Zoledronic acid 5 mg solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Zoledronic acid SUN 5 mg solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon de 100 ml de solution contient 5 mg d’acide zolédronique (sous forme de monohydrate).

Chaque ml de la solution contient 0,05 mg d’acide zolédronique anhydre, correspondant à 0,0533 mg d’acide zolédronique monohydraté.

Excipients à effet notoire: Sodium. Chaque flacon contient <1 mmol de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour perfusion.

Solution limpide et incolore avec un pH compris entre 6,00 et 7,00 et une osmolarité comprise entre 260 et 340 mOsm / kg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’ostéoporose

– chez les femmes ménopausées

– chez les hommes adultes

à un risque accru de fracture, y compris ceux avec une fracture récente de la hanche à faible traumatisme.

Traitement de l’ostéoporose associée à un traitement systémique à long terme par glucocorticoïdes

– chez les femmes ménopausées

– chez les hommes adultes

à risque accru de fracture.

Traitement de la maladie osseuse de Paget chez l’adulte.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les patients doivent être correctement hydratés avant l’administration de l’acide zolédronique. Ceci est particulièrement important pour les personnes âgées (≥ 65 ans) et pour les patients recevant un traitement diurétique.

Des apports adéquats en calcium et en vitamine D sont recommandés en association avec l’administration d’acide zolédronique.

Ostéoporose

Pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique, l’ostéoporose chez l’homme et le traitement de l’ostéoporose associé à un traitement systémique à long terme par glucocorticoïdes, la dose recommandée est une perfusion intraveineuse unique de 5 mg d’acide zolédronique administrée une fois par an.

La durée optimale du traitement par bisphosphonates pour l’ostéoporose n’a pas été établie. La nécessité d’un traitement continu devrait être réévaluée périodiquement en fonction des avantages et des risques potentiels de l’acide zolédronique sur une base individuelle, en particulier après 5 ans ou plus d’utilisation.

Chez les patients ayant récemment subi une fracture de la hanche à faible traumatisme, il est recommandé d’administrer la perfusion d’acide zolédronique deux semaines ou plus après la réparation de la fracture de la hanche (voir rubrique 5.1). Chez les patients ayant récemment subi une fracture de la hanche à faible traumatisme, une dose de charge de 50 000 à 125 000 UI de vitamine D administrée par voie orale ou intramusculaire est recommandée avant la première perfusion d’acide zolédronique.

La maladie de Paget

Pour le traitement de la maladie de Paget, l’acide zolédronique ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement de la maladie osseuse de Paget. La dose recommandée est une perfusion intraveineuse unique de 5 mg d’acide zolédronique. Chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement conseillé d’assurer une supplémentation adéquate en calcium correspondant à au moins 500 mg de calcium élémentaire deux fois par jour pendant au moins 10 jours après l’administration d’acide zolédronique (voir rubrique 4.4).

Retraitement de la maladie de Paget: Après un traitement initial par l’acide zolédronique dans la maladie de Paget, une période de rémission prolongée est observée chez les patients répondeurs. Le retraitement consiste en une perfusion intraveineuse supplémentaire de 5 mg d’acide zolédronique après un intervalle d’un an ou plus après le traitement initial chez les patients ayant rechuté. Des données limitées sur le retraitement de la maladie de Paget sont disponibles (voir rubrique 5.1).

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’acide zolédronique est contre-indiqué chez les patients ayant une clairance de la créatinine <35 ml / min (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients ayant une clairance de la créatinine ≥ 35 ml / min.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 5.2).

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire puisque la biodisponibilité, la distribution et l’élimination étaient similaires chez les patients âgés et les sujets plus jeunes.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’acide zolédronique chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Utilisation intraveineuse.

L’acide zolédronique (5 mg dans 100 ml de solution prête à l’emploi) est administré par une tubulure de perfusion ventilée et administré à un débit de perfusion constant. Le temps de perfusion ne doit pas être inférieur à 15 minutes.

Pour des informations sur la perfusion d’acide zolédronique, voir rubrique 6.6.

Les patients traités par l’acide zolédronique doivent recevoir la notice et la carte de rappel du patient.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active, aux bisphosphonates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– Patients présentant une hypocalcémie (voir rubrique 4.4)

– Insuffisance rénale sévère avec clairance de la créatinine <35 ml / min (voir rubrique 4.4)

– Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Fonction rénale

L’utilisation de l’acide zolédronique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <35 ml / min) est contre-indiquée en raison d’un risque accru d’insuffisance rénale dans cette population.

Une insuffisance rénale a été observée après l’administration d’acide zolédronique (voir rubrique 4.8), en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal préexistant ou d’autres risques incluant un âge avancé, des médicaments concomitants néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant (voir rubrique 4.5) ou une déshydratation après l’administration d’acide zolédronique. Une insuffisance rénale a été observée chez les patients après une seule administration. Une insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou une issue fatale est rarement survenue chez des patients présentant une insuffisance rénale sous-jacente ou avec l’un des facteurs de risque décrits ci-dessus.

Les précautions suivantes doivent être prises en compte pour minimiser le risque d’effets indésirables rénaux:

– La clairance de la créatinine doit être calculée en fonction du poids corporel réel en utilisant la formule de Cockcroft-Gault avant chaque dose d’acide zolédronique.

– L’augmentation transitoire de la créatininémie peut être plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale sous-jacente

– La surveillance de la créatininémie doit être envisagée chez les patients à risque

– L’acide zolédronique doit être utilisé avec précaution en cas d’utilisation concomitante avec d’autres médicaments susceptibles d’altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.5)

– Les patients, en particulier les patients âgés et ceux recevant un traitement diurétique, doivent être correctement hydratés avant l’administration d’acide zolédronique

– Une dose unique d’acide zolédronique ne doit pas dépasser 5 mg et la durée de la perfusion doit être d’au moins 15 minutes (voir rubrique 4.2).

Hypocalcémie

L’hypocalcémie préexistante doit être traitée par un apport adéquat de calcium et de vitamine D avant de débuter un traitement par l’acide zolédronique (voir rubrique 4.3). D’autres perturbations du métabolisme minéral doivent également être traitées efficacement (p. Ex. Diminution de la réserve parathyroïdienne, malabsorption intestinale du calcium). Les médecins devraient envisager une surveillance clinique pour ces patients.

Le renouvellement osseux élevé est une caractéristique de la maladie osseuse de Paget. En raison de l’apparition rapide de l’effet de l’acide zolédronique sur le remodelage osseux, une hypocalcémie transitoire, parfois symptomatique, peut survenir et est habituellement maximale dans les 10 jours suivant la perfusion de l’acide zolédronique (voir rubrique 4.8).

Des apports adéquats en calcium et en vitamine D sont recommandés en association avec l’administration d’acide zolédronique. De plus, chez les patients atteints de la maladie de Paget, il est fortement conseillé de s’assurer d’une supplémentation adéquate en calcium correspondant à au moins 500 mg de calcium élémentaire deux fois par jour pendant au moins 10 jours après l’administration d’acide zolédronique (voir rubrique 4.2).

Les patients doivent être informés des symptômes de l’hypocalcémie et recevoir une surveillance clinique adéquate pendant la période de risque. La mesure du calcium sérique avant la perfusion d’acide zolédronique est recommandée chez les patients atteints de la maladie de Paget.

Des douleurs osseuses, articulaires et / ou musculaires sévères et parfois incapacitantes ont été rarement rapportées chez des patients prenant des bisphosphonates, y compris l’acide zolédronique (voir rubrique 4.8).

Ostéonécrose de la mâchoire (ONJ)

Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée après la commercialisation chez des patients recevant de l’acide zolédronique pour ostéoporose (voir rubrique 4.8).

Le début du traitement ou d’un nouveau traitement doit être retardé chez les patients présentant des lésions ouvertes des tissus mous ouverts dans la bouche. Un examen dentaire avec dentisterie préventive et une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque est recommandé avant le traitement par l’acide zolédronique chez les patients présentant des facteurs de risque concomitants.

Les éléments suivants doivent être pris en compte lors de l’évaluation du risque de développer un ONJ chez un patient:

– Activité du médicament inhibant la résorption osseuse (risque plus élevé pour les composés très puissants), voie d’administration (risque plus élevé d’administration par voie parentérale) et dose cumulée de traitement de résorption osseuse.

– Cancer, états comorbides (par exemple anémie, coagulopathies, infection), tabagisme.

– Thérapies concomitantes: corticostéroïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l’angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou.

– Mauvaise hygiène buccale, maladie parodontale, prothèses dentaires mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, procédures dentaires invasives, p. Ex. Extractions dentaires.

Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène buccale, subir des examens dentaires de routine et signaler immédiatement tout symptôme oral comme la mobilité dentaire, la douleur ou l’enflure, la non guérison des plaies ou les sécrétions lors du traitement par l’acide zolédronique. Pendant le traitement, les procédures dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence et évitées à proximité du traitement par l’acide zolédronique.

Le plan de prise en charge des patients qui développent l’ONJ doit être mis en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou un chirurgien buccal expert en ONJ. L’interruption temporaire du traitement par l’acide zolédronique doit être envisagée jusqu’à ce que l’affection disparaisse et que les facteurs de risque contributifs soient atténués dans la mesure du possible.

Ostéonécrose du conduit auditif externe

Une ostéonécrose du canal auditif externe a été rapportée avec des bisphosphonates, principalement en association avec un traitement à long terme. Les facteurs de risque possibles d’ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l’utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et / ou des facteurs de risque locaux tels qu’une infection ou un traumatisme. La possibilité d’une ostéonécrose du canal auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auriculaires, y compris des otites chroniques.

Fractures atypiques du fémur

Des fractures sous-trochantériennes et fémorales diaphysaires atypiques ont été rapportées avec un traitement par bisphosphonates, principalement chez des patients recevant un traitement à long terme contre l’ostéoporose. Ces fractures transversales ou obliques courtes peuvent se produire n’importe où le long du fémur à partir juste en dessous du trochanter inférieur à juste au-dessus de la fusée supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou nul et certains patients éprouvent des douleurs à la cuisse ou à l’aine, souvent associées aux caractéristiques d’imagerie des fractures de stress, des semaines ou des mois avant de se présenter avec une fracture fémorale complète. Les fractures sont souvent bilatérales; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates qui ont subi une fracture de la diaphyse fémorale. Une mauvaise cicatrisation de ces fractures a également été rapportée. L’interruption du traitement par bisphosphonate chez les patients chez lesquels on soupçonne une fracture fémorale atypique devrait être envisagée en attendant l’évaluation du patient, en fonction d’une évaluation du risque individuel.

Pendant le traitement par les bisphosphonates, il faut conseiller aux patients de signaler toute douleur à la cuisse, à la hanche ou à l’aine et tout patient présentant de tels symptômes doit être évalué pour une fracture incomplète du fémur.

Général

L’incidence des symptômes post-dose survenant dans les trois jours suivant l’administration de l’acide zolédronique peut être réduite par l’administration de paracétamol ou d’ibuprofène peu de temps après l’administration d’acide zolédronique.

L’acide zolédronique SUN 5 mg pour perfusion ne doit pas être utilisé avec d’autres produits contenant de l’acide zolédronique, qui peuvent être utilisés pour des indications oncologiques, et un patient traité avec d’autres produits contenant de l’acide zolédronique ne doit pas être traité avec Zoledronic acid SUN 5 mg infusion.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction avec d’autres médicaments n’a été réalisée.

L’acide zolédronique n’est pas métabolisé par voie systémique et n’affecte pas les enzymes du cytochrome P450 humain in vitro (voir rubrique 5.2). L’acide zolédronique n’est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (environ 43-55%) et les interactions résultant du déplacement de médicaments fortement liés aux protéines sont donc peu probables.

L’acide zolédronique est éliminé par excrétion rénale. La prudence est indiquée lorsque l’acide zolédronique est administré en association avec des médicaments pouvant avoir un impact significatif sur la fonction rénale (par exemple les aminosides ou les diurétiques pouvant entraîner une déshydratation) (voir rubrique 4.4).

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, l’exposition systémique à des médicaments concomitants qui sont principalement excrétés par les reins peut augmenter.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

L’acide zolédronique n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse

L’acide zolédronique est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’acide zolédronique chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal avec l’acide zolédronique ont montré des effets toxicologiques sur la reproduction, y compris des malformations (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Allaitement maternel

L’acide zolédronique est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3). On ne sait pas si l’acide zolédronique est excrété dans le lait maternel.

La fertilité

L’acide zolédronique a été évalué chez le rat pour des effets indésirables potentiels sur la fertilité de la génération parentale et F1. Cela a entraîné des effets pharmacologiques exagérés considérés comme liés à l’inhibition par le composé de la mobilisation du calcium squelettique, entraînant une hypocalcémie périparturique, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et une fin précoce de l’étude. Ainsi, ces résultats ont empêché de déterminer un effet définitif de l’acide zolédronique sur la fertilité chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les réactions défavorables, telles que le vertige, peuvent affecter la capacité de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le pourcentage global de patients ayant présenté des effets indésirables était respectivement de 44,7%, 16,7% et 10,2% après les première, deuxième et troisième perfusions. L’incidence des effets indésirables individuels suivant la première perfusion était la pyrexie (17,1%), la myalgie (7,8%), la grippe (6,7%), l’arthralgie (4,8%) et les céphalées (5,1%). L’incidence de ces réactions a diminué de façon marquée avec les doses annuelles suivantes d’acide zolédronique. La majorité de ces réactions surviennent dans les trois premiers jours suivant l’administration d’acide zolédronique. La majorité de ces réactions étaient légères à modérées et résolues dans les trois jours suivant le début de l’événement. Le pourcentage de patients ayant présenté des effets indésirables était plus faible dans une étude plus petite (19,5%, 10,4%, 10,7% après les première, deuxième et troisième perfusions, respectivement), où une prophylaxie contre les effets indésirables a été utilisée.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables dans le tableau 1 sont listés selon la classe d’organe systémique MedDRA et la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

Infections et infestations

Rare:

Grippe, rhinopharyngite

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare:

Anémie

Troubles du système immunitaire

Pas connu**

Réactions d’hypersensibilité, y compris de rares cas de bronchospasme, d’urticaire et d’œdème de Quincke, et très rares cas de réactions anaphylactiques / choc

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun:

Rare:

Hypocalcémie *

Diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Rare:

Insomnie

Troubles du système nerveux

Commun:

Rare:

Maux de tête, vertiges

Léthargie, paresthésie, somnolence, tremblements, syncope, dysgueusie

Troubles oculaires

Commun:

Rare:

Rare:

Pas connu**

Hyperémie oculaire

Conjonctivite, douleur oculaire

Uvéite, épisclérite, iritis

Sclérite et parophtalmie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare:

vertige

Troubles cardiaques

Commun :

Rare:

La fibrillation auriculaire

Palpitations

Troubles vasculaires

Rare:

Pas connu**

Hypertension, bouffées de chaleur

Hypotension (certains patients avaient des facteurs de risque sous-jacents)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Dyspnée, toux

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Rare:

Nausées, vomissements, diarrhée

Dyspepsie, douleur abdominale supérieure, douleur abdominale, reflux gastro-œsophagien, constipation, bouche sèche, œsophagite, mal de dents, gastrite #

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

Éruption cutanée, hyperhydrose, prurit, érythème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Rare:

Rare:

Très rare:

Pas connu**

Myalgie, arthralgie, douleur osseuse, mal de dos, douleur aux extrémités

Douleurs cervicales, raideurs musculo-squelettiques, gonflement des articulations, spasmes musculaires, douleurs à l’épaule, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire

Fractures fémorales subtrochantériennes et diaphysaires atypiques † (réaction indésirable de classe des bisphosphonates)

Ostéonécrose du conduit auditif externe (réaction indésirable de classe des bisphosphonates)

Ostéonécrose de la mâchoire (voir rubriques 4.4 et 4.8 Effets de la classe)

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

Pas connu **

Augmentation de la créatinine sanguine, pollakiurie, protéinurie

Insuffisance rénale. De rares cas d’insuffisance rénale nécessitant une dialyse et de rares cas mortels ont été rapportés chez des patients présentant un dysfonctionnement rénal préexistant ou d’autres facteurs de risque tels qu’un âge avancé, des médicaments concomitants néphrotoxiques, un traitement diurétique concomitant ou une déshydratation post-perfusion. (voir les sections 4.4 et 4.8 Effets de classe)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Commun:

Rare:

Pas connu**

Pyrexie

Maladie pseudogrippale, frissons, fatigue, asthénie, douleur, malaise, réaction au point de perfusion

Œdème périphérique, soif, réaction de phase aiguë, douleur thoracique non cardiaque

Déshydratation secondaire à des symptômes post-dose tels que pyrexie, vomissements et diarrhée

Enquêtes

Commun:

Rare:

Protéine C-réactive augmentée

Calcémie sanguine diminuée

# Observé chez les patients prenant des glucocorticostéroïdes en concomitance.

* Commun dans la maladie de Paget seulement.

** Basé sur les rapports post-marketing. La fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles.

† Identifié dans l’expérience post-marketing.

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans l’étude HORIZON – Pivotal Fracture Trial (PFT) (voir section 5.1), l’incidence globale de fibrillation auriculaire était de 2,5% (96 sur 3862) et 1,9% (75 sur 3852) chez les patients recevant l’acide zolédronique et le placebo, respectivement. Le taux de fibrillation auriculaire a été augmenté chez les patients recevant l’acide zolédronique (1,3%) (51 sur 3862) par rapport aux patients recevant le placebo (0,6%) (22 sur 3852). Le mécanisme à l’origine de l’augmentation de l’incidence de la fibrillation auriculaire est inconnu. Dans les essais sur l’ostéoporose (PFT, HORIZON – Recurrent Fracture Trial [RFT]), les incidences de fibrillation auriculaire regroupées étaient comparables entre l’acide zolédronique (2,6%) et le placebo (2,1%). Pour les effets indésirables graves liés à la fibrillation auriculaire, les incidences regroupées étaient de 1,3% pour l’acide zolédronique et de 0,8% pour le placebo.

Effets de classe:

Insuffisance rénale

L’acide zolédronique a été associé à une insuffisance rénale se manifestant par une détérioration de la fonction rénale (augmentation de la créatinine sérique) et, dans de rares cas, une insuffisance rénale aiguë. Une insuffisance rénale a été observée après l’administration d’acide zolédronique, en particulier chez des patients présentant un dysfonctionnement rénal préexistant ou des facteurs de risque supplémentaires (âge avancé, patients en oncologie avec chimiothérapie, médicaments néphrotoxiques concomitants, traitement diurétique concomitant, déshydratation sévère), la majorité de qui a reçu une dose de 4 mg toutes les 3-4 semaines, mais il a été observé chez les patients après une seule administration.

Dans les essais cliniques sur l’ostéoporose, la variation de la clairance de la créatinine (mesurée annuellement avant l’administration) et l’incidence de l’insuffisance rénale et de l’insuffisance rénale étaient comparables pour les groupes traité par acide zolédronique et placebo sur trois ans. Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée dans les 10 jours chez 1,8% des patients traités par l’acide zolédronique versus 0,8% des patients traités par placebo.

Hypocalcémie

Dans les essais cliniques sur l’ostéoporose, environ 0,2% des patients ont présenté des diminutions notables des taux sériques de calcium (moins de 1,87 mmol / l) après l’administration d’acide zolédronique. Aucun cas symptomatique d’hypocalcémie n’a été observé.

Dans les essais de la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1% des patients, chez lesquels elle a disparu.

Sur la base d’une évaluation en laboratoire, des taux de calcium asymptomatiques transitoires inférieurs à la plage de référence normale (moins de 2,10 mmol / l) sont survenus chez 2,3% des patients traités par l’acide zolédronique dans un essai clinique important comparé à 21% des patients traités par l’acide zolédronique. essais de maladie. La fréquence de l’hypocalcémie était beaucoup plus faible après les perfusions suivantes.

Tous les patients ont reçu une supplémentation adéquate en vitamine D et en calcium dans l’essai d’ostéoporose postménopausique, la prévention des fractures cliniques après un essai de fracture de la hanche et les essais de la maladie de Paget (voir également rubrique 4.2). Dans l’essai de prévention des fractures cliniques consécutif à une fracture récente de la hanche, les taux de vitamine D n’ont pas été systématiquement mesurés mais la majorité des patients ont reçu une dose de vitamine D avant administration d’acide zolédronique (voir rubrique 4.2).

Les réactions locales

Dans un vaste essai clinique, des réactions locales au site de perfusion, telles qu’une rougeur, un gonflement et / ou une douleur, ont été signalées (0,7%) après l’administration d’acide zolédronique.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d’ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients cancéreux traités par un médicament inhibant la résorption osseuse, y compris l’acide zolédronique (voir rubrique 4.4). Lors d’un vaste essai clinique chez 7 736 patients, une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez un patient traité par l’acide zolédronique et chez un patient traité par placebo. Des cas d’ONJ ont été signalés après la commercialisation de l’acide zolédronique.

Déclaration des effets secondaires

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin, à votre pharmacien ou à votre infirmière. Ceci inclut tous les effets secondaires possibles non listés dans cette notice. Vous pouvez également signaler les effets indésirables directement via le programme Carte Jaune sur: www.mhra.gov.uk/yellowcard

En signalant les effets indésirables, vous contribuez à fournir davantage d’informations sur la sécurité de ce médicament.

4.9 Surdosage

L’expérience clinique avec un surdosage aigu est limitée. Les patients qui ont reçu des doses supérieures à celles recommandées doivent être surveillés attentivement. En cas de surdosage conduisant à une hypocalcémie cliniquement significative, une inversion peut être obtenue avec un supplément de calcium par voie orale et / ou une perfusion intraveineuse de gluconate de calcium.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Médicaments pour le traitement des maladies osseuses, bisphosphonates, code ATC: M05BA08

Mécanisme d’action

L’acide zolédronique appartient à la classe des bisphosphonates contenant de l’azote et agit principalement sur les os. C’est un inhibiteur de la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes.

Effets pharmacodynamiques

L’action sélective des bisphosphonates sur l’os est basée sur leur forte affinité pour l’os minéralisé.

La cible moléculaire principale de l’acide zolédronique dans l’ostéoclaste est l’enzyme farnésyl pyrophosphate synthase. La longue durée d’action de l’acide zolédronique est attribuable à son affinité de liaison élevée pour le site actif de la farnésyl pyrophosphate (FPP) synthase et à sa forte affinité de liaison au minéral osseux.

Le traitement par l’acide zolédronique a rapidement réduit le taux de remodelage osseux après des taux élevés de post-ménopause, le nadir des marqueurs de résorption étant observé à 7 jours et celui des marqueurs de formation à 12 semaines. Par la suite, les marqueurs osseux se sont stabilisés dans la plage pré-ménopausique. Il n’y avait pas de réduction progressive des marqueurs du remodelage osseux avec des doses annuelles répétées.

Efficacité clinique dans le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique (PFT)

L’efficacité et la tolérance de l’acide zolédronique à 5 mg une fois par an pendant 3 années consécutives ont été démontrées chez les femmes ménopausées (7 736 femmes âgées de 65 à 89 ans) présentant: une densité minérale osseuse (DMO) du col fémoral avec un T-score ≤ -1,5 et au moins deux fractures vertébrales légères ou modérées existantes; ou un score T de la DMO du col fémoral ≤ 2,5 avec ou sans évidence de fracture (s) vertébrale (s) existante (s). 85% des patients étaient naïfs de bisphosphonate. Les femmes qui ont été évaluées pour l’incidence des fractures vertébrales n’ont pas reçu de traitement concomitant de l’ostéoporose, ce qui était autorisé pour les femmes contribuant à la hanche et toutes les évaluations de fractures cliniques. Le traitement concomitant de l’ostéoporose comprenait: la calcitonine, le raloxifène, le tamoxifène, l’hormonothérapie substitutive, le tibolone; mais exclu les autres bisphosphonates. Toutes les femmes ont reçu de 1 000 à 1 500 mg de calcium élémentaire et de 400 à 1 200 UI de vitamine D par jour.

