Xenical 120 mg gélules


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1. Nom du médicament

Xenical 120 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule contient 120 mg d’orlistat.

Pour la liste complète des excipients, voir 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

La capsule a une calotte turquoise et un corps turquoise portant l’empreinte de “XENICAL 120”.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Xenical est indiqué en association avec un régime légèrement hypocalorique pour le traitement des patients obèses avec un indice de masse corporelle (IMC) supérieur ou égal à 30 kg / m 2 ou des patients en surpoids (IMC ≥ 28 kg / m 2 ) avec des facteurs de risque associés .

Le traitement par orlistat doit être interrompu après 12 semaines si les patients ont été incapables de perdre au moins 5% du poids corporel tel que mesuré au début du traitement.

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes

La dose recommandée d’orlistat est une capsule de 120 mg prise avec de l’eau immédiatement avant, pendant ou jusqu’à une heure après chaque repas principal. Si un repas est manqué ou ne contient pas de graisse, la dose d’orlistat doit être omise.

Le patient doit suivre un régime hypocalorique, équilibré sur le plan nutritionnel et contenant environ 30% de calories provenant des graisses. Il est recommandé que le régime alimentaire soit riche en fruits et légumes. L’apport quotidien en graisses, en glucides et en protéines doit être réparti sur trois repas principaux.

Des doses d’orlistat supérieures à 120 mg trois fois par jour n’ont pas démontré de bénéfice supplémentaire.

L’effet de l’orlistat entraîne une augmentation de la graisse fécale 24 à 48 heures après l’administration. À l’arrêt du traitement, la teneur en graisse fécale revient habituellement aux niveaux de prétraitement, dans les 48 à 72 heures.

Populations spéciales

L’effet de l’orlistat chez les patients atteints d’insuffisance hépatique et / ou rénale, les enfants et les patients âgés n’a pas été étudié.

Il n’y a pas d’indication pertinente pour l’utilisation de Xenical chez les enfants.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

– Syndrome de malabsorption chronique.

– Cholestase.

– Allaitement maternel.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dans les essais cliniques, la diminution du poids corporel avec le traitement à l’orlistat était moindre chez les patients diabétiques de type II que chez les patients non diabétiques. Le traitement antidiabétique peut être étroitement surveillé lors de la prise d’orlistat.

L’administration concomitante d’orlistat et de ciclosporine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Les patients doivent être invités à respecter les recommandations diététiques qui leur sont données (voir rubrique 4.2).

La possibilité d’éprouver des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.8) peut augmenter lorsque l’orlistat est pris avec un régime riche en graisses (par exemple, dans un régime de 2000 kcal / jour,> 30% des calories proviennent de> 67 g de graisse). L’apport quotidien en graisses doit être réparti sur trois repas principaux. Si l’orlistat est pris avec un repas très riche en graisses, la possibilité d’effets indésirables gastro-intestinaux peut augmenter.

Des cas de saignement rectal ont été rapportés avec Xenical. Les prescripteurs doivent poursuivre leurs investigations en cas de symptômes graves et / ou persistants.

L’utilisation d’une méthode contraceptive supplémentaire est recommandée pour prévenir l’échec éventuel de la contraception orale qui pourrait survenir en cas de diarrhée sévère (voir rubrique 4.5).

Les paramètres de coagulation doivent être surveillés chez les patients traités par des anticoagulants oraux en concomitance (voir rubriques 4.5 et 4.8).

L’utilisation de l’orlistat peut être associée à une hyperoxalurie et à une néphropathie à l’oxalate conduisant parfois à une insuffisance rénale. Ce risque est accru chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique sous-jacente et / ou une déplétion volémique (voir rubrique 4.8).

Une occurrence rare d’hypothyroïdie et / ou un contrôle réduit de l’hypothyroïdie peuvent survenir. Le mécanisme, bien que non prouvé, peut impliquer une diminution de l’absorption des sels d’iode et / ou de la lévothyroxine (voir rubrique 4.5).

