Zalasta 2,5 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Zalasta 2,5 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 2,5 mg d’olanzapine.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 40,4 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Les comprimés sont ronds, légèrement biconvexes, des comprimés légèrement jaunes avec des taches jaunes individuelles possibles.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Adultes

L’olanzapine est indiquée pour le traitement de la schizophrénie.

L’olanzapine est efficace pour maintenir l’amélioration clinique pendant la poursuite du traitement chez les patients ayant présenté une réponse initiale au traitement.

L’olanzapine est indiquée pour le traitement de l’épisode maniaque modéré à sévère.

Chez les patients dont l’épisode maniaque a répondu au traitement par l’olanzapine, l’olanzapine est indiquée pour la prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes

Schizophrénie: La dose initiale recommandée pour l’olanzapine est de 10 mg / jour.

Épisode maniaque: La dose initiale est de 15 mg en une seule prise par jour en monothérapie ou de 10 mg par jour en association (voir rubrique 5.1).

Prévenir les récurrences dans les troubles bipolaires: La dose initiale recommandée est de 10 mg / jour. Pour les patients qui ont reçu de l’olanzapine pour le traitement d’un épisode maniaque, poursuivre le traitement pour prévenir la récidive à la même dose. Si un nouvel épisode maniaque, mixte ou dépressif survient, le traitement par olanzapine doit être poursuivi (avec une optimisation de la dose si nécessaire), avec un traitement complémentaire pour traiter les symptômes de l’humeur, selon les indications cliniques.

Pendant le traitement de la schizophrénie, de l’épisode maniaque et de la prévention des récurrences dans le trouble bipolaire, la posologie quotidienne peut ensuite être ajustée en fonction de l’état clinique individuel dans la plage de 5 à 20 mg / jour. Une augmentation à une dose supérieure à la dose initiale recommandée n’est conseillée qu’après une réévaluation clinique appropriée et devrait généralement avoir lieu à des intervalles d’au moins 24 heures.

L’olanzapine peut être administrée sans égard aux repas car l’absorption n’est pas affectée par les aliments. Une diminution graduelle de la dose doit être envisagée lors de l’arrêt de l’olanzapine.

Populations spéciales

Patients âgés

Une dose initiale plus faible (5 mg / jour) n’est pas systématiquement indiquée, mais devrait être envisagée chez les 65 ans et plus lorsque les facteurs cliniques le justifient (voir également rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale et / ou hépatique

Une dose initiale plus faible (5 mg) doit être envisagée chez ces patients. En cas d’insuffisance hépatique modérée (cirrhose, classe A ou B de Child-Pugh), la dose initiale doit être de 5 mg et n’augmente qu’avec prudence.

Les fumeurs

La dose de départ et la gamme de doses n’ont pas besoin d’être modifiées de façon systématique pour les non-fumeurs par rapport aux fumeurs. Le métabolisme de l’olanzapine peut être induit par le tabagisme. Une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la dose d’olanzapine peut être envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.5).

Lorsqu’il y a plus d’un facteur qui pourrait entraîner un ralentissement du métabolisme (sexe féminin, âge gériatrique, statut tabagique), il faut envisager de réduire la dose initiale. L’escalade de la dose, lorsqu’elle est indiquée, devrait être conservatrice chez ces patients.

(Voir les sections 4.5 et 5.2.)

Population pédiatrique

L’olanzapine n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité. Une augmentation plus importante du gain de poids, des altérations des lipides et de la prolactine a été rapportée dans des études à court terme chez des patients adolescents que dans des études de patients adultes (voir rubriques 4.4, 4.8, 5.1 et 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant un risque connu de glaucome à angle fermé.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Au cours du traitement antipsychotique, l’amélioration de l’état clinique du patient peut prendre plusieurs jours à quelques semaines. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période.

Psychose liée à la démence et / ou troubles du comportement

L’olanzapine n’est pas recommandée chez les patients présentant une psychose liée à la démence et / ou des troubles du comportement en raison d’une augmentation de la mortalité et du risque d’accident vasculaire cérébral. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo (durée de 6 à 12 semaines) de patients âgés (âge moyen: 78 ans) présentant une psychose liée à la démence et / ou des comportements perturbés, l’incidence de décès chez les patients traités par olanzapine a doublé comparativement aux patients sous placebo (3,5% contre 1,5%, respectivement). L’incidence plus élevée de décès n’était pas associée à la dose d’olanzapine (dose quotidienne moyenne de 4,4 mg) ou à la durée du traitement. Les facteurs de risque susceptibles de prédisposer cette population à une mortalité accrue comprennent l’âge> 65 ans, la dysphagie, la sédation, la malnutrition et la déshydratation, les affections pulmonaires (p. Ex. Pneumonie avec ou sans aspiration) ou l’utilisation concomitante de benzodiazépines. Cependant, l’incidence de décès était plus élevée chez les patients traités par olanzapine que chez les patients traités par placebo indépendamment de ces facteurs de risque.

Dans les mêmes essais cliniques, des événements indésirables vasculaires cérébraux (AVCV, par exemple, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire), y compris des décès, ont été signalés. La CVAE a été multipliée par 3 chez les patients traités par olanzapine par rapport aux patients traités par placebo (1,3% contre 0,4%, respectivement). Tous les patients traités par olanzapine et par placebo qui ont eu un événement cérébrovasculaire présentaient des facteurs de risque préexistants. L’âge> 75 ans et la démence vasculaire / mixte ont été identifiés comme facteurs de risque de CVAE en association avec le traitement par l’olanzapine. L’efficacité de l’olanzapine n’a pas été établie dans ces essais.

la maladie de Parkinson

L’utilisation de l’olanzapine dans le traitement de la psychose associée à l’agoniste dopaminergique chez les patients atteints de la maladie de Parkinson n’est pas recommandée. Dans les essais cliniques, une aggravation de la symptomatologie et des hallucinations parkinsoniennes a été rapportée très fréquemment et plus fréquemment qu’avec le placebo (voir rubrique 4.8), et l’olanzapine n’a pas été plus efficace que le placebo dans le traitement des symptômes psychotiques. Dans ces essais, les patients devaient initialement être stables avec la dose efficace la plus faible de médicaments anti-parkinsoniens (agoniste de la dopamine) et conserver les mêmes médicaments anti-parkinsoniens et les mêmes doses tout au long de l’étude. L’olanzapine a été débutée à raison de 2,5 mg / jour et titrée à un maximum de 15 mg / jour, selon le jugement de l’investigateur.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le SMN est une affection potentiellement mortelle associée aux médicaments antipsychotiques. De rares cas signalés comme SMN ont également été reçus en association avec l’olanzapine. Les manifestations cliniques du SMN sont l’hyperpyrexie, la rigidité musculaire, l’altération de l’état mental et des signes d’instabilité autonome (pouls irrégulier ou tension artérielle, tachycardie, diaphorèse et dysrythmie cardiaque). Des signes supplémentaires peuvent inclure une élévation de la créatine phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes et des symptômes révélateurs de SMN ou présente une forte fièvre inexpliquée sans manifestations cliniques supplémentaires de SMN, tous les médicaments antipsychotiques, y compris l’olanzapine, doivent être interrompus.

Hyperglycémie et diabète

Une hyperglycémie et / ou un développement ou une exacerbation du diabète occasionnellement associés à une acidocétose ou à un coma ont été rapportés de manière inhabituelle, y compris certains cas mortels (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. Une surveillance clinique appropriée est recommandée conformément aux directives antipsychotiques utilisées, par exemple la mesure de la glycémie au départ, 12 semaines après le début du traitement par olanzapine et annuellement par la suite. Les patients traités avec des médicaments antipsychotiques, y compris Zalasta, doivent être surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d’hyperglycémie (polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse). Les patients diabétiques ou présentant des facteurs de risque de diabète sucré doivent être régulièrement surveillés contrôle du glucose. Le poids doit être surveillé régulièrement, par exemple au départ, 4, 8 et 12 semaines après le début du traitement par olanzapine et tous les trimestres par la suite.

Altérations lipidiques

Des altérations indésirables des lipides ont été observées chez des patients traités par olanzapine dans le cadre d’essais cliniques contrôlés contre placebo (voir rubrique 4.8). Les altérations lipidiques doivent être prises en charge cliniquement, en particulier chez les patients dyslipidémiques et chez les patients présentant des facteurs de risque de développement de troubles lipidiques. Les patients traités avec des médicaments antipsychotiques, y compris Zalasta, doivent être contrôlés régulièrement pour les lipides conformément aux directives antipsychotiques utilisées, par exemple au départ, 12 semaines après le début du traitement par olanzapine et tous les 5 ans par la suite.

Activité anticholinergique

Alors que l’olanzapine a démontré une activité anticholinergique in vitro, l’ expérience acquise au cours des essais cliniques a révélé une faible incidence d’événements connexes. Cependant, étant donné que l’expérience clinique avec l’olanzapine chez les patients atteints d’une maladie concomitante est limitée, la prudence est recommandée lors de la prescription chez les patients présentant une hypertrophie de la prostate, ou un iléus paralytique et des conditions connexes.

Fonction hépatique

Des élévations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases hépatiques, de l’ALT et de l’AST ont été fréquemment observées, en particulier au début du traitement. Des précautions doivent être prises et un suivi doit être organisé chez les patients présentant des taux élevés d’ALAT et / ou d’AST, chez les patients présentant des signes et symptômes d’insuffisance hépatique, chez les patients pré-existants associés à une réserve fonctionnelle hépatique limitée et chez les patients traités avec des médicaments potentiellement hépatotoxiques. Dans les cas où l’hépatite (y compris une atteinte hépatique hépatocellulaire, cholestatique ou mixte) a été diagnostiquée, le traitement par olanzapine doit être interrompu.

Neutropénie

Chez les patients ayant des antécédents de dépression / toxicité médullaire induite par un médicament, chez les patients recevant des médicaments connus pour provoquer une neutropénie, des précautions doivent être prises chez les patients présentant une leucocytose et / ou une neutrophilie faible. maladie concomitante, la radiothérapie ou la chimiothérapie et chez les patients présentant des conditions d’hyperéosinophilie ou de maladie myéloproliférative. Une neutropénie a été fréquemment rapportée lorsque l’olanzapine et le valproate sont utilisés de manière concomitante (voir rubrique 4.8).

Arrêt du traitement

Des symptômes aigus comme la transpiration, l’insomnie, les tremblements, l’anxiété, la nausée ou les vomissements ont été rarement rapportés ≥ 0,01% et <0,1%) lorsque l’olanzapine est arrêtée brusquement.

Intervalle QT

Dans les essais cliniques, les prolongations QTc cliniquement significatives (correction de QTcF Fridericia [QTcF] ≥ 500 millisecondes [msec] à tout moment après le début de l’étude chez les patients avec QTcF de base <500 msec) étaient rares (0,1% à 1%) avec aucune différence significative dans les événements cardiaques associés par rapport au placebo. Cependant, la prudence s’impose lorsque l’olanzapine est prescrite avec des médicaments connus pour augmenter l’intervalle QTc, en particulier chez les personnes âgées, chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital, d’insuffisance cardiaque congestive, d’hypertrophie cardiaque, d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie.

Thromboembolie

L’association temporelle du traitement par l’olanzapine et de la thromboembolie veineuse a été rarement rapportée (≥ 0,1% et <1%). Une relation causale entre la survenue d’une thromboembolie veineuse et le traitement par l’olanzapine n’a pas été établie. Cependant, étant donné que les patients atteints de schizophrénie présentent souvent des facteurs de risque acquis de thromboembolie veineuse, tous les facteurs de risque possibles de thromboembolie veineuse, par exemple l’immobilisation des patients, doivent être identifiés et des mesures préventives doivent être prises.

Activité générale du CNS

Étant donné les principaux effets de l’olanzapine sur le SNC, il faut faire preuve de prudence lorsqu’on le prend en association avec d’autres médicaments à action centrale et de l’alcool. Comme il présente un antagonisme de la dopamine in vitro , l’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes dopaminergiques directs et indirects.

Saisies

L’olanzapine doit être utilisée avec prudence chez les patients qui ont des antécédents de convulsions ou qui sont sujets à des facteurs pouvant réduire le seuil épileptogène. Les crises convulsives ont été rares chez les patients traités par olanzapine. Dans la plupart de ces cas, des antécédents de convulsions ou de facteurs de risque de crises ont été signalés.

Dyskinésie tardive

Dans les études comparatives d’une durée d’un an ou moins, l’olanzapine a été associée à une incidence statistiquement significative plus faible de dyskinésie émergente. Cependant, le risque de dyskinésie tardive augmente avec l’exposition à long terme et, par conséquent, si des signes ou des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent chez un patient sous olanzapine, une réduction ou un arrêt de la dose doit être envisagé.

Ces symptômes peuvent se détériorer temporairement ou même survenir après l’arrêt du traitement.

Hypotension orthostatique

L’hypotension orthostatique était rarement observée chez les personnes âgées dans les essais cliniques sur l’olanzapine. Il est recommandé de mesurer périodiquement la tension artérielle chez les patients de plus de 65 ans.

Mort cardiaque subite

Dans les rapports post-commercialisation avec l’olanzapine, l’événement de mort subite cardiaque a été rapporté chez les patients avec olanzapine. Dans une étude de cohorte observationnelle rétrospective, le risque de mort cardiaque subite présumée chez les patients traités par olanzapine était environ le double du risque chez les patients ne prenant pas d’antipsychotiques. Dans l’étude, le risque d’olanzapine était comparable au risque d’antipsychotiques atypiques inclus dans une analyse groupée.

Population pédiatrique

L’olanzapine n’est pas indiquée pour le traitement des enfants et des adolescents. Des études chez des patients âgés de 13 à 17 ans ont montré divers effets indésirables, y compris une prise de poids, des modifications des paramètres métaboliques et une augmentation des taux de prolactine (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Lactose

Les comprimés de Zalasta contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Interactions potentielles affectant l’olanzapine

Puisque l’olanzapine est métabolisée par le CYP1A2, les substances qui peuvent spécifiquement induire ou inhiber cette isoenzyme peuvent affecter la pharmacocinétique de l’olanzapine.

Induction du CYP1A2

Le métabolisme de l’olanzapine peut être induit par le tabagisme et la carbamazépine, ce qui peut entraîner une réduction des concentrations d’olanzapine. Seule une augmentation légère à modérée de la clairance de l’olanzapine a été observée. Les conséquences cliniques sont susceptibles d’être limitées, mais une surveillance clinique est recommandée et une augmentation de la dose d’olanzapine peut être envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Inhibition du CYP1A2

Il a été démontré que la fluvoxamine, un inhibiteur spécifique du CYP 1A2, inhibe significativement le métabolisme de l’olanzapine. L’augmentation moyenne de la Cmax de l’olanzapine après la fluvoxamine était de 54% chez les femmes non fumeuses et de 77% chez les hommes fumeurs. L’augmentation moyenne de l’ASC de l’olanzapine était respectivement de 52% et de 108%. Une dose initiale plus faible d’olanzapine doit être envisagée chez les patients qui prennent de la fluvoxamine ou tout autre inhibiteur du CYP1A2, comme la ciprofloxacine. Une diminution de la dose d’olanzapine doit être envisagée si un traitement par un inhibiteur du CYP 1A2 est initié.

Biodisponibilité réduite

Le charbon activé réduit la biodisponibilité de l’olanzapine orale de 50 à 60% et devrait être pris au moins 2 heures avant ou après l’olanzapine.

La fluoxétine (un inhibiteur de la CYP2D6), des doses uniques d’antiacides (aluminium, magnésium) ou de cimétidine n’ont pas montré d’effet significatif sur la pharmacocinétique de l’olanzapine.

Possibilité pour l’olanzapine d’affecter d’autres médicaments

L’olanzapine peut antagoniser les effets des agonistes dopaminergiques directs et indirects.

L’olanzapine n’inhibe pas les isoenzymes principales du CYP450 in vitro (par exemple 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). Aucune interaction particulière n’est donc attendue, vérifiée par des études in vivo où aucune inhibition du métabolisme des substances actives suivantes n’a été trouvée: antidépresseur tricyclique (représentant principalement la voie CYP2D6), warfarine (CYP2C9), théophylline (CYP1A2) ou diazépam (CYP3A4 et 2C19) .

L’olanzapine n’a montré aucune interaction lorsqu’elle était co-administrée avec du lithium ou du biperiden.

La surveillance thérapeutique des taux plasmatiques de valproate n’a pas indiqué que l’ajustement posologique du valproate était requis après l’administration concomitante d’olanzapine.

Activité générale du CNS

Des précautions doivent être prises chez les patients qui consomment de l’alcool ou qui reçoivent des médicaments susceptibles de provoquer une dépression du système nerveux central.

