Zebinix 800 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Zebinix 200 mg comprimés

Zebinix 800 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Zebinix 200 mg comprimés

Chaque comprimé contient 200 mg d’acétate d’eslicarbazépine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

Zebinix 800 mg comprimés

Chaque comprimé contient 800 mg d’acétate d’eslicarbazépine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Zebinix 200 mg comprimés

Comprimés oblongs blancs, gravés «ESL 200» d’un côté et rayés de l’autre côté, d’une longueur de 11 mm. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

Zebinix 800 mg comprimés

Comprimés oblongs blancs, gravés «ESL 800» d’un côté et rayés de l’autre côté, d’une longueur de 19 mm. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Zebinix est indiqué comme:

• monothérapie dans le traitement des crises partielles, avec ou sans généralisation secondaire, chez les adultes présentant une épilepsie nouvellement diagnostiquée;

• traitement d’appoint chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant de plus de 6 ans, avec crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

Zebinix peut être pris en monothérapie ou ajouté à un traitement anticonvulsivant existant. La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour, qui devrait être augmentée à 800 mg une fois par jour après une ou deux semaines. Selon la réponse individuelle, la dose peut être augmentée à 1 200 mg une fois par jour. Certains patients sous monothérapie peuvent bénéficier d’une dose de 1 600 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1).

Populations spéciales

Personnes âgées (plus de 65 ans)

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire dans la population âgée à condition que la fonction rénale ne soit pas perturbée. En raison des données très limitées sur le régime en monothérapie de 1 600 mg chez les personnes âgées, cette dose n’est pas recommandée pour cette population.

Insuffisance rénale

Des précautions doivent être prises chez les patients, adultes et enfants de plus de 6 ans présentant une insuffisance rénale et la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (CL CR ) comme suit:

– CL CR > 60 ml / min: aucun ajustement de dose requis.

– CL CR 30-60 ml / min: dose initiale de 200 mg (ou 5 mg / kg chez les enfants de plus de 6 ans) 1 fois par jour ou 400 mg (ou 10 mg / kg chez les enfants de plus de 6 ans) tous les 2 jours pendant 2 semaines suivi par une dose de 400 mg une fois par jour (ou 10 mg / kg chez les enfants de plus de 6 ans). Cependant, en fonction de la réponse individuelle, la dose peut être augmentée.

– CL CR <30 ml / min: l’utilisation n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée.

La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2) et son utilisation chez ces patients n’est donc pas recommandée.

Population pédiatrique

Enfants de plus de 6 ans

La dose initiale recommandée est de 10 mg / kg / jour une fois par jour. La posologie doit être augmentée par paliers hebdomadaires ou bihebdomadaires de 10 mg / kg / jour jusqu’à 30 mg / kg / jour, selon la réponse individuelle. La dose maximale est de 1 200 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1).

Enfants ayant un poids corporel ≥ 60 kg

Les enfants pesant 60 kg ou plus devraient recevoir la même dose que les adultes.

L’innocuité et l’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine chez les enfants âgés de 6 ans et moins n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Usage oral.

Zebinix peut être pris avec ou sans nourriture.

Préparations de commutation

Puisque les données de biodisponibilité comparatives pour le comprimé et la formulation de suspension ne sont pas disponibles, le passage des patients d’une formulation à l’autre doit être fait avec prudence.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés du carboxamide (par ex. Carbamazépine, oxcarbazépine) ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

Bloc auriculo-ventriculaire (AV) de deuxième ou troisième degré.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Idées suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques actifs dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments antiépileptiques a également montré un faible risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru d’acétate d’eslicarbazépine. Par conséquent, les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Troubles du système nerveux

L’acétate d’eslicarbazépine a été associé à certains effets indésirables du système nerveux central, tels que des vertiges et de la somnolence, qui pourraient augmenter l’occurrence de blessures accidentelles.

Autres avertissements et précautions

Si Zebinix doit être arrêté, il est recommandé de le retirer progressivement pour minimiser le risque d’augmentation de la fréquence des crises.

Réactions cutanées

Les éruptions cutanées se sont révélées être un effet indésirable chez 1,2% de la population totale traitée par Zebinix dans des études cliniques chez des patients épileptiques. En cas de signes ou de symptômes d’hypersensibilité, l’acétate d’eslicarbazépine doit être arrêté.

Allèle HLA-B * 1502 – chez les populations chinoises Han, thaïlandaises et autres populations asiatiques

HLA-B * 1502 chez des individus d’origine chinoise et thaïlandaise Han s’est avérée fortement associée au risque de développer des réactions cutanées sévères connues sous le nom de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) lorsqu’elles sont traitées avec de la carbamazépine. La structure chimique de l’acétate d’eslicarbazépine est similaire à celle de la carbamazépine, et il est possible que les patients positifs pour HLA-B * 1502 présentent également un risque de SJS après traitement par l’acétate d’eslicarbazépine. La prévalence du transporteur HLA-B * 1502 est d’environ 10% chez les populations Han et Thai. Chaque fois que cela est possible, ces personnes doivent subir un test de dépistage de cet allèle avant de commencer un traitement par la carbamazépine ou des substances actives apparentées chimiquement. Si les patients de ces origines ethniques sont testés positifs pour l’allèle HLA-B * 1502, l’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine peut être envisagée si les bénéfices sont supposés dépasser les risques.

En raison de la prévalence de cet allèle dans d’autres populations asiatiques (par exemple, au-dessus de 15% aux Philippines et en Malaisie), il peut être envisagé de tester la présence de HLA-B * 1502 dans des populations génétiquement à risque.

Allèle HLA-A * 3101 – descendance européenne et populations japonaises

HLA-A * 3101 est associée à un risque accru d’effets indésirables cutanés induits par la carbamazépine, y compris SJS, TEN, éruption cutanée avec éosinophilie (DRESS), ou pustulose exanthématique aiguë sévère (AGEP) et éruption maculopapulaire chez les personnes d’origine européenne et les Japonais.

La fréquence de l’allèle HLA-A * 3101 varie considérablement entre les populations ethniques. L’allèle HLA-A * 3101 a une prévalence de 2 à 5% dans les populations européennes et d’environ 10% dans la population japonaise.

La présence de l’allèle HLA-A * 3101 peut augmenter le risque de réactions cutanées induites par la carbamazépine (principalement moins sévères) de 5,0% dans la population générale à 26,0% chez les sujets d’ascendance européenne, alors que son absence peut réduire le risque de 5,0% à 3,8%. %

Il n’y a pas suffisamment de données à l’appui d’une recommandation pour le dépistage du HLA-A * 3101 avant le début du traitement par la carbamazépine ou les composés apparentés aux produits chimiques.

Si l’on sait que les patients d’origine européenne ou japonaise sont positifs pour l’allèle HLA-A * 3101, l’utilisation de la carbamazépine ou de composés apparentés chimiquement peut être envisagée si les bénéfices sont supposés dépasser les risques.

Hyponatrémie

Une hyponatrémie a été rapportée comme un effet indésirable chez 1,5% des patients traités par Zebinix. L’hyponatrémie est asymptomatique dans la plupart des cas, mais elle peut s’accompagner de symptômes cliniques comme une aggravation des crises, une confusion, une diminution de la conscience. La fréquence de l’hyponatrémie augmente avec l’augmentation de la dose d’acétate d’eslicarbazépine. Chez les patients atteints d’une maladie rénale préexistante conduisant à une hyponatrémie ou chez les patients traités simultanément par des médicaments pouvant entraîner eux-mêmes une hyponatrémie (diurétiques, desmopressine, carbamazépine), les taux sériques de sodium doivent être examinés avant et pendant le traitement par l’acétate d’eslicarbazépine. En outre, les taux sériques de sodium doivent être déterminés en cas de signes cliniques d’hyponatrémie. En dehors de cela, les niveaux de sodium doivent être déterminés au cours des examens de laboratoire de routine. Si une hyponatrémie cliniquement significative se développe, l’acétate d’eslicarbazépine doit être arrêté.

Intervalle PR

Des prolongations de l’intervalle PR ont été observées dans des études cliniques sur l’acétate d’eslicarbazépine.

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des troubles médicaux (par exemple, faibles niveaux de thyroxine, anomalies de la conduction cardiaque) ou lors de la prise concomitante de médicaments connus pour être associés à un allongement de la PR.

Insuffisance rénale

Des précautions doivent être prises dans le traitement des patients atteints d’insuffisance rénale et la posologie doit être ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients avec une CLCR <30 ml / min, l’utilisation n’est pas recommandée en raison de données insuffisantes.

Insuffisance hépatique

Les données cliniques étant limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée et les données pharmacocinétiques et cliniques manquantes chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’acétate d’eslicarbazépine doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. insuffisance hépatique.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

L’acétate d’eslicarbazépine est largement transformé en eslicarbazépine, qui est principalement éliminée par glucuronidation. L’ eslicarbazépine in vitro est un faible inducteur du CYP3A4 et des UDP-glucuronyl transférases. In vivo, l’ eslicarbazépine a induit un effet inducteur sur le métabolisme des médicaments qui sont principalement éliminés par le métabolisme par le CYP3A4 (par exemple la simvastatine). Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire, en association avec l’acétate d’eslicarbazépine. L’eslicarbazépine in vivo peut avoir un effet inducteur sur le métabolisme des médicaments qui sont principalement éliminés par conjugaison à travers les UDP-glucuronyl transférases. Lors de l’instauration ou de l’arrêt du traitement par Zebinix ou du changement de dose, il peut s’écouler 2 à 3 semaines avant que le nouveau niveau d’activité enzymatique ne soit atteint. Ce délai doit être pris en compte lorsque Zebinix est utilisé juste avant ou en association avec d’autres médicaments nécessitant un ajustement posologique en association avec Zebinix. Eslicarbazepine a des propriétés inhibitrices par rapport à CYP2C19. Ainsi, des interactions peuvent survenir lors de la co-administration de fortes doses d’acétate d’eslicarbazépine avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C19 (par exemple la phénytoïne).

Interactions avec d’autres médicaments antiépileptiques

Carbamazépine

Dans une étude chez des sujets sains, l’administration concomitante d’acétate d’eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et de carbamazépine 400 mg deux fois par jour a entraîné une diminution moyenne de 32% de l’exposition au métabolite actif eslicarbazépine, probablement causée par une induction de glucuronidation. Aucun changement dans l’exposition à la carbamazépine ou à son métabolite carbamazépine-époxyde n’a été noté. En fonction de la réponse individuelle, il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’acétate d’eslicarbazépine en cas d’utilisation concomitante avec la carbamazépine. Les résultats des études de patients ont montré que le traitement concomitant augmentait le risque des effets indésirables suivants: diplopie, coordination anormale et vertiges. Le risque d’augmentation d’autres réactions défavorables spécifiques provoquées par la co-administration de carbamazepine et d’acétate d’eslicarbazepine ne peut pas être exclu.

Phénytoïne

Lors d’une étude chez des sujets sains, l’administration concomitante d’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31 à 33% de l’exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, probablement causée par une glucuronidation. de 31-35% dans l’exposition à la phénytoïne, très probablement causée par une inhibition du CYP2C19. Selon la réponse individuelle, la dose d’acétate d’eslicarbazépine peut devoir être augmentée et la dose de phénytoïne peut devoir être diminuée.

Lamotrigine

La glucuronidation est la principale voie métabolique pour l’eslicarbazépine et la lamotrigine et, par conséquent, une interaction pourrait être attendue. Une étude chez des sujets sains avec acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour a montré une interaction pharmacocinétique moyenne mineure (l’exposition à la lamotrigine a diminué de 15%) entre l’acétate d’eslicarbazépine et la lamotrigine et par conséquent aucun ajustement posologique n’est requis. Cependant, en raison de la variabilité interindividuelle, l’effet peut être cliniquement pertinent chez certaines personnes.

Topiramate

Dans une étude chez des sujets sains, l’administration concomitante d’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour et de topiramate n’a pas modifié significativement l’exposition à l’eslicarbazépine, mais une diminution de 18% du topiramate, probablement causée par une biodisponibilité réduite du topiramate. Aucun ajustement de dose n’est requis .

Valproate et lévétiracétam

Une analyse pharmacocinétique de population d’études de phase III chez des patients adultes épileptiques a indiqué que l’administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam n’a pas affecté l’exposition à l’eslicarbazépine, mais cela n’a pas été vérifié par des études d’interactions conventionnelles.

Oxcarbazépine

L’utilisation concomitante d’acétate d’eslicarbazépine et d’oxcarbazépine n’est pas recommandée, car elle peut entraîner une surexposition aux métabolites actifs.

Autres médicaments

Contraceptifs oraux

L’administration d’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour à des femmes utilisant un contraceptif oral combiné a montré une diminution moyenne de 37% et de 42% de l’exposition systémique au lévonorgestrel et à l’éthinylestradiol, probablement causée par l’induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement par Zebinix et jusqu’à la fin du cycle menstruel en cours après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.6).

Simvastatine

Une étude chez des sujets sains a montré une diminution moyenne de 50% de l’exposition systémique à la simvastatine lors d’une administration concomitante avec 800 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour, probablement causée par l’induction du CYP3A4. Une augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante avec l’acétate d’eslicarbazépine.

Rosuvastatin

Il y a eu une diminution moyenne de 36-39% de l’exposition systémique chez les sujets sains lorsqu’ils ont été co-administrés avec l’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour. Le mécanisme de cette réduction est inconnu, mais pourrait être dû à l’interférence de l’activité de transport de la rosuvastatine seule ou en combinaison avec l’induction de son métabolisme. Étant donné que la relation entre l’exposition et l’activité médicamenteuse n’est pas claire, il est recommandé de surveiller la réponse au traitement (p. Ex. Taux de cholestérol).

Warfarine

L’administration concomitante d’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour avec de la warfarine a montré une légère diminution (23%), mais statistiquement significative, de l’exposition à la S-warfarine. Il n’y avait pas d’effet sur la pharmacocinétique de la R-warfarine ou sur la coagulation. Toutefois, en raison de la variabilité interindividuelle de l’interaction, une attention particulière devrait être accordée à la surveillance de l’INR les premières semaines après l’initiation ou à l’arrêt du traitement concomitant de la warfarine et de l’acétate d’eslicarbazépine.

Digoxin

Une étude chez des sujets sains n’a montré aucun effet de l’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, suggérant que l’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur la P-glycoprotéine du transporteur.

Inhibiteurs de monoamino-oxydase (IMAO)

Basé sur une relation structurelle de l’acétate d’eslicarbazépine aux antidépresseurs tricycliques, une interaction entre l’acétate d’eslicarbazépine et les IMAO est théoriquement possible.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Risque lié à l’épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général

Il a été montré que chez les descendants de femmes épileptiques, la prévalence des malformations est deux à trois fois plus élevée que le taux d’environ 3% dans la population générale. Les plus fréquemment rapportés sont la fente labiale, les malformations cardiovasculaires et les anomalies du tube neural. Le traitement médicamenteux antiépileptique multiple peut être associé à un risque plus élevé de malformations congénitales que la monothérapie, il est donc important de pratiquer la monothérapie autant que possible. Des conseils spécialisés devraient être donnés aux femmes qui sont susceptibles de devenir enceintes ou qui sont en âge de procréer. La nécessité d’un traitement antiépileptique doit être examinée lorsqu’une femme envisage de devenir enceinte. Aucun arrêt soudain de la thérapie antiépileptique ne doit être entrepris, car cela peut conduire à des crises épileptiques qui pourraient avoir des conséquences graves pour la mère et l’enfant.

Femmes en âge de procréer / contraception

L’acétate d’eslicarbazépine interagit de manière négative avec les contraceptifs oraux. Par conséquent, une méthode contraceptive alternative, efficace et sûre doit être utilisée pendant le traitement et jusqu’à la fin du cycle menstruel en cours après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez les femmes enceintes. Des études chez les animaux ont montré une toxicité pour la reproduction (voir Fertilité ). Si les femmes recevant l’acétate d’eslicarbazépine tombent enceintes ou envisagent une grossesse, l’utilisation de Zebinix doit être soigneusement réévaluée. Des doses efficaces minimales doivent être administrées et une monothérapie, dans la mesure du possible, devrait être préférée au moins pendant les trois premiers mois de la grossesse. Les patients devraient être conseillés quant à la possibilité d’un risque accru de malformations et avoir la possibilité de subir un dépistage prénatal.

Surveillance et prévention

Les médicaments antiépileptiques peuvent contribuer à la carence en acide folique, une cause possible d’anomalie fœtale. La supplémentation en acide folique est recommandée avant et pendant la grossesse. L’efficacité de cette supplémentation n’étant pas prouvée, un diagnostic anténatal spécifique peut être proposé même pour les femmes ayant un traitement complémentaire d’acide folique.

Chez le nouveau-né

Des troubles hémorragiques chez le nouveau-né causés par des médicaments antiépileptiques ont été rapportés. Par mesure de précaution, la vitamine K1 doit être administrée à titre préventif au cours des dernières semaines de la grossesse et au nouveau-né.

Allaitement maternel

On ignore si l’acétate d’eslicarbazépine est excrété dans le lait maternel. Des études animales ont montré l’excrétion d’eslicarbazépine dans le lait maternel. Comme un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu, l’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par l’acétate d’eslicarbazépine.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets de l’acétate d’eslicarbazépine sur la fertilité humaine. Des études chez l’animal ont montré une altération de la fertilité après traitement par l’acétate d’eslicarbazépine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Zebinix a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Certains patients peuvent ressentir des étourdissements, de la somnolence ou des troubles visuels, en particulier au début du traitement. Par conséquent, les patients doivent être avisés que leurs capacités physiques et / ou mentales nécessaires à l’utilisation de la machinerie ou de la conduite peuvent être altérées et il est recommandé de ne pas le faire avant d’avoir établi que leur capacité à effectuer de telles activités n’est pas affectée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques (traitement d’appoint et monothérapie), 2 434 patients présentant des crises partielles ont été traités par acétate d’eslicarbazépine (1 983 patients adultes et 451 patients pédiatriques) et 51% de ces patients ont présenté des effets indésirables.

Les effets indésirables ont généralement été d’intensité légère à modérée et sont survenus principalement au cours des premières semaines de traitement par l’acétate d’eslicarbazépine.

Les risques identifiés pour Zebinix sont principalement des effets indésirables liés à la classe et à la dose. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, dans les études de traitement adjuvant contre placebo avec des adultes épileptiques et dans une étude contrôlée en monothérapie, comparant l’acétate d’eslicarbazépine à la libération contrôlée de carbamazépine, ont été: étourdissements, somnolence, céphalées et nausées. La majorité des effets indésirables ont été rapportés chez moins de 3% des sujets dans tous les groupes de traitement.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables associés à l’acétate d’eslicarbazépine obtenus à partir des études cliniques et de la surveillance post-commercialisation sont présentés ci-dessous.

La convention suivante a été utilisée pour la classification des effets indésirables très fréquents (≥ 1/10), fréquents (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquents (≥ 1/1000 à <1/100) et non connus ( fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Réactions indésirables liées au traitement associées à Zebinix, issues d’études cliniques et de surveillance post-commercialisation

System Organ Class

Très commun

Commun

Rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie

Thrombocytopénie, leucopénie

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie, diminution de l’appétit

Déséquilibre électrolytique, déshydratation, hypochlorémie

Troubles psychiatriques

Insomnie

Trouble psychotique, apathie, dépression, nervosité, agitation, irritabilité, trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité, état confusionnel, sautes d’humeur, pleurs, retard psychomoteur, anxiété

Troubles du système nerveux

Vertiges, somnolence

Maux de tête, troubles de l’attention, tremblements, ataxie, troubles de l’équilibre

Anomalie de coordination, troubles de la mémoire, amnésie, hypersomnie, sédation, aphasie, dysesthésie, dystonie, léthargie, parosmie, syndrome cérébelleux, convulsion, neuropathie périphérique, nystagmus, trouble de la parole, dysarthrie, sensation de brûlure, paresthésie, migraine

Troubles oculaires

Diplopie, vision floue

Déficience visuelle, oscillopsie, trouble binoculaire du mouvement oculaire, hyperémie oculaire

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Hypoacousie, acouphène

Troubles cardiaques

Palpitations, bradycardie

Troubles vasculaires

Hypertension (y compris crise hypertensive), hypotension, hypotension orthostatique, bouffées de chaleur, froideur périphérique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Epistaxis, douleur thoracique

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées, vomissements, diarrhée

Constipation, dyspepsie, gastrite, douleurs abdominales, sécheresse de la bouche, gêne abdominale, distension abdominale, gingivite, méléna, mal de dents

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Trouble du foie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Alopécie, peau sèche, hyperhidrose, érythème, trouble cutané, prurit, dermatite allergique

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie, trouble du métabolisme osseux, faiblesse musculaire, douleur aux extrémités

Troubles rénaux et urinaires

Infection urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue, troubles de la marche, asthénie

Malaise, frissons, œdème périphérique

Enquêtes

La pression artérielle diminuait, le poids diminuait, la tension artérielle augmentait, le sodium sanguin diminuait, le taux de chlorure sanguin diminuait, l’ostéocalcine augmentait, l’hématocrite diminuait, l’hémoglobine diminuait, les transaminases augmentaient

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Toxicité médicamenteuse, chute, brûlure thermique

Description des effets indésirables sélectionnés

Troubles oculaires et du système nerveux

Chez les patients traités simultanément par carbamazépine et acétate d’eslicarbazépine dans les études contrôlées par placebo, les effets indésirables suivants ont été observés: diplopie (11,4% des sujets avec carbamazépine concomitante, 2,4% des sujets sans carbamazépine concomitante), coordination anormale (6,7% avec carbamazépine concomitante, 2,7% sans prise concomitante de carbamazépine) et des vertiges (30,0% avec la carbamazépine en concomitance, 11,5% sans l’association concomitante de la carbamazépine), voir rubrique 4.5.

Intervalle PR

L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine est associée à une augmentation de l’intervalle PR. Des réactions indésirables associées à un allongement de l’intervalle PR (p. Ex. Bloc AV, syncope, bradycardie) peuvent survenir.

Effets indésirables liés à la classe

Des effets indésirables rares tels que dépression médullaire, réactions anaphylactiques, réactions cutanées sévères (par exemple syndrome de Stevens-Johnson), lupus érythémateux systémique ou arythmies cardiaques graves n’ont pas été observés lors des études contrôlées par placebo du programme épilepsie avec l’acétate d’eslicarbazépine. Cependant, ils ont été rapportés avec l’oxcarbazépine. Par conséquent, leur survenue après traitement par l’acétate d’eslicarbazépine ne peut être exclue.

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients sous traitement à long terme par des antiépileptiques structurellement apparentés, la carbamazépine et l’oxcarbazépine. Le mécanisme par lequel le métabolisme osseux est affecté n’a pas été identifié.

Population pédiatrique

Dans les études contrôlées par placebo impliquant des patients âgés de 2 à 18 ans avec crises partielles (238 patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 189 avec placebo), 35,7% des patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 19% des patients traités par placebo ont présenté des effets indésirables . L’effet indésirable le plus fréquent dans le groupe traité par l’acétate d’eslicarbazépine était la diplopie (5,0%), la somnolence (8,0%) et les vomissements (4,6%).

Le profil d’effets indésirables de l’acétate d’eslicarbazépine est généralement similaire entre les groupes d’âge. Dans le groupe d’âge de 6 à 11 ans, les effets indésirables les plus fréquemment observés chez plus de deux patients traités par l’acétate d’eslicarbazépine étaient: diplopie (9,5%), somnolence (7,4%), étourdissement (6,3%), convulsions (6,3%). ) et des nausées (3,2%); dans le groupe d’âge de 12 à 18 ans étaient la somnolence (7,4%), les vomissements (4,2%), la diplopie (3,2%) et la fatigue (3,2%). L’innocuité de Zebinix chez les enfants âgés de 6 ans et moins n’a pas encore été établie.

Le profil de tolérance de l’acétate d’eslicarbazépine était généralement similaire chez les patients adultes et pédiatriques, sauf pour l’agitation (commune, 1,3%) et les douleurs abdominales (courantes, 2,1%) qui étaient plus fréquentes chez les enfants que chez les adultes. Vertiges; somnolence; vertige; asthénie; troubles de la marche; tremblement; ataxie; trouble de l’équilibre; vision floue; la diarrhée et les éruptions cutanées étaient moins fréquentes chez les enfants que chez les adultes. L’hyponatrémie n’a été signalée que dans la population adulte. Une dermatite allergique (rare, 0,8%) a été signalée seulement dans la population pédiatrique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Des symptômes nerveux centraux tels que le vertige, l’instabilité de la marche et l’hémi-parésie ont été observés avec un surdosage accidentel d’acétate d’eslicarbazépine. Il n’y a pas d’antidote spécifique connu. Un traitement symptomatique et de soutien doit être administré selon le cas. Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine peuvent être efficacement éliminés par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique 5.2).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, dérivés du carboxamide, code ATC: N03AF04

Mécanisme d’action

Les mécanismes d’action précis de l’acétate d’eslicarbazépine sont inconnus. Cependant, des études électrophysiologiques in vitro indiquent que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites stabilisent l’état inactivé des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant leur retour à l’état activé et empêchant ainsi le déclenchement répétitif des neurones.

Effet pharmacodynamique

L’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont empêché le développement de crises épileptiques dans des modèles non cliniques prédictifs de l’efficacité anticonvulsivante chez l’homme. Chez l’homme, l’activité pharmacologique de l’acétate d’eslicarbazépine s’exerce principalement à travers le métabolite actif eslicarbazépine.

Efficacité clinique

Population adulte

L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine comme traitement d’appoint a été démontrée dans quatre études contrôlées par placebo en double-phase III chez 1 703 patients adultes randomisés présentant une épilepsie partielle réfractaire au traitement par un à trois médicaments antiépileptiques concomitants. L’oxcarbazépine et le felbamate n’ont pas été autorisés en tant que médicaments concomitants dans ces études. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses de 400 mg (dans les études de -301 et -302 seulement), de 800 mg et de 1 200 mg, une fois par jour. L’acétate d’eslicarbazépine 800 mg une fois par jour et 1 200 mg une fois par jour était significativement plus efficace que le placebo pour réduire la fréquence des crises pendant une période de maintien de 12 semaines. Le pourcentage de sujets présentant une réduction 50% (1581 analysés) de la fréquence des crises dans les études de phase III était de 19,3% pour le placebo, 20,8% pour l’acétate d’eslicarbazépine 400 mg, 30,5% pour l’acétate d’eslicarbazépine 800 mg et 35,3% pour l’acétate d’eslicarbazépine du quotidien.

L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en monothérapie a été démontrée dans une étude à double insu, à libération contrôlée contrôlée (carbamazépine à libération contrôlée), impliquant 815 patients adultes randomisés ayant des crises partielles nouvellement diagnostiquées. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses uniquotidiennes de 800 mg, 1200 mg et 1600 mg. Les doses du comparateur actif, la libération contrôlée de carbamazépine, étaient de 200 mg, 400 mg et 600 mg, deux fois par jour. Tous les sujets ont été randomisés à la dose la plus faible et seulement si une crise survient, les sujets doivent être portés à la dose suivante. Parmi les 815 patients randomisés, 401 patients ont été traités par l’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour [271 patients (67,6%) restaient à la dose de 800 mg, 70 patients (17,5%) restaient à la dose de 1200 mg et 60 patients (15,0%) traité avec 1 600 mg]. Dans l’analyse d’efficacité primaire, où les abandons étaient considérés comme non répondeurs, 71,1% des sujets étaient classés sans épilepsie dans le groupe acétate d’eslicarbazépine et 75,6% dans le groupe à libération contrôlée carbamazépine pendant la période d’évaluation de 26 semaines (différence de risque moyenne -4,28%, intervalle de confiance à 95%: [-10,30; 1,74] L’effet du traitement observé pendant la période d’évaluation de 26 semaines a été maintenu pendant un an de traitement avec 64,7% d’acétate d’eslicarbazépine et 70,3% de libération contrôlée de carbamazépine. sujets classés sans épilepsie (différence de risque moyenne: -5,46%, intervalle de confiance à 95%: [-11,88; 0,97]: analyse de l’échec thérapeutique (risque épileptique) basée sur l’analyse temporelle (analyse de Kaplan-Meier et régression de Cox) , les estimations de Kaplan-Meier du risque d’épilepsie à la fin de la période d’évaluation étaient de 0,06 avec la carbamazépine et de 0,12 avec l’acétate d’eslicarbazépine et à la fin de l’année avec un risque accru supplémentaire de 0,11 avec le carbamazép et 0,19 avec l’acétate d’eslicarbazépine (p = 0,0002).

À 1 an, la probabilité pour les sujets de se retirer en raison de réactions indésirables ou d’un manque d’efficacité était de 0,26 pour l’acétate d’eslicarbazépine et de 0,21 pour la libération contrôlée de carbamazépine.

L’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine en tant que conversion en monothérapie a été évaluée dans 2 études contrôlées randomisées en double aveugle chez 365 patients adultes présentant des crises partielles. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses de 1 200 mg et de 1 600 mg une fois par jour. Les taux sans convulsions pendant toute la période de monothérapie de 10 semaines étaient de 7,6% (1 600 mg) et de 8,3% (1 200 mg) dans une étude et de 10,0% (1 600 mg) et 7,4% (1 200 mg) dans l’autre étude, respectivement.

Population âgée

L’innocuité et l’efficacité de l’acétate d’eslicarbazépine comme traitement d’appoint pour les crises partielles chez les patients âgés ont été évaluées dans une étude non contrôlée, d’une durée de 26 semaines, chez 72 personnes âgées (≥ 65 ans). Les données montrent que l’incidence des effets indésirables dans cette population (65,3%) est similaire à la population générale inscrite dans les études sur l’épilepsie en double aveugle (66,8%). Les effets indésirables individuels les plus fréquents ont été: étourdissements (12,5% des sujets), somnolence (9,7%), fatigue, convulsions et hyponatrémie (8,3%), rhinopharyngite (6,9%) et infection des voies respiratoires supérieures (5,6%). Au total, 50 des 72 sujets ayant débuté l’étude ont terminé la période de traitement de 26 semaines correspondant à un taux de rétention de 69,4% (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation des personnes âgées). Les données sur le régime de monothérapie disponibles dans la population sont limitées. Seulement quelques sujets (N = 27) âgés de plus de 65 ans ont été traités avec l’acétate d’eslicarbazépine en monothérapie.

Population pédiatrique

L’efficacité et la tolérance de l’acétate d’eslicarbazépine comme traitement d’appoint des crises partielles chez les enfants ont été évaluées dans une étude de phase II chez des enfants âgés de 6 à 16 ans (N = 123) et une étude de phase III chez des enfants âgés de 2 à 18 ans. (N = 304). Les deux études étaient à double insu et contrôlées par placebo avec une durée de maintien de 8 semaines (étude 208) et de 12 semaines (étude 305), respectivement. L’acétate d’eslicarbazépine a été testé à des doses de 20 et 30 mg / kg / jour, jusqu’à un maximum de 1 200 mg / jour. La dose cible était de 30 mg / kg / jour dans l’étude 208 et de 20 mg / kg / jour dans l’étude 305. Les doses pouvaient être ajustées en fonction de la tolérabilité et de la réponse au traitement.

Dans l’étude de phase II, l’évaluation de l’efficacité était un objectif secondaire. La réduction moyenne des moindres carrés de la fréquence des crises standardisées entre le début et la période d’entretien était significativement (p <0,001) plus élevée avec l’acétate d’eslicarbazépine (-34,8%) qu’avec le placebo (-13,8%). Quarante-deux patients (50,6%) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine comparé à 10 patients (25,0%) dans le groupe placebo étaient des répondeurs (réduction de 50% de la fréquence des crises standardisées), résultant en une différence significative (p = 0,009).

Dans l’étude de phase III, la réduction moyenne des moindres carrés de la fréquence des crises standardisées avec l’acétate d’eslicarbazépine (-18,1% par rapport au départ) était différente du placebo (-8,6% versus baseline) mais non statistiquement significative (p = 0,2490). Quarante et un patients (30,6%) dans le groupe acétate d’eslicarbazépine comparé à 40 patients (31,0%) dans le groupe placebo ont répondu (réduction de 50% de la fréquence des crises standardisées), résultant en une différence non significative (p = 0,9017) . Les analyses de sous groupes post-hoc pour l’étude de phase III ont été réalisées par strates d’âge et au-delà de 6 ans, ainsi que par dose. Chez les enfants de plus de 6 ans, 36 patients (35,0%) du groupe acétate d’eslicarbazépine contre 29 patients (30,2%) du groupe placebo répondaient (p = 0,4759) et la réduction moyenne des moindres carrés groupe acétate d’eslicarbazépine par rapport au placebo (-24,4% versus -10,5%); cependant, la différence de 13,9% n’était pas statistiquement significative (p = 0,1040). Au total, 39% des patients de l’étude 305 ont été titrés à la dose maximale possible (30 mg / kg / jour). Parmi ceux-ci, en excluant les patients âgés de 6 ans et moins, 14 (48,3%) et 11 (30,6%) des patients dans le groupe acétate d’eslicarbazépine et le groupe placebo, étaient respectivement répondeurs (p = 0,1514). Bien que la robustesse de ces analyses de sous groupes post-hoc soit limitée, les données suggèrent une augmentation de la taille de l’effet liée à l’âge et à la dose.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur Zebinix dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’épilepsie avec crises partielles (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’acétate d’eslicarbazépine est largement transformé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques d’acétate d’eslicarbazépine restent généralement inférieurs à la limite de quantification, après administration orale. L’Eslicarbazépine C max est atteinte 2 à 3 heures après la dose (t max ). La biodisponibilité peut être considérée comme élevée car la quantité de métabolites récupérée dans l’urine correspond à plus de 90% d’une dose d’acétate d’eslicarbazépine.

Distribution

La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (<40%) et indépendante de la concentration. Des études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiques n’était pas affectée de manière significative par la présence de warfarine, de diazépam, de digoxine, de phénytoïne et de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de la phénytoïne et du tolbutamide n’a pas été significativement affectée par la présence d’eslicarbazépine.

Biotransformation

L’acétate d’eslicarbazépine est rapidement et largement biotransformé en son principal métabolite actif, l’eslicarbazépine, par le métabolisme de premier passage hydrolytique. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes après 4 à 5 jours d’administration une fois par jour, ce qui correspond à une demi-vie effective de l’ordre de 20 à 24 heures. Dans des études chez des sujets sains et des patients adultes épileptiques, la demi-vie apparente de l’eslicarbazépine était de 10-20 heures et de 13-20 heures, respectivement. Les métabolites mineurs dans le plasma sont la R-licarbazépine et l’oxcarbazépine, qui se sont révélées actives, et les conjugués d’acide glucuronique de l’acétate d’eslicarbazépine, de l’eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l’oxcarbazépine.

L’acétate d’eslicarbazépine n’affecte pas son propre métabolisme ou sa clairance.

L’eslicarbazépine est un inducteur faible du CYP3A4 et possède des propriétés inhibitrices vis-à-vis du CYP2C19 (comme indiqué dans la section 4.5).

Dans des études avec l’eslicarbazépine dans des hépatocytes humains frais, une légère induction de la glucuronidation médiée par l’UGT1A1 a été observée.

Élimination

Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont éliminés de la circulation systémique principalement par excrétion rénale, sous forme inchangée et sous forme conjuguée de glucuronide. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide correspondent à plus de 90% des métabolites totaux excrétés dans l’urine, environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme de conjugué glucuronide.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose dans l’intervalle de 400 à 1 200 mg, tant chez les sujets sains que chez les patients.

Personnes âgées (plus de 65 ans)

Le profil pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas affecté chez les patients âgés ayant une clairance de la créatinine> 60 ml / min (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont éliminés de la circulation générale principalement par excrétion rénale. Une étude chez des patients adultes présentant une insuffisance rénale légère à sévère a montré que la clairance dépend de la fonction rénale. Pendant le traitement par Zebinix, un ajustement de la dose est recommandé chez les patients, les adultes et les enfants de plus de 6 ans présentant une clairance de la créatinine <60 ml / min (voir rubrique 4.2).

Chez les enfants de 2 à 6 ans, l’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine n’est pas recommandée. À cet âge, l’activité intrinsèque du processus d’élimination n’a pas encore atteint sa maturation.

L’hémodialyse élimine les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine du plasma.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique et le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez des sujets sains et modérément atteints de troubles hépatiques après des doses orales multiples. L’insuffisance hépatique modérée n’a pas affecté la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave.

Le genre

Des études chez des sujets sains et des patients ont montré que la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine n’était pas affectée par le sexe.

Population pédiatrique

Comme chez l’adulte, l’acétate d’eslicarbazépine est largement transformé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques d’acétate d’eslicarbazépine restent généralement inférieurs à la limite de quantification, après administration orale. L’Eslicarbazépine C max est atteinte 2 à 3 heures après la dose (t max ). Il a été démontré que le poids corporel avait un effet sur le volume de distribution et la clairance. De plus, un rôle de l’âge indépendamment du poids en ce qui concerne la clairance de l’acétate d’eslicarbazépine n’a pas pu être exclu, en particulier pour le groupe d’âge le plus jeune (2-6 ans).

Enfants âgés de 6 ans et moins

La pharmacocinétique de population indique que dans le sous-groupe des enfants âgés de 2 à 6 ans, des doses de 27,5 mg / kg / jour et de 40 mg / kg / jour sont nécessaires pour atteindre des expositions équivalentes aux doses thérapeutiques de 20 et 30 mg / kg / jour chez les enfants de plus de 6 ans.

Enfants de plus de 6 ans

La pharmacocinétique de la population indique qu’une exposition comparable à l’eslicarbazépine est observée entre 20 et 30 mg / kg / jour chez les enfants de plus de 6 ans et les adultes avec respectivement 800 et 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets indésirables observés dans les études chez l’animal ont été observés à des niveaux d’exposition sensiblement inférieurs aux niveaux d’exposition clinique à l’eslicarbazépine (principal et métabolite pharmacologiquement actif de l’acétate d’eslicarbazépine). Les marges de sécurité basées sur l’exposition comparative n’ont donc pas été établies.

Des preuves de néphrotoxicité ont été observées dans des études de toxicité à doses répétées chez le rat, mais n’ont pas été observées dans des études sur des souris ou des chiens et sont compatibles avec une exacerbation de la néphropathie progressive chronique spontanée chez cette espèce.

Une hypertrophie du foie centrolobulaire a été observée dans des études de toxicité à doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques a été observée dans l’étude de cancérogénicité chez la souris. ces résultats sont compatibles avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un effet qui n’a pas été observé chez les patients recevant l’acétate d’eslicarbazépine.

Études sur les animaux juvéniles

Dans des études à doses répétées chez des chiens juvéniles, le profil de toxicité était comparable à celui observé chez les animaux adultes. Dans l’étude de dix mois, on a observé une diminution de la densité minérale osseuse et / ou de la densité minérale osseuse des vertèbres lombaires et / ou du fémur chez les femelles exposées à des doses inférieures à l’exposition clinique à l’eslicarbazépine chez les enfants.

Les études de génotoxicité avec l’acétate d’eslicarbazépine n’indiquent aucun risque particulier pour les humains.

Une altération de la fertilité a été observée chez les rats femelles; Des diminutions des implantations et des embryons vivants observés dans l’étude de fertilité chez la souris peuvent également indiquer des effets sur la fertilité des femelles, mais les comptages de corps jaunes n’ont pas été évalués. L’acétate d’eslicarbazépine n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin, mais induisait des anomalies squelettiques chez la souris. Des retards d’ossification, des poids foetaux réduits, une augmentation des anomalies mineures du squelette et des viscères ont été observés à des doses toxiques pour la mère dans des études d’embryotoxicité chez la souris, le rat et le lapin. Un retard dans le développement sexuel de la génération F1 a été observé dans des études péri / postnatales chez la souris et le rat.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Povidone K 29/32

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Zebinix 200mg comprimé

4 années.

Zebinix 800mg comprimé

5 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Zebinix 200mg comprimé

Plaquettes thermoformées PVC / Aluminium placées dans des boîtes en carton contenant 20 ou 60 comprimés.

Bouteilles en HDPE avec fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants, à l’intérieur d’une boîte en carton, contenant 60 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Zebinix 800mg comprimé

Plaquettes thermoformées aluminium / aluminium ou PVC / aluminium placées dans des boîtes en carton contenant 20, 30, 60 ou 90 comprimés et dans des emballages multiples contenant 180 comprimés (2 boîtes de 90).

Bouteilles en HDPE avec fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants, à l’intérieur d’une boîte en carton, contenant 90 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

BIAL – Portela & Cª, SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado – Portugal

tél: +351 22 986 61 00

fax: +351 22 986 61 99

e-mail:

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

200 mg comprimé: UE / 1/09/514 / 021-023

Comprimé de 800 mg: EU / 1/09/514 / 012-020, EU / 1/09/514 / 025-026

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21.04.2009

Date du dernier renouvellement: 22.01.2014

10. Date de révision du texte

07/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.