Effet sur les fractures vertébrales morphométriques

L’acide zolédronique a significativement diminué l’incidence d’une ou de plusieurs nouvelles fractures vertébrales sur une période de trois ans et dès le délai d’un an (voir le tableau 2).

Tableau 2 Résumé de l’efficacité des fractures vertébrales à 12, 24 et 36 mois

Résultat

Acide zolédronique (%)

Placebo (%)

Réduction absolue de l’incidence de fracture% (IC)

Réduction relative de l’incidence de fracture% (IC)

Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-1 an)

1,5

3,7

2,2 (1,4, 3,1)

60 (43, 72) **

Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-2 ans)

2,2

7.7

5,5 (4,4, 6,6)

71 (62, 78) **

Au moins une nouvelle fracture vertébrale (0-3 ans)

3,3

10,9

7,6 (6,3, 9,0)

70 (62, 76) **

** p <0,0001

Les patients traités par l’acide zolédronique âgés de 75 ans et plus ont présenté une réduction de 60% du risque de fractures vertébrales par rapport aux patients sous placebo (p <0,0001).

Effet sur les fractures de la hanche

L’acide zolédronique a démontré un effet constant sur 3 ans, entraînant une réduction de 41% du risque de fracture de la hanche (IC à 95%, 17% à 58%). Le taux d’événements de fracture de la hanche était de 1,44% pour les patients traités par l’acide zolédronique contre 2,49% pour les patients traités par placebo. La réduction du risque était de 51% chez les patients naïfs de bisphosphonates et de 42% chez les patients autorisés à suivre un traitement concomitant contre l’ostéoporose.

Effet sur toutes les fractures cliniques

Toutes les fractures cliniques ont été vérifiées sur la base des preuves radiographiques et / ou cliniques. Un résumé des résultats est présenté au tableau 3.

Tableau 3 Comparaisons entre les traitements de l’incidence des principales variables cliniques de fracture sur 3 ans

Résultat

Taux d’événements de l’acide zolédronique (N = 3 875) (%)

Placebo (N = 3 861) taux d’événements (%)

Réduction absolue du taux d’événements de fracture%

Réduction du risque relatif de l’incidence de fracture% (IC)

Toute fracture clinique (1)

8.4

12,8

4,4 (3,0, 5,8)

33 (23, 42) **

Fracture vertébrale clinique (2)

0.5

2,6

2,1 (1,5, 2,7)

77 (63, 86) **

Fracture non-vertébrale (1)

8.0

10,7

2,7 (1,4, 4,0)

25 (13, 36) *

* p-value <0.001, ** p-value <0.0001

(1) À l’exclusion des fractures des doigts, des orteils et du visage

(2) Y compris les fractures cliniques thoraciques et cliniques des vertèbres lombaires

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)

L’acide zolédronique a significativement augmenté la DMO au niveau du rachis lombaire, de la hanche et du radius distal par rapport au traitement par placebo à tous les points temporels (6, 12, 24 et 36 mois). Le traitement par l’acide zolédronique a entraîné une augmentation de 6,7% de la DMO au rachis lombaire, de 6,0% à la hanche totale, de 5,1% au col fémoral et de 3,2% au radius distal sur 3 ans par rapport au placebo.

Histologie osseuse

Des biopsies osseuses ont été réalisées à partir de la crête iliaque un an après la troisième dose annuelle chez 152 patients ménopausés atteints d’ostéoporose traités par acide zolédronique (N = 82) ou par placebo (N = 70). L’analyse histomorphométrique a montré une réduction de 63% du renouvellement osseux. Chez les patients traités par l’acide zolédronique, aucune ostéomalacie, fibrose médullaire ou formation d’os tissé n’a été détectée. Le marquage à la tétracycline était détectable dans toutes les biopsies, sauf une, obtenues chez des patients sous acide zolédronique. L’analyse tomodensitométrique (μCT) a démontré une augmentation du volume osseux trabéculaire et la préservation de l’architecture de l’os trabéculaire chez les patients traités par l’acide zolédronique par rapport au placebo.

Marqueurs du renouvellement osseux

La phosphatase alcaline spécifique des os (BSAP), le propeptide N-terminal sérique du collagène de type I (P1NP) et les bêta-C-télopeptides sériques (b-CTx) ont été évalués dans des sous-groupes de 517 à 1 246 patients. Le traitement avec une dose annuelle de 5 mg d’acide zolédronique a significativement réduit le BSAP de 30% par rapport au départ à 12 mois, qui a été maintenu à 28% en dessous des niveaux de référence à 36 mois. La P1NP a été significativement réduite de 61% par rapport aux valeurs initiales à 12 mois et a été maintenue à 52% en dessous des niveaux de référence à 36 mois. B-CTx était significativement réduit de 61% en dessous des niveaux de base à 12 mois et était maintenu à 55% en dessous des niveaux de base à 36 mois. Pendant toute cette période, les marqueurs du remodelage osseux se situaient dans la fourchette pré-ménopausique à la fin de chaque année. L’administration répétée n’a pas entraîné de réduction supplémentaire des marqueurs du remodelage osseux.

Effet sur la hauteur

Dans l’étude de trois ans sur l’ostéoporose, la taille debout était mesurée chaque année à l’aide d’un stadiomètre. Le groupe acide zolédronique a révélé une perte de hauteur d’environ 2,5 mm inférieure à celle du placebo (IC à 95%: 1,6 mm, 3,5 mm) [p <0,0001].

Jours d’invalidité

L’acide zolédronique a significativement réduit les jours moyens d’activité limitée et les jours d’alitement dus au mal de dos de 17,9 jours et de 11,3 jours respectivement comparativement au placebo et a significativement réduit les jours moyens d’activité limitée et les jours d’alitement dus aux fractures de 2,9 jours et 0,5 jours respectivement par rapport au placebo (tous p <0,01).

Efficacité clinique dans le traitement de l’ostéoporose chez les patients à risque accru de fracture après une fracture récente de la hanche (RFT)

L’incidence des fractures cliniques, y compris les fractures vertébrales, non vertébrales et de la hanche, a été évaluée chez 2 127 hommes et femmes âgés de 50 à 95 ans (âge moyen de 74,5 ans) ayant subi une fracture de la hanche à faible traumatisme (moins de 90 jours) pour une moyenne de 2 ans sur les médicaments à l’étude. Environ 42% des patients avaient un score T de DMO du col fémoral inférieur à -2,5 et environ 45% des patients avaient un T-score de la DMO du col fémoral supérieur à -2,5. L’acide zolédronique a été administré une fois par an, jusqu’à ce qu’au moins 211 patients de la population étudiée aient des fractures cliniques confirmées. Les taux de vitamine D n’étaient pas systématiquement mesurés, mais une dose de charge de vitamine D (50 000 à 125 000 UI par voie orale ou par voie intramusculaire) a été administrée à la majorité des patients 2 semaines avant la perfusion. Tous les participants ont reçu de 1 000 à 1 500 mg de calcium élémentaire et de 800 à 1 200 UI de supplémentation en vitamine D par jour. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients ont reçu leur perfusion deux semaines ou plus après la réparation de la fracture de la hanche et le délai médian de perfusion était d’environ six semaines après la réparation de la fracture de la hanche. La principale variable d’efficacité était l’incidence des fractures cliniques pendant la durée de l’étude.

Effet sur toutes les fractures cliniques

Les taux d’incidence des principales variables de la fracture clinique sont présentés au tableau 4.

Tableau 4 Comparaisons entre les traitements de l’incidence des variables clés de la fracture clinique

Résultat

Taux d’événements de l’acide zolédronique (N = 1 065) (%)

Placebo (N = 1 062) taux d’événements (%)

Réduction absolue du taux d’événements de fracture% (IC)

Réduction du risque relatif de l’incidence de fracture% (IC)

Toute fracture clinique (1)

8.6

13,9

5,3 (2,3, 8,3)

35 (16,50) **

Fracture vertébrale clinique (2)

1.7

3.8

2,1 (0,5, 3,7)

46 (8, 68) *

Fracture non-vertébrale (1)

7.6

10,7

3,1 (0,3, 5,9)

27 (2, 45) *

* valeur p <0,05, ** valeur p <0,01

(1) À l’exclusion des fractures des doigts, des orteils et du visage

(2) Y compris les fractures cliniques thoraciques et cliniques des vertèbres lombaires

L’étude n’a pas été conçue pour mesurer les différences significatives dans la fracture de la hanche, mais une tendance a été vue vers la réduction des nouvelles fractures de la hanche.

La mortalité toutes causes confondues était de 10% (101 patients) dans le groupe traité par l’acide zolédronique contre 13% (141 patients) dans le groupe placebo. Cela correspond à une réduction de 28% du risque de mortalité toutes causes confondues (p = 0,01).

L’incidence de la guérison tardive de la fracture de la hanche était comparable entre l’acide zolédronique (34 [3,2%]) et le placebo (29 [2,7%]).

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)

Dans l’étude HORIZON-RFT, le traitement par l’acide zolédronique a significativement augmenté la DMO au niveau de la hanche et du col fémoral par rapport au traitement par placebo à tous les points temporels. Le traitement par l’acide zolédronique a entraîné une augmentation de la DMO de 5,4% au niveau de la hanche totale et de 4,3% au niveau du col fémoral sur 24 mois par rapport au placebo.

Efficacité clinique chez les hommes

Dans l’étude HORIZON-RFT, 508 hommes ont été randomisés dans l’étude et 185 patients ont eu une DMO évaluée à 24 mois. À 24 mois, une augmentation significative similaire de 3,6% de la DMO totale de la hanche a été observée chez les patients traités par l’acide zolédronique par rapport aux effets observés chez les femmes post-ménopausées dans l’étude HORIZON-PFT. L’étude n’était pas alimentée pour montrer une réduction des fractures cliniques chez les hommes; l’incidence des fractures cliniques était de 7,5% chez les hommes traités par l’acide zolédronique contre 8,7% pour le placebo.

Dans une autre étude chez les hommes (étude CZOL446M2308), une perfusion annuelle d’acide zolédronique était non inférieure à l’alendronate hebdomadaire pour le pourcentage de variation de la DMO de la colonne lombaire au 24e mois par rapport à la valeur initiale.

Efficacité clinique de l’ostéoporose associée à une corticothérapie systémique à long terme

L’efficacité et la tolérance de l’acide zolédronique dans le traitement et la prévention de l’ostéoporose associée à un traitement systémique à long terme par glucocorticoïdes ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double aveugle, stratifiée, à contrôle actif portant sur 833 hommes et femmes âgés de 18 à 85 ans. (âge moyen pour les hommes de 56,4 ans, pour les femmes de 53,5 ans) traité avec> 7,5 mg / jour de prednisone par voie orale (ou équivalent). Les patients ont été stratifiés en fonction de la durée d’utilisation des glucocorticoïdes avant la randomisation (≤ 3 mois contre> 3 mois). La durée de l’essai était d’un an. Les patients ont été randomisés soit en perfusion unique de 5 mg d’acide zolédronique soit en 5 mg de risédronate par voie orale pendant un an. Tous les participants ont reçu 1 000 mg de calcium élémentaire plus 400 à 1 000 UI de vitamine D par jour. L’efficacité a été démontrée si la non-infériorité au risédronate était présentée séquentiellement en ce qui concerne le pourcentage de variation de la DMO de la colonne vertébrale lombaire à 12 mois par rapport aux valeurs initiales dans les sous-populations de traitement et de prévention, respectivement. La majorité des patients ont continué à recevoir des glucocorticoïdes pendant la durée de l’essai d’un an.

Effet sur la densité minérale osseuse (DMO)

Les augmentations de la DMO étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par l’acide zolédronique au rachis lombaire et au col fémoral à 12 mois par rapport au risédronate (tous p <0,03). Dans la sous-population de patients recevant des glucocorticoïdes pendant plus de 3 mois avant la randomisation, l’acide zolédronique a augmenté la DMO du rachis lombaire de 4,06% contre 2,71% pour le risédronate (différence moyenne: 1,36%, p <0,001). Dans la sous-population de patients ayant reçu des glucocorticoïdes pendant 3 mois ou moins avant la randomisation, l’acide zolédronique a augmenté la DMO du rachis lombaire de 2,60% contre 0,64% pour le risédronate (différence moyenne: 1,96%, p <0,001). L’étude n’a pas été alimentée pour montrer une réduction des fractures cliniques par rapport au risédronate. L’incidence des fractures était de 8 chez les patients traités par l’acide zolédronique contre 7 chez les patients traités par le risédronate (p = 0,8055).

Efficacité clinique dans le traitement de la maladie osseuse de Paget

L’acide zolédronique a été étudié chez des patients masculins et féminins âgés de plus de 30 ans avec une maladie de Paget principalement légère à modérée (niveau médian de phosphatase alcaline 2,6-3,0 fois la limite supérieure de la plage de référence normale à l’âge de l’étude) ) confirmé par des preuves radiographiques.

L’efficacité d’une perfusion de 5 mg d’acide zolédronique par rapport aux doses quotidiennes de 30 mg de risédronate pendant 2 mois a été démontrée dans deux essais comparatifs de 6 mois. Après 6 mois, l’acide zolédronique a montré des taux de réponse de 96% (169/176) et 89% (156/176) et de normalisation de la phosphatase alcaline sérique (SAP) comparativement à 74% (127/171) et 58% (99/171) pour risédronate (tous p <0,001).

Dans les résultats regroupés, une diminution similaire de la sévérité de la douleur et des scores d’interférence de la douleur par rapport à la ligne de base ont été observés sur 6 mois pour l’acide zolédronique et le risédronate.

Les patients qui ont été classés comme répondeurs à la fin de l’étude de base de 6 mois étaient admissibles à une longue période de suivi. Parmi les 153 patients traités par le zolédronate et 115 patients traités par le risédronate qui ont participé à une étude d’observation étendue, après une durée moyenne de suivi de 3,8 ans à partir du moment de l’administration, la proportion de patients ayant terminé la période d’observation prolongée le traitement (jugement clinique) était plus élevé pour le risédronate (48 patients, soit 41,7%) que pour l’acide zolédronique (11 patients, soit 7,2%). Le délai moyen de fin de la période d’observation prolongée en raison du retraitement de Paget de la dose initiale était plus long pour l’acide zolédronique (7,7 ans) que pour le risédronate (5,1 ans).

Six patients ayant obtenu une réponse thérapeutique 6 mois après le traitement par l’acide zolédronique et plus tard une rechute pendant la période prolongée de suivi ont été traités de nouveau avec l’acide zolédronique après un délai moyen de 6,5 ans entre le traitement initial et le retraitement. Cinq des 6 patients avaient un SAP dans la plage normale au mois 6 (Dernière observation reportée, LOCF).

L’histologie osseuse a été évaluée chez 7 patients atteints de la maladie de Paget 6 mois après le traitement par 5 mg d’acide zolédronique. Les résultats de la biopsie osseuse ont montré un os de qualité normale sans signe de remodelage osseux altéré et aucun signe de défauts de minéralisation. Ces résultats étaient en accord avec la preuve biochimique des marqueurs de la normalisation du remodelage osseux.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études avec le médicament de référence contenant de l’acide zolédronique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique de la maladie osseuse de Paget (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Des perfusions uniques et multiples de 5 et 15 minutes d’acide zolédronique à 2, 4, 8 et 16 mg chez 64 patients ont donné les données pharmacocinétiques suivantes, qui se sont révélées indépendantes de la dose.

Distribution

Après le début de la perfusion d’acide zolédronique, les concentrations plasmatiques de la substance active augmentaient rapidement, atteignant leur pic à la fin de la période de perfusion, puis diminuaient rapidement jusqu’à <10% du pic après 4 heures et <1% du pic après 24 heures. heures, avec une période prolongée subséquente de très faibles concentrations ne dépassant pas 0,1% des concentrations maximales.

Élimination

L’acide zolédronique administré par voie intraveineuse est éliminé par un processus triphasique: disparition biphasique rapide de la circulation systémique, avec des demi-vies de t ½α 0,24 et t ½β 1,87 heures, suivies d’une longue phase d’élimination avec une demi-vie d’élimination terminale heures. Il n’y avait pas d’accumulation de la substance active dans le plasma après plusieurs doses administrées tous les 28 jours. Les phases d’élimination précoce (α et β, avec les valeurs de t ½ ci-dessus) représentent probablement une absorption rapide dans l’os et une excrétion par les reins.

L’acide zolédronique n’est pas métabolisé et est excrété sous forme inchangée par le rein. Au cours des 24 premières heures, 39 ± 16% de la dose administrée est récupérée dans l’urine, tandis que le reste est principalement lié au tissu osseux. Cette absorption dans l’os est commune à tous les bisphosphonates et est probablement une conséquence de l’analogie structurelle avec le pyrophosphate. Comme avec les autres bisphosphonates, le temps de rétention de l’acide zolédronique dans les os est très long. A partir du tissu osseux, il est libéré très lentement dans la circulation systémique et éliminé par le rein. La clairance corporelle totale est de 5,04 ± 2,5 l / h, indépendamment de la dose, et n’est pas affectée par le sexe, l’âge, la race ou le poids corporel. La variation inter et intra-sujet pour la clairance plasmatique de l’acide zolédronique était de 36% et 34%, respectivement. L’augmentation du temps de perfusion de 5 à 15 minutes a entraîné une diminution de 30% de la concentration d’acide zolédronique à la fin de la perfusion, mais n’a eu aucun effet sur la zone sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps.

Relations pharmacocinétiques / pharmacodynamiques

Aucune étude d’interaction avec d’autres médicaments n’a été réalisée avec l’acide zolédronique. Étant donné que l’acide zolédronique n’est pas métabolisé chez l’homme et que la substance est peu ou pas capable d’inhiber le métabolisme des enzymes P450, directement ou indirectement, dépendante du métabolisme, l’acide zolédronique ne devrait pas réduire la clairance métabolique des substances métabolisées. via les systèmes enzymatiques du cytochrome P450. L’acide zolédronique n’est pas fortement lié aux protéines plasmatiques (environ 43-55%) et la liaison est indépendante de la concentration. Par conséquent, les interactions résultant du déplacement de médicaments fortement liés aux protéines sont peu probables.

Populations particulières (voir section 4.2)

Insuffisance rénale

La clairance rénale de l’acide zolédronique était corrélée à la clairance de la créatinine, la clairance rénale représentant 75 ± 33% de la clairance de la créatinine, soit une moyenne de 84 ± 29 ml / min (22 à 143 ml / min) chez les 64 patients étudiés. De faibles augmentations observées de l’ASC (0-24 h) , d’environ 30% à 40% de l’insuffisance rénale légère à modérée, par rapport à un patient ayant une fonction rénale normale et un manque d’accumulation de plusieurs doses, quelle que soit la fonction rénale, suggèrent que un ajustement de la posologie de l’acide zolédronique léger ( Clcr = 50-80 ml / min) et une insuffisance rénale modérée jusqu’à une clairance de la créatinine de 35 ml / min ne sont pas nécessaires. L’utilisation de l’acide zolédronique chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <35 ml / min) est contre-indiquée en raison d’un risque accru d’insuffisance rénale dans cette population.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité aiguë

La dose intraveineuse unique la plus élevée non létale était de 10 mg / kg de poids corporel chez la souris et de 0,6 mg / kg chez le rat. Dans les études de perfusion de chien à dose unique, 1,0 mg / kg (6 fois l’exposition thérapeutique humaine recommandée en fonction de l’ASC) administrée en 15 minutes a été bien tolérée sans effets rénaux.

Toxicité subchronique et chronique

Dans les études de perfusion intraveineuse, la tolérabilité rénale de l’acide zolédronique a été établie chez des rats recevant 0,6 mg / kg en perfusions de 15 minutes à intervalles de trois jours, six fois au total (pour une dose cumulative correspondant aux niveaux d’AUC exposition thérapeutique humaine) alors que cinq perfusions de 0,15 mg / kg administrées toutes les 2-3 semaines (une dose cumulée correspondant à 7 fois l’exposition thérapeutique humaine) ont été bien tolérées chez les chiens. Dans les études de bolus intraveineux, les doses bien tolérées ont diminué avec l’augmentation de la durée de l’étude: 0,2 et 0,02 mg / kg par jour ont été bien tolérés pendant 4 semaines chez le rat et le chien, mais seulement 0,01 mg / kg et 0,005 mg / kg rats et chiens, respectivement, lorsqu’ils sont administrés pendant 52 semaines.

Une administration répétée à plus long terme à des expositions cumulées dépassant de façon suffisante l’exposition humaine maximale prévue a produit des effets toxicologiques dans d’autres organes, y compris le tractus gastro-intestinal et le foie, et sur le site d’administration intraveineuse. La pertinence clinique de ces résultats est inconnue. La découverte la plus fréquente dans les études à doses répétées a consisté en une augmentation de la spongiose primaire dans les métaphyses des os longs chez les animaux en croissance à presque toutes les doses, résultat qui reflète l’activité pharmacologique antirésorptive du composé.

Toxicité de reproduction

Des études de tératologie ont été réalisées chez deux espèces, toutes deux par voie sous-cutanée. Une tératogénicité a été observée chez le rat à des doses ≥ 0,2 mg / kg et s’est manifestée par des malformations externes, viscérales et squelettiques. Une dystocie a été observée à la dose la plus faible (0,01 mg / kg de poids corporel) testée chez le rat. Aucun effet tératologique ou embryonnaire / fœtal n’a été observé chez les lapins, bien que la toxicité maternelle ait été marquée à 0,1 mg / kg en raison d’une diminution des taux sériques de calcium.

Mutagénicité et potentiel cancérogène

L’acide zolédronique n’a pas été mutagène dans les tests de mutagénicité effectués et les tests de cancérogénicité n’ont révélé aucun signe de potentiel carcinogène.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)

Citrate de sodium (E331)

Eau pour injection

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas entrer en contact avec des solutions contenant du calcium. L’acide zolédronique ne doit pas être mélangé ou administré par voie intraveineuse avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert: 2 ans

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 et 8 ° C.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

Pour les conditions de stockage après la première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

La solution d’acide zolédronique SUN 5 mg pour perfusion est remplie de 100 ml de flacon en verre incolore de type I avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle gris, scellé avec un joint en aluminium flip-off.

Étiquette inversée de cintre (IVHL)

L’étiquette a un bord intégré, qui peut être épluché et utilisé comme cintre.

L’acide zolédronique est fourni en boîtes contenant un flacon en emballage unitaire ou en emballages multiples comprenant 5 boîtes contenant chacune 1 flacon.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour usage unique seulement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales. Seule une solution claire exempte de particules et une décoloration doivent être utilisées.

Si réfrigéré, laisser la solution réfrigérée atteindre la température ambiante avant l’administration. Les techniques aseptiques doivent être suivies pendant la préparation de la perfusion.

7. Titulaire de l’autorisation

Sun Pharmaceutical Industries Europe BV

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 31750/0054

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

07/06/13

10. Date de révision du texte

20/02/2016