Zemtard 180 xl / angiozem 180 xl / uard 180xl


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1. Nom du médicament

Zemtard 180 XL

Angiozem 180 XL

Uard 180XL

2. Composition qualitative et quantitative

Diltiazem chlorhydrate EP 180 mg par capsule.

Excipients à effet notoire: chaque capsule ne contient pas plus de 97,5 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule de gélatine dure contenant des billes de chlorhydrate de diltiazem à libération prolongée.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension légère à modérée. Prophylaxie et traitement de l’angine de poitrine.

4.2 Posologie et mode d’administration

Les capsules doivent être avalées entières (non mâchées) avec un demi-verre de liquide.

Adultes:

La dose recommandée chez les adultes est comprise entre 180 et 300 mg une fois par jour. Des doses allant jusqu’à 360 mg / jour dans l’hypertension et 480 mg / jour dans l’angine peuvent être bénéfiques chez certains patients.

Personnes âgées et patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique:

Chez les personnes âgées ou atteintes d’insuffisance rénale ou hépatique, une dose initiale de 120 mg par jour est recommandée. La dose ne doit pas être augmentée si la fréquence cardiaque chute en dessous de 50 bpm.

Enfants: Ce produit n’est pas recommandé chez les enfants.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le diltiazem déprime la conduction ganglionnaire auriculo-ventriculaire et est donc contre-indiqué chez les patients présentant une bradycardie sévère (inférieure à 40 bpm): dans le syndrome sinusal ou dans le bloc AV du deuxième ou troisième degré sauf en présence d’un stimulateur ventriculaire Congestion pulmonaire. En raison du risque de fibrillation ventriculaire, diltiazem ne doit pas être administré en concomitance avec une perfusion de dantrolène (voir rubrique 4.5). Le diltiazem est également contre-indiqué en association avec l’ivabradine (voir rubrique 4.5).

Le diltiazem est contre-indiqué pendant la grossesse, chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace et pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Une observation étroite est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou une réduction de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque d’exacerbation) ou un bloc AV de premier degré détecté sur ECG (risque d’exacerbation et, rarement, de bloc complet). Les patients avec un intervalle PR prolongé doivent également être étroitement surveillés.

Avant l’anesthésie générale, l’anesthésiste doit être informé du traitement diltiazem en cours. La dépression de la contractilité cardiaque, la conductivité et l’automaticité, ainsi que la dilatation vasculaire associée aux anesthésiques peuvent être potentialisées par les inhibiteurs calciques (voir rubrique 4.5).

L’augmentation des concentrations plasmatiques de diltiazem peut être observée chez les personnes âgées et chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, par conséquent, le traitement doit débuter avec des doses réduites chez les patients âgés et chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Les contre-indications et les précautions doivent être observées de près et une surveillance étroite, en particulier de la fréquence cardiaque, doit être effectuée au début du traitement.

L’arrêt soudain du diltiazem pourrait être associé à une exacerbation de l’angine de poitrine.

Les agents bloquant les canaux calciques, tels que le diltiazem, peuvent être associés à des changements d’humeur, y compris la dépression. La reconnaissance précoce des symptômes pertinents est importante, en particulier chez les patients prédisposés. Dans de tels cas, l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Comme les autres antagonistes des canaux calciques, le diltiazem a un effet inhibiteur sur la motilité intestinale. Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez les patients à risque de développer une occlusion intestinale.

Ce produit contient du saccharose, par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation concomitante contreindiquée :

Dantrolène (perfusion): Une fibrillation ventriculaire létale est régulièrement observée chez les animaux lorsque le vérapamil et le dantrolène sont administrés par voie intraveineuse de façon concomitante. La combinaison d’un antagoniste du calcium et du dantrolène est donc potentiellement dangereuse (voir rubrique 4.3).

Ivabradine: L’utilisation concomitante de l’ivabradine est contre-indiquée en raison de l’effet supplémentaire de réduction de la fréquence cardiaque du diltiazem sur l’ivabradine (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante nécessitant une attention particulière :

Lithium: risque d’augmentation de la neurotoxicité induite par le lithium (sans augmentation de la concentration plasmatique de lithium).

Dérivés de nitrate: Augmentation des effets hypotenseurs et de la faiblesse (effets vasodilatateurs additifs): Chez tous les patients traités avec des antagonistes du calcium, la prescription de dérivés nitrés ne doit être effectuée qu’à des doses progressivement croissantes.

Théophylline: Augmentation des taux de théophylline circulants.

Alpha-antagonistes: Augmentation des effets antihypertenseurs: Un traitement concomitant par des alpha-antagonistes peut produire ou aggraver une hypotension. La combinaison de diltiazem avec un alpha-antagoniste devrait être considérée seulement avec la surveillance stricte de la tension artérielle.

Amiodarone, digoxine: La prudence est de mise lorsque l’amiodarone ou la digoxine sont associées au diltiazem, en particulier chez les sujets âgés et lorsque des doses élevées sont utilisées. Risque accru de bradycardie: Augmentation du risque de bradycardie, de bloc auriculo-ventriculaire et de dépression myocardique lorsque le diltiazem est administré avec de l’amiodarone. La concentration plasmatique de digoxine peut être augmentée par diltiazem. Les effets pharmacodynamiques sur le rythme cardiaque et la conduction AV de la digoxine et des inhibiteurs calciques peuvent aussi être additifs.

Bêta-bloquants: Possibilité de troubles du rythme (bradycardie prononcée, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire et insuffisance cardiaque (effet synergique). Une telle association ne doit être utilisée que sous étroite surveillance clinique et ECG, en particulier en début de traitement.

Autres antiarythmiques: Le diltiazem ayant des propriétés antiarythmiques, sa prescription concomitante avec d’autres antiarythmiques n’est pas recommandée (risque additif d’augmentation des effets indésirables cardiaques). Cette association ne doit être utilisée que sous étroite surveillance clinique et ECG.

Antiépileptiques: L’effet de la carbamazépine est renforcé par le diltiazem. Augmentation des taux de carbamazépine circulante. Il est recommandé de doser les concentrations plasmatiques de carbamazépine et d’ajuster la dose si nécessaire. Le diltiazem peut augmenter la concentration plasmatique de la phénytoïne. L’effet du diltiazem peut également être réduit par la phénytoïne et probablement par la primidone.

Rifampicine: Risque de diminution des taux plasmatiques de diltiazem après l’instauration du traitement par la rifampicine: Le patient doit être surveillé attentivement lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par la rifampicine.

Agents anti-H 2 (cimétidine, ranitidine): Augmentation des concentrations plasmatiques de diltiazem. Les patients recevant actuellement un traitement par diltiazem doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par des agents anti-H 2 . Un ajustement de la dose quotidienne de diltiazem peut être nécessaire.

Immunosuppresseurs: Augmentation des taux circulants de ciclosporine: Il est recommandé de réduire la dose de ciclosporine, de surveiller la fonction rénale, de doser les taux circulants de ciclosporine et d’ajuster la dose pendant le traitement combiné et après son arrêt. Les concentrations plasmatiques de sirolimus, de tacrolimus et d’évérolimus peuvent être augmentées par le diltiazem.

Antiviraux: La concentration plasmatique du diltiazem augmente avec l’atazanavir (réduire la dose de diltiazem); concentration plasmatique de bloqueurs des canaux calciques peut-être augmentée par le ritonavir.

Barbituriques: Les effets du diltiazem sont probablement réduits par les barbituriques.

Cilostazol: Le diltiazem augmente la concentration plasmatique du cilostazol – évitez l’utilisation concomitante.

Informations générales à prendre en compte :

En raison du potentiel d’effets additifs, la prudence et une titration prudente sont nécessaires chez les patients recevant du diltiazem en concomitance avec d’autres agents connus pour affecter la contractilité cardiaque et / ou la conduction, par ex. d’autres bloqueurs des canaux calciques et d’autres médicaments antihypertenseurs. Les concentrations plasmatiques des deux médicaments peuvent augmenter lorsque le diltiazem est administré avec de la nifédipine.