L’utilisation concomitante d’olanzapine avec des médicaments antiparkinsoniens chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et de démence n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Intervalle QTc

Des précautions doivent être prises si l’olanzapine est administrée en concomitance avec des médicaments connus pour augmenter l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. On devrait conseiller aux patients d’informer leur médecin s’ils deviennent enceintes ou ont l’intention de devenir enceintes pendant le traitement avec olanzapine. Néanmoins, étant donné que l’expérience humaine est limitée, l’olanzapine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris l’olanzapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblement, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.

Allaitement maternel

Dans une étude portant sur l’allaitement, des femmes en bonne santé, l’olanzapine a été excrétée dans le lait maternel. L’exposition moyenne du nourrisson (mg / kg) à l’état d’équilibre a été estimée à 1,8% de la dose d’olanzapine chez la mère (mg / kg). Les patients devraient être avisés de ne pas allaiter leur bébé s’ils prennent de l’olanzapine.

La fertilité

Les effets sur la fertilité sont inconnus (voir rubrique 5.3 pour les informations précliniques).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Étant donné que l’olanzapine peut causer de la somnolence et des étourdissements, les patients doivent être avertis de l’utilisation de machines, y compris des véhicules automobiles.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Adultes

Les effets indésirables les plus fréquents (observés chez ≥ 1% des patients) associés à l’utilisation de l’olanzapine dans les essais cliniques ont été: somnolence, prise de poids, éosinophilie, taux élevé de prolactine, de cholestérol, de glucose et de triglycérides (voir rubrique 4.4). appétit, vertiges, akathisie, parkinsonisme, leucopénie, neutropénie (voir rubrique 4.4), dyskinésie, hypotension orthostatique, effets anticholinergiques, élévations asymptomatiques transitoires des aminotransférases hépatiques (voir rubrique 4.4), éruption cutanée, asthénie, fatigue, pyrexie, arthralgie, augmentation de la phosphatase alcaline , haute gamma glutamyltransférase, haute teneur en acide urique, haute créatine phosphokinase et œdème.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau suivant dresse la liste des effets indésirables et des examens de laboratoire observés à la suite de déclarations spontanées et d’essais cliniques. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les termes de fréquence listés sont définis comme suit: Très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000) à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Très commun

Commun

Rare

Rare

Pas connu

Sang et les troubles du système lymphatique

Éosinophilie

Leucopénie 10

Neutropénie 10

Thrombocytopénie 11

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité 11

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Gain de poids 1

Taux élevés de cholestérol 2,3

Niveaux de glucose élevés 4

Niveaux élevés de triglycérides 2,5

Glucosurie

Augmentation de l’appétit

Développement ou exacerbation du diabète occasionnellement associé à une acidocétose ou à un coma, y compris certains cas mortels (voir rubrique 4.4) 11

Hypothermie 12

Troubles du système nerveux

Somnolence

Vertiges

Akathisie 6

Parkinsonisme 6

Dyskinésie 6

Saisies où, dans la plupart des cas, des antécédents de convulsions ou de facteurs de risque de convulsions ont été signalés 11

Dystonie (y compris oculogyration) 11

Dyskinésie tardive 11

Amnésie 9

Dysarthrie

Syndrome malin des neuroleptiques (voir rubrique 4.4) 12 Symptômes d’arrêt du traitement 7, 12

Troubles cardiaques

Bradycardie

Allongement de QT c (voir rubrique 4.4)

Tachycardie ventriculaire / fibrillation, mort subite (voir rubrique 4.4) 11

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique 10

Thromboembolie (y compris embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde) (voir rubrique 4.4)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Epistaxis 9

Problèmes gastro-intestinaux

Légers, effets anticholinergiques transitoires, y compris la constipation et la bouche sèche

Distension abdominale 9

Pancréatite 11

Troubles hépatobiliaires

Augmentations transitoires et asymptomatiques des aminotransférases hépatiques (ALT, AST), en particulier en début de traitement (voir rubrique 4.4)

Hépatite (y compris une atteinte hépatique hépatocellulaire, cholestatique ou mixte) 11

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Réaction de photosensibilité

Alopécie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie 9

Rhabdomyolyse 11

Troubles rénaux et urinaires

Incontinence urinaire, rétention urinaire

L’hésitation urinaire 11

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal (voir rubrique 4.6)

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile chez les hommes

Diminution de la libido chez les mâles et les femelles

Aménorrhée

Augmentation mammaire

Galactorrhée chez les femelles

Gynécomastie / augmentation mammaire chez les mâles

Priapisme 12

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

Fatigue

Œdème

Pyrexia 10

Enquêtes

Niveaux élevés de prolactine plasmatique 8

Augmentation de la phosphatase alcaline 10

Haute créatine phosphokinase 11

High Gamma Glutamyltransférase 10

Haute teneur en acide urique 10

Augmentation de la bilirubine totale

Un gain de poids cliniquement significatif a été observé dans toutes les catégories de base de l’indice de masse corporelle (IMC). Après un traitement à court terme (durée médiane de 47 jours), la prise de poids ≥ 7% du poids corporel initial était très fréquente (22,2%), ≥ 15% était courante (4,2%) et ≥ 25% peu fréquente (0,8%). Les patients qui ont ≥ 7%, ≥ 15% et ≥ 25% de leur poids initial avec une exposition à long terme (au moins 48 semaines) étaient très fréquents (64,4%, 31,7% et 12,3% respectivement).

2 Les augmentations moyennes des taux de lipides à jeun (cholestérol total, cholestérol LDL et triglycérides) étaient plus élevées chez les patients sans signe de dysrégulation lipidique au départ.

3 Observé pour des taux normaux à jeun au départ (<5,17 mmol / l) qui ont augmenté à élevé (≥ 6,2 mmol / l). Les changements du taux de cholestérol total à jeun de la limite au départ (≥ 5,17- <6,2 mmol / l) à élevé (≥ 6,2 mmol / l) étaient très courants.

4 Observé pour des taux normaux à jeun au départ (<5,56 mmol / l) qui ont augmenté à élevé (≥ 7 mmol / l). Les modifications de la glycémie à jeun depuis la limite initiale (≥ 5,56 – <7 mmol / l) jusqu’à la valeur élevée (≥ 7 mmol / l) étaient très courantes.

5 Observé pour des taux normaux à jeun au départ (<1,69 mmol / l) qui ont augmenté à élevé (≥ 2,26 mmol / l). Les modifications des taux de triglycérides à jeun depuis la limite initiale (≥ 1,69 mmol / l- <2,26 mmol / l) jusqu’à la valeur élevée (≥ 2,26 mmol / l) étaient très fréquentes.

6 Dans les essais cliniques, l’incidence du Parkinsonisme et de la dystonie chez les patients traités par olanzapine était numériquement plus élevée, mais pas statistiquement significative par rapport au placebo. Les patients traités par l’olanzapine ont présenté une incidence plus faible de parkinsonisme, d’acathisie et de dystonie comparativement aux doses titrées d’halopéridol. En l’absence d’informations détaillées sur les antécédents préexistants de troubles du mouvement extrapyramidal aigus et tardifs individuels, on ne peut conclure à présent que l’olanzapine produit moins de dyskinésie tardive et / ou d’autres syndromes extrapyramidaux tardifs.

Des symptômes aigus tels que la transpiration, l’insomnie, les tremblements, l’anxiété, la nausée et les vomissements ont été signalés lorsque l’olanzapine est arrêtée brusquement.

Au cours des essais cliniques d’une durée allant jusqu’à 12 semaines, les concentrations plasmatiques de prolactine ont dépassé la limite supérieure de la plage normale chez environ 30% des patients traités par olanzapine ayant une valeur de prolactine normale au départ. Chez la majorité de ces patients, les élévations étaient généralement légères et demeuraient inférieures à deux fois la limite supérieure de la normale.

9 Evénement indésirable identifié à partir d’essais cliniques dans la base de données intégrée Olanzapine.

10 Tel qu’évalué par les valeurs mesurées des essais cliniques dans la base de données intégrée d’Olanzapine.

11 Evénement indésirable identifié à la suite de la déclaration spontanée après la mise sur le marché avec une fréquence déterminée à l’aide de la base de données intégrée Olanzapine.

12 Evénement indésirable identifié à la suite de la déclaration spontanée après la mise sur le marché avec une fréquence estimée à la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95%, à l’aide de la base de données intégrée Olanzapine.

Exposition à long terme (au moins 48 semaines)

La proportion de patients ayant eu des modifications indésirables cliniquement significatives de la prise de poids, du glucose, du cholestérol total / LDL / HDL ou des triglycérides a augmenté avec le temps. Chez les patients adultes qui ont complété 9 à 12 mois de traitement, le taux d’augmentation de la glycémie moyenne a ralenti après environ 6 mois.

Informations supplémentaires sur les populations spéciales

Lors d’essais cliniques chez des patients âgés atteints de démence, le traitement par l’olanzapine a été associé à une incidence plus élevée de décès et d’effets indésirables vasculaires cérébraux par rapport au placebo (voir rubrique 4.4). Les effets indésirables très fréquents associés à l’utilisation de l’olanzapine dans ce groupe de patients étaient une démarche anormale et des chutes. La pneumonie, l’augmentation de la température corporelle, la léthargie, l’érythème, les hallucinations visuelles et l’incontinence urinaire ont été fréquemment observés.

Dans des essais cliniques chez des patients atteints de psychose induite par un médicament (agoniste dopaminergique) associée à la maladie de Parkinson, une aggravation de la symptomatologie parkinsonienne et des hallucinations ont été rapportées très fréquemment et plus fréquemment qu’avec un placebo.

Dans un essai clinique chez des patients atteints de manie bipolaire, l’association valproate-olanzapine a entraîné une incidence de neutropénie de 4,1%; un facteur contributif potentiel pourrait être des taux plasmatiques élevés de valproate. L’olanzapine administrée avec du lithium ou du valproate a entraîné une augmentation des taux (≥ 10%) de tremblements, une sécheresse de la bouche, une augmentation de l’appétit et une prise de poids. Le trouble de la parole a également été signalé couramment. Pendant le traitement par l’olanzapine en association avec le lithium ou le divalproex, une augmentation de ≥ 7% du poids corporel initial est survenue chez 17,4% des patients pendant le traitement aigu (jusqu’à 6 semaines). Le traitement à long terme de l’olanzapine (jusqu’à 12 mois) pour la prévention des récurrences chez les patients atteints de trouble bipolaire a été associé à une augmentation de ≥ 7% du poids corporel initial chez 39,9% des patients.

Population pédiatrique

L’olanzapine n’est pas indiquée pour le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans. Bien qu’aucune étude clinique visant à comparer les adolescents aux adultes n’ait été menée, les données provenant des essais chez les adolescents ont été comparées à celles des essais chez l’adulte.

Le tableau suivant résume les effets indésirables rapportés avec une fréquence plus élevée chez les patients adolescents (âgés de 13 à 17 ans) que chez les patients adultes ou les effets indésirables uniquement identifiés lors d’essais cliniques à court terme chez des patients adolescents. Une prise de poids cliniquement significative (≥ 7%) semble se produire plus fréquemment chez les adolescents que chez les adultes ayant des expositions comparables. L’ampleur de la prise de poids et la proportion de patients adolescents qui avaient un gain de poids cliniquement significatif étaient plus importantes avec une exposition à long terme (au moins 24 semaines) qu’avec une exposition à court terme.

