien que rare, une pancréatite doit être envisagée chez les patients traités par la somatropine, en particulier chez les enfants qui développent des douleurs abdominales.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Un traitement concomitant avec du glucocorticoïde inhibe les effets favorisant la croissance des produits contenant de la somatropine. Les patients présentant un déficit en ACTH doivent faire ajuster leur traitement de remplacement des glucocorticoïdes avec précaution afin d’éviter tout effet inhibiteur sur l’hormone de croissance.

Des doses élevées d’androgènes, d’œstrogènes ou de stéroïdes anabolisants peuvent accélérer la maturation osseuse et, par conséquent, diminuer le gain de taille finale.

Parce que la somatropine peut induire un état de résistance à l’insuline, la dose d’insuline peut être ajustée chez les patients diabétiques recevant Zomacton en concomitance.

Les données d’une étude d’interaction réalisée chez des adultes déficients en GH suggèrent que l’administration de somatropine peut augmenter la clairance des composés connus pour être métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450. La clairance des composés métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (par exemple les stéroïdes sexuels, les corticostéroïdes, les anticonvulsivants et la cyclosporine) peut être particulièrement accrue, ce qui se traduit par une diminution des concentrations plasmatiques de ces composés. La signification clinique de ceci est inconnue.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Pour Zomacton, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Il n’y a pas de données sur l’utilisation de Zomacton pendant la grossesse chez les animaux. (Voir la section Données de sécurité préclinique 5.3)

Par conséquent, Zomacton n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Aucune étude clinique n’a été menée sur des produits contenant de la somatropine chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la somatropine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque des produits contenant de la somatropine sont administrés à des femmes qui allaitent.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les produits contenant de la somatropine n’ont aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

L’administration sous-cutanée de l’hormone de croissance peut entraîner une perte ou une augmentation du tissu adipeux au site d’injection. En de rares occasions, les patients ont développé une douleur et une éruption cutanée avec démangeaisons au site d’injection.

System Organ Class

très commun

(≥ 1/10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1000, à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare

(<1/10 000)

Troubles du système sanguin et lymphatique

anémie

Troubles cardiaques

tachycardie, hypertension (adulte)

(enfants) hypertension

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Troubles endocriniens

hypothyroïdie

Troubles oculaires

papilloedème, diplopie

Troubles gastro-intestinaux

vomissements, douleurs abdominales, flatulences, nausées

la diarrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

(adulte) œdème, (adultes) œdème périphérique

(enfants) œdème, (enfants) œdème périphérique, réactions au point d’injection, asthénie

faiblesse, atrophie du site d’injection, hémorragie au site d’injection, masse au site d’injection, hypertrophie

Troubles du système immunitaire

construction d’anticorps

Enquêtes

test de la fonction rénale

anormal

Troubles du métabolisme et de la nutrition

(adulte) hyperglycémie légère

(enfants) tolérance au glucose altérée

hypoglycémie, hyperphosphatémie

diabète sucré de type II

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

(adultes) arthralgie; (adultes) myalgie

(enfants) arthralgie; (enfants) myalgie

(Adultes) Raideur dans les extrémités

atrophie musculaire, douleur osseuse, syndrome du canal carpien

(Enfants) Raideur dans les extrémités

Néoplasmes bénins, malins et non précisés

néoplasme malin, néoplasme

(enfants) leucémie

Troubles du système nerveux

céphalée (adulte), paresthésie (adulte)

mal de tête, hypertonie, insomnie (adulte)

somnolence, nystagmus

neuropathie, augmentation de la pression intracrânienne, (enfants) insomnie, (enfants) paresthésie

Troubles psychiatriques

troubles de la personnalité

Troubles rénaux et urinaires

incontinence urinaire, hématurie, polyurie, fréquence urinaire / pollakiurie, anomalie urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

écoulement génital, gynécomastie (adulte)

(enfants) Gynécomastie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

lipodystrophie, atrophie cutanée, dermatite exfoliative, urticaire, hirsutisme, hypertrophie cutanée

Une pancréatite a été signalée après la commercialisation pendant la thérapie à la GH (fréquence inconnue).

Anticorps anti-somatropine: la protéine somatropine peut provoquer la formation d’anticorps. Selon le produit concerné, ces anticorps ont été identifiés dans un pourcentage défini de la population traitée. Leur capacité de liaison et leurs titres sont généralement faibles sans conséquence clinique. Cependant, les anticorps anti-somatropine doivent être testés en cas d’absence de réponse au traitement par la somatropine.

Leucémie: des cas de leucémie (très rares) ont été rapportés chez des enfants présentant un déficit en GH, certains d’entre eux étant traités par la somatropine et inclus dans l’expérience post-commercialisation. Cependant, il n’y a aucune preuve d’un risque accru de leucémie sans facteurs de prédisposition.

Une épiphyse fémorale supérieure glissée et une maladie de Legg-Calve-Perthes ont été rapportées chez des enfants traités par GH. L’épiphyse fémorale glissée est plus fréquente en cas de troubles endocriniens et Legg-Calve-Perthes est plus fréquente en cas de petite taille. Mais, on ignore si ces 2 pathologies sont plus fréquentes ou non pendant le traitement par la somatropine. Un inconfort, une douleur dans la hanche et / ou le genou doivent évoquer leur diagnostic.

D’autres effets indésirables peuvent être considérés comme des effets de classe, comme l’hyperglycémie due à la diminution de la sensibilité à l’insuline, la diminution du taux de thyroxine libre et le développement possible d’une hypertension intra-crânienne bénigne.

4.9 Surdosage

La dose recommandée de Zomacton ne doit pas être dépassée.

Bien qu’aucun cas de surdosage n’ait été signalé avec Zomacton, un surdosage aigu peut entraîner une hypoglycémie initiale suivie d’une hyperglycémie subséquente.

Les effets de l’utilisation répétée à long terme de Zomacton à des doses dépassant celles recommandées sont inconnus. Cependant, il est possible qu’une telle utilisation puisse produire des signes et des symptômes compatibles avec les effets connus de l’excès d’hormone de croissance humaine (p. Ex. Acromégalie).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agonistes de la somatropine et de la somatropine

Code ATC: H 01 AC 01

Identique à l’hormone de croissance humaine dérivée de l’hypophyse (pit-hGH) dans la séquence d’acides aminés, la longueur de la chaîne (191 acides aminés) et le profil pharmacocinétique. Zomacton peut produire les mêmes effets pharmacologiques que l’hormone endogène.

Système squelettique:

L’hormone de croissance produit une croissance généralement proportionnelle de l’os squelettique chez l’homme. Une croissance linéaire accrue chez les enfants présentant un déficit confirmé en hGH a été démontrée après l’administration exogène de Zomacton. L’augmentation mesurable de la taille après l’administration de Zomacton résulte d’un effet sur les plaques épiphysaires des os longs. Chez les enfants qui ne disposent pas de quantités suffisantes de hGH, Zomacton produit des taux de croissance accrus et des concentrations accrues d’IGF-1 (facteur de croissance analogue à l’insuline / somatomédine-C) similaires à celles observées après traitement par pitHGH. Des élévations des concentrations sériques moyennes de phosphatase alcaline sont également impliquées.

Autres organes et tissus:

Une augmentation de la taille, proportionnelle à l’augmentation totale du poids corporel, se produit également dans d’autres tissus en réponse à l’hormone de croissance. Les changements comprennent: une croissance accrue des tissus conjonctifs, de la peau et des appendices; l’élargissement du muscle squelettique avec l’augmentation du nombre et de la taille des cellules; la croissance du thymus; l’élargissement du foie avec une prolifération cellulaire accrue; et un léger élargissement des gonades, des surrénales et de la thyroïde. La croissance disproportionnée de la peau et des os plats, et la maturation sexuelle accélérée n’ont pas été rapportées en association avec le traitement de remplacement de l’hormone de croissance.

Protéines, glucides et lipides:

L’hormone de croissance exerce un effet de rétention d’azote et augmente le transport des acides aminés dans les tissus. Les deux processus augmentent la synthèse de protéines. L’utilisation de glucides et la lipogenèse sont déprimés par l’hormone de croissance. A fortes doses ou en l’absence d’insuline, l’hormone de croissance agit comme un agent diabétogène, produisant des effets typiquement vus pendant le jeûne (ie intolérance aux glucides, inhibition de la lipogenèse, mobilisation des graisses et cétose).

Métabolisme minéral:

La conservation du sodium, du potassium et du phosphore se produit après le traitement avec l’hormone de croissance. Une augmentation de la perte de calcium par le rein est compensée par une absorption accrue dans l’intestin. Les concentrations sériques de calcium ne sont pas significativement modifiées chez les patients traités par Zomacton ou par pit-hGH. Des concentrations sériques accrues de phosphates inorganiques ont été observées à la fois après Zomacton et pit-hGH. L’accumulation de ces minéraux signale une demande accrue au cours de la synthèse tissulaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Huit sujets en bonne santé ont reçu 0,1 mg de somatropine / kg de poids corporel. Des concentrations plasmatiques maximales d’environ 64 ng / ml ont été trouvées 6 heures après l’administration.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité à dose unique:

Des études de toxicité à dose unique ont été réalisées chez des rats (application intramusculaire de 10 mg / kg), des chiens et des singes (dose intramusculaire de 5 mg / kg, correspondant à 50-100 fois la dose thérapeutique humaine). Il n’y avait aucune preuve de toxicité liée au médicament chez aucune de ces espèces.

Toxicité à doses répétées:

Aucun signe toxicologique pertinent n’a été observé dans une étude sur des rats chez lesquels des doses de 1,10 mg / kg / jour pendant 30 jours et de 0,37 mg / kg / jour pendant 90 jours ont été administrées aux animaux.

Toxicologie de la reproduction, potentiel mutagène et cancérogène

La somatropine produite par la technologie de l’ADN recombinant est identique à l’hormone de croissance hypophysaire humaine endogène. Il a les mêmes propriétés biologiques et il est généralement administré à des doses physiologiques. Par conséquent, il n’a pas été jugé nécessaire d’effectuer toute la gamme de ces études toxicologiques. Des effets fâcheux sur les organes de reproduction, la grossesse et l’allaitement sont peu probables et aucun potentiel cancérogène n’est à craindre. Une étude de mutagénicité a montré l’absence de potentiel mutagène.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

Mannitol

Solvant

Chlorure de sodium

L’alcool benzylique

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années

Après reconstitution, la solution peut être conservée au réfrigérateur pendant une période maximale de 14 jours (entre 2 ° C et 8 ° C).

Conserver le flacon dans une position verticale.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Conserver dans l’emballage extérieur afin de protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Poudre en flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc halobutyl gris), un joint et un couvercle «flip-off» + 3,5 ml de solvant dans une ampoule (verre de type I):

Format de 1, 5 et 10

ou

Poudre en flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc halobutyl gris), un sceau et un couvercle «flip-off» + 3,5 ml de solvant en ampoule (verre de type I), une seringue (polypropylène) avec un piston (polypropylène) , un joint et une aiguille (acier inoxydable)

Pack de 5

ou

Poudre en flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc halobutyl gris), un sceau et un couvercle «flip-off» + 3,5 ml de solvant en ampoule (verre de type I), une seringue (polypropylène) avec un piston (polypropylène) , un joint, une aiguille (acier inoxydable) et un adaptateur (résine de polycarbonate avec membrane / joint en caoutchouc de silicone) à utiliser avec le dispositif sans aiguille ZomaJet 2 Vision ou le dispositif d’aiguille Ferring Pen.

Taille de l’emballage de 1, 5 et 10.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstitution

La poudre ne doit être dissoute qu’avec le solvant fourni.

Deux concentrations peuvent être préparées en fonction du volume de solvant utilisé:

• pour l’administration à l’aide d’une seringue, ZomaJet 2 Vision ou Ferring-Pen, utiliser 1,3 ml de solvant pour une concentration de 3,3 mg / ml (en tenant compte du contenu total du flacon supérieur à 4 mg)

• Pour l’administration avec une seringue seulement, utiliser 3,2 ml de solvant pour une concentration de 1,3 mg / ml. (en tenant compte du contenu total du flacon qui est supérieur à 4 mg)

Pour éviter le moussage de la solution, injecter le solvant contre le flacon.

Le flacon doit ensuite être tourbillonné avec un léger mouvement rotatif jusqu’à dissolution complète du contenu afin d’obtenir une solution limpide et incolore.

Étant donné que la poudre contient principalement des protéines, il n’est pas recommandé d’agiter ou de mélanger vigoureusement. Si après mélange, la solution est trouble ou contient des particules, le flacon et son contenu doivent être éliminés.

En cas de trouble après réfrigération, laisser la solution se réchauffer jusqu’à la température ambiante (25 ° C). Si la turbidité persiste ou si une coloration apparaît, jetez le flacon et son contenu.

La solution doit être utilisée dans les 14 jours suivant la reconstitution si elle est conservée au réfrigérateur.

Toute solution non utilisée dans le flacon doit être éliminée à la fin de la période de stockage de 14 jours.

Administration

La dose de Zomacton requise est administrée en utilisant le ZomaJet 2 Vision (un dispositif sans aiguille), le Ferring-Pen (un dispositif à aiguille) ou une seringue conventionnelle.

Des instructions spécifiques pour l’utilisation du ZomaJet 2 Vision et du Ferring-Pen sont données dans une brochure fournie avec l’appareil.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Ferring Pharmaceuticals Ltd.

Drayton Hall

Church Road

West Drayton

UB7 7PS

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 03194/0052 – Zomacton en poudre

PL 03194/0054 – Zomacton solvant

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

05/01/2007

10. Date de révision du texte

Juin 2013