Le diltiazem est métabolisé par le CYP3A4. Une augmentation modérée (moins de 2 fois) de la concentration plasmatique de diltiazem dans les cas d’administration concomitante avec un inhibiteur plus puissant du CYP3A4 a été documentée. Le diltiazem est également un inhibiteur de l’isoforme CYP3A4. L’administration concomitante avec d’autres substrats du CYP3A4 peut entraîner une augmentation de la concentration plasmatique de l’un ou l’autre des médicaments administrés en concomitance. L’administration concomitante de diltiazem et d’un inducteur du CYP3A4 peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de diltiazem.

Benzodiazépines (midazolam, triazolam): Le diltiazem augmente significativement les concentrations plasmatiques de midazolam et de triazolam et prolonge leur demi-vie. Des précautions particulières doivent être prises lors de la prescription de benzodiazépines à action brève métabolisées par la voie du CYP3A4 chez des patients recevant du diltiazem.

Anxiolytiques et hypnotiques: Effet hypotenseur accru lorsque les inhibiteurs calciques sont administrés avec des anxiolytiques et des hypnotiques.

Corticostéroïdes: Inhibition du métabolisme de la méthylprednisolone (CYP3A4) et inhibition de la P-glycoprotéine: Le patient doit être surveillé lors de l’instauration du traitement par la méthylprednisolone. Un ajustement de la dose de méthylprednisolone peut être nécessaire. L’effet hypotenseur des inhibiteurs calciques peut être antagonisé par l’administration concomitante de corticostéroïdes.

Statines: Le diltiazem est un inhibiteur du CYP3A4 et a montré une augmentation significative de l’ASC de certaines statines (atorvastatine, simvastatine et lovastatine). Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse due aux statines métabolisées par le CYP3A4 peut être augmenté en cas d’utilisation concomitante de diltiazem. Lorsque cela est possible, une statine non métabolisée par le CYP3A4 doit être utilisée en même temps que du diltiazem, sinon une surveillance étroite des signes et des symptômes d’une toxicité potentielle par les statines est nécessaire.

Autres interactions

Anesthésiques généraux: Effet hypotenseur accru lorsque les inhibiteurs calciques sont administrés sous anesthésie générale (voir rubrique 4.4).

Antidépresseurs: Le diltiazem peut augmenter la concentration plasmatique de l’imipramine et éventuellement d’autres tricycliques, éventuellement accompagnée de changements indésirables de l’ECG. Effet hypotenseur accru lorsque les inhibiteurs calciques sont administrés avec des IMAO.

Anti-fongiques: L’effet inotrope négatif peut augmenter lorsque les inhibiteurs calciques sont administrés avec l’itraconazole.

Antipaludiques: Risque accru de bradycardie lorsque les inhibiteurs calciques sont administrés avec de la méfloquine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse:

Les données sur l’utilisation du diltiazem chez les femmes enceintes sont très limitées. Il a été démontré que le diltiazem est toxique pour la reproduction chez certaines espèces animales (rat, souris, lapin). En l’absence de preuves suffisantes d’innocuité chez la femme enceinte, le diltiazem ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel:

L’allaitement pendant la prise de ce médicament doit être évité (voir rubrique 4.3). Si l’utilisation du médicament est considérée comme essentielle chez les mères qui allaitent, une autre méthode d’alimentation doit être mise en place, car le diltiazem est excrété dans le lait maternel à de faibles concentrations.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base des effets indésirables rapportés, à savoir. vertiges (commun), malaise (commun) et hypotension (rare), la capacité de conduire et d’utiliser des machines pourrait être altérée. Cependant, aucune étude n’a été réalisée. Les patients doivent être avertis de ne pas conduire ou utiliser de machines tant que l’effet du diltiazem n’a pas été établi

4.8 Effets indésirables

La cote de fréquence CIOMS suivante est utilisée, le cas échéant: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000 à ≤1 / 100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (≤ 1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Très commun

Commun

Rare

Rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie

Troubles psychiatriques

Nervosité, insomnie

Changements d’humeur (y compris la dépression)

Troubles du système nerveux

Maux de tête, vertiges

Syndrome extrapyramidal

Troubles cardiaques

Bloc auriculo-ventriculaire (peut être de premier, deuxième ou troisième degré, bloc de branche peut se produire), palpitations

Bradycardie

Bloc sino-auriculaire, insuffisance cardiaque congestive

Troubles vasculaires

Flushing

Hypotension orthostatique

Vascularite (y compris la vascularite leucocytoclasique)

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation, dyspepsie, douleurs gastriques, nausées

Anorexie, vomissements, diarrhée, troubles du goût, prise de poids

Bouche sèche

Hyperplasie gingivale

Troubles hépatobiliaires

Augmentation des enzymes hépatiques (augmentation de l’AST, de l’ALT, de la LDH et de l’ALP)

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Érythème

Urticaire

Photosensibilité (y compris la kératose lichénoïde sur les zones exposées au soleil), hyperpigmentation photodistribuée, œdème angioneurotique, éruption cutanée, érythème polymorphe (y compris syndrome de Steven-Johnson et nécrolyse épidermique toxique), sudation, dermatite exfoliative, pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), érythème parfois desquamatif avec ou sans fièvre

Système reproducteur et troubles mammaires

Gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème périphérique

Malaise

Asthenia / fatigue

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les effets cliniques d’un surdosage aigu peuvent impliquer une hypotension prononcée pouvant conduire à un collapsus, une bradycardie sinusale qui peut s’accompagner d’une dissociation isorythmique et de troubles de la conduction auriculo-ventriculaire.

Le traitement, en milieu hospitalier, comprendra un lavage gastrique et / ou une diurèse osmotique. Les troubles de la conduction peuvent être gérés par une stimulation cardiaque temporaire. L’observation dans une unité de soins coronariens est conseillée. Traitements correctifs proposés: l’atropine, les vasopresseurs tels que l’adrénaline peuvent être administrés chez les patients hypotendus sévères, les agents inotropes, la perfusion de glucagon et de gluconate de calcium peuvent aider à inverser les effets du blocage de l’entrée du calcium.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

L’activité cardiovasculaire du diltiazem est basée sur sa capacité à inhiber l’entrée du calcium du liquide extra-cellulaire dans les cellules musculaires et la libération de réserves de calcium intracellulaires inhibant le mécanisme contractile. Dans les tissus vasculaires, le diltiazem détend le muscle lisse artériel, réduisant la résistance périphérique dans la circulation systémique et coronaire. La réduction de la pression artérielle qui accompagne la vasodilatation avec le diltiazem est habituellement réalisée sans tachycardie réflexe – probablement parce qu’elle supprime la stimulation du nœud sino-auriculaire. Dans le muscle cardiaque, le diltiazem réduit la contractilité et a un léger effet inotrope négatif, bien que, in vivo, son activité vasodilatatrice puissante entraîne une diminution de la résistance périphérique et de la tension artérielle, entraînant une augmentation du débit cardiaque due à une diminution de la postcharge. Dans l’angine de poitrine, le diltiazem réduit la consommation d’O 2 en diminuant la post-charge et en diminuant la fréquence cardiaque. Il augmente également l’apport d’O 2 aux artères coronaires et améliore l’utilisation de l’O 2 . Le diltiazem ne réduit pas le débit sanguin rénal ni ne modifie le taux de filtration glomérulaire.

Les effets hémodynamiques sont liés à la dose et aux taux plasmatiques, bien que la relation entre ceux-ci ne soit pas simple. Un niveau plasmatique minimum de 40-50 ng / ml a été rapporté comme étant nécessaire pour les effets hémodynamiques et plusieurs auteurs citent cette valeur lors de l’examen des taux plasmatiques dans les études pharmacocinétiques de préparations à libération prolongée. Cependant, plus récemment, la concentration minimalement efficace est donnée à 100 ng / ml et les taux plasmatiques typiques de diltiazem observés chez les patients sont décrits entre 50 et 300 ng / ml. Il n’y a pas de corrélation constante entre les concentrations plasmatiques de diltiazem et l’ampleur des effets hémodynamiques, bien que certaines études aient montré une corrélation entre les effets antiangineux et les concentrations plasmatiques. Les textes standards ne citent pas une plage de concentration plasmatique efficace. Il convient de noter que les doses orales peuvent produire une large dispersion des concentrations plasmatiques.

Les gammes de doses efficaces acceptées varient d’un pays à l’autre, le Japon et l’Asie utilisant des doses plus faibles. Pour la France et l’Allemagne de l’Ouest, les doses orales de 180-360mg / jour sont utilisées dans l’hypertension tandis que 120-360mg / jour est utilisé aux États-Unis. Dans l’angine, la dose varie de 120 à 180 mg / jour en France et de 120 à 360 mg / jour aux États-Unis.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Un certain nombre d’études de la pharmacocinétique du diltiazem ont été publiées et le travail a été largement revu. Les études ont inclus des sujets sains et des patients souffrant d’angine de poitrine ou d’hypertension.

5.2.1 Absorption

Les doses orales de diltiazem sont bien absorbées (environ 90% de la dose) mais le composé subit un métabolisme de premier passage considérable.

L’absorption est rapide après la formulation conventionnelle avec des demi-vies d’environ 0,25 à 0,5 heure signalées.

5.2.2 Distribution

Dans les études portant sur des doses uniques et multiples chez des sujets normaux et chez des patients atteints d’une maladie coronarienne, le diltiazem est lié à environ 78-87% aux protéines plasmatiques. Le pourcentage de médicament non lié est indépendant de la concentration de diltiazem dans l’intervalle testé (3-500μg / l) et le pourcentage n’est pas influencé par le métabolite désacétyldiltiazem. Le volume moyen de distribution est compris entre 4 et 7 l / kg, et ce volume relativement important est considéré comme résultant probablement de sa forte solubilité dans les lipides.

5.2.3 Métabolisme

Le diltiazem est principalement métabolisé dans le foie et moins de 5% de la molécule mère apparaît dans l’urine. Il est métabolisé pour former au moins huit métabolites via des voies qui comprennent la O-désacétylation, la N-déméthylation et la O-déméthylation avec désamination oxydative identifiée comme une voie majeure. Les principaux métabolites sont desméthyl- et désacétyl-diltiazem et ceux-ci ont environ 20% et 50%, respectivement, de l’activité du composé parent. Cependant, la concentration plasmatique n’est habituellement pas supérieure à 30-50% du parent pour le desméthyldiltiazem et à 10-30% pour le désacétyldiltiazem, et la plupart de l’activité est due au diltiazem lui-même.

5.2.4 Excrétion

Seulement 0,2% à 4% d’une seule dose administrée par voie orale (60-210 mg) et 1-3% d’une dose après une administration orale répétée (120-180 mg / jour pendant 7-15 jours) est excrétée sous forme inchangée dans l’urine.

Höglund et Nilsson ont étudié le diltiazem marqué par voie orale et trouvé entre 70 et 73% du marqueur dans l’urine, le reste du marqueur apparaissant dans les fèces.

5.3 Données de sécurité précliniques

N’est pas applicable.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Sphères de sucre (saccharose et amidon)

Ammoniométhacrylate Copolymère type A

Ammoniométhacrylate Copolymère type B

Paraffine

Talc

Composants de capsule

Erythrosine E127

Oxyde de fer rouge E172

Oxyde de fer noir E172

Dioxyde de titane E171

Gélatine

Constituants d’encre de surimpression

Gomme laque

Propylène glycol

Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

Aucun connu

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans un endroit sec à moins de 25 ° C; protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blisters composés de PVC / PVDC scellés à de l’aluminium-PVDC contenant 28, 30, 56, 60 ou 100 capsules de taille 1 avec un bouchon rose et un corps gris. Les capsules sont marquées DIL 180.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Aucun déclaré.

7. Titulaire de l’autorisation

Galen Limitée

Seagoe Industrial Estate

Craigavon

BT63 5UA

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 27827/0034.

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

15 mars 1996.

10. Date de révision du texte

29 septembre 2016