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les termes de fréquence listés sont définis comme suit: Très commun (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun: Gain de poids 13 , taux élevé de triglycérides 14 , augmentation de l’appétit.

Fréquent: taux élevé de cholestérol 15

Troubles du système nerveux

Très fréquent: Sédation (y compris: hypersomnie, léthargie, somnolence).

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: bouche sèche

Troubles hépatobiliaires

Très fréquent: élévations des aminotransférases hépatiques (ALAT / AST, voir rubrique 4.4).

Enquêtes

Très fréquent: Diminution de la bilirubine totale, augmentation de la GGT, élévation des taux plasmatiques de prolactine 16 .

Après un traitement à court terme (durée médiane de 22 jours), une prise de poids ≥ 7% du poids corporel initial (kg) était très fréquente (40,6%), ≥ 15% du poids corporel initial était commun (7,1%) et ≥ 25% commun (2,5%). Avec une exposition à long terme (au moins 24 semaines), 89,4% ont gagné ≥ 7%, 55,3% ont gagné ≥ 15% et 29,1% ont gagné ≥ 25% de leur poids initial.

14 Observé pour des taux normaux à jeun à l’inclusion (<1,016 mmol / l) qui sont devenus élevés (≥ 1,467 mmol / l) et des changements dans les triglycérides à jeun depuis la limite initiale (≥ 1,016 mmol / l- <1,467 mmol / l) à (≥ 1,467 mmol / l).

15 Des changements dans les taux de cholestérol total à jeun à partir de la normale au départ (<4.39 mmol / l) à haute (≥ 5.17 mmol / l) ont été observés couramment. Les changements du taux de cholestérol total à jeun de la limite au départ (≥ 4,39 – <5,17 mmol / l) au niveau élevé (≥ 5,17 mmol / l) étaient très courants.

Des taux élevés de prolactine plasmatique ont été rapportés chez 47,4% des patients adolescents.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration mentionné à l’annexe V.

4.9 Surdosage

Signes et symptômes

Les symptômes très fréquents en cas de surdosage (incidence> 10%) comprennent la tachycardie, l’agitation / l’agressivité, la dysarthrie, divers symptômes extrapyramidaux et un niveau de conscience réduit allant de la sédation au coma.

D’autres séquelles médicalement significatives d’overdose incluent le delirium, la convulsion, le coma, l’éventuel syndrome malin des neuroleptiques, la dépression respiratoire, l’aspiration, l’hypertension ou l’hypotension, les arythmies cardiaques (<2% des cas de surdose) et l’arrêt cardiopulmonaire. Des issues fatales ont été rapportées pour des surdoses aiguës aussi faibles que 450 mg mais la survie a également été rapportée suite à un surdosage aigu d’approximativement 2 g d’olanzapine orale.

La gestion

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour l’olanzapine. L’induction de vomissements n’est pas recommandée. Des procédures standard pour la gestion du surdosage peuvent être indiquées (c.-à-d. Lavage gastrique, administration de charbon actif). L’administration concomitante de charbon actif a réduit la biodisponibilité orale de l’olanzapine de 50 à 60%.

Un traitement symptomatique et une surveillance de la fonction des organes vitaux doivent être mis en place en fonction de la présentation clinique, y compris le traitement de l’hypotension et de l’effondrement circulatoire et le soutien de la fonction respiratoire. Ne pas utiliser l’épinéphrine, la dopamine ou d’autres agents sympathomimétiques avec une activité bêta-agoniste, car la stimulation bêta peut aggraver l’hypotension. La surveillance cardiovasculaire est nécessaire pour détecter d’éventuelles arythmies. La surveillance médicale étroite et la surveillance doivent continuer jusqu’à ce que le patient récupère.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, diazépines, oxazépines, thiazépines et oxépines, code ATC: N05AH03.

Effets pharmacodynamiques

L’olanzapine est un agent antipsychotique, antimaniaque et stabilisateur de l’humeur qui démontre un large profil pharmacologique à travers un certain nombre de systèmes récepteurs.

Dans des études précliniques, l’olanzapine a montré une gamme d’affinités de récepteur (Ki <100 nM) pour la sérotonine 5 HT 2A / 2C , 5 HT 3 , 5 HT 6 ; la dopamine D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 ; les récepteurs muscariniques cholinergiques M 1 -M 5 ; α 1 adrénergique; et les récepteurs de l’histamine H 1 . Les études de comportement animal avec olanzapine ont indiqué 5HT, dopamine, et antagonisme cholinergic, compatible avec le profil de liaison de récepteur. L’olanzapine a démontré une plus grande affinité in vitro pour la sérotonine 5 HT 2 que les récepteurs dopaminergiques D 2 et une plus grande activité 5 HT 2 que D 2in vivo . Des études électrophysiologiques ont démontré que l’olanzapine réduit de manière sélective la décharge des neurones dopaminergiques mésolimbiques (A10), tout en ayant peu d’effet sur les voies striatales (A9) impliquées dans la fonction motrice. L’olanzapine a réduit une réponse d’évitement conditionnée, un test indiquant une activité antipsychotique, à des doses inférieures à celles produisant la catalepsie, un effet indiquant des effets secondaires moteurs. Contrairement à d’autres antipsychotiques, l’olanzapine augmente la réponse dans un test «anxiolytique».

Dans une étude de tomographie par émission de positons (TEP) à dose unique (10 mg) administrée par voie orale chez des volontaires sains, l’olanzapine a entraîné une occupation plus élevée des récepteurs 5 HT 2A que des récepteurs dopaminergiques D 2 . De plus, une étude d’imagerie par tomographie par émission monophotonique (SPECT) chez des patients schizophréniques a révélé que les patients sensibles à l’olanzapine avaient une occupation D 2 inférieure à celle de certains autres patients antipsychotiques et rispéridones, tout en étant comparables aux patients répondant à la clozapine.

Efficacité clinique

Dans deux des deux essais contrôlés par placebo et deux des trois essais comparatifs comparant plus de 2 900 patients schizophrènes présentant des symptômes positifs et négatifs, l’olanzapine a été associée à des améliorations statistiquement significativement plus importantes des symptômes négatifs et positifs.

Dans une étude comparative multinationale en double aveugle sur la schizophrénie, les troubles schizo-affectifs et les troubles apparentés qui incluait 1 481 patients avec divers degrés de symptômes dépressifs associés (moyenne de 16,6 sur l’échelle de dépression de Montgomery-Asberg), une analyse secondaire prospective de base Le changement du score d’humeur au point final a démontré une amélioration statistiquement significative (p = 0,001) favorisant l’olanzapine (-6,0) versus l’halopéridol (-3,1).

Chez les patients présentant un épisode maniaque ou mixte de trouble bipolaire, l’olanzapine a démontré une efficacité supérieure au placebo et au valproate semi-sodium (divalproex) dans la réduction des symptômes maniaques pendant 3 semaines. L’olanzapine a également démontré des résultats d’efficacité comparables à l’halopéridol en termes de proportion de patients en rémission symptomatique de manie et de dépression à 6 et 12 semaines. Dans une étude de co-thérapie de patients traités au lithium ou au valproate pendant au moins 2 semaines, l’ajout d’olanzapine 10 mg (co-thérapie avec le lithium ou le valproate) a entraîné une réduction plus importante des symptômes maniaques que le lithium ou le valproate en monothérapie. 6 semaines.

Dans une étude de prévention des récurrences de 12 mois chez des patients atteints d’un épisode maniaque ayant obtenu une rémission sous olanzapine et ayant ensuite été randomisés en olanzapine ou placebo, l’olanzapine a démontré une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo sur le critère principal de récidive bipolaire. L’olanzapine a également montré un avantage statistiquement significatif par rapport au placebo en termes de prévention de la récurrence dans la manie ou de récurrence dans la dépression.

Dans une deuxième étude de prévention des récurrences de 12 mois chez des patients maniaques ayant obtenu une rémission avec une combinaison d’olanzapine et de lithium, puis randomisés en olanzapine ou lithium seul, l’olanzapine était statistiquement non inférieure au lithium sur le critère primaire de récidive bipolaire (olanzapine 30,0%, lithium 38,3%, p = 0,055).

Lors d’une étude de co-thérapie de 18 mois chez des patients maniaques ou mixtes stabilisés par l’olanzapine et un stabilisateur de l’humeur (lithium ou valproate), la co-administration d’olanzapine à long terme avec le lithium ou le valproate n’a pas été statistiquement supérieure au lithium ou au valproate seul. retarder la récurrence bipolaire, définie selon des critères syndromiques (diagnostiques).

Population pédiatrique

Les données d’efficacité contrôlées chez les adolescents (âgés de 13 à 17 ans) se limitent aux études à court terme sur la schizophrénie (6 semaines) et à la manie associée au trouble bipolaire I (3 semaines), impliquant moins de 200 adolescents. L’olanzapine a été utilisée comme une dose flexible commençant à 2,5 et allant jusqu’à 20 mg / jour. Pendant le traitement par olanzapine, les adolescents ont pris beaucoup plus de poids que les adultes. L’ampleur des modifications du taux de cholestérol total à jeun, du cholestérol LDL, des triglycérides et de la prolactine (voir rubriques 4.4 et 4.8) était plus importante chez les adolescents que chez les adultes. Il n’y a pas de données contrôlées sur le maintien de l’effet ou la sécurité à long terme (voir rubriques 4.4 et 4.8) . Les informations sur la sécurité à long terme se limitent principalement aux données ouvertes non contrôlées.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’olanzapine est bien absorbée après administration orale, atteignant des concentrations plasmatiques maximales dans les 5 à 8 heures. L’absorption n’est pas affectée par la nourriture. La biodisponibilité orale absolue par rapport à l’administration intraveineuse n’a pas été déterminée.

Distribution

La liaison de l’olanzapine aux protéines plasmatiques était d’environ 93% sur la plage de concentration d’environ 7 à environ 1000 ng / ml. L’olanzapine est principalement liée à l’albumine et à l’α 1 -acide-glycoprotéine.

Biotransformation

L’olanzapine est métabolisée dans le foie par des voies conjugatives et oxydatives. Le principal métabolite circulant est le 10-N-glucuronide, qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. Les cytochromes P450-CYP1A2 et P450-CYP2D6 contribuent à la formation des métabolites N-desméthyl et 2-hydroxyméthyl, les deux ont montré significativement moins d’activité pharmacologique in vivo que l’olanzapine dans les études animales. L’activité pharmacologique prédominante provient de l’olanzapine parente.

Élimination

Après administration orale, la demi-vie d’élimination terminale moyenne de l’olanzapine chez les sujets sains variait en fonction de l’âge et du sexe.

Chez les personnes âgées en bonne santé (65 ans et plus) par rapport aux sujets non-âgés, la demi-vie d’élimination moyenne a été prolongée (51,8 versus 33,8 heures) et la clairance a été réduite (17,5 contre 18,2 l / h). La variabilité pharmacocinétique observée chez les personnes âgées est dans la fourchette pour les personnes non âgées. Chez 44 patients schizophrènes âgés de 65 ans, l’administration de doses allant de 5 à 20 mg / jour n’a pas été associée à un profil distinctif d’effets indésirables.

Chez les femmes par rapport aux sujets masculins, la demi-vie d’élimination moyenne était quelque peu prolongée (36,7 contre 32,3 heures) et la clairance était réduite (18,9 contre 27,3 l / h). Cependant, l’olanzapine (5-20 mg) a démontré un profil d’innocuité comparable chez les femmes (n = 467) et chez les hommes (n = 869).

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux (clairance de la créatinine <10 ml / min) par rapport aux sujets sains, il n’y avait pas de différence significative dans la demi-vie d’élimination moyenne (37,7 versus 32,4 h) ou la clairance (21,2 versus 25,0 l / h). Une étude de bilan de masse a montré qu’environ 57% de l’olanzapine radiomarquée est apparue dans l’urine, principalement sous forme de métabolites.

Les fumeurs

Chez les sujets fumeurs présentant un dysfonctionnement hépatique léger, la demi-vie d’élimination moyenne (39,3 h) a été prolongée et la clairance (18,0 l / h) a été réduite de manière analogue aux sujets sains non fumeurs (48,8 h et 14,1 l / h respectivement).

Chez les sujets non fumeurs versus fumeurs (mâles et femelles), la demi-vie d’élimination moyenne a été prolongée (38,6 versus 30,4 heures) et la clairance a été réduite (18,6 contre 27,7 l / h).

La clairance plasmatique de l’olanzapine est plus faible chez les sujets âgés que chez les sujets jeunes, chez les femmes que chez les hommes, chez les non-fumeurs et chez les fumeurs. Cependant, l’ampleur de l’impact de l’âge, du sexe ou du tabagisme sur la clairance et la demi-vie de l’olanzapine est faible par rapport à la variabilité globale entre les individus.

Dans une étude sur des sujets caucasiens, japonais et chinois, il n’y avait pas de différences dans les paramètres pharmacocinétiques entre les trois populations.

Population pédiatrique

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans): La pharmacocinétique de l’olanzapine est similaire chez les adolescents et les adultes. Dans les études cliniques, l’exposition moyenne à l’olanzapine était environ 27% plus élevée chez les adolescents. Les différences démographiques entre les adolescents et les adultes comprennent un poids corporel moyen inférieur et moins d’adolescents étaient des fumeurs. De tels facteurs peuvent contribuer à l’exposition moyenne plus élevée observée chez les adolescents.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité aiguë (dose unique)

Les signes de toxicité orale chez les rongeurs étaient caractéristiques des composés neuroleptiques puissants: hypoactivité, coma, tremblements, convulsions cloniques, salivation et gain de poids dépressif. Les doses létales médianes étaient d’environ 210 mg / kg (souris) et de 175 mg / kg (rats). Les chiens ont toléré des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg / kg sans mortalité. Les signes cliniques comprenaient la sédation, l’ataxie, les tremblements, l’accélération du rythme cardiaque, la respiration laborieuse, le myosis et l’anorexie. Chez les singes, des doses orales uniques allant jusqu’à 100 mg / kg ont entraîné une prostration et, à des doses plus élevées, une semi-conscience.

Toxicité à doses répétées

Dans les études allant jusqu’à 3 mois chez la souris et jusqu’à 1 an chez le rat et le chien, les effets prédominants étaient la dépression du SNC, les effets anticholinergiques et les troubles hématologiques périphériques. La tolérance s’est développée à la dépression du SNC. Les paramètres de croissance ont été diminués à des doses élevées. Les effets réversibles correspondant à une augmentation de la prolactine chez les rats comprenaient une diminution du poids des ovaires et de l’utérus et des changements morphologiques dans l’épithélium vaginal et dans la glande mammaire.

Toxicité hématologique

Des effets sur les paramètres hématologiques ont été observés chez chaque espèce, y compris des réductions dose-dépendantes des leucocytes circulants chez la souris et des réductions non spécifiques des leucocytes circulants chez le rat; Cependant, aucune preuve de cytotoxicité de la moelle osseuse n’a été trouvée. Une neutropénie réversible, une thrombocytopénie ou une anémie chez quelques chiens traités avec 8 ou 10 mg / kg / jour (exposition totale à l’olanzapine [ASC] est de 12 à 15 fois supérieure à celle d’un homme ayant reçu une dose de 12 mg). Chez les chiens cytopéniques, il n’y avait pas d’effets indésirables sur les cellules progénitrices et proliférantes dans la moelle osseuse.

Toxicité pour la reproduction

L’olanzapine n’a eu aucun effet tératogène. La sédation a affecté la performance d’accouplement des rats mâles. Les cycles œstraux ont été affectés à des doses de 1,1 mg / kg (3 fois la dose humaine maximale) et les paramètres de reproduction ont été influencés chez les rats ayant reçu 3 mg / kg (9 fois la dose humaine maximale). Chez la progéniture des rats recevant l’olanzapine, des retards dans le développement du fœtus et des diminutions transitoires des niveaux d’activité de la progéniture ont été observés.

Mutagénicité

L’olanzapine n’était pas mutagène ou clastogène dans une gamme complète de tests standards, qui comprenaient des tests de mutation bactérienne et des tests de mammifères in vitro et in vivo .

Cancérogénicité

Sur la base des résultats d’études chez la souris et le rat, il a été conclu que l’olanzapine n’est pas cancérogène.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Cellulose en poudre

Amidon de maïs prégélatinisé

Amidon de maïs

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

5 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité. Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister (OPA / Al / PVC, Al-feuille): 14, 28, 35, 56 ou 70 comprimés dans une boîte.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

KRKA, jd, Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/07/415 / 001-005

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 27 septembre 2007

Date du dernier renouvellement: 26 juillet 2012

10. Date de révision du texte

10/2014

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu