Zidovudine 250mg capsules


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1. Nom du médicament

Zidovudine 250 mg capsules, dur

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 250 mg de zidovudine.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule, dure

Capsules de gélatine dure blanche / blanche de taille «0» remplies de poudre granulaire blanche à blanc cassé et portant l’inscription «D» sur le capuchon blanc et «73» sur le corps blanc à l’encre noire.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La zidovudine est indiquée dans le traitement d’association antirétroviral pour les adultes et les enfants infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

La chimioprophylaxie à la zidovudine est indiquée chez les femmes enceintes séropositives (plus de 14 semaines de gestation) pour la prévention de la transmission du VIH materno-fœtale et pour la prophylaxie primaire de l’infection par le VIH chez les nouveau-nés.

4.2 Posologie et mode d’administration

La zidovudine doit être prescrite par des médecins expérimentés dans le traitement de l’infection par le VIH.

Posologie

Posologie chez les adultes et les adolescents pesant au moins 30 kg: La dose recommandée habituelle de zidovudine en association avec d’autres agents antirétroviraux est de 250 ou 300 mg deux fois par jour.

Population pédiatrique

Zidovudine 100 mg capsules et zidovudine 100 mg / 10 ml solution buvable disponible pour une utilisation chez les enfants.

Poids

(kg)

Du matin

Dans la soirée

du quotidien

dose

(mg)

8-13

une capsule de 100 mg

une capsule de 100 mg

200

14-21

une capsule de 100 mg

deux capsules de 100 mg

300

22-30

deux capsules de 100 mg

deux capsules de 100 mg

400

Alternativement, les enfants pesant au moins 28 kg à 30 kg (inclus) peuvent prendre:

28-30

une capsule de 250 mg

une capsule de 250 mg

500

Une solution orale de Zidovudine est également disponible.

Une solution orale est disponible pour les enfants de moins de 8 kg et pour les enfants de plus de 8 kg qui ne peuvent pas avaler les gélules (voir solution buvable SPC)

Posologie dans la prévention de la transmission materno-fœtale:

Les femmes enceintes (plus de 14 semaines de gestation) devraient recevoir 500 mg / jour par voie orale (100 mg cinq fois par jour) jusqu’au début du travail. Pendant le travail et l’accouchement, la zidovudine doit être administrée par voie intraveineuse à raison de 2 mg / kg de poids corporel pendant une heure, suivie d’une perfusion intraveineuse continue à raison de 1 mg / kg / h jusqu’à ce que le cordon ombilical soit clampé.

Les nouveau-nés doivent recevoir 2 mg / kg de poids corporel par voie orale toutes les 6 heures, dans les 12 heures suivant la naissance et jusqu’à 6 semaines (par exemple, un nouveau-né de 3 kg nécessitera une dose de 0,6 ml toutes les 6 heures). Les nourrissons qui ne peuvent pas recevoir de posologie orale doivent recevoir de la zidovudine par voie intraveineuse à raison de 1,5 mg / kg de poids vif administré en 30 minutes toutes les 6 heures.

En cas de césarienne programmée, la perfusion doit être débutée 4 heures avant l’opération.

En cas de faux travail, la perfusion de zidovudine doit être arrêtée et la posologie orale doit être reprise.

Ajustements posologiques chez les patients présentant des effets indésirables hématologiques:

La substitution de la zidovudine doit être envisagée chez les patients dont le taux d’hémoglobine ou le nombre de neutrophiles atteint des niveaux cliniquement significatifs. Les autres causes potentielles d’anémie ou de neutropénie doivent être exclues. Une réduction ou une interruption de la dose de Zidovudine doit être envisagée en l’absence de traitement alternatif (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Personnes âgées

La pharmacocinétique de la zidovudine n’a pas été étudiée chez les patients de plus de 65 ans et aucune donnée spécifique n’est disponible. Cependant, étant donné qu’une attention particulière est recommandée dans ce groupe d’âge en raison des changements associés à l’âge tels que la diminution de la fonction rénale et les altérations des paramètres hématologiques, une surveillance appropriée des patients avant et pendant l’utilisation de Zidovudine est conseillée.

Insuffisance rénale:

La dose recommandée pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml / min) et les patients atteints d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est de 100 mg toutes les 6 à 8 heures (300 à 400 mg par jour). Les paramètres hématologiques et la réponse clinique peuvent influencer la nécessité d’un ajustement posologique ultérieur (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Les données chez les patients atteints de cirrhose suggèrent que l’accumulation de zidovudine peut survenir chez les patients présentant une insuffisance hépatique en raison d’une diminution de la glucuronidation. Des réductions posologiques peuvent être nécessaires mais, en raison de la grande variabilité de l’exposition à la zidovudine chez les patients atteints d’une maladie hépatique modérée à sévère, des recommandations précises ne peuvent être faites. Si la surveillance des concentrations plasmatiques de zidovudine n’est pas réalisable, les médecins devront surveiller les signes d’intolérance, tels que le développement d’effets indésirables hématologiques (anémie, leucopénie, neutropénie) et réduire la dose et / ou augmenter l’intervalle entre les doses selon le cas ( voir la section 4.4).

Méthode d’administration

Usage oral.

4.3 Contre-indications

La zidovudine est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité à la zidovudine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La zidovudine ne doit pas être administrée aux patients dont le nombre de neutrophiles est anormalement bas (moins de 0,75 x 10 9 / litre) ou dont le taux d’hémoglobine est anormalement bas (moins de 7,5 g / décilitre ou 4,65 mmol / litre).

La zidovudine est contre-indiquée chez les nouveau-nés présentant une hyperbilirubinémie nécessitant un traitement autre que la photothérapie ou avec des taux de transaminases supérieurs à cinq fois la limite supérieure de la normale.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

La zidovudine n’est pas un remède contre l’infection par le VIH ou le SIDA. Les patients recevant de la zidovudine ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH.

L’utilisation concomitante de rifampicine ou de stavudine avec la zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Réactions indésirables hématologiques: Une anémie (habituellement non observée avant six semaines de traitement par la zidovudine mais occasionnellement survenue plus tôt), une neutropénie (habituellement non observée avant quatre semaines mais parfois plus tôt) et une leucopénie (généralement secondaire à une neutropénie) peuvent survenir chez les patients recevoir de la zidovudine. Ceux-ci se sont produits plus fréquemment à des doses plus élevées (1200-1500 mg / jour) et chez les patients ayant une faible réserve de moelle osseuse avant le traitement, en particulier avec une maladie à VIH avancée (voir rubrique 4.8).

Les paramètres hématologiques doivent être surveillés attentivement. Pour les patients atteints d’une infection à VIH symptomatique avancée, il est généralement recommandé d’effectuer des analyses sanguines au moins toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement et au moins une fois par mois par la suite. En fonction de l’état général du patient, les analyses de sang peuvent être effectuées moins souvent, par exemple tous les 1 à 3 mois.

Si le taux d’hémoglobine tombe entre 7,5 g / dl (4,65 mmol / l) et 9 g / dl (5,59 mmol / l) ou si le nombre de neutrophiles tombe entre 0,75 x 10 9 / l et 1,0 x 10 9 / l, le la posologie quotidienne peut être réduite jusqu’à ce qu’il y ait des signes de rétablissement de la moelle osseuse; alternativement, la récupération peut être augmentée par une interruption brève (2-4 semaines) du traitement par Zidovudine. Le rétablissement de la moelle osseuse est habituellement observé dans les deux semaines après lesquelles le traitement par la zidovudine à dose réduite peut être rétabli. Chez les patients présentant une anémie significative, les adaptations posologiques n’éliminent pas nécessairement le besoin de transfusions (voir rubrique 4.3).

Acidose lactique : Une acidose lactique généralement associée à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique a été rapportée lors de l’utilisation de la zidovudine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent les symptômes digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise non spécifique, perte d’appétit, perte de poids, symptômes respiratoires (respiration rapide et / ou profonde) ou neurologiques (faiblesse motrice).

L’acidose lactique a une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L’acidose lactique survient généralement après quelques mois ou plusieurs mois de traitement.

Le traitement par des analogues nucléosidiques doit être interrompu dans le cas d’une hyperlactatémie symptomatique et d’une acidose métabolique / lactique, d’une hépatomégalie évolutive ou d’une élévation rapide des taux d’aminotransférase.

Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’analogues nucléosidiques à tout patient (en particulier obèse) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risque connus de maladie hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et alcool). Les patients co-infectés par l’hépatite C et traités par l’interféron alpha et la ribavirine peuvent constituer un risque particulier.

Les patients à risque accru doivent être suivis de près.

Toxicité mitochondriale: Des analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été démontrés in vitro et in vivo pour provoquer un degré variable de dommages mitochondriaux. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques. Les principaux événements indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie), les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements sont souvent transitoires. Certains troubles neurologiques de survenue tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si les troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, même des enfants séronégatifs, doit faire l’objet d’un suivi clinique et de laboratoire et doit faire l’objet d’une investigation approfondie en cas de dysfonction mitochondriale en cas de signes ou symptômes pertinents. Ces résultats n’affectent pas les recommandations actuelles d’utiliser un traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Lipoatrophie: Le traitement par la zidovudine a été associé à une perte de graisse sous-cutanée, liée à la toxicité mitochondriale. L’incidence et la gravité de la lipoatrophie sont liées à l’exposition cumulative. Cette perte de graisse, qui est la plus évidente sur le visage, les membres et les fesses, peut ne pas être réversible lors du passage à un régime sans zidovudine. Les patients doivent être régulièrement évalués pour les signes de lipoatrophie pendant le traitement par la zidovudine et les produits contenant de la zidovudine (Combivir et Trizivir). Le traitement doit être remplacé par un traitement alternatif en cas de suspicion de développement de la lipoatrophie.

Poids et paramètres métaboliques: Une augmentation du poids et des niveaux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée

Maladie hépatique: La clairance de la zidovudine chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère sans cirrhose [score de Child-Pugh de 5-6] est similaire à celle observée chez les sujets sains, par conséquent aucun ajustement de la dose de zidovudine n’est requis. Chez les patients atteints d’hépatopathie modérée à sévère [score de Child-Pugh de 7-15], les recommandations posologiques spécifiques ne peuvent être faites en raison de la grande variabilité de l’exposition à la zidovudine observée, donc l’utilisation de zidovudine dans ce groupe de patients n’est pas recommandée.

Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.2).

Syndrome de réactivation immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis carinii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et peut survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Les patients doivent être avertis de l’utilisation concomitante de médicaments auto-administrés (voir rubrique 4.5).

Utilisation chez les personnes âgées et chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique: voir rubrique 4.2.

Ostéonécrose: Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition à long terme. traitement antirétroviral (CART). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite C : L’utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des données limitées suggèrent que la co-administration de zidovudine avec la rifampicine diminue l’AUC (aire sous la courbe de concentration plasmatique) de la zidovudine de 48% ± 34%. Cela peut entraîner une perte partielle ou une perte totale d’efficacité de la zidovudine. L’utilisation concomitante de rifampicine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.4).

La zidovudine en association avec la stavudine est antagoniste in vitro . L’administration concomitante de stavudine et de zidovudine doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Le probénécide augmente l’ASC de la zidovudine de 106% (intervalle de 100 à 170%). Les patients recevant les deux médicaments doivent être étroitement surveillés pour la toxicité hématologique.

Une légère augmentation de la C max (28%) a été observée pour la zidovudine lors de l’administration de lamivudine, mais l’exposition globale (AUC) n’a pas été significativement modifiée. La zidovudine n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la lamivudine.

Des taux sanguins de phénytoïne ont été rapportés chez certains patients recevant de la zidovudine, tandis qu’un taux élevé a été noté chez un patient. Ces observations suggèrent que les taux de phénytoïne doivent être surveillés attentivement chez les patients recevant les deux médicaments.

Atovaquone: la zidovudine ne semble pas affecter la pharmacocinétique de l’atovaquone. Cependant, les données pharmacocinétiques ont montré que l’atovaquone semble diminuer le métabolisme de la zidovudine en glucuronide (l’ASC de la zidovudine à l’état d’équilibre a augmenté de 33% et la concentration plasmatique maximale du glucuronide a diminué de 19%). Aux doses de zidovudine de 500 ou 600 mg / jour, il semble peu probable qu’un traitement concomitant par atovaquone de trois semaines pour le traitement de la PCP aiguë entraîne une augmentation de l’incidence des effets indésirables attribuable à des concentrations plasmatiques plus élevées de zidovudine. Des précautions supplémentaires doivent être prises lors de la surveillance des patients recevant un traitement prolongé par l’atovaquone.

Il a été démontré que l’acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone lorsqu’il est administré en association avec la zidovudine augmentent l’ASC avec une diminution correspondante de sa clairance. Comme seules des données limitées sont disponibles, la signification clinique de ces résultats n’est pas claire, mais si la zidovudine est utilisée simultanément avec l’acide valproïque, le fluconazole ou la méthadone, les patients doivent être étroitement surveillés pour déterminer la toxicité potentielle de la zidovudine.

Une exacerbation de l’anémie due à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du schéma thérapeutique utilisé pour traiter le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante de ribavirine et de zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.4). Il faudrait envisager de remplacer la zidovudine dans un traitement antirétroviral combiné si cela est déjà établi. Cela serait particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d’anémie induite par la zidovudine.

Un traitement concomitant, en particulier un traitement aigu, avec des médicaments potentiellement néphrotoxiques ou myélosuppresseurs (pentamidine systémique, dapsone, pyriméthamine, co-trimoxazole, amphotéricine, flucytosine, ganciclovir, interféron, vincristine, vinblastine et doxorubicine) peut également augmenter le risque de réactions indésirables aux médicaments. zidovudine. Si une thérapie concomitante avec l’un de ces médicaments est nécessaire, un soin particulier doit être pris dans la surveillance de la fonction rénale et des paramètres hématologiques et, si nécessaire, la posologie d’un ou plusieurs agents doit être réduite.

Des données limitées issues d’essais cliniques n’indiquent pas un risque significativement accru de réactions indésirables à la zidovudine avec le cotrimoxazole, la pentamidine en aérosol, la pyriméthamine et l’aciclovir aux doses utilisées en prophylaxie.

Les comprimés de clarithromycine réduisent l’absorption de la zidovudine. Ceci peut être évité en séparant l’administration de zidovudine et de clarithromycine par au moins deux heures.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse:

L’utilisation de la zidovudine chez les femmes enceintes de plus de 14 semaines de gestation, avec un traitement ultérieur de leurs nouveau-nés, a réduit de manière significative le taux de transmission materno-fœtale du VIH basé sur des cultures virales chez les nourrissons.

Les résultats de l’étude pivot contrôlée par placebo menée aux États-Unis ont indiqué que la zidovudine réduisait la transmission materno-fœtale d’environ 70%. Dans cette étude, les femmes enceintes avaient un nombre de cellules CD4 de 200 à 1818 / mm 3 (médiane dans le groupe traité 560 / mm 3 ) et commençaient un traitement entre la 14ème et la 34ème semaine de gestation et aucune indication clinique pour la zidovudine; leurs nouveau-nés ont reçu de la zidovudine jusqu’à l’âge de 6 semaines.

La décision de réduire le risque de transmission maternelle du VIH devrait être fondée sur l’équilibre entre les avantages potentiels et les risques potentiels. Les femmes enceintes qui envisagent d’utiliser la zidovudine pendant la grossesse pour prévenir la transmission du VIH à leurs nourrissons devraient être avisées que la transmission peut toujours se produire dans certains cas malgré le traitement.

L’efficacité de la zidovudine pour réduire la transmission materno-fœtale chez les femmes ayant déjà reçu un traitement prolongé par la zidovudine ou d’autres agents antirétroviraux ou des femmes infectées par des souches du VIH présentant une sensibilité réduite à la zidovudine est inconnue.

On ne sait pas s’il y a des conséquences à long terme de l’exposition in utero et du nourrisson à la zidovudine.

Sur la base des résultats de cancérogénicité / mutagénicité pour les animaux, un risque cancérogène pour l’homme ne peut pas être exclu (voir rubrique 5.3). La pertinence de ces résultats pour les nourrissons infectés et non infectés exposés à la zidovudine est inconnue. Cependant, les femmes enceintes qui envisagent d’utiliser la zidovudine pendant la grossesse doivent être informées de ces résultats.

Une grande quantité de données sur les femmes enceintes (plus de 3000 résultats exposés) n’indique aucune toxicité malformative ni fœtale / néonatale. La zidovudine peut être utilisée pendant la grossesse si nécessaire, la zidovudine ne doit être utilisée avant la 14e semaine de gestation que si les bienfaits potentiels pour la mère et le fœtus l’emportent sur les risques. Des études menées chez des rates et des lapines gravides recevant de la zidovudine par voie orale à des doses allant jusqu’à 450 et 500 mg / kg / jour respectivement au cours de la période majeure d’organogenèse n’ont révélé aucun signe de tératogénicité. Il y avait cependant une augmentation statistiquement significative des résorptions fœtales chez les rats ayant reçu 150 à 450 mg / kg / jour et chez les lapins recevant 500 mg / kg / jour.

Une étude séparée, rapportée par la suite, a révélé que des rats ayant reçu une dose de 3000 mg / kg / jour, très proche de la dose létale médiane orale (3683 mg / kg), ont causé une toxicité maternelle marquée et une augmentation des malformations fœtales . Aucun signe de tératogénicité n’a été observé dans cette étude aux plus faibles doses testées (600 mg / kg / jour ou moins).

La fertilité:

La zidovudine n’a pas nui à la fertilité masculine ou féminine chez les rats ayant reçu des doses orales allant jusqu’à 450 mg / kg / jour. Il n’y a pas de données sur l’effet de la zidovudine sur la fertilité féminine. Chez les hommes, il n’a pas été démontré que la zidovudine affecte le nombre de spermatozoïdes, la morphologie ou la motilité.

Allaitement maternel:

Après l’administration d’une dose unique de 200 mg de zidovudine à des femmes infectées par le VIH, la concentration moyenne de zidovudine était similaire dans le lait et le sérum humains. Il est recommandé que les mères infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs nourrissons afin d’éviter la transmission du VIH.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’y a pas eu d’études pour étudier l’effet de la zidovudine sur la performance de conduite ou la capacité à faire fonctionner les machines. En outre, un effet néfaste sur de telles activités ne peut pas être prédit à partir de la pharmacologie du médicament. Néanmoins, l’état clinique du patient et le profil d’effets indésirables de la zidovudine doivent être pris en compte lors de l’examen de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Le profil d’effets indésirables semble similaire chez les adultes et les enfants. Les réactions indésirables les plus graves comprennent l’anémie (qui peut nécessiter des transfusions), la neutropénie et la leucopénie. Ceux-ci sont plus fréquents à des doses plus élevées (1200-1500 mg / jour) et chez les patients atteints d’une infection à VIH avancée (en particulier lorsque la réserve de moelle osseuse est faible) et en particulier chez les patients CD4 inférieurs à 100 / mm 3 . La réduction du dosage ou l’arrêt du traitement peuvent devenir nécessaires (voir rubrique 4.4).

L’incidence de neutropénie a également été augmentée chez les patients dont les taux d’hémoglobine des neutrophiles et les taux sériques de vitamine B 12 étaient faibles au début du traitement par la zidovudine.

Les événements suivants ont été rapportés chez des patients traités par zidovudine.

Les effets indésirables considérés au moins possiblement liés au traitement (réactions indésirables aux médicaments, réactions indésirables aux médicaments) sont énumérés ci-dessous par système corporel, classe d’organe et fréquence absolue.

Les fréquences sont définies comme:

Très commun (≥ 1/10),

Commun (≥ 1/100 à <1/10),

Peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100),

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000),

Très rare (<1/10 000)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun :

Peu fréquent :

Rare:

Très rare :

Anémie, neutropénie et leucopénie.

Pancytopénie avec hypoplasie de la moelle osseuse, thrombocytopénie.

Aplasie des globules rouges pure.

L’anémie aplasique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare:

Acidose lactique en l’absence d’hypoxémie, anorexie.

Troubles psychiatriques

Rare:

Anxiété et dépression.

Troubles du système nerveux

Très commun:

Commun:

Rare:

Mal de tête.

Vertiges.

Convulsions, perte d’acuité mentale, insomnie, paresthésie, somnolence.

Troubles cardiaques

Rare:

Cardiomyopathie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Rare:

Dyspnée.

La toux.

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Commun:

Rare:

Rare:

La nausée.

Vomissements, diarrhée et douleurs abdominales.

Flatulence.

Pancréatite, pigmentation de la muqueuse buccale, troubles du goût et dyspepsie.

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Rare:

Augmentation des taux sanguins d’enzymes hépatiques et de bilirubine

Les troubles hépatiques tels que l’hépatomégalie sévère avec stéatose.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

Rare:

Eruption et prurit.

Urticaire, pigmentation des ongles et de la peau et transpiration.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun:

Rare:

Myalgie.

Myopathie

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

.

Fréquence urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies du site d’administration

Commun:

Rare:

Rare:

Malaise.

Asthénie, fièvre et douleur généralisée.

Douleur thoracique et syndrome grippal, frissons.

Les données disponibles issues des études contrôlées versus placebo et des études ouvertes indiquent que l’incidence des nausées et d’autres effets indésirables cliniques fréquemment rapportés diminue régulièrement avec le temps au cours des premières semaines de traitement par la zidovudine.

Effets indésirables avec la zidovudine pour la prévention de la transmission materno-fœtale:

Dans un essai contrôlé par placebo, les effets indésirables cliniques globaux et les anomalies des tests de laboratoire étaient similaires chez les femmes des groupes sous zidovudine et placebo. Cependant, une tendance à l’anémie légère et modérée a été observée plus fréquemment avant l’accouchement chez les femmes traitées par la zidovudine.

Dans le même essai, les concentrations d’hémoglobine chez les nourrissons exposés à la zidovudine pour cette indication étaient légèrement plus faibles que chez les nourrissons du groupe placebo, mais aucune transfusion n’était requise. L’anémie s’est résolue dans les 6 semaines après l’achèvement du traitement par la zidovudine. Les autres effets indésirables cliniques et anomalies du test de laboratoire étaient similaires dans les groupes sous zidovudine et placebo. On ne sait pas s’il y a des conséquences à long terme de l’exposition in utero et du nourrisson à la zidovudine.

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, généralement associés à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique, ont été rapportés lors de l’utilisation de la zidovudine (voir rubrique 4.4).

Le traitement par la zidovudine a été associé à la perte de graisse sous-cutanée qui est la plus évidente sur le visage, les membres et les fesses. Les patients recevant de la zidovudine doivent être fréquemment examinés et interrogés sur les signes de lipoatrophie. Lorsqu’un tel développement est constaté, le traitement par la zidovudine ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4)

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CRAC), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ceci est inconnue (voir section 4.4.).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes et signes:

Aucun symptôme ou signe spécifique n’a été identifié à la suite d’un surdosage aigu avec la zidovudine en dehors de ceux listés comme des effets indésirables tels que fatigue, maux de tête, vomissements et rapports occasionnels de troubles hématologiques. À la suite d’un rapport où un patient a pris une quantité non spécifiée de zidovudine avec des taux sériques correspondant à un surdosage supérieur à 17 g, aucune séquelle clinique, biochimique ou hématologique à court terme n’a été identifiée.

Traitement:

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité (voir rubrique 4.8) et recevoir le traitement de soutien nécessaire.

L’hémodialyse et la dialyse péritonéale semblent avoir un effet limité sur l’élimination de la zidovudine, mais favorisent l’élimination du métabolite glucuronide.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Analogue nucléosidique.

Code ATC: J05A F01

Mécanisme d’action:

La zidovudine est un agent antiviral, hautement actif in vitro contre les rétrovirus, y compris le virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

La zidovudine est phosphorylée dans les cellules infectées et non infectées en dérivé de monophosphate (MP) par la thymidine kinase cellulaire. La phosphorylation subséquente de la zidovudine-MP en diphosphate (DP), puis le dérivé triphosphate (TP) est catalysée par la thymidylate kinase cellulaire et les kinases non spécifiques respectivement. Zidovudine-TP agit comme un inhibiteur et un substrat de la transcriptase inverse virale. La formation d’ADN proviral supplémentaire est bloquée par l’incorporation de zidovudine-MP dans la chaîne et la terminaison de la chaîne subséquente. La compétition par la zidovudine-TP pour la transcriptase inverse du VIH est environ 100 fois supérieure à celle de l’ADN polymérase alpha cellulaire.

Virologie clinique

Les relations entre la sensibilité in vitro du VIH à la zidovudine et la réponse clinique au traitement restent à l’étude. Les tests de sensibilité in vitro n’ont pas été standardisés et les résultats peuvent donc varier en fonction de facteurs méthodologiques. Une sensibilité in vitro réduite à la zidovudine a été rapportée pour des isolats de VIH provenant de patients ayant reçu des traitements prolongés à la zidovudine. Les informations disponibles indiquent que dans le cas de la maladie à VIH précoce, la fréquence et le degré de réduction de la sensibilité in vitro sont notablement inférieurs à ceux d’une maladie avancée.

La réduction de la sensibilité à l’émergence de souches résistantes à la zidovudine limite cliniquement l’utilité de la zidovudine en monothérapie. Dans les études cliniques, les données cliniques définitives indiquent que la zidovudine, en particulier en association avec la lamivudine, ainsi qu’avec la didanosine ou la zalcitabine, entraîne une réduction significative du risque de progression de la maladie et de mortalité. L’utilisation d’un inhibiteur de la protéase dans une combinaison de zidovudine et de lamivudine s’est avérée bénéfique pour retarder la progression de la maladie et améliorer la survie par rapport à la double association.

L’efficacité antivirale in vitro de combinaisons d’agents anti-rétroviraux est en cours d’étude. Des études cliniques et in vitro de la zidovudine en association avec la lamivudine indiquent que les isolats de virus résistants à la zidovudine peuvent devenir sensibles à la zidovudine lorsqu’ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine. De plus, il existe des preuves cliniques que la zidovudine associée à la lamivudine retarde l’émergence de la résistance à la zidovudine chez les patients naïfs antirétroviraux.

Aucun effet antagoniste in vitro n’a été observé avec la zidovudine et d’autres antirétroviraux (agents testés: abacavir, didanosine, lamivudine et interféron-alpha).

La résistance aux analogues de la thymidine (dont la zidovudine) est bien caractérisée et est conférée par l’accumulation progressive de jusqu’à six mutations spécifiques dans la transcriptase inverse du VIH aux codons 41, 67, 70, 210, 215 et 219. Les virus acquièrent une résistance phénotypique aux analogues de thymidine par la combinaison de mutations aux codons 41 et 215 ou par l’accumulation d’au moins quatre des six mutations. Ces mutations de l’analogue de la thymidine seules ne provoquent pas de résistance croisée de haut niveau à l’un quelconque des autres nucléosides, permettant l’utilisation subséquente de l’un quelconque des autres inhibiteurs de la transcriptase inverse approuvés.

Deux mutations multi-pharmacorésistantes, la première caractérisée par des mutations de la transcriptase inverse du VIH aux codons 62, 75, 77, 116 et 151 et la seconde impliquant une mutation T69S plus un insert de 6 paires de bases à la même position, résultat dans la résistance phénotypique à l’AZT ainsi qu’aux autres inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse approuvés. L’un ou l’autre de ces deux modèles de mutations de résistance aux multinucléosides limite sévèrement les options thérapeutiques futures.

Dans l’essai américain ACTG076, la zidovudine s’est avérée efficace pour réduire le taux de transmission materno-fœtale du VIH-1 (23% pour le placebo versus 8% pour la zidovudine) lorsqu’il était administré (100 mg cinq fois par jour) au VIH -les femmes enceintes positives (à partir de la semaine 14-34 de la grossesse) et leurs nouveau-nés (2 mg / kg toutes les 6 heures) jusqu’à l’âge de 6 semaines. Dans l’étude CDC de 1998 en Thaïlande, l’administration de zidovudine par voie orale (300 mg deux fois par jour), à partir de la 36ème semaine de grossesse jusqu’à l’accouchement, a également réduit le taux de transmission materno-fœtale du VIH (19%). % pour la zidovudine). Ces données et les données d’une étude publiée comparant les schémas zidovudine pour prévenir la transmission materno-fœtale du VIH ont montré que les traitements maternels courts (à partir de la 36ème semaine de grossesse) sont moins efficaces que les traitements maternels plus longs (à partir de la 14ème réduction de la transmission périnatale du VIH.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Adultes

Absorption:

La zidovudine est bien absorbée par l’intestin et, à toutes les doses étudiées, la biodisponibilité était de 60 à 70%. D’après une étude de bioéquivalence, les valeurs moyennes à l’état d’équilibre (CV%) C [ss] max, C [ss] min et AUC [ss] chez 16 patients sous zidovudine 300 mg deux fois par jour étaient de 8,57 (54%) μM (2,29 μg / ml), 0,08 (96%) microM (0,02 μg / ml), et 8,39 (40%) h * microM (2,24 h * μg / ml), respectivement.

Distribution:

Des études avec la zidovudine par voie intraveineuse, la demi-vie plasmatique terminale moyenne était de 1,1 heure, la clairance corporelle totale moyenne était de 27,1 ml / min / kg et le volume de distribution apparent était de 1,6 litre / kg.

Chez les adultes, le rapport moyen concentration de liquide céphalorachidien / plasma zidovudine 2 à 4 heures après l’administration a été trouvé à environ 0,5. Les données indiquent que la zidovudine traverse le placenta et se trouve dans le liquide amniotique et le sang fœtal. La zidovudine a également été détectée dans le sperme et le lait.

La liaison aux protéines plasmatiques est relativement faible (34 à 38%) et les interactions médicamenteuses impliquant un déplacement du site de liaison ne sont pas anticipées.

Biotransformation :

La zidovudine est principalement éliminée par conjugaison hépatique à un métabolite glucoronidé inactif. Le 5′-glucuronide de la zidovudine est le principal métabolite dans le plasma et l’urine, représentant environ 50-80% de la dose administrée éliminée par excrétion rénale. La 3′-amino-3′-désoxythymidine (AMT) a été identifiée comme un métabolite de la zidovudine après administration intraveineuse.

Élimination

La clairance rénale de la zidovudine dépasse largement la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est importante.

Pédiatrie

Absorption:

Chez les enfants de plus de 5 à 6 mois, le profil pharmacocinétique de la zidovudine est similaire à celui observé chez l’adulte. La zidovudine est bien absorbée par l’intestin et, à toutes les doses étudiées; sa biodisponibilité était de 60-74% avec une moyenne de 65%. Les niveaux de Cs max étaient de 4,45 uM (1,19 ug / ml) après une dose de 120 mg de zidovudine (en solution) / m2 de surface corporelle et de 7,7 uM (2,06 ug / ml) à 180 mg / m2 de surface corporelle. Des doses de 180 mg / m 2 quatre fois par jour chez les enfants ont produit une exposition systémique similaire (24 heures d’AUC 40,0 heures μM ou 10,7 heures μg / ml) à des doses de 200 mg six fois par jour chez les adultes (40,7 heures μM ou 10,9 heures μg / ml ).

Distribution:

Avec une administration intraveineuse, la demi-vie plasmatique terminale moyenne et la clairance corporelle totale étaient respectivement de 1,5 heure et de 30,9 ml / min / kg.

Chez les enfants, le rapport liquide moyen cérébro-spinal / plasma zidovudine variait de 0,52 à 0,85, tel que déterminé pendant le traitement par voie orale 0,5 à 4 heures après l’administration et était de 0,87, déterminé pendant le traitement intraveineux 1 à 5 heures après une perfusion d’une heure. Au cours de la perfusion intraveineuse continue, le rapport moyen de concentration liquide céphalorachidien / plasma à l’état d’équilibre était de 0,24.

Biotransformation :

Le principal métabolite est le 5′-glucuronide. Après administration intraveineuse, 29% de la dose ont été récupérés sous forme inchangée dans l’urine et 45% excrétés sous forme de glucuronide.

Élimination

La clairance rénale de la zidovudine dépasse largement la clairance de la créatinine, ce qui indique que la sécrétion tubulaire est importante.

Les données disponibles sur la pharmacocinétique chez les nouveau-nés et les jeunes nourrissons indiquent que la glucuronidation de la zidovudine est réduite avec une augmentation de la biodisponibilité, une réduction de la clairance et une demi-vie plus longue chez les nourrissons de moins de 14 jours, mais la pharmacocinétique adultes.

Grossesse:

La pharmacocinétique de la zidovudine a été étudiée dans une étude portant sur huit femmes au cours du troisième trimestre de la grossesse. À mesure que la grossesse progressait, il n’y avait aucune preuve d’accumulation de médicament. La pharmacocinétique de la zidovudine était semblable à celle des adultes non gravides. Conformément à la transmission passive du médicament à travers le placenta, les concentrations de zidovudine dans le plasma du nourrisson à la naissance étaient essentiellement égales à celles du plasma maternel à l’accouchement.

Personnes âgées

Aucune donnée spécifique n’est disponible sur la pharmacocinétique de la zidovudine chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale:

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, la clairance apparente de la zidovudine après l’administration orale de zidovudine était d’environ 50% de celle rapportée chez des sujets sains ayant une fonction rénale normale. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale n’ont pas d’effet significatif sur l’élimination de la zidovudine alors que l’élimination du métabolite glucuronide inactif est augmentée (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Les données sur la pharmacocinétique de la zidovudine sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Mutagénicité

Aucun signe de mutagénicité n’a été observé dans le test d’Ames. Cependant, la zidovudine était faiblement mutagène dans un essai de cellules de lymphome de souris et était positive dans un test de transformation cellulaire in vitro . Des effets clastogènes ont été observés dans une étude in vitro sur des lymphocytes humains et dans des études in vivo de micronoyaux à doses répétées in vivo chez des rats et des souris. Une étude cytogénétique in vivo chez le rat n’a pas montré de lésions chromosomiques. Une étude des lymphocytes du sang périphérique de onze patients atteints du SIDA a montré une fréquence de rupture des chromosomes plus élevée chez ceux qui avaient reçu la zidovudine que chez ceux qui ne l’avaient pas été.

Une étude pilote a démontré que la zidovudine est incorporée dans l’ADN nucléaire des leucocytes des adultes, y compris les femmes enceintes, en prenant la zidovudine comme traitement de l’infection par le VIH-1 ou pour la prévention de la transmission virale mère-enfant. La zidovudine a également été incorporée dans l’ADN des leucocytes de sang de cordon des nourrissons de mères traitées par la zidovudine. Une étude de génotoxicité transplacentaire menée chez des singes a comparé la zidovudine seule à l’association de zidovudine et de lamivudine à des expositions humaines équivalentes. L’étude a démontré que les fœtus exposés in utero à l’association présentaient un niveau plus élevé d’incorporation d’analogues nucléosidiques-ADN dans de multiples organes fœtaux et présentaient plus de raccourcissement des télomères que chez ceux exposés à la zidovudine seule. La signification clinique de ces résultats est inconnue.

Cancérogénicité:

Dans des études de carcinogénicité par voie orale avec la zidovudine chez la souris et le rat, des tumeurs épithéliales vaginales d’apparition tardive ont été observées. Une étude subséquente de cancérogénicité intravaginale a confirmé l’hypothèse que les tumeurs vaginales étaient le résultat d’une exposition locale à long terme de l’épithélium vaginal de rongeur à des concentrations élevées de zidovudine non métabolisée dans l’urine. Aucune autre tumeur liée au médicament n’a été observée chez les deux sexes.

En outre, deux études de cancérogénicité transplacentaire ont été menées chez la souris. Une étude, menée par le National Cancer Institute des États-Unis, a administré de la zidovudine à des doses maximales tolérées à des souris gravides du 12e au 18e jour de gestation. Un an après l’accouchement, il y avait une augmentation de l’incidence des tumeurs dans le poumon, le foie et l’appareil reproducteur féminin de la progéniture exposée à la dose la plus élevée (420 mg / kg de poids corporel à terme).

Dans une seconde étude, les souris ont reçu de la zidovudine à des doses allant jusqu’à 40 mg / kg pendant 24 mois, l’exposition commençant avant la naissance le jour de gestation 10. Les résultats liés au traitement se limitaient aux tumeurs épithéliales vaginales tardives observées avec une incidence similaire. et l’heure de début comme dans l’étude de cancérogénicité orale standard. La deuxième étude n’a donc fourni aucune preuve que la zidovudine agisse comme un cancérogène transplacentaire.

On conclut que les données sur la cancérogénicité transplacentaire de la première étude représentent un risque hypothétique, alors que la réduction du risque de transfection maternelle du VIH à l’enfant non infecté par l’utilisation de la zidovudine pendant la grossesse a été bien prouvée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

La cellulose microcristalline

Amidon prégélatinisé (maïs)

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Sodium lauryl sulfate

Encre à imprimer

Gomme laque

Alcool déshydraté

Alcool isopropylique

Alcool butylique

Propylène glycol

Solution forte d’ammoniac

Oxyde de fer noir (E172)

L’hydroxyde de potassium

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Blisters- Magasin dans l’emballage d’origine

Bouteilles – Conserver dans le récipient d’origine

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les gélules de zidovudine 250 mg, dur sont disponibles en plaquettes thermoformées en feuille d’aluminium / PVC / PE / PVDC-, contenant 40 (4 X 10), 60 capsules (6 X 10) et un contenant en PEHD contenant 100 gélules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Aurobindo Pharma Limited,

Ares, Odyssey Business Park,

West End Road,

South Ruislip HA4 6QD,

Royaume-Uni.

Tél: ++ 44 20 8845 8811

Fax: ++ 44 20 8845 8795

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20532/0101

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

01/08/2008

10. Date de révision du texte

04/11/2016