Patient antiépileptique: Orlistat peut déséquilibrer le traitement anticonvulsivant en diminuant l’absorption des antiépileptiques, entraînant des convulsions (voir rubrique 4.5).

Antirétroviraux contre le VIH: L’orlistat peut potentiellement réduire l’absorption des médicaments antirétroviraux contre le VIH et pourrait avoir un effet négatif sur l’efficacité des médicaments antirétroviraux contre le VIH (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Ciclosporine

Une diminution des taux plasmatiques de ciclosporine a été observée dans une étude d’interaction médicamenteuse et a également été rapportée dans plusieurs cas, lorsque l’orlistat était administré en concomitance. Cela peut conduire à une diminution de l’efficacité immunosuppressive. Par conséquent, la combinaison n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Cependant, si une telle utilisation concomitante est inévitable, une surveillance plus fréquente des taux sanguins de ciclosporine doit être effectuée à la fois après l’ajout d’orlistat et après l’arrêt de l’orlistat chez les patients traités par la ciclosporine. Les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées jusqu’à stabilisation.

Acarbose

En l’absence d’études d’interactions pharmacocinétiques, l’administration concomitante d’orlistat et d’acarbose doit être évitée.

Anticoagulants oraux

Lorsque la warfarine ou d’autres anticoagulants sont administrés en association avec l’orlistat, les valeurs du rapport international normalisé (INR) doivent être surveillées (voir rubrique 4.4).

Vitamines liposolubles

Le traitement par orlistat peut potentiellement nuire à l’absorption des vitamines liposolubles (A, D, E et K).

La grande majorité des patients recevant jusqu’à quatre années complètes de traitement par l’orlistat dans les études cliniques présentaient des taux de vitamine A, D, E et K et de bêta-carotène demeurant dans les limites de la normale. Afin d’assurer une nutrition adéquate, les patients suivant un régime de contrôle de poids devraient être conseillés d’avoir un régime riche en fruits et légumes et l’utilisation d’un supplément de multivitamines pourrait être envisagée. Si un supplément de multivitamines est recommandé, il doit être pris au moins deux heures après l’administration de l’orlistat ou au coucher.

Amiodarone

Une légère diminution des taux plasmatiques d’amiodarone, administrée en dose unique, a été observée chez un nombre limité de volontaires sains ayant reçu simultanément l’orlistat. Chez les patients recevant un traitement par l’amiodarone, la pertinence clinique de cet effet reste inconnue mais peut devenir cliniquement pertinente dans certains cas. Chez les patients recevant un traitement concomitant par l’amiodarone, un renforcement de la surveillance clinique et de l’ECG est justifié.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités concomitamment avec de l’orlistat et des antiépileptiques, par exemple le valproate et la lamotrigine, pour lesquels une relation causale avec une interaction ne peut être exclue. Par conséquent, ces patients doivent être surveillés pour d’éventuels changements dans la fréquence et / ou la gravité des convulsions.

Une occurrence rare d’hypothyroïdie et / ou un contrôle réduit de l’hypothyroïdie peuvent survenir. Le mécanisme, bien que non prouvé, peut impliquer une diminution de l’absorption des sels d’iode et / ou de la lévothyroxine (voir rubrique 4.4).

Des cas d’efficacité réduite de médicaments antirétroviraux contre le VIH, d’antidépresseurs antipsychotiques (y compris le lithium) et de benzodiazépines coïncident avec l’instauration du traitement par l’orlistat chez des patients auparavant bien contrôlés. Par conséquent, le traitement par orlistat ne doit être initié qu’après un examen attentif de l’impact possible chez ces patients.

Manque d’interactions

Aucune interaction avec l’amitriptyline, l’atorvastatine, les biguanides, la digoxine, les fibrates, la fluoxétine, le losartan, la phénytoïne, la phentermine, la pravastatine, le nifédipine, le système thérapeutique gastro-intestinal (SGIT), la nifédipine à libération lente, la sibutramine ou l’alcool. L’absence de ces interactions a été démontrée dans des études spécifiques d’interaction médicamenteuse.

L’absence d’interaction entre les contraceptifs oraux et l’orlistat a été démontrée dans des études d’interactions médicamenteuses spécifiques. Cependant, l’orlistat peut indirectement réduire la disponibilité des contraceptifs oraux et conduire à des grossesses inattendues dans certains cas individuels. Une méthode contraceptive supplémentaire est recommandée en cas de diarrhée sévère (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Pour l’orlistat, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

La prudence devrait être exercée en prescrivant aux femmes enceintes.

Comme on ne sait pas si l’orlistat est sécrété dans le lait maternel, l’orlistat est contre-indiqué pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Xenical n’a aucune influence sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les réactions indésirables à l’orlistat sont en grande partie de nature gastro-intestinale. L’incidence des effets indésirables a diminué avec l’utilisation prolongée de l’orlistat.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1 000) et très rare (<1/10 000), y compris des rapports isolés.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Le tableau suivant des effets indésirables (première année de traitement) est basé sur les événements indésirables survenus à une fréquence supérieure à 2% et avec une incidence ≥ 1% au-dessus du placebo dans les essais cliniques de 1 et 2 ans:

Classe d’organe de système

Réaction indésirable / événement

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun:

Commun:

Infection respiratoire supérieure

Infection respiratoire inférieure

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Commun:

Douleur abdominale / malaise

Taches huileuses du rectum

Flatus avec décharge

Urgence fécale

Tabouret gras / huileux

Flatulence

Selles liquides

Évacuation huileuse

Défécation accrue

Douleur / inconfort rectal

Tabourets mous

Incontinence fécale

Distension abdominale*

Trouble dentaire

Trouble gingival

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Hypoglycémie *

Infections et infestations

Très commun:

Grippe

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Fatigue

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun:

Irrégularité menstruelle

Troubles psychiatriques

Commun:

Anxiété

* seuls les effets indésirables uniques du traitement survenus à une fréquence supérieure à 2% et avec une incidence ≥ 1% au-dessus du placebo ont été observés chez les patients diabétiques obèses de type 2.

Dans un essai clinique de 4 ans, la distribution générale des événements indésirables était similaire à celle rapportée pour les études de 1 et 2 ans, l’incidence totale des événements indésirables gastro-intestinaux survenant au cours de la première année diminuant d’année en année.

Le tableau suivant des effets indésirables est basé sur les rapports spontanés post-commercialisation, et donc la fréquence reste inconnue:

Classe d’organe de système

Réaction indésirable

Enquêtes

Augmentation des transaminases hépatiques et de la phosphatase alcaline.

Diminution de la prothrombine, augmentation de l’INR et traitement anticoagulant déséquilibré entraînant des variations des paramètres hémostatiques ont été rapportés chez des patients traités par anticoagulants en association avec l’orlistat (voir rubriques 4.4 et 4.5)

Problèmes gastro-intestinaux

Saignement rectal

Diverticulite

Pancréatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruptions bulleuses

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité (p. Ex. Prurit, éruption cutanée, urticaire, œdème de Quincke, bronchospasme et anaphylaxie)

Troubles hépatobiliaires

Cholélithiase

Hépatite qui peut être sérieuse. Certains cas mortels ou nécessitant une transplantation hépatique ont été rapportés.

Troubles rénaux et urinaires

Néphropathie à oxalate pouvant entraîner une insuffisance rénale

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration répertorié à l’annexe V *.

4.9 Surdosage

Des doses uniques de 800 mg d’orlistat et des doses multiples allant jusqu’à 400 mg trois fois par jour pendant 15 jours ont été étudiées chez des sujets de poids normal et obèses sans effets indésirables significatifs. En outre, des doses de 240 mg trois fois par jour ont été administrées à des patients obèses pendant six mois. La majorité des cas de surdosage à l’orlistat reçus au cours de la période de post-commercialisation n’ont signalé aucun effet indésirable ou événement indésirable similaire à ceux signalés avec la dose recommandée.

En cas de surdosage important d’orlistat, il est recommandé d’observer le patient pendant 24 heures. Sur la base d’études chez l’homme et chez l’animal, tout effet systémique attribuable aux propriétés d’inhibition de la lipase de l’orlistat devrait être rapidement réversible.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique: agent anti-obésité à action périphérique, code ATC A08AB01.

L’orlistat est un inhibiteur puissant, spécifique et à action prolongée des lipases gastro-intestinales. Il exerce son activité thérapeutique dans la lumière de l’estomac et de l’intestin grêle en formant une liaison covalente avec le site sérine actif des lipases gastriques et pancréatiques. L’enzyme inactivée n’est donc pas disponible pour hydrolyser les graisses alimentaires, sous forme de triglycérides, en acides gras libres assimilables et en monoglycérides.

Dans les études de 2 ans et l’étude de 4 ans, un régime hypocalorique a été utilisé en association avec le traitement dans les groupes traités à l’orlistat et au placebo.

Les données regroupées de cinq études de 2 ans avec l’orlistat et un régime hypocalorique ont montré que 37% des patients sous orlistat et 19% des patients sous placebo présentaient une perte d’au moins 5% de leur poids initial après 12 semaines de traitement. Parmi ceux-ci, 49% des patients traités par orlistat et 40% des patients traités par placebo ont perdu ≥ 10% de leur poids initial à un an. À l’inverse, parmi les patients n’ayant pas démontré une perte de poids initial de 5% après 12 semaines de traitement, seuls 5% des patients traités par orlistat et 2% des patients traités par placebo ont perdu ≥ 10% de leur poids initial à un ans. Globalement, après un an de traitement, le pourcentage de patients prenant 120 mg d’orlistat ayant perdu 10% ou plus de leur poids corporel était de 20% avec l’orlistat 120 mg par rapport à 8% des patients sous placebo. La différence moyenne de perte de poids avec le médicament par rapport au placebo était de 3,2 kg.

Les données de l’essai clinique XENDOS sur 4 ans ont montré que 60% des patients sous orlistat et 35% des patients sous placebo présentaient une perte d’au moins 5% de leur poids corporel initial après 12 semaines de traitement. Parmi ceux-ci, 62% des patients traités par orlistat et 52% des patients traités par placebo ont perdu ≥ 10% de leur poids initial à un an. À l’inverse, parmi les patients n’ayant pas démontré une perte de poids initial de 5% après 12 semaines de traitement, seuls 5% des patients traités par orlistat et 4% des patients traités par placebo ont perdu ≥ 10% de leur poids initial à un ans. Après 1 an de traitement, 41% des patients traités par orlistat versus 21% des patients traités par placebo ont perdu ≥ 10% du poids corporel avec une différence moyenne de 4,4 kg entre les deux groupes. Après 4 ans de traitement, 21% des patients traités par orlistat contre 10% des patients traités par placebo avaient perdu ≥ 10% du poids corporel, avec une différence moyenne de 2,7 kg.

Plus de patients sous orlistat ou sous placebo ont perdu au moins 5% de leur poids initial à 12 semaines ou 10% à un an dans l’étude XENDOS que dans les cinq études de deux ans. La raison de cette différence est que les cinq études de deux ans comprenaient un régime alimentaire de 4 semaines et une période de placebo durant laquelle les patients ont perdu en moyenne 2,6 kg avant le début du traitement.

Les données de l’essai clinique de 4 ans suggèrent également que la perte de poids obtenue avec l’orlistat retarde le développement du diabète de type 2 durant l’étude (incidence cumulative du diabète: 3,4% dans le groupe orlistat contre 5,4% dans le groupe placebo). La grande majorité des cas de diabète provenaient du sous-groupe de patients présentant une tolérance réduite au glucose à l’inclusion, ce qui représentait 21% des patients randomisés. On ne sait pas si ces résultats se traduisent par des avantages cliniques à long terme.

Chez les patients obèses diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par des antidiabétiques, les données de quatre essais cliniques d’un an ont montré que le pourcentage de répondeurs (≥ 10% de perte de poids corporel) était de 11,3% avec l’orlistat contre 4,5% avec le placebo. Chez les patients traités par orlistat, la différence moyenne par rapport au placebo dans la perte de poids était de 1,83 kg à 3,06 kg et la différence moyenne par rapport au placebo dans la réduction de l’HbA1c était de 0,18% à 0,55%. Il n’a pas été démontré que l’effet sur l’HbA1c est indépendant de la réduction de poids.

Dans une étude multicentrique (États-Unis, Canada), en groupes parallèles, en double aveugle et contrôlée contre placebo, 539 adolescents obèses ont été randomisés pour recevoir soit 120 mg d’orlistat (n = 357) ou un placebo (n = 182) trois fois tous les jours comme un complément à un régime hypocalorique et de l’exercice pendant 52 semaines. Les deux populations ont reçu des suppléments de multivitamines. Le critère d’évaluation principal était la variation de l’indice de masse corporelle (IMC) entre le début et la fin de l’étude.

Les résultats étaient significativement supérieurs dans le groupe orlistat (différence d’IMC de 0,86 kg / m 2 en faveur de l’orlistat). 9,5% des patients traités par orlistat contre 3,3% des patients traités par placebo ont perdu ≥ 10% de leur poids corporel après 1 an avec une différence moyenne de 2,6 kg entre les deux groupes. La différence était due au résultat dans le groupe de patients présentant une perte de poids ≥ 5% après 12 semaines de traitement avec l’orlistat représentant 19% de la population initiale. Les effets secondaires étaient généralement similaires à ceux observés chez les adultes. Cependant, il y avait une augmentation inexpliquée de l’incidence des fractures osseuses (6% contre 2,8% dans les groupes orlistat et placebo, respectivement).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Des études chez des volontaires obèses et de poids normal ont montré que l’absorption de l’orlistat était minime. Les concentrations plasmatiques de l’orlistat intact étaient non mesurables (<5 ng / ml) huit heures après l’administration orale d’orlistat.

En général, à des doses thérapeutiques, la détection de l’orlistat intact dans le plasma était sporadique et les concentrations étaient extrêmement faibles (<10 ng / ml ou 0,02 μmol), sans signe d’accumulation, ce qui est compatible avec une absorption minimale.

Distribution

Le volume de distribution ne peut pas être déterminé parce que le médicament est minimalement absorbé et n’a pas de pharmacocinétique systémique définie. L’ orlistat in vitro est lié à plus de 99% aux protéines plasmatiques (les lipoprotéines et l’albumine sont les principales protéines de liaison). Orlistat se partitionne au minimum en érythrocytes.

Métabolisme

Basé sur des données animales, il est probable que le métabolisme de l’orlistat se produit principalement dans la paroi gastro-intestinale. Sur la base d’une étude chez des patients obèses, de la fraction minimale de la dose absorbée par voie systémique, deux métabolites majeurs, M1 (anneau lactone à 4 membres hydrolysé) et M3 (fragment M1 avec fragment N-formyl leucine clivé), ont représenté environ 42 % de la concentration plasmatique totale.

M1 et M3 ont un cycle bêta-lactone ouvert et une activité inhibitrice de la lipase extrêmement faible (respectivement 1000 et 2500 fois inférieure à l’orlistat). Compte tenu de cette faible activité inhibitrice et des faibles taux plasmatiques à des doses thérapeutiques (moyenne de 26 ng / ml et 108 ng / ml respectivement), ces métabolites sont considérés comme pharmacologiquement sans conséquence.

Élimination

Des études chez des sujets de poids normal et obèses ont montré que l’excrétion fécale du médicament non absorbé était la principale voie d’élimination. Environ 97% de la dose administrée a été excrétