Xtandi 40mg capsules molles


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1. Nom du médicament

Xtandi 40 mg capsules molles

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule molle contient 40 mg d’enzalutamide.

Excipient à effet connu

Chaque capsule molle contient 57,8 mg de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule molle.

Capsules molles oblongues blanches à blanc cassé (environ 20 mm x 9 mm) imprimées avec «ENZ» à l’encre noire sur un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Xtandi est indiqué pour:

• le traitement des hommes adultes atteints d’un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (CRPC) asymptomatiques ou légèrement symptomatiques après échec d’un traitement de privation androgénique chez lequel la chimiothérapie n’est pas encore cliniquement indiquée (voir rubrique 5.1)

• le traitement des hommes adultes atteints de CPRC métastatique dont la maladie a progressé pendant ou après le traitement par docétaxel.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par l’enzalutamide doit être initié et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le traitement médical du cancer de la prostate.

Posologie

La dose recommandée est de 160 mg d’enzalutamide (quatre capsules molles de 40 mg) en une seule dose quotidienne par voie orale.

La castration médicale avec un analogue de l’hormone libérant l’hormone lutéinisante (LHRH) doit être poursuivie pendant le traitement des patients non castrés chirurgicalement.

Si un patient n’a pas pris Xtandi à l’heure habituelle, la dose prescrite doit être prise aussi près que possible de l’heure habituelle. Si un patient manque une dose pendant une journée entière, le traitement doit être repris le jour suivant avec la dose quotidienne habituelle.

Si un patient présente une toxicité ≥ Grade 3 ou un effet indésirable intolérable, le traitement doit être interrompu pendant une semaine ou jusqu’à amélioration des symptômes jusqu’à ≤ Grade 2, puis repris à la même dose ou à dose réduite (120 mg ou 80 mg) si nécessaire.

Utilisation concomitante avec de puissants inhibiteurs du CYP2C8

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP2C8 doit être évitée si possible. Si les patients doivent être co-administrés avec un inhibiteur puissant du CYP2C8, la dose d’enzalutamide doit être réduite à 80 mg une fois par jour. Si l’administration concomitante de l’inhibiteur puissant du CYP2C8 est interrompue, la dose d’enzalutamide doit être ramenée à la dose utilisée avant l’instauration de l’inhibiteur puissant du CYP2C8 (voir rubrique 4.5).

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classe A, B ou C de Child-Pugh, respectivement). Une demi-vie accrue de l’enzalutamide a toutefois été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 5.2) . La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de l’enzalutamide dans la population pédiatrique dans l’indication du traitement des hommes adultes atteints de CRPC métastatique.

Méthode d’administration

Xtandi est à usage oral. Les capsules molles ne doivent pas être mâchées, dissoutes ou ouvertes mais doivent être avalées entières avec de l’eau et peuvent être prises avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Femmes qui sont ou pourraient devenir enceintes (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque de saisie

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de Xtandi à des patients ayant des antécédents de convulsions ou d’autres facteurs prédisposants, y compris, mais sans s’y limiter, une lésion cérébrale sous-jacente, un accident vasculaire cérébral, des tumeurs cérébrales primaires ou des métastases cérébrales ou l’alcoolisme. De plus, le risque de crise peut être augmenté chez les patients recevant des médicaments concomitants qui abaissent le seuil épileptogène. La décision de poursuivre le traitement chez les patients qui développent une crise doit être prise au cas par cas.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible

De rares cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ont été rapportés chez des patients recevant Xtandi (voir rubrique 4.8). La SEP est une maladie neurologique rare, réversible, qui peut se manifester par des symptômes évoluant rapidement, notamment des convulsions, des maux de tête, de la confusion, de la cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de PRES nécessite une confirmation par imagerie cérébrale, de préférence par imagerie par résonance magnétique (IRM). L’arrêt du traitement par Xtandi chez les patients qui développent un PRES est recommandé.

Utilisation concomitante avec d’autres médicaments

L’enzalutamide est un inducteur enzymatique puissant qui peut entraîner une perte d’efficacité de nombreux médicaments couramment utilisés (voir les exemples à la section 4.5). Un réexamen des médicaments concomitants doit donc être mené lors du début du traitement par l’enzalutamide. L’utilisation concomitante d’enzalutamide avec des médicaments qui sont des substrats sensibles de nombreux enzymes ou transporteurs métabolisants (voir rubrique 4.5) doit généralement être évitée si leur effet thérapeutique est important pour le patient et si des ajustements posologiques ne peuvent pas être facilement l’efficacité ou les concentrations plasmatiques.

L’administration concomitante de warfarine et d’anticoagulants de type coumarine doit être évitée. Si Xtandi est co-administré avec un anticoagulant métabolisé par le CYP2C9 (tel que la warfarine ou l’acénocoumarol), une surveillance internationale supplémentaire du rapport normalisé (INR) doit être réalisée (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

La prudence est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère car l’enzalutamide n’a pas été étudié chez cette population de patients.

Insuffisance hépatique sévère

Une demi-vie accrue de l’enzalutamide a été observée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, possiblement liée à une augmentation de la distribution tissulaire. La pertinence clinique de cette observation reste inconnue. Une durée prolongée pour atteindre les concentrations à l’état d’équilibre est toutefois attendue, et le temps nécessaire pour obtenir un effet pharmacologique maximal ainsi que le délai d’apparition et de déclin de l’induction enzymatique (voir rubrique 4.5) peuvent être augmentés.

Maladie cardiovasculaire récente

Les études de phase 3 excluaient les patients avec un infarctus du myocarde récent (au cours des 6 derniers mois) ou une angine instable (au cours des 3 derniers mois), une insuffisance cardiaque (III) ou IV de la NYHA sauf si la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45%, bradycardie ou hypertension incontrôlée. Cela devrait être pris en compte si Xtandi est prescrit chez ces patients.

Le traitement de privation androgénique peut prolonger l’intervalle QT

Chez les patients ayant des antécédents ou des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT et chez les patients recevant des médicaments concomitants susceptibles de prolonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.5), les médecins doivent évaluer le rapport risque / risque avant d’instaurer Xtandi.

Utiliser avec la chimiothérapie

L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation concomitante de Xtandi avec une chimiothérapie cytotoxique n’ont pas été établies. L’administration concomitante d’enzalutamide n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du docétaxel par voie intraveineuse (voir rubrique 4.5); cependant, une augmentation de la survenue d’une neutropénie induite par le docétaxel ne peut être exclue.

Excipients

Xtandi contient du sorbitol (E420). Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité se manifestant par des symptômes incluant, mais sans s’y limiter, un œdème de la langue, un œdème des lèvres et un œdème du pharynx ont été observés avec l’enzalutamide (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Possibilité pour d’autres médicaments d’affecter l’exposition à l’enzalutamide

Inhibiteurs du CYP2C8

Le CYP2C8 joue un rôle important dans l’élimination de l’enzalutamide et dans la formation de son métabolite actif. Après administration orale d’un inhibiteur puissant du CYP2C8, le gemfibrozil (600 mg deux fois par jour) à des sujets masculins en bonne santé, l’ASC de l’enzalutamide a augmenté de 326% tandis que la C max de l’enzalutamide a diminué de 18%. Pour la somme de l’enzalutamide non lié et du métabolite actif non lié, l’ASC a augmenté de 77% tandis que la C max a diminué de 19%. Les inhibiteurs puissants (p. Ex. Le gemfibrozil) du CYP2C8 doivent être évités ou utilisés avec précaution pendant le traitement par l’enzalutamide. Si les patients doivent être co-administrés avec un inhibiteur puissant du CYP2C8, la dose d’enzalutamide doit être réduite à 80 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).

Inhibiteurs du CYP3A4

Le CYP3A4 joue un rôle mineur dans le métabolisme de l’enzalutamide. Après administration orale d’un puissant inhibiteur de l’isoenzyme CYP3A4 (200 mg une fois par jour) à des sujets masculins en bonne santé, l’ASC de l’enzalutamide a augmenté de 41%, tandis que la C max était inchangée. Pour la somme de l’enzalutamide non lié et du métabolite actif non lié, l’ASC a augmenté de 27% tandis que la C max était à nouveau inchangée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque Xtandi est co-administré avec des inhibiteurs du CYP3A4.

Inducteurs du CYP2C8 et du CYP3A4

Après l’administration orale du CYP2C8 modéré et de la rifampine forte inductrice du CYP3A4 (600 mg une fois par jour) à des sujets masculins en bonne santé, l’ASC de l’enzalutamide associé au métabolite actif a diminué de 37% tandis que la C max est demeurée inchangée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque Xtandi est co-administré avec des inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4.

Possibilité que l’enzalutamide affecte l’exposition à d’autres médicaments

Induction enzymatique

L’enzalutamide est un inducteur enzymatique puissant et augmente la synthèse de nombreux enzymes et transporteurs; par conséquent, une interaction avec de nombreux médicaments courants qui sont des substrats d’enzymes ou de transporteurs est attendue. La réduction des concentrations plasmatiques peut être importante et conduire à des effets cliniques perdus ou réduits. Il existe également un risque de formation accrue de métabolites actifs. Les enzymes qui peuvent être induites comprennent le CYP3A dans le foie et l’intestin, le CYP2B6, le CYP2C9, le CYP2C19 et l’uridine 5′-diphospho-glucuronosyltransférase (UGTs – glucuronide conjugating enzymes). La protéine de transport P-gp peut également être induite, et probablement d’autres transporteurs, par exemple la protéine associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2), la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) et le polypeptide transportant les anions organiques 1A1 (OATP1B1).

Des études in vivo ont montré que l’enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19. La co-administration d’enzalutamide (160 mg une fois par jour) avec des doses orales uniques de substrats CYP sensibles chez les patients atteints de cancer de la prostate a entraîné une diminution de 86% de l’ASC du midazolam (substrat du CYP3A4), une diminution de 56% de l’ASC de la S-warfarine (Substrat du CYP2C9) et une diminution de 70% de l’ASC de l’oméprazole (substrat du CYP2C19). UGT1A1 peut aussi avoir été induit. Lors d’une étude clinique chez des patients atteints de CRPC métastatique, Xtandi (160 mg une fois par jour) n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse (75 mg / m2 par perfusion toutes les 3 semaines). L’ASC du docétaxel a diminué de 12% [ratio moyen géométrique (GMR) = 0,882 (IC à 90%: 0,767, 1,02)] tandis que C max a diminué de 4% [GMR = 0,963 (IC à 90%: 0,834, 1,11)].

Des interactions avec certains médicaments éliminés par métabolisme ou transport actif sont attendues. Si leur effet thérapeutique est d’une grande importance pour le patient, et si les ajustements posologiques ne sont pas faciles à réaliser en fonction de la surveillance de l’efficacité ou des concentrations plasmatiques, ces médicaments doivent être évités ou utilisés avec précaution. Le risque de lésion hépatique après l’administration de paracétamol est soupçonné d’être plus élevé chez les patients traités simultanément par des inducteurs enzymatiques.

Les groupes de médicaments qui peuvent être affectés comprennent, sans s’y limiter:

• Analgésiques (par exemple fentanyl, tramadol)

• Antibiotiques (par exemple clarithromycine, doxycycline)

• Agents anticancéreux (par exemple cabazitaxel)

• Anticoagulants (par exemple acénocoumarol, warfarine)

• Antiépileptiques (p. Ex. Carbamazépine, clonazépam, phénytoïne, primidone, acide valproïque)

• Antipsychotiques (par exemple l’halopéridol)

• Betablockers (par exemple bisoprolol, propranolol)

• Bloqueurs des canaux calciques (par exemple diltiazem, félodipine, nicardipine, nifédipine, vérapamil)

• glycosides cardiaques (par exemple digoxine)

• Corticostéroïdes (par exemple dexaméthasone, prednisolone)

• antiviraux du VIH (p. Ex. Indinavir, ritonavir)

• Hypnotiques (par ex. Diazépam, midazolam, zolpidem)

• Statines métabolisées par le CYP3A4 (p. Ex. Atorvastatine, simvastatine)

• Agents thyroïdiens (par exemple lévothyroxine)

Le plein potentiel d’induction de l’enzalutamide peut ne pas se produire jusqu’à environ 1 mois après le début du traitement, lorsque les concentrations plasmatiques d’enzalutamide à l’état d’équilibre sont atteintes, bien que certains effets inducteurs puissent apparaître plus tôt. Les patients prenant des médicaments substrats du CYP2B6, du CYP3A4, du CYP2C9, du CYP2C19 ou de l’UGT1A1 doivent être évalués pour la perte éventuelle d’effets pharmacologiques (ou augmentation des effets dans les cas de formation de métabolites actifs) pendant le premier mois du traitement par enzalutamide. être considéré comme approprié. Compte tenu de la longue demi-vie de l’enzalutamide (5,8 jours, voir rubrique 5.2), les effets sur les enzymes peuvent persister pendant un mois ou plus après l’arrêt de l’enzalutamide. Une réduction progressive de la dose du médicament concomitant peut être nécessaire lors de l’arrêt du traitement par enzalutamide.

Substrats CYP1A2 et CYP2C8

L’enzalutamide (160 mg une fois par jour) n’a pas entraîné de modification cliniquement significative de l’ASC ou de la C max de la caféine (substrat du CYP1A2) ou de la pioglitazone (substrat du CYP2C8). L’ASC de la pioglitazone a augmenté de 20% tandis que la C max a diminué de 18%. L’ASC et la C max de la caféine ont diminué respectivement de 11% et 4%. Aucun ajustement de la dose n’est indiqué lorsqu’un substrat du CYP1A2 ou du CYP2C8 est co-administré avec Xtandi.

Substrats P-gp

Les données in vitro indiquent que l’enzalutamide peut être un inhibiteur du transporteur d’efflux P-gp. L’effet de l’enzalutamide sur les substrats de la P-gp n’a pas été évalué in vivo ; Cependant, dans des conditions d’utilisation clinique, l’enzalutamide peut être un inducteur de la P-gp via l’activation du récepteur nucléaire prégnane (PXR). Les médicaments ayant une gamme thérapeutique étroite qui sont des substrats pour la P-gp (par exemple la colchicine, le dabigatran etexilate, la digoxine) doivent être utilisés avec précaution lorsqu’ils sont administrés en même temps que Xtandi et peuvent nécessiter un ajustement posologique pour maintenir des concentrations plasmatiques optimales.

BCRP, MRP2, OAT3 et OCT1 substrats

Sur la base de données in vitro, l’inhibition de BCRP et MRP2 (dans l’intestin), ainsi que le transporteur d’anions organiques 3 (OAT3) et le transporteur de cations organiques 1 (OCT1) (systémiquement) ne peuvent pas être exclus. Théoriquement, l’induction de ces transporteurs est également possible, et l’effet net est actuellement inconnu.

Médicaments prolongeant l’intervalle QT

Puisque le traitement de privation androgénique peut prolonger l’intervalle QT, l’utilisation concomitante de Xtandi avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT ou des médicaments capables d’induire une torsade de pointes telle que la classe IA (par exemple quinidine, disopyramide) ou de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. doivent être soigneusement évalués (voir rubrique 4.4).

Effet de la nourriture sur les expositions à l’enzalutamide

La nourriture n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’étendue de l’exposition à l’enzalutamide. Dans les essais cliniques, Xtandi a été administré sans égard à la nourriture.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Il n’existe pas de données sur l’utilisation de Xtandi pendant la grossesse et ce médicament n’est pas destiné aux femmes en âge de procréer. Ce médicament peut causer des dommages à l’enfant à naître ou une perte de grossesse potentielle s’il est pris par une femme enceinte (voir rubrique 5.3).

Contraception chez les mâles et les femelles

On ne sait pas si l’enzalutamide ou ses métabolites sont présents dans le sperme. Un préservatif est requis pendant et pendant 3 mois après le traitement par l’enzalutamide si le patient est engagé dans une activité sexuelle avec une femme enceinte. Si le patient a des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer, un préservatif et une autre forme de contraception doivent être utilisés pendant et pendant les 3 mois qui suivent le traitement. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Grossesse

L’enzalutamide n’est pas destiné aux femmes. L’enzalutamide est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles de l’être (voir rubriques 4.3 et 5.3).

Allaitement maternel

L’enzalutamide n’est pas destiné aux femmes. On ne sait pas si l’enzalutamide est présent dans le lait maternel. L’enzalutamide et / ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait de rat (voir rubrique 5.3).

La fertilité

Des études chez l’animal ont montré que l’enzalutamide affectait le système reproducteur chez les rats et les chiens mâles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’enzalutamide a une influence modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, des événements psychiatriques et neurologiques, y compris des convulsions, ayant été rapportés (voir rubrique 4.8). Les patients ayant des antécédents de convulsions ou d’autres facteurs prédisposants (voir rubrique 4.4) doivent être informés du risque de conduire ou d’utiliser des machines. Aucune étude visant à établir les effets de l’enzalutamide sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été menée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquentes sont l’asthénie / fatigue, les bouffées de chaleur, les maux de tête et l’hypertension. D’autres effets indésirables importants comprennent les chutes, les fractures non pathologiques, les troubles cognitifs et la neutropénie.

Une crise est survenue chez 0,5% des patients sous enzalutamide, 0,1% des patients sous placebo et 0,3% sous bicalutamide.

De rares cas de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés chez des patients traités par l’enzalutamide (voir rubrique 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables observés au cours des études cliniques sont énumérés ci-dessous par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables identifiés dans les essais cliniques contrôlés et après la commercialisation

Classe d’organe MedDRA System

Réaction indésirable et fréquence

Troubles du système sanguin et lymphatique

Peu fréquent: leucopénie, neutropénie

inconnu *: thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Inconnu *: œdème de la langue, œdème des lèvres, œdème du pharynx

Troubles psychiatriques

Fréquent: anxiété

peu fréquent: hallucinations visuelles

Troubles du système nerveux

Très commun: mal de tête

commun: altération de la mémoire, amnésie, troubles de l’attention, syndrome des jambes sans repos

rare: trouble cognitif, saisie

Inconnu *: syndrome de l’encéphalopathie réversible postérieure

Troubles cardiaques

Inconnu *: allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Troubles vasculaires

Très commun: bouffées de chaleur, hypertension

Problèmes gastro-intestinaux

Inconnu *: nausée, vomissement, diarrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: peau sèche, prurit

inconnu *: éruption cutanée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: fractures **

inconnu *: myalgie, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, mal de dos

Système reproducteur et désordre de sein

Fréquent: gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun: asthénie / fatigue

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Commun: chutes

* Rapports spontanés issus de l’expérience post-marketing

** Comprend toutes les fractures à l’exception des fractures pathologiques

Description des effets indésirables sélectionnés

Saisie

Dans les études cliniques contrôlées, 11 patients (0,5%) ont présenté une crise sur 2051 patients traités par une dose quotidienne de 160 mg d’enzalutamide, tandis qu’un patient (<0,1%) recevant un placebo et un patient (0,3%) recevant du bicalutamide saisie. La dose semble être un prédicteur important du risque de crise, tel que reflété par les données précliniques, et les données d’une étude d’escalade de dose. Dans les études cliniques contrôlées, les patients présentant des convulsions antérieures ou des facteurs de risque de crise ont été exclus.

Dans l’essai AFFIRM, sept patients (0,9%) ont eu une crise d’épilepsie sur 800 patients post-chimiothérapie traités par une dose quotidienne de 160 mg d’enzalutamide, alors qu’aucune crise n’a été observée chez les patients recevant le placebo. Des facteurs potentiellement contributifs étaient présents chez plusieurs de ces patients qui peuvent avoir indépendamment augmenté leur risque de saisie. Dans l’étude PREVAIL, un patient (0,1%) sur 871 patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie traités par une dose quotidienne de 160 mg d’enzalutamide et un patient (0,1%) recevant un placebo ont présenté une crise épileptique. Dans les essais contrôlés par bicalutamide, 3 patients (0,8%) sur 380 patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie traités par l’enzalutamide et 1 patient (0,3%) sur 387 recevant du bicalutamide ont présenté une crise épileptique.

Dans un essai à un bras visant à évaluer l’incidence de la crise chez des patients présentant des facteurs prédisposants de convulsions (dont 1,6% avaient des antécédents de convulsions), 8 des 366 patients (2,2%) traités par l’enzalutamide ont présenté une crise épileptique. La durée médiane du traitement était de 9,3 mois.

Le mécanisme par lequel l’enzalutamide peut abaisser le seuil de crise n’est pas connu, mais pourrait être lié aux données d’études in vitro montrant que l’enzalutamide et son métabolite actif se lient à et peuvent inhiber l’activité du canal chlorure GABA-dépendante.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’antidote pour l’enzalutamide. En cas de surdosage, le traitement par l’enzalutamide doit être arrêté et des mesures générales de soutien doivent être prises en tenant compte de la demi-vie de 5,8 jours. Les patients peuvent présenter un risque accru de convulsions suite à un surdosage.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antagonistes hormonaux et agents apparentés, anti-androgènes, code ATC: L02BB04.

Mécanisme d’action

Le cancer de la prostate est connu pour être sensible aux androgènes et répond à l’inhibition de la signalisation des récepteurs des androgènes. Malgré des taux d’androgènes sériques faibles ou même indétectables, la signalisation des récepteurs aux androgènes continue de favoriser la progression de la maladie. La stimulation de la croissance des cellules tumorales via le récepteur des androgènes nécessite une localisation nucléaire et une liaison de l’ADN. L’enzalutamide est un puissant inhibiteur de la signalisation des récepteurs aux androgènes qui bloque plusieurs étapes de la voie de signalisation des récepteurs des androgènes. L’enzalutamide inhibe de manière compétitive la liaison des androgènes aux récepteurs androgènes, inhibe la translocation nucléaire des récepteurs activés et inhibe l’association du récepteur androgénique activé avec l’ADN même dans le contexte de la surexpression des récepteurs androgènes et dans les cellules cancéreuses prostatiques résistantes aux antiandrogènes. Le traitement à l’enzalutamide diminue la croissance des cellules cancéreuses de la prostate et peut induire la mort des cellules cancéreuses et la régression des tumeurs. Dans les études précliniques, l’enzalutamide n’a pas d’activité agoniste du récepteur des androgènes.

Effets pharmacodynamiques

Dans un essai clinique de phase 3 (AFFIRM) de patients ayant échoué à une chimiothérapie antérieure avec le docétaxel, 54% des patients traités par l’enzalutamide, contre 1,5% des patients sous placebo, présentaient une diminution d’au moins 50% des taux de PSA.

Dans un autre essai clinique de phase 3 (PREVAIL) chez des patients chimio-naïfs, les patients sous enzalutamide ont présenté un taux de réponse PSA total significativement plus élevé (inférieur ou égal à 50% par rapport aux valeurs initiales), 78,0% versus 3,5% ( différence = 74,5%, p <0,0001).

Dans un essai clinique de phase 2 (TERRAIN) chez des patients n’ayant jamais reçu de chimiothérapie, les patients recevant de l’enzalutamide ont présenté un taux de réponse PSA significativement plus élevé (inférieur ou égal à 50%) que les patients recevant du bicalutamide (82,1% contre 20,9%). différence = 61,2%, p <0,0001).

Dans une étude portant sur un seul bras (9785-CL-0410) de patients précédemment traités avec au moins 24 semaines d’abiratérone (plus prednisone), 22,4% ont présenté une diminution de ≥ 50% du taux initial de PSA. Selon les antécédents de chimiothérapie, la proportion de patients présentant une diminution ≥ 50% des taux de PSA était respectivement de 22,1% et de 23,2% pour les groupes de patients sans chimiothérapie antérieure et chimiothérapie antérieure.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité de l’enzalutamide a été établie dans deux études cliniques de phase 3 multicentriques randomisées contre placebo [CRPC2 (AFFIRM), MDV3100-03 (PREVAIL)] de patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique progressif ayant échoué à un traitement de privation androgénique [analogue de la LHRH ou orchidectomie bilatérale] . L’étude PREVAIL a recruté des patients naïfs de chimiothérapie; alors que l’étude AFFIRM a recruté des patients ayant reçu du docétaxel antérieur. Tous les patients ont poursuivi un analogue de la LHRH ou ont subi une orchidectomie bilatérale préalable. Dans le bras de traitement actif, Xtandi a été administré par voie orale à une dose de 160 mg par jour. Dans les deux essais cliniques, les patients ont reçu un placebo dans le groupe témoin et les patients ont été autorisés, mais non requis, à prendre de la prednisone (la dose quotidienne maximale autorisée était de 10 mg de prednisone ou l’équivalent).

Les changements dans la concentration sérique de PSA indépendamment ne prédisent pas toujours le bénéfice clinique. Par conséquent, dans les deux études, il a été recommandé que les patients soient maintenus dans leur traitement à l’étude jusqu’à ce que les critères d’abandon soient respectés, tel que spécifié ci-dessous pour chaque étude.

Étude MDV3100-03 (PREVAIL) (patients naïfs de chimiothérapie)

Un total de 1717 patients asymptomatiques ou légèrement symptomatiques n’ayant jamais reçu de chimiothérapie ont été randomisés 1: 1 pour recevoir de l’enzalutamide par voie orale à raison de 160 mg une fois par jour (N = 872) ou un placebo par voie orale une fois par jour (N = 845). Les patients atteints de maladie viscérale, les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque légère à modérée (Classe 1 ou 2 de la NYHA) et les patients prenant des médicaments associés à une diminution du seuil épileptogène ont été autorisés. Les patients ayant des antécédents de convulsions ou une affection pouvant prédisposer à une crise convulsive ainsi que les patients présentant une douleur modérée ou sévère due au cancer de la prostate ont été exclus. Le traitement de l’étude s’est poursuivi jusqu’à la progression de la maladie (preuve d’une progression radiographique, d’un événement squelettique ou d’une progression clinique) et l’initiation d’une chimiothérapie cytotoxique ou d’un agent expérimental ou jusqu’à une toxicité inacceptable.

Les caractéristiques démographiques des patients et les caractéristiques de la maladie de base étaient équilibrées entre les bras de traitement. L’âge médian était de 71 ans (extrêmes 42-93) et la distribution raciale était de 77% de race blanche, 10% asiatique, 2% de race noire et 11% de races autres ou inconnues. Soixante-huit pour cent (68%) des patients avaient un score d’état de performance ECOG de 0 et 32% avaient un score de performance ECOG 1. L’évaluation initiale de la douleur était 0-1 (asymptomatique) chez 67% des patients et 2-3 (légèrement symptomatique). ) chez 32% des patients, tel que défini par la forme abrégée de l’inventaire abrégé de la douleur (la pire douleur au cours des dernières 24 heures sur une échelle de 0 à 10). Environ 45% des patients avaient une maladie des tissus mous mesurable au début de l’étude, et 12% des patients avaient des métastases viscérales (pulmonaires et / ou hépatiques).

Les critères d’efficacité co-primaires étaient la survie globale et la survie sans progression radiographique (rPFS). En plus des critères coprimaires, le bénéfice a également été évalué en utilisant le temps nécessaire à l’initiation de la chimiothérapie cytotoxique, la meilleure réponse globale des tissus mous, le délai avant le premier événement squelettique, la réponse au PSA (diminution de 50% par rapport au départ) , et le temps de dégradation du score total FACT-P.

La progression radiographique a été évaluée à l’aide d’études séquentielles d’imagerie telles que définies par les Critères d’évaluation de la réponse aux tumeurs solides (RECIST v 1.1) (pour les lésions des tissus mous) selon les critères du groupe de travail 2 (PCWG2). ). L’analyse de rPFS a utilisé une évaluation radiographique revue de manière centralisée de la progression.

À l’analyse intermédiaire pré-spécifiée pour la survie globale lorsque 540 décès ont été observés, le traitement par enzalutamide a démontré une amélioration statistiquement significative de la survie globale par rapport au placebo avec une réduction de 29,4% du risque de décès [Hazard Ratio HR = 0,706, (95 % CI: 0,596; 0,837), p <0,0001]. Une analyse de survie mise à jour a été réalisée lorsque 784 décès ont été observés. Les résultats de cette analyse concordaient avec ceux de l’analyse intermédiaire (tableau 2, figure 1). Lors de l’analyse mise à jour, 52% des patients traités par l’enzalutamide et 81% des patients traités par placebo avaient reçu des traitements ultérieurs pour la CPRC métastatique, ce qui pourrait prolonger la survie globale.

Tableau 2: Survie globale des patients traités par enzalutamide ou placebo dans l’étude PREVAIL (analyse en intention de traiter)

Enzalutamide

(N = 872)

Placebo

(N = 845)

Analyse intermédiaire prédéfinie

Nombre de décès (%)

241 (27,6%)

299 (35,4%)

Survie médiane, mois (IC de 95%)

32,4 (30,1, NR)

30,2 (28,0, NR)

P-valeur a

<0.0001

Rapport de risque (IC 95%) b

0,71 (0,60, 0,84)

Analyse de survie mise à jour

Nombre de décès (%)

368 (42,2%)

416 (49,2%)

Survie médiane, mois (IC de 95%)

35,3 (32,2, NR)

31,3 (28,8, 34,2)

P-valeur a

0,0002

Rapport de risque (IC 95%) b

0,77 (0,67, 0,88)

une valeur P est dérivée d’un test de log-rank non stratifié

b Le ratio de risque est dérivé d’un modèle de risques proportionnels non stratifiés. Le rapport de risque <1 favorise l’enzalutamide

NR, non atteint.

Figure 1: Courbes de survie globale de Kaplan-Meier basées sur l’analyse de survie mise à jour dans l’étude PREVAIL (analyse en intention de traiter)

Figure 2: Analyse de survie globale mise à jour par sous-groupe: Rapport de risque et intervalle de confiance à 95% dans l’étude PREVAIL (analyse en intention de traiter)

À l’analyse pré-spécifiée rPFS, une amélioration statistiquement significative a été démontrée entre les groupes de traitement avec une réduction de 81,4% du risque de progression radiographique ou de décès [HR = 0,186 (IC 95%: 0,149, 0,231), p <0,0001]. Cent dix-huit (14%) patients traités par l’enzalutamide et 321 (40%) des patients traités par placebo ont eu un événement. La rPFS médiane n’a pas été atteinte (IC à 95%: 13,8, non atteinte) dans le groupe traité par l’enzalutamide et était de 3,9 mois (IC à 95%: 3,7, 5,4) dans le groupe traité par placebo (Figure 3). Des bénéfices rPFS cohérents ont été observés dans tous les sous-groupes de patients pré-spécifiés (par exemple, âge, performance ECOG initiale, PSA et LDH de base, score de Gleason au diagnostic et maladie viscérale au dépistage). Une analyse rPFS de suivi pré-spécifiée basée sur l’évaluation par l’investigateur de la progression radiographique a démontré une amélioration statistiquement significative entre les groupes de traitement avec une réduction de 69,3% du risque de progression radiographique ou de décès [HR = 0,307 (IC 95%: 0,267, 0,353 ), p <0,0001]. La rPFS médiane était de 19,7 mois dans le groupe enzalutamide et de 5,4 mois dans le groupe placebo.

Figure 3: Courbes de Kaplan-Meier de la survie sans progression radiographique dans l’étude PREVAIL (analyse en intention de traiter)

Au moment de l’analyse primaire, il y avait 1633 patients randomisés.

En plus des paramètres d’efficacité co-primaires, des améliorations statistiquement significatives ont également été démontrées pour les critères d’évaluation prospectifs suivants.

Le délai médian d’initiation de la chimiothérapie cytotoxique était de 28,0 mois pour les patients recevant l’enzalutamide et de 10,8 mois pour les patients recevant le placebo (HR = 0,350, IC à 95%: [0,303, 0,403], p <0,0001).

La proportion de patients traités par enzalutamide avec une maladie mesurable à l’inclusion avec une réponse objective au tissu mou était de 58,8% (IC 95%: 53,8, 63,7) contre 5,0% (IC 95%: 3,0,7,7) des patients recevant le placebo. La différence absolue de la réponse objective des tissus mous entre l’enzalutamide et les groupes placebo était de 53,9% (IC à 95%: 48,5%, 59,1%, p <0,0001). Des réponses complètes ont été rapportées chez 19,7% des patients sous enzalutamide versus 1,0% des patients sous placebo et des réponses partielles ont été rapportées chez 39,1% des patients sous enzalutamide contre 3,9% des patients sous placebo.

L’enzalutamide a significativement réduit le risque du premier événement lié au squelette de 28% [HR = 0,718 (IC à 95%: 0,610, 0,844) valeur p <0,0001]. Un événement lié au squelette a été défini comme la radiothérapie ou la chirurgie osseuse pour le cancer de la prostate, la fracture osseuse pathologique, la compression de la moelle épinière ou le changement du traitement antinéoplasique pour traiter la douleur osseuse. L’analyse comprenait 587 événements liés au squelette, dont 389 événements (66,3%) étaient des radiations osseuses, 79 événements (13,5%) étaient la compression de la moelle épinière, 70 événements (11,9%) étaient des fractures osseuses pathologiques, 45 événements (7,6%) Il y avait un changement dans la thérapie antinéoplasique pour traiter la douleur osseuse, et 22 événements (3,7%) étaient des interventions chirurgicales sur les os.

Les patients recevant l’enzalutamide ont présenté un taux de réponse PSA total significativement plus élevé (défini comme une réduction ≥ 50% par rapport au départ), comparé aux patients recevant un placebo, 78,0% contre 3,5% (différence = 74,5%, p <0,0001).

La durée médiane de progression du PSA selon le critère PCWG2 était de 11,2 mois pour les patients traités par enzalutamide et de 2,8 mois pour les patients sous placebo [RR = 0,169, (IC à 95%: 0,147, 0,195), p <0,0001].

Le traitement par l’enzalutamide a diminué le risque de dégradation de FACT-P de 37,5% par rapport au placebo (p <0,001). Le délai médian de dégradation de FACT-P était de 11,3 mois dans le groupe enzalutamide et de 5,6 mois dans le groupe placebo.

9785-CL-0222 (TERRAIN) étude (patients naïfs de chimiothérapie)

L’étude TERRAIN a recruté 375 patients naïfs de chimiothérapie et d’antiandrogénique randomisés pour recevoir de l’enzalutamide à la dose de 160 mg une fois par jour (N = 184) ou du bicalutamide à la dose de 50 mg une fois par jour (N = 191). La SSP médiane était de 15,7 mois chez les patients sous enzalutamide versus 5,8 mois chez les patients sous bicalutamide [HR = 0,44 (IC à 95%: 0,34, 0,57), p <0,0001]. La survie sans progression a été définie comme une preuve objective de la progression de la maladie radiographique par une revue centrale indépendante, des événements squelettiques, l’initiation d’un nouveau traitement antinéoplasique ou la mort par une cause quelconque, selon la première éventualité. Un bénéfice cohérent de la SSP a été observé dans tous les sous-groupes de patients pré-spécifiés.

Étude CRPC2 (AFFIRM) (patients ayant déjà reçu une chimiothérapie)

L’efficacité et la tolérance de l’enzalutamide chez les patients atteints de CPRC métastatique ayant reçu du docétaxel et utilisant un analogue de la LHRH ou ayant subi une orchidectomie ont été évaluées dans un essai clinique de phase 3 multicentrique, randomisé et contrôlé par placebo. Un total de 1199 patients ont été randomisés 2: 1 pour recevoir l’enzalutamide par voie orale à une dose de 160 mg une fois par jour (N = 800) ou un placebo une fois par jour (N = 399). Les patients étaient autorisés mais non obligés de prendre de la prednisone (la dose quotidienne maximale autorisée était de 10 mg de prednisone ou équivalent). Les patients randomisés dans l’un ou l’autre groupe devaient poursuivre le traitement jusqu’à la progression de la maladie (définie comme une progression radiographique confirmée ou la survenue d’un événement squelettique) et l’instauration d’un nouveau traitement antinéoplasique systémique, d’une toxicité inacceptable ou d’un sevrage.

Les caractéristiques démographiques suivantes du patient et les caractéristiques de la maladie de base étaient équilibrées entre les bras de traitement. L’âge médian était de 69 ans (extrêmes 41-92) et la répartition raciale était de 93% caucasien, 4% noir, 1% asiatique et 2% autre. Le score de performance ECOG était de 0-1 chez 91,5% des patients et de 2 chez 8,5% des patients; 28% avaient un score moyen d’inventaire de douleur court ≥ 4 (moyenne de la douleur la plus grave rapportée par le patient au cours des 24 heures précédentes calculée pendant sept jours avant la randomisation). La plupart des patients (91%) avaient des métastases osseuses et 23% avaient une atteinte pulmonaire et / ou hépatique viscérale. À l’entrée dans l’étude, 41% des patients randomisés avaient une progression du PSA seulement, tandis que 59% des patients avaient une progression radiographique. Cinquante et un pour cent (51%) des patients étaient sous bisphosphonates au départ.

L’étude AFFIRM excluait les patients présentant des pathologies pouvant les prédisposer aux crises (voir rubrique 4.8) et les médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène, ainsi que les pathologies cardiovasculaires cliniquement significatives telles que l’hypertension artérielle non contrôlée, les antécédents récents d’infarctus du myocarde ou d’angor instable, Insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (sauf si la fraction d’éjection était ≥ 45%), arythmies ventriculaires cliniquement significatives ou bloc auriculo-ventriculaire (sans stimulateur cardiaque permanent).

Le protocole d’analyse intérimaire pré-spécifié après 520 décès a montré une supériorité statistiquement significative de la survie globale chez les patients traités par enzalutamide par rapport au placebo (Tableau 3 et Figures 4 et 5).

Tableau 3: Survie globale des patients traités avec de l’enzalutamide ou un placebo dans l’étude AFFIRM (analyse en intention de traiter)

Enzalutamide (N = 800)

Placebo (N = 399)

Des morts (%)

308 (38,5%)

212 (53,1%)

Survie médiane (mois) (IC à 95%)

18,4 (17,3, NR)

13,6 (11,3, 15,8)

p valeur un

<0.0001

Rapport de risque (IC 95%) b

0,631 (0,529, 0,752)

une valeur P est dérivée d’un test de log-rank stratifié par score d’état de performance ECOG (0-1 vs. 2) et score moyen de douleur (<4 vs ≥ 4)

b Le ratio de risque est dérivé d’un modèle de risques proportionnels stratifiés. Le rapport de risque <1 favorise l’enzalutamide

NR, non atteint.

Figure 4: Courbes de survie globale de Kaplan-Meier dans l’étude AFFIRM (analyse en intention de traiter)

Figure 5: Survie globale par sous-groupe dans l’étude AFFIRM – Rapport de risque et intervalle de confiance à 95%

ECOG: Groupe coopératif d’oncologie de l’Est; BPI-SF: Bref inventaire de la douleur – forme abrégée; PSA: antigène spécifique de la prostate

En plus de l’amélioration observée de la survie globale, les paramètres secondaires clés (progression du PSA, survie sans progression radiographique et délai avant le premier événement squelettique) ont favorisé l’enzalutamide et étaient statistiquement significatifs après ajustement pour les tests multiples.

La survie sans progression radiographique évaluée par l’investigateur utilisant RECIST v 1.1 pour les tissus mous et l’apparition de 2 lésions osseuses ou plus dans le scintigraphie osseuse était de 8,3 mois chez les patients traités par enzalutamide et de 2,9 mois chez les patients recevant un placebo (HR = 0,404, 95 % CI: [0,350, 0,466]; p <0,0001). L’analyse a porté sur 216 décès sans progression documentée et 645 événements de progression documentés, dont 303 (47%) étaient dus à la progression des tissus mous, 268 (42%) étaient dus à la progression des lésions osseuses et 74 (11%) lésions tissulaires et osseuses.

La diminution confirmée du PSA de 50% ou de 90% était respectivement de 54,0% et de 24,8% chez les patients sous enzalutamide et de 1,5% et 0,9% chez les patients sous placebo (p <0,0001). La durée médiane de progression du PSA était de 8,3 mois chez les patients traités par enzalutamide et de 3,0 mois chez les patients recevant le placebo (HR = 0,248, IC 95%: [0,204, 0,303], p <0,0001).

Le délai médian avant le premier événement lié au squelette était de 16,7 mois chez les patients traités par enzalutamide et de 13,3 mois chez les patients recevant le placebo (HR = 0,688, IC à 95%: [0,566, 0,835], p <0,0001). Un événement lié au squelette a été défini comme une radiothérapie ou une chirurgie osseuse, une fracture osseuse pathologique, une compression de la moelle épinière ou un changement de traitement antinéoplasique pour traiter la douleur osseuse. L’analyse a porté sur 448 événements liés au squelette, dont 277 événements (62%) étaient des radiations osseuses, 95 événements (21%) étaient une compression médullaire, 47 événements (10%) étaient des fractures osseuses pathologiques, 36 événements (8%) Il y avait un changement dans la thérapie antinéoplasique pour traiter la douleur osseuse et 7 événements (2%) étaient des interventions chirurgicales sur les os.

Étude 9785-CL-0410 (enzalutamide post abiratérone chez des patients atteints de CRPC métastatique)

L’étude était une étude à un seul bras chez 214 patients atteints de CPRC métastatique évolutive ayant reçu de l’enzalutamide (160 mg une fois par jour) après au moins 24 semaines de traitement par l’acétate d’abiratérone et la prednisone. La rPFS médiane (survie radiologique sans progression, critère principal de l’étude) était de 8,1 mois (IC à 95%: 6,1, 8,3). OS médian n’a pas été atteint. La réponse au PSA (définie comme une diminution de ≥ 50% par rapport au départ) était de 22,4% (IC à 95%: 17,0, 28,6).

Pour les 145 patients qui ont déjà reçu une chimiothérapie, la rPFS médiane était de 7,9 mois (IC à 95%: 5,5, 10,8). La réponse PSA était de 23,2% (IC à 95%: 13,9, 34,9).

Pour les 69 patients qui n’avaient pas de chimiothérapie antérieure, la médiane de la rPFS était de 8,1 mois (IC à 95%: 5,7, 8,3). La réponse PSA était de 22,1% (IC à 95%: 15,6, 29,7).

Bien que la réponse à l’enzalutamide après abiratérone ait été limitée chez certains patients, la raison de cette découverte est actuellement inconnue. La conception de l’étude n’a pas permis d’identifier les patients susceptibles de bénéficier, ni l’ordre dans lequel l’enzalutamide et l’abiratérone doivent être séquencés de façon optimale.

Personnes âgées

Parmi les 1671 patients dans les essais de phase 3 qui ont reçu l’enzalutamide, 1261 patients (75%) avaient 65 ans et plus et 516 patients (31%) avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre ces patients âgés et les patients plus jeunes.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur l’enzalutamide dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique du cancer de la prostate (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’enzalutamide est peu soluble dans l’eau. La solubilité de l’enzalutamide est augmentée par les caprylocaproyl macrogolglycerides en tant qu’émulsifiant / tensioactif. Dans les études précliniques, l’absorption de l’enzalutamide a été augmentée lorsqu’il était dissous dans les caprylocaproyl macrogolglycerides.

La pharmacocinétique de l’enzalutamide a été évaluée chez des patients atteints de cancer de la prostate et chez des hommes en bonne santé. La demi-vie terminale moyenne (t 1/2 ) de l’enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 5,8 jours (intervalle de 2,8 à 10,2 jours), et l’état d’équilibre est atteint en environ un mois. Avec l’administration orale quotidienne, l’enzalutamide accumule environ 8,3 fois par rapport à une dose unique. Les fluctuations quotidiennes des concentrations plasmatiques sont faibles (rapport pic-à-creux de 1,25). La clairance de l’enzalutamide passe principalement par le métabolisme hépatique, produisant un métabolite actif qui est tout aussi actif que l’enzalutamide et circule à peu près à la même concentration plasmatique que l’enzalutamide.

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales (C max ) d’enzalutamide chez les patients sont observées 1 à 2 heures après l’administration. Sur la base d’une étude de bilan de masse chez l’homme, l’absorption orale d’enzalutamide est estimée à au moins 84,2%. L’enzalutamide n’est pas un substrat des transporteurs d’efflux P-gp ou BCRP. À l’état d’équilibre, les valeurs C max moyennes de l’enzalutamide et de son métabolite actif sont de 16,6 μg / mL (coefficient de variation de 23% [CV]) et de 12,7 μg / mL (CV de 30%), respectivement.

La nourriture n’a aucun effet cliniquement significatif sur l’étendue de l’absorption. Dans les essais cliniques, Xtandi a été administré sans égard à la nourriture.

Distribution

Le volume de distribution apparent (V / F) moyen de l’enzalutamide chez les patients après une dose orale unique est de 110 L (CV à 29%). Le volume de distribution de l’enzalutamide est supérieur au volume de l’eau corporelle totale, ce qui indique une distribution extravasculaire étendue. Des études chez les rongeurs indiquent que l’enzalutamide et son métabolite actif peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique.

L’enzalutamide est lié à 97% à 98% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. Le métabolite actif est lié à 95% aux protéines plasmatiques. Il n’y avait pas de déplacement de liaison protéique entre l’enzalutamide et d’autres médicaments hautement liés (warfarine, ibuprofène et acide salicylique) in vitro .

Biotransformation

L’enzalutamide est largement métabolisé. Il existe deux principaux métabolites dans le plasma humain: le N-déméthyl enzalutamide (actif) et un dérivé de l’acide carboxylique (inactif). L’enzalutamide est métabolisé par le CYP2C8 et dans une moindre mesure par le CYP3A4 / 5 (voir rubrique 4.5), qui jouent tous deux un rôle dans la formation du métabolite actif. In vitro , le N-déméthyl enzalutamide est métabolisé en métabolite acide carboxylique par la carboxylestérase 1, qui joue également un rôle mineur dans le métabolisme de l’enzalutamide en métabolite acide carboxylique. Le N-desméthyl enzalutamide n’a pas été métabolisé par les CYP in vitro .

Dans des conditions d’utilisation clinique, l’enzalutamide est un inducteur puissant du CYP3A4, un inducteur modéré du CYP2C9 et du CYP2C19, et n’a aucun effet cliniquement significatif sur le CYP2C8 (voir rubrique 4.5).

Élimination

La clairance apparente moyenne (CL / F) de l’enzalutamide chez les patients varie de 0,520 et 0,564 L / h.

Après l’administration orale de 14 C-enzalutamide, 84,6% de la radioactivité est récupérée 77 jours après la dose: 71,0% sont récupérés dans l’urine (principalement le métabolite inactif, avec des traces d’enzalutamide et de son métabolite actif), et 13,6% récupéré dans les fèces (0,39% de la dose sous forme d’enzalutamide inchangé).

Les données in vitro indiquent que l’enzalutamide n’est pas un substrat pour OATP1B1, OATP1B3 ou OCT1; et le N-desméthyl enzalutamide n’est pas un substrat pour la P-gp ou la BCRP.

Les données in vitro indiquent que l’enzalutamide et ses principaux métabolites n’inhibent pas les transporteurs suivants à des concentrations cliniquement pertinentes: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 ou OAT1.

Linéarité

Aucun écart majeur par rapport à la proportionnalité de la dose n’est observé entre 40 et 160 mg. Les valeurs de C min à l’ état d’équilibre de l’enzalutamide et du métabolite actif chez des patients individuels sont demeurées constantes pendant plus d’un an de traitement chronique, démontrant une pharmacocinétique linéaire dans le temps une fois l’état d’équilibre atteint.

Insuffisance rénale

Aucune étude formelle sur l’insuffisance rénale n’a été réalisée pour l’enzalutamide. Les patients ayant une créatinine sérique> 177 μmol / L (2 mg / dL) ont été exclus des essais cliniques. Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients dont la clairance de la créatinine calculée (CrCL) est ≥ 30 mL / min (estimée par la formule de Cockcroft et Gault). L’enzalutamide n’a pas été évalué chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (ClCr <30 mL / min) ou d’insuffisance rénale terminale, et la prudence est recommandée lors du traitement de ces patients. Il est peu probable que l’enzalutamide soit significativement éliminé par hémodialyse intermittente ou par dialyse péritonéale continue ambulatoire.

Insuffisance hépatique

L’insuffisance hépatique n’a pas eu d’effet prononcé sur l’exposition totale à l’enzalutamide ou à son métabolite actif. La demi-vie de l’enzalutamide a cependant été doublée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère par rapport aux témoins en bonne santé (10,4 jours contre 4,7 jours), probablement liée à une augmentation de la distribution tissulaire.

La pharmacocinétique de l’enzalutamide a été étudiée chez des sujets présentant une insuffisance hépatique légère (N = 6), modérée (N = 8) ou sévère (N = 8) (classe A, B ou C de Child-Pugh, respectivement) et 22 témoins appariés. sujets avec une fonction hépatique normale. Après une dose orale unique de 160 mg d’enzalutamide, l’ASC et la C max de l’enzalutamide chez les sujets présentant une insuffisance légère ont augmenté respectivement de 5% et 24%, l’ASC et la C max de l’enzalutamide chez les sujets présentant une insuffisance modérée augmentée de 29%. de 11%, respectivement, et l’ASC et la Cmax de l’enzalutamide chez les sujets présentant une atteinte sévère augmentaient de 5% et diminuaient de 41%, respectivement, par rapport aux sujets témoins en bonne santé. Pour la somme de l’enzalutamide non lié et du métabolite actif non lié, l’ASC et la C max chez les sujets présentant une insuffisance légère ont respectivement augmenté de 14% et 19%, l’AUC et la C max chez les sujets modérément diminués de 14% et diminués de 17%. %, respectivement, et l’ASC et la C max chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère ont augmenté de 34% et diminué de 27%, respectivement, par rapport aux sujets témoins en bonne santé.

Course

La plupart des patients dans les essais cliniques (> 84%) étaient de race blanche. Sur la base des données pharmacocinétiques d’une étude menée chez des patients japonais atteints d’un cancer de la prostate, il n’y avait pas de différences cliniquement significatives dans l’exposition entre les Japonais et les Caucasiens. Les données sont insuffisantes pour évaluer les différences potentielles dans la pharmacocinétique de l’enzalutamide dans d’autres races.

Personnes âgées

Aucun effet cliniquement significatif de l’âge sur la pharmacocinétique de l’enzalutamide n’a été observé dans l’analyse pharmacocinétique de la population âgée.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le traitement à l’enzalutamide des souris gravides a entraîné une augmentation de l’incidence des décès embryonnaires et fœtaux et des modifications externes et squelettiques. Des études de toxicologie de la reproduction n’ont pas été menées avec l’enzalutamide, mais des études chez le rat (4 et 26 semaines) et le chien (4, 13 et 39 semaines) ont révélé une atrophie, une aspermie / hypospermie et une hypertrophie / hyperplasie du système reproducteur. avec l’activité pharmacologique de l’enzalutamide. Dans les études sur les souris (4 semaines), les rats (4 et 26 semaines) et les chiens (4, 13 et 39 semaines), les changements dans les organes reproducteurs associés à l’enzalutamide étaient une diminution du poids des organes avec atrophie de la prostate et de l’épididyme. Une hypertrophie des cellules de Leydig et / ou une hyperplasie ont été observées chez les souris (4 semaines) et les chiens (39 semaines). Des modifications supplémentaires des tissus reproducteurs ont inclus une hypertrophie / hyperplasie de l’hypophyse et une atrophie des vésicules séminales chez le rat et une hypospermie testiculaire et une dégénérescence des tubes séminifères chez le chien. Des différences entre les sexes ont été observées dans les glandes mammaires du rat (atrophie masculine et hyperplasie lobulaire féminine). Les changements dans les organes reproducteurs chez les deux espèces étaient compatibles avec l’activité pharmacologique de l’enzalutamide et inversés ou partiellement résolus après une période de récupération de 8 semaines. Il n’y avait aucun autre changement important dans la pathologie clinique ou l’histopathologie dans tout autre système d’organe, y compris le foie, dans les deux espèces.

Des études chez des rates gravides ont montré que l’enzalutamide et / ou ses métabolites sont transférés aux fœtus. Après l’administration orale de 14 C-enzalutamide radiomarqué à des rats au jour 14 de la gestation à la dose de 30 mg / kg (~ 1,9 fois la dose maximale indiquée chez l’homme), la radioactivité maximale chez le fœtus a été atteinte 4 heures après l’administration. inférieur à celui du plasma maternel avec un rapport tissu / plasma de 0,27. La radioactivité du fœtus a diminué à 0,08 fois la concentration maximale 72 heures après l’administration.

Des études chez des rates en lactation ont montré que l’enzalutamide et / ou ses métabolites sont sécrétés dans le lait de rat. Après l’administration orale de 14 C-enzalutamide radiomarqué à des rates allaitantes à la dose de 30 mg / kg (~ 1,9 fois la dose maximale indiquée chez l’homme), la radioactivité maximale dans le lait a été atteinte 4 heures après l’administration et jusqu’à 3,54- plie plus haut que cela dans le plasma maternel. Les résultats de l’étude ont également montré que l’enzalutamide et / ou ses métabolites sont transférés dans le lait maternel du rat et ensuite éliminés.

L’enzalutamide n’a pas induit de mutations dans le test de mutagenèse microbienne (Ames) et n’a pas été clastogène dans le test cytogénétique in vitro avec des cellules de lymphome de souris ou dans le test du micronoyau de souris in vivo . Des études à long terme chez l’animal visant à évaluer le potentiel carcinogène de l’enzalutamide n’ont pas été menées. L’enzalutamide n’était pas phototoxique in vitro .

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

Caprylocaproyl macrogol-8 glycérides

Butylhydroxyanisole (E320)

Butylhydroxytoluène (E321)

Capsule

Gélatine

Sorbitol solution de sorbitan

Glycérol

Dioxyde de titane (E171)

Eau purifiée

Encre à imprimer

Oxyde de fer noir (E172)

Acétate de polyvinyle phtalate

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Portefeuille en carton incorporant un blister PVC / PCTFE / aluminium de 28 capsules molles. Chaque boîte contient 4 portefeuilles (112 capsules molles).

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma Europe BV

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/846/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 juin 2013

Date du dernier renouvellement: 08 février 2018

10. Date de révision du texte

08 février 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.