Zlatal 7,5 mg solution injectable en seringue préremplie


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1. Nom du médicament

Zlatal 7,5 mg solution injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

1 ml de solution contient 25 mg de méthotrexate (sous forme de méthotrexate disodique).

Une seringue pré-remplie de 0,3 ml contient 7,5 mg de méthotrexate.

Contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire essentiellement «sans sodium».

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution limpide et jaune avec un pH de 8,0 à 9,0 et une osmolalité d’environ 300 mOsm / kg

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Zlatal est indiqué pour le traitement de

polyarthrite rhumatoïde active chez les patients adultes,

formes polyarthritiques d’arthrite juvénile idiopathique sévère et active, lorsque la réponse aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) est insuffisante,

-le psoriasis invalidant sévère récalcitrant, qui ne répond pas adéquatement à d’autres formes de thérapie telles que la photothérapie, PUVA, et les rétinoïdes, et l’arthrite psoriasique sévère chez les patients adultes.

– Maladie de Crohn légère à modérée seule ou en association avec des corticostéroïdes chez des patients adultes réfractaires ou intolérants aux thiopurines.

4.2 Posologie et mode d’administration

Avertissement important concernant la posologie du méthotrexate:

Le méthotrexate pour la thérapie des maladies rhumatismales ou des maladies de la peau ne doit être utilisé qu’une fois par semaine .

Une administration incorrecte de méthotrexate peut entraîner des effets indésirables graves, y compris l’évolution fatale. Veuillez lire attentivement ce paragraphe du RCP.

Zlatal ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans les différentes propriétés du médicament et son mode d’action. Zlatal est injecté une fois par semaine.

Il doit être explicitement signalé au patient que Zlatal est appliqué seulement une fois par semaine.

Il est recommandé de spécifier un certain jour de la semaine comme “jour d’injection”.

Posologie

Posologie chez les patients adultes atteints de polyarthrite rhumatoïde:

La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine , administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire. Selon l’activité individuelle de la maladie et la tolérabilité du patient, la dose initiale peut être augmentée. Une dose hebdomadaire de 25 mg ne devrait en général pas être dépassée. Cependant, des doses supérieures à 20 mg / semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier de la suppression de la moelle osseuse . La réponse au traitement peut être attendue après environ 4 à 8 semaines. Une fois le résultat thérapeutique souhaité atteint, la dose doit être réduite progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.

Posologie chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans présentant des formes polyarthritiques d’arthrite juvénile idiopathique: La dose recommandée est de 10-15 mg / m 2 de surface corporelle (BSA) / semaine. Dans les cas réfractaires à la thérapie, la dose hebdomadaire peut être augmentée jusqu’à 20 mg / m2 de surface corporelle / semaine. Cependant, une fréquence de surveillance accrue est indiquée si la dose est augmentée.

L’administration parenterale est limitée à l’injection sous-cutanée et intramusculaire.

Les patients atteints d’AJI doivent toujours être référés à une unité de rhumatologie spécialisée dans le traitement des enfants / adolescents.

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car les données sur l’efficacité et l’innocuité sont insuffisantes pour cette population. (voir section 4.4).

Posologie chez les patients atteints de psoriasis vulgaire et d’arthrite psoriasique:

Il est recommandé qu’une dose test de 5 à 10 mg soit administrée par voie parentérale une semaine avant l’initiation du traitement, afin de détecter des effets indésirables idiosyncratiques. La dose initiale recommandée est de 7,5 mg de méthotrexate une fois par semaine, administrée par voie sous-cutanée ou intramusculaire. La dose doit être augmentée progressivement, mais en général, elle ne doit pas dépasser une dose hebdomadaire de 25 mg de méthotrexate. Des doses supérieures à 20 mg par semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier de la suppression de la moelle osseuse. On peut généralement s’attendre à une réponse au traitement après environ 2 à 6 semaines. Une fois que le résultat thérapeutique souhaité a été atteint, la dose doit être réduite progressivement jusqu’à la dose d’entretien efficace la plus faible possible.

La dose doit être augmentée si nécessaire mais ne doit en général pas dépasser la dose hebdomadaire maximale recommandée de 25 mg. Dans quelques cas exceptionnels, une dose plus élevée pourrait être cliniquement justifiée, mais ne devrait pas dépasser une dose hebdomadaire maximale de 30 mg de méthotrexate, car la toxicité augmentera nettement.

Posologie chez les patients adultes atteints de la maladie de Crohn:

• Traitement d’induction:

25 mg / semaine administrés par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

La réponse au traitement peut être attendue après environ 8 à 12 semaines.

• Traitement d’entretien:

15 mg / semaine administrés par voie sous-cutanée ou intramusculaire.

Ce produit n’est pas indiqué chez les patients pédiatriques atteints de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.1).

Patients atteints d’insuffisance rénale:

Le méthotrexate doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale. La dose doit être ajustée comme suit:

Clairance de la créatinine (ml / min)

Dose

> 50

100%

20 – 50

50%

<20

Zlatal ne doit pas être utilisé

Patients atteints d’insuffisance hépatique:

Le méthotrexate doit être administré avec une grande prudence, voire pas du tout, aux patients atteints d’une maladie hépatique courante ou antérieure importante, en particulier lorsqu’ils sont causés par l’alcool. Le méthotrexate est contre-indiqué si les valeurs de bilirubine sont> 5 mg / dl (85,5 μmol / L)

Pour une liste complète des contre-indications, voir la section 4.3.

Utilisation chez les patients âgés:

La réduction de la dose devrait être envisagée chez les patients âgés en raison de la réduction de la fonction hépatique et rénale, ainsi que de la diminution des réserves de folate qui surviennent avec l’âge.

Utilisation chez le patient avec un troisième espace de distribution (épanchement pleural, ascite):

Comme la demi-vie du méthotrexate peut être prolongée jusqu’à 4 fois la durée normale chez les patients qui possèdent un troisième espace de distribution, une réduction de dose ou, dans certains cas, l’arrêt du traitement par méthotrexate peut être nécessaire (voir rubriques 5.2 et 4.4).

Durée et mode d’administration:

Le médicament est à usage unique seulement.

Zlatal peut être injecté par voie intramusculaire ou sous-cutanée.

Veuillez également vous référer à la section 6.6.

La durée totale du traitement est décidée par le médecin.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation.

Seules des solutions claires pratiquement exemptes de particules doivent être utilisées.

Tout contact du méthotrexate avec la peau et les muqueuses doit être évité! En cas de contamination, les parties concernées doivent être rincées immédiatement avec beaucoup d’eau! Voir la section 6.6.

Le méthotrexate à 25 mg / ml de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile idiopathique, de psoriasis vulgaire sévère et de rhumatisme psoriasique représente un traitement à long terme.

La polyarthrite rhumatoïde

La réponse au traitement chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde peut être attendue après 4-8 semaines. Les symptômes peuvent réapparaître après l’arrêt du traitement.

Formes sévères de psoriasis vulgaire et d’arthrite psoriasique

La réponse au traitement peut généralement être attendue après 2-6 semaines. Selon le tableau clinique et les modifications des paramètres de laboratoire, la thérapie est ensuite poursuivie ou interrompue.

La maladie de Crohn:

La réponse au traitement peut être attendue après environ 8 à 12 semaines.

Remarque:

Lors du passage d’un usage oral à un usage parentéral, une réduction de la dose peut être nécessaire, en raison de la biodisponibilité variable du méthotrexate après administration orale.

La prise d’acide folique ou d’acide folinique peut être envisagée conformément aux lignes directrices thérapeutiques en vigueur.

4.3 Contre-indications

Zlatal est contre-indiqué chez:

– hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1,

– insuffisance hépatique sévère, s’il s’agit d’un sérum si la bilirubine est> 5 mg / dl (85,5 μmol / l) (voir également rubrique 4.2),

– l’abus d’alcool,

– insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml / min, voir également rubriques 4.2 et 4.4),

– des dyscrasies sanguines préexistantes, telles qu’une hypoplasie de la moelle osseuse, une leucopénie, une thrombocytopénie ou une anémie significative,

– immunodéficience,

– les infections graves, aiguës ou chroniques telles que la tuberculose et le VIH,

– la stomatite, les ulcères de la cavité buccale et l’ulcère gastro-intestinal actif connu,

– grossesse, allaitement (voir également rubrique 4.6),

– vaccination simultanée avec des vaccins vivants.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients doivent être clairement informés que le traitement doit être administré une fois par semaine , et non tous les jours. Un apport inadéquat de méthotrexate peut entraîner des effets secondaires graves, y compris potentiellement létaux. Le personnel de santé et les patients doivent recevoir des instructions claires.

Les patients recevant un traitement doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée, afin que les signes d’effets toxiques possibles ou de réactions indésirables puissent être reconnus et évalués sans délai. Par conséquent, le méthotrexate ne doit être administré que par des médecins dont les connaissances et l’expérience comprennent l’utilisation d’antimétabolites.

En raison du risque de réactions toxiques graves ou même mortelles, les patients doivent être informés par le médecin des risques (y compris les premiers signes et symptômes de toxicité) et des mesures de sécurité recommandées. Ils doivent être informés de la nécessité de consulter immédiatement le médecin en cas de symptômes d’intoxication ainsi que de la surveillance subséquente nécessaire des symptômes d’intoxication (y compris des tests de laboratoire réguliers).

Des doses supérieures à 20 mg / semaine peuvent être associées à une augmentation significative de la toxicité, en particulier de la suppression de la moelle osseuse.

Il a été signalé que le méthotrexate cause une altération de la fertilité, de l’oligospermie, de la dysfonction menstruelle et de l’aménorrhée chez les humains, pendant et peu de temps après l’arrêt du traitement. En outre, le méthotrexate provoque une embryotoxicité, un avortement et des anomalies fœtales chez les humains. Par conséquent, les risques possibles d’effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patients masculins et féminins en âge de procréer (voir rubrique 4.6). Il est recommandé aux hommes traités par méthotrexate de ne pas avoir d’enfant pendant le traitement et au moins 6 mois après. Puisque le traitement par le méthotrexate peut entraîner des troubles graves et possiblement irréversibles de la spermatogenèse, les hommes devraient demander conseil sur la possibilité de conserver le sperme avant de commencer le traitement.

Les contacts cutanés et muqueux avec le méthotrexate doivent être évités. En cas de contamination, les parties concernées doivent être rincées avec beaucoup d’eau.

Examens recommandés et mesures de sécurité

Avant d’initier un traitement ou de reprendre le traitement après une période de repos:

Numération sanguine complète avec numération sanguine différentielle et les plaquettes, les enzymes hépatiques, la bilirubine, la sérum albumine, la radiographie thoracique et les tests de la fonction rénale. Si cliniquement indiqué, exclure la tuberculose et l’hépatite.

Pendant le traitement (dans les deux premières semaines par semaine, puis toutes les deux semaines pour le mois suivant, puis selon le nombre de leucocytes et la stabilité du patient au moins une fois par mois pendant les six mois suivants et au moins tous les trois mois)

Une fréquence de surveillance accrue doit également être prise en compte lors de l’augmentation de la dose. Les patients particulièrement âgés doivent être examinés pour détecter les premiers signes de toxicité à de courts intervalles.

1. Examen de la cavité buccale et de la gorge pour les changements de la muqueuse .

2. Compléter la numération globulaire avec la numération sanguine différentielle et les plaquettes.

La suppression hématopoïétique induite par le méthotrexate peut survenir brusquement et à des doses apparemment sans danger. En cas de chute significative des leucocytes ou des plaquettes, le traitement doit être arrêté immédiatement et un traitement symptomatique approprié doit être instauré. Les patients doivent être informés de signaler tous les signes et symptômes évocateurs d’une infection. Chez les patients prenant de manière concomitante des médicaments hématotoxiques (par exemple le léflunomide), la numération globulaire et les plaquettes doivent être étroitement surveillées.

Au cours d’une thérapie à plus long terme avec du méthotrexate, des biopsies de moelle osseuse doivent être effectuées.

3. Tests de la fonction hépatique :

Une attention particulière devrait être accordée à l’apparition de la toxicité hépatique. Le traitement ne doit pas être initié ou doit être interrompu s’il y a des anomalies dans les tests de la fonction hépatique ou des biopsies du foie, ou si elles se développent pendant le traitement. De telles anomalies devraient revenir à la normale dans les deux semaines; après quoi, le traitement peut être repris à la discrétion du médecin.

Des augmentations temporaires des transaminases à deux ou trois fois la limite supérieure de la normale ont été rapportées par les patients à une fréquence de 13 à 20%. Des anomalies persistantes des enzymes hépatiques et / ou une diminution de la sérumalbumine peuvent indiquer une hépatotoxicité sévère.

Le diagnostic enzymatique ne permet pas de prédiction fiable du développement d’une hépatotoxicité détectable morphologiquement, c’est-à-dire que même en cas de transaminases normales, la fibrose hépatique est uniquement histologiquement identifiable ou, plus rarement, l’hépatocirrhose peut être présente.

Dans les indications rhumatologiques, il n’y a aucune preuve pour soutenir l’utilisation des biopsies du foie dans le suivi de l’hépatotoxicité. Pour les patients atteints de psoriasis, la nécessité d’une biopsie du foie avant et pendant le traitement est controversée. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir si les tests de chimie du foie en série ou le propeptide du collagène de type III peuvent détecter suffisamment l’hépatotoxicité. Cette évaluation doit différencier les patients sans facteurs de risque et les patients présentant des facteurs de risque, par exemple: consommation excessive d’alcool, élévation persistante des enzymes hépatiques, antécédents de maladie hépatique, antécédents familiaux de troubles hépatiques héréditaires, diabète sucré, obésité et contact antérieur avec des médicaments hépatotoxiques ou des produits chimiques et un traitement prolongé au méthotrexate ou des doses cumulatives de 1,5 g ou plus.

En cas d’augmentation constante des enzymes hépatiques, il faut envisager de réduire la dose ou d’interrompre le traitement.

En raison de l’effet potentiellement toxique sur le foie, des médicaments hépatotoxiques supplémentaires ne doivent pas être administrés pendant le traitement par le méthotrexate, sauf si cela est clairement nécessaire et que la consommation d’alcool doit être évitée ou fortement réduite (voir rubrique 4.5). Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques doit être entreprise chez les patients prenant d’autres médicaments hépatotoxiques (par exemple le léflunomide). La même chose devrait également être pris en considération si les médicaments hématotoxiques sont co-administrés.

Une prudence accrue doit généralement être exercée chez les patients atteints de diabète sucré insulinodépendant, car au cours du traitement par le méthotrexate, l’hépatocirrhose s’est développée dans des cas isolés sans augmentation intermittente des transaminases.

4. La fonction rénale doit être surveillée par des tests de la fonction rénale et une analyse urinaire (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Si la créatinine sérique est augmentée, la dose doit être réduite. Dans les valeurs sériques de créatinine supérieures à 2 mg / dl, aucun traitement par méthotrexate ne doit être administré.

Comme le méthotrexate est principalement excrété par voie rénale, on peut s’attendre à des concentrations accrues en cas d’insuffisance rénale, ce qui peut entraîner des effets indésirables graves.

En cas d’insuffisance rénale possible (par exemple chez les patients âgés), une surveillance plus étroite est nécessaire. Ceci s’applique en particulier à la co-administration de médicaments qui affectent l’excrétion du méthotrexate, provoquent des lésions rénales (par exemple des anti-inflammatoires non stéroïdiens) ou qui peuvent potentiellement conduire à des troubles hématopoïétiques. En présence de facteurs de risque, tels que la fonction rénale, même limitée, l’administration concomitante d’antiphlogistiques non stéroïdiens n’est pas recommandée. La déshydratation peut également potentialiser la toxicité du méthotrexate.

5. Évaluation du système respiratoire :

Interroger le patient en ce qui concerne d’éventuels dysfonctionnements pulmonaires, si nécessaire test de la fonction pulmonaire.

Une pneumonie interstitielle aiguë ou chronique, souvent associée à une éosinophilie sanguine, peut survenir et des décès ont été signalés. Les symptômes comprennent généralement la dyspnée, la toux (en particulier une toux sèche non productive), la douleur thoracique et la fièvre pour lesquelles les patients doivent être surveillés à chaque visite de suivi. Les patients doivent être informés du risque de pneumonite et conseillé de contacter leur médecin immédiatement s’ils développent une toux persistante ou une dyspnée.

Le méthotrexate doit être retiré des patients présentant des symptômes pulmonaires et une étude approfondie (y compris une radiographie pulmonaire) doit être effectuée pour exclure les infections et les tumeurs. Si une pneumopathie induite par le méthotrexate est suspectée, un traitement par corticostéroïdes doit être instauré et le traitement par méthotrexate ne doit pas être repris.

Les maladies pulmonaires induites par le méthotrexate n’étaient pas toujours complètement réversibles

Les symptômes pulmonaires nécessitent un diagnostic rapide et l’arrêt du traitement par méthotrexate. Les maladies pulmonaires induites par le méthotrexate, comme la pneumonie, peuvent survenir de façon aiguë à tout moment du traitement, n’étaient pas toujours complètement réversibles et ont déjà été rapportées à toutes les doses (y compris de faibles doses de 7,5 mg / semaine).

Au cours du traitement par le méthotrexate, une infection opportuniste peut survenir, y compris une pneumonie à pneumocystis carinii, qui peut prendre un cours mortel. Si un patient présente des symptômes pulmonaires, la possibilité d’une pneumonie à pneumocystis carinii doit être prise en compte.

Une attention particulière est requise chez les patients présentant une altération de la fonction pulmonaire.

Des précautions particulières doivent être prises en présence d’infections chroniques inactives (par exemple, le zona, la tuberculose, l’hépatite B ou C), en raison d’une activation possible.

6. Le méthotrexate peut, en raison de son effet sur le système immunitaire , altérer la réponse aux vaccinations et interférer avec le résultat des tests immunologiques.

La vaccination concomitante utilisant des vaccins vivants ne doit pas être effectuée.

Des lymphomes malins peuvent survenir chez des patients recevant du méthotrexate à faible dose; Dans ce cas, le méthotrexate doit être arrêté. Si les lymphomes ne parviennent pas à régresser spontanément, l’initiation d’un traitement cytotoxique est nécessaire.

Chez les patients présentant une accumulation pathologique de liquide dans les cavités corporelles («troisième espace»), tels que l’ascite ou les épanchements pleuraux, la demi-vie d’élimination plasmatique du méthotrexate est prolongée.

Les épanchements pleuraux et les ascites doivent être drainés avant le début du traitement par le méthotrexate.

Les conditions menant à la déshydratation telles que les vomissements, la diarrhée, la stomatite, peuvent augmenter la toxicité du méthotrexate en raison des niveaux élevés d’agents. Dans ces cas, l’utilisation du méthotrexate doit être interrompue jusqu’à ce que les symptômes cessent.

Il est important d’identifier les patients avec des niveaux de méthotrexate éventuellement élevés dans les 48 heures suivant le traitement, sinon la toxicité du méthotrexate peut être irréversible.

La diarrhée et la stomatite ulcéreuse peuvent être des effets toxiques et nécessiter l’interruption du traitement, sinon une entérite hémorragique et la mort par perforation intestinale peuvent survenir.

Si une hématémèse, une décoloration noire des selles ou du sang dans les selles se produit, la thérapie doit être interrompue.

Les préparations de vitamines ou d’autres produits contenant de l’acide folique, de l’acide folinique ou leurs dérivés peuvent diminuer l’efficacité du méthotrexate.

L’utilisation chez les enfants de moins de 3 ans n’est pas recommandée car les données sur l’efficacité et l’innocuité sont insuffisantes pour cette population. (voir la section 4.2).

La dermatite induite par les radiations et les brûlures solaires peuvent réapparaître sous méthotrexate (rappel-réaction). Les lésions psoriasiques peuvent exacerber pendant l’irradiation UV et l’administration simultanée de méthotrexate.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose et est essentiellement «sans sodium».

L’absence de grossesse doit être confirmée avant l’administration de Zlatal.

Le méthotrexate provoque l’embryotoxicité, l’avortement et les malformations fœtales chez les humains. Le méthotrexate affecte la spermatogenèse et l’ovogenèse pendant la période d’administration, ce qui peut entraîner une diminution de la fertilité. Ces effets semblent être réversibles à l’arrêt du traitement. Une contraception efficace chez les hommes et les femmes doit être effectuée pendant le traitement et pendant au moins six mois par la suite. Les risques possibles d’effets sur la reproduction doivent être discutés avec les patientes en âge de procréer et leurs partenaires doivent être conseillés de manière appropriée (voir rubrique 4.6).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dans des expériences sur des animaux, des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’acide salicylique, ont provoqué une réduction de la sécrétion tubulaire de méthotrexate et ont par conséquent augmenté ses effets toxiques. Cependant, dans les études cliniques, où les AINS et l’acide salicylique ont été administrés en concomitance à des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, aucune augmentation des effets indésirables n’a été observée. Le traitement de la polyarthrite rhumatoïde avec de tels médicaments peut être poursuivi pendant le traitement au méthotrexate à faible dose, mais seulement sous surveillance médicale étroite.

La consommation régulière d’alcool et l’administration de médicaments hépatotoxiques supplémentaires augmentent la probabilité d’effets hépatotoxiques du méthotrexate.

Les patients prenant des médicaments potentiellement hépatotoxiques et hématotoxiques pendant le traitement par le méthotrexate (par exemple, le léflunomide, l’azathioprine, la sulfasalazine et les rétinoïdes) doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter une éventuelle hépatotoxicité. La consommation d’alcool doit être évitée pendant le traitement par le méthotrexate 25 mg / ml.

L’administration de médicaments hématotoxiques supplémentaires (par exemple le métamizole) augmente la probabilité d’effets hématotoxiques sévères du méthotrexate.

Connaître les interactions pharmacocinétiques entre le méthotrexate, les médicaments anticonvulsivants (taux sanguins réduits de méthotrexate) et le 5- fluorouracile (augmentation de la t½ du 5-fluorouracile).

Les salicylates, la phénylbutazone, la phénytoïne, les barbituriques, les tranquillisants, les contraceptifs oraux, les tétracyclines, les dérivés amidopyrine, les sulfamides et l’acide p-aminobenzoïque déplacent le méthotrexate de la liaison à l’albumine sérique et augmentent ainsi la biodisponibilité (augmentation indirecte de la dose).

Le probénécide et les acides organiques doux peuvent également réduire la sécrétion tubulaire de méthotrexate, et provoquer ainsi également des élévations indirectes des doses.

Les antibiotiques comme les pénicillines, les glycopeptides, les sulfamides, la ciprofloxacine et la céfalotine peuvent, dans certains cas, réduire la clairance rénale du méthotrexate, de sorte que des concentrations sériques accrues de méthotrexate avec toxicité hématologique et gastro-intestinale simultanée peuvent survenir.

Les antibiotiques oraux tels que les tétracyclines, le chloramphénicol et les antibiotiques à large spectre non absorbables peuvent réduire l’absorption du méthotrexate intestinal ou interférer avec la circulation entéro-hépatique, en raison de l’inhibition de la flore intestinale ou de la suppression du métabolisme bactérien.

En cas de (pré-) traitement avec des substances pouvant avoir des effets néfastes sur la moelle osseuse (par ex. Sulfamides, triméthoprime-sulfaméthoxazole, chloramphénicol, pyriméthamine), la possibilité de troubles hématopoïétiques marqués doit être envisagée.

L’administration concomitante de médicaments responsables d’une carence en folate (p. Ex. Les sulfamides, le triméthoprime-sulfaméthoxazole) peut entraîner une toxicité accrue du méthotrexate. Une prudence particulière doit donc être également exercée en présence d’une carence en acide folique existante.

D’autre part, l’administration concomitante de médicaments contenant de l’acide folinique ou de préparations de vitamines, qui contiennent de l’acide folique ou des dérivés, peut nuire à l’efficacité du méthotrexate.

Une augmentation de la toxicité du méthotrexate n’est généralement pas anticipée lorsque le méthotrexate à 25 mg / ml est administré en concomitance avec d’autres agents antirhumatismaux (composés de l’or, pénicillamine, hydroxychloroquine, sulfasalazine, azathioprine, cyclosporine).

Bien que l’association du méthotrexate et de la sulfasalazine puisse améliorer l’efficacité du méthotrexate par l’inhibition de la synthèse de l’acide folique liée à la sulfasalazine, et ainsi augmenter le risque d’effets secondaires, ces effets n’ont été observés que dans plusieurs essais.

La co-administration d’inhibiteurs de la pompe à protons tels que l’oméprazole ou le pantoprazole peut entraîner des interactions:

L’administration concomitante de méthotrexate et d’oméprazole a entraîné un retard dans l’élimination rénale du méthotrexate. En association avec le pantoprazole, l’élimination rénale inhibée du métabolite 7-hydroxyméthotrexate, accompagnée de myalgie et de frissons, a été rapportée dans un cas.

Le méthotrexate peut réduire la clairance de la théophylline. Par conséquent, les taux sanguins de théophylline doivent être surveillés en cas d’administration concomitante de méthotrexate.

Une consommation excessive de boissons contenant de la caféine ou de la théophylline (café, boissons gazeuses contenant de la caféine, thé noir) doit être évitée pendant le traitement au méthotrexate car l’interaction du méthotrexate et des méthylxanthines aux récepteurs de l’adénosine pourrait être réduite.

L’utilisation combinée de méthotrexate et de léflunomide peut augmenter le risque de pancytopénie. Le méthotrexate entraîne une augmentation des taux plasmatiques de mercaptopurines. Par conséquent, la combinaison de ceux-ci peut nécessiter un ajustement de la dose.

Particulièrement dans le cas de la chirurgie orthopédique où la susceptibilité à l’infection est élevée, une combinaison de méthotrexate avec des agents immunomodulateurs doit être utilisée avec précaution.

Les anesthésiques à base d’oxyde nitrique potentialisent l’effet du méthotrexate sur le métabolisme de l’acide folique et entraînent une myélosuppression et une stomatite imprévisibles sévères. Cela peut être réduit en administrant du folinate de calcium.

La colestyramine peut augmenter l’élimination non rénale du méthotrexate en interrompant la circulation entéro-hépatique.

La clairance tardive du méthotrexate doit être envisagée en association avec d’autres agents cytostatiques. La radiothérapie pendant l’utilisation du méthotrexate peut augmenter le risque de nécrose des tissus mous ou des os

En raison de son effet possible sur le système immunitaire, le méthotrexate peut fausser les résultats du vaccin et des tests (procédures immunologiques pour enregistrer la réaction immunitaire). Pendant le traitement par le méthotrexate, une vaccination concomitante avec des vaccins vivants ne doit pas être pratiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse:

Le méthotrexate 25 mg / ml est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Lors d’études chez l’animal, le méthotrexate a montré une toxicité sur la reproduction, en particulier pendant le premier trimestre (voir rubrique 5.3). Il a été démontré que le méthotrexate a un effet tératogène chez l’humain. il a été rapporté pour causer la mort fœtale et / ou des anomalies congénitales. L’exposition d’un nombre limité de femmes enceintes (42) a entraîné une incidence accrue (1:14) de malformations (crâniennes, cardiovasculaires et liées aux extrémités). Lorsque le méthotrexate a été interrompu avant la conception, des grossesses normales ont été rapportées. Chez les femmes en âge de procréer, toute grossesse existante doit être exclue avec certitude en prenant des mesures appropriées, par exemple un test de grossesse, avant de commencer le traitement. Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant un traitement par méthotrexate et les patientes d’un âge sexuellement mature (femmes et hommes) doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Methotrexate 25 mg / ml et au moins 6 mois après (voir rubrique 4.4). Si, néanmoins, une grossesse survient pendant cette période, un avis médical doit être donné concernant le risque d’effets nocifs sur l’enfant associé au traitement.

La fertilité:

Comme le méthotrexate peut être génotoxique, il est conseillé à toutes les femmes souhaitant devenir enceintes de consulter un centre de councelling génétique, si possible, avant le début du traitement, et les hommes doivent demander conseil sur la possibilité de conserver le sperme avant de commencer le traitement.

Allaitement maternel:

Comme le méthotrexate passe dans le lait maternel et peut provoquer une toxicité chez les nourrissons allaités, le traitement est contre-indiqué pendant la période d’allaitement (voir rubrique 4.3). Si l’utilisation pendant la période de lactation devient nécessaire, l’allaitement doit être arrêté avant le traitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les symptômes du SNC, tels que la fatigue et la confusion, peuvent survenir pendant le traitement. Le méthotrexate 25 mg / ml a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

La survenue et la sévérité des effets indésirables dépendent du niveau de dose et de la fréquence d’administration de Methotrexate 25 mg / ml. Cependant, comme des effets indésirables graves peuvent survenir même à des doses plus faibles, il est indispensable que le médecin surveille régulièrement les patients à de courts intervalles.

La plupart des effets indésirables sont réversibles s’ils sont reconnus précocement. Si de tels effets indésirables se produisent, la dose doit être réduite ou le traitement doit être interrompu et des contre-mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.9). Le traitement par le méthotrexate ne doit être repris avec prudence qu’après une évaluation minutieuse de la nécessité du traitement et une vigilance accrue en cas de réapparition de la toxicité.

Les fréquences de cette table sont définies selon la convention suivante:

très fréquent (≥ 1/10) commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare ( <1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

D’autres détails sont donnés dans le tableau suivant. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité

Les réactions défavorables suivantes peuvent se produire:

Très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare / inconnu

Infections et infestations

La septicémie, les infections (y compris la réactivation de l’infection chronique inactive) peuvent être fatales dans certains cas

Troubles cardiaques

Péricardite, épanchement péricardique, tamponnade péricardique

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucocytopénie thrombocytopénie, anémie

Pancytopénie, agranulocytose, troubles hématopoïétiques

Cours sévères de la dépression de la moelle osseuse, l’anémie aplasique.

Lymphadénopathie, troubles lymphoprolifératifs (partiellement réversibles), éosinophilie et neutropénie.

Les premiers signes de ces complications potentiellement mortelles peuvent être: fièvre, mal de gorge, ulcérations de la muqueuse buccale, plaintes de type grippal, fort épuisement, épistaxis et dermatorrhagie. L’utilisation du méthotrexate doit être interrompue immédiatement si le nombre de cellules sanguines diminue significativement

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques, choc anaphylactique

Immunosuppression Hypogammaglobuline-aemia

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète sucré

Troubles psychiatriques

Dépression, confusion

Les fluctuations d’humeur

Insomnie

Troubles du système nerveux

Maux de tête, fatigue, somnolence

Vertige, saisies

Douleur, asthénie musculaire ou paresthésies des extrémités, altérations du goût (goût métallique), méningite aseptique aiguë avec méningisme (paralysie, vomissement)

Fréquence indéterminée: leucoencéphalopathie

Troubles oculaires

Perturbations visuelles graves

Conjonctivite, rétinopathie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Des cas individuels de lymphome, qui ont diminué dans un certain nombre de cas après le traitement par le méthotrexate, ont été interrompus. Dans une étude récente, il n’a pas été possible d’établir que le traitement par le méthotrexate augmente l’incidence des lymphomes

Troubles vasculaires

Hypotension, événements thromboemboliques

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Complications pulmonaires dues à l’alvéolite interstitielle / pneumonite et décès associés (indépendamment de la dose et de la durée du traitement par méthotrexate). Les symptômes typiques peuvent être: une maladie générale; toux sèche et irritante; essoufflement progressant au repos dyspnée, douleur thoracique, fièvre

Fibrose pulmonaire

Pharyngite, apnée, réactions ressemblant à l’asthme bronchique avec toux, dyspnée et signes pathologiques dans le test de la fonction pulmonaire

Pneumonie à Pneumocystis carinii et autres infections pulmonaires, maladie pulmonaire obstructive chronique. Épanchement pleural

Problèmes gastro-intestinaux

Perte d’appétit, nausées, vomissements, douleurs abdominales, inflammation et ulcérations de la membrane muqueuse de la bouche et de la gorge (en particulier pendant les 24 à 48 heures suivant l’administration du méthotrexate 25 mg / ml). Stomatite, dyspepsie Stomatite, dyspepsie

Diarrhée (en particulier pendant les 24 à 48 heures suivant l’administration de méthotrexate 25 mg / ml).

Ulcères gastro-intestinaux et saignements.

Entérite, Melaena Gingivite, Malabsorption

Hématémèse, mégacôlon toxique

Troubles hépatobiliaires

Augmentation des enzymes hépatiques (ALAT [GPT], ASAT [GOT], phosphatase alcaline et bilirubine).

Développement de l’engraissement du foie, de la fibrose et de la cirrhose (survient fréquemment malgré des valeurs normales d’enzymes hépatiques régulièrement contrôlées); goutte d’albumine sérique.

Hépatite aiguë

Défaillance hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Exanthème, érythème, démangeaisons

Urticaire, photosensibilité, augmentation de la pigmentation cutanée, perte de cheveux, augmentation des nodules rhumatismaux, herpès zoster, lésions douloureuses de la plaque psoriasique (Les lésions psoriasiques peuvent exacerber les radiations UV lors d’un traitement concomitant par méthotrexate (voir rubrique 4.4). : vascularite, éruption herpétiforme de la peau, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Augmentation des changements pigmentaires des ongles, onycholyse, acné, pétéchies, ecchymoses, érythème polymorphe, éruptions cutanées érythémateuses.

paronychie aiguë, furonculose, télangiectasie hidrosadénite

Système musculo-squelettique, tissu conjonctif et troubles osseux

Arthralgie, myalgie, ostéoporose

Fracture de stress

Troubles rénaux et urinaires

Inflammation et ulcération de la vessie (éventuellement avec hématurie), dysurie.

Insuffisance rénale, oligurie, anurie, azotémie

Protéinurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Après l’administration intramusculaire de méthotrexate, des réactions indésirables locales (sensation de brûlure) ou des lésions (formation stérile d’abcès, destruction des tissus adipeux) peuvent se produire au site d’injection, ce qui perturbe la cicatrisation.

Fièvre, L’administration sous-cutanée de méthotrexate montre une bonne tolérance locale. Seules des réactions cutanées locales bénignes, dont le nombre a diminué au cours du traitement, ont été observées jusqu’à présent.

Enquêtes

Système reproducteur et troubles mammaires

Inflammation et ulcération du vagin

Oligospermie, troubles de la menstruation

Perte de libido, impuissance, pertes vaginales, infertilité gynécomastie

L’aspect et le degré de sévérité des effets indésirables dépendent du dosage et de la fréquence d’administration. Cependant, comme des effets indésirables graves peuvent survenir même à des doses plus faibles, il est indispensable que les patients soient régulièrement surveillés par le médecin à de courts intervalles.

Lorsque le méthotrexate est administré par voie intramusculaire, des effets indésirables locaux (sensation de brûlure) ou des lésions (formation d’abcès stériles, destruction des tissus adipeux) au point d’injection peuvent survenir fréquemment. L’application sous-cutanée de méthotrexate est localement bien tolérée. Seules des réactions cutanées locales légères ont été observées, diminuant pendant le traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque des médicaments. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

a) Les symptômes de surdosage

Les effets toxiques néfastes du méthotrexate affectent principalement le système hématopoïétique et gastro-intestinal. Les symptômes comprennent une leucocytopénie, une thrombocytopénie, une anémie, une pancytopénie, une neutropénie, une dépression médullaire, une mucite, une stomatite, une ulcération buccale, des nausées, des vomissements, une ulcération gastro-intestinale et des saignements gastro-intestinaux. Certains patients n’ont montré aucun signe de surdosage.

Des cas de septicémie, de choc septique, d’insuffisance rénale et d’anémie aplasique ont été signalés.

b) Traitement du surdosage

Le folinate de calcium est l’antidote spécifique pour neutraliser les effets toxiques néfastes du méthotrexate. En cas de surdosage accidentel, une dose de folinate de calcium égale ou supérieure à la dose incriminée de méthotrexate doit être administrée par voie intraveineuse ou intramusculaire en 1 heure, et la posologie doit être maintenue jusqu’à ce que les concentrations sériques de méthotrexate soient inférieures à 10-7 mol / L.

En cas de surdosage massif, une hydratation et une alcalinisation urinaire peuvent être nécessaires pour empêcher la précipitation du méthotrexate et / ou de ses métabolites dans les tubules rénaux. Il n’a pas été démontré que l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale améliorent l’élimination du méthotrexate. Une clairance efficace du méthotrexate a été rapportée avec une hémodialyse aiguë intermittente utilisant un dialyseur à haut flux.

Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, d’arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire, de psoriasis arthrite ou de psoriasis vulgaire, l’administration d’acide folique ou folinique peut réduire la toxicité du méthotrexate (symptômes gastro-intestinaux, inflammation des muqueuses buccales, chute des cheveux et augmentation des enzymes hépatiques). Avant d’utiliser des produits contenant de l’acide folique, il est recommandé de surveiller les taux de vitamine B12, car l’acide folique peut masquer une carence en vitamine B12, en particulier chez les adultes de plus de 50 ans.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antinéoplasiques et immunomodulateurs, autres immunosuppresseurs. Code ATC: L04AX03

Le méthotrexate est un antagoniste de l’acide folique qui appartient à la classe des agents cytotoxiques connus sous le nom d’antimétabolites. Il agit par inhibition compétitive de l’enzyme dihydrofolate réductase et inhibe ainsi la synthèse de l’ADN. On ne sait pas encore si l’efficacité du méthotrexate dans la prise en charge du psoriasis, de l’arthrite psoriasique et de la polyarthrite chronique est due à un effet anti-inflammatoire ou immunosuppresseur et dans quelle mesure une augmentation de la concentration d’adénosine extracellulaire induite par le méthotrexate aux sites enflammés contribue à ces effets.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’application orale, le méthotrexate est absorbé par le tractus gastro-intestinal. Lorsqu’il est administré à faibles doses (7,5 mg / m2 à 80 mg / m2 de surface corporelle), le méthotrexate a une biodisponibilité moyenne d’environ 70%, bien que des variations inter et intra-sujet considérables soient possibles (25-100%). Les concentrations maximales plasmatiques sont atteintes en 1 à 2 heures. L’administration sous-cutanée, intraveineuse et intramusculaire a démontré une biodisponibilité similaire.

Distribution

Environ 50% du méthotrexate est lié aux protéines sériques. Une fois distribués dans les tissus de l’organisme, on peut trouver des concentrations élevées en particulier dans le foie, les reins et la rate sous forme de polyglutamates, qui peuvent être conservés pendant des semaines ou des mois. Lorsqu’il est administré à petites doses, le méthotrexate passe dans la liqueur en quantités minimes; à des doses élevées (300 mg / kg de poids corporel), des concentrations comprises entre 4 et 7 μg / ml ont été mesurées dans la liqueur. La demi-vie terminale moyenne est de 6-7 heures et montre une variation considérable (3-17 heures). La demi-vie peut être prolongée jusqu’à 4 fois la longueur normale chez les patients ayant un troisième espace (épanchement pleural, ascite).

Biotransformation

Environ 10% du méthotrexate administré est métabolisé par voie intrahépatique. Le principal métabolite est le 7-hydroxyméthotrexate.

Élimination

L’excrétion se produit, principalement sous forme inchangée, principalement rénale via la filtration glomérulaire et la sécrétion active dans le tubulus proximal. Environ. 5-20% de méthotrexate et 1-5% de 7-hydroxymethotrexate sont éliminés par la bile. Il existe un flux sanguin entérohépatique prononcé.

En cas d’insuffisance rénale, l’élimination est retardée de manière significative. L’élimination avec facultés affaiblies en présence d’insuffisance hépatique n’est pas connue.

Le méthotrexate passe la barrière placentaire chez le rat et le singe.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité chronique

Des études de toxicité chronique chez la souris, le rat et le chien ont montré des effets toxiques sous forme de lésions gastro-intestinales, de myélosuppression et d’hépatotoxicité.

Potentiel mutagène et cancérogène

Des études à long terme chez le rat, la souris et le hamster n’ont montré aucune preuve d’un potentiel tumorigène du méthotrexate. Le méthotrexate induit des mutations génétiques et chromosomiques à la fois in vitro et in vivo. Un effet mutagène est suspecté chez l’homme.

Toxicologie de la reproduction

Des effets tératogènes ont été identifiés chez quatre espèces (rats, souris, lapins, chats). Chez les singes rhésus, aucune malformation comparable à l’homme ne s’est produite.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

24mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

Conserver la seringue dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Nature du conteneur:

Seringues pré-remplies de verre incolore (type I) de 1 ml de capacité avec aiguille d’injection attachée et avec un dispositif de sécurité pour éviter les blessures par piqûre d’aiguille et la réutilisation. Bouchons de piston en caoutchouc chlorobutyle.

Pack tailles:

Des seringues préremplies contenant 7,5 mg (dans 0,3 ml), 10 mg (dans 0,4 ml), 12,5 mg (dans 0,5 ml), 15 mg (dans 0,6 ml), 17,5 mg (dans 0,7 ml), 20 mg (dans 0,8 ml). ml), 22,5 mg (dans 0,9 ml) et 25 mg (1,0 ml) de méthotrexate en solution pour préparations injectables en boîtes de 1, 4, 6 et 24.

Les boîtes de 1, 4, 6 et 24 seringues pré-remplies contiennent 2, 8, 12 et 48 tampons d’alcool, respectivement.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La manipulation et l’élimination doivent être compatibles avec celles d’autres préparations cytotoxiques conformément aux exigences locales. Le personnel soignant en gestation ne doit pas prendre en charge et / ou administrer le méthotrexate 25 mg / ml.

Le méthotrexate ne doit pas entrer en contact avec la peau ou les muqueuses. En cas de contamination, la zone touchée doit être rincée immédiatement avec une grande quantité d’eau.

Pour usage unique seulement. Toute solution non utilisée doit être jetée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales pour les agents cytotoxiques.

7. Titulaire de l’autorisation

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 40621/0012

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

02/05/2015

10. Date de révision du texte

24/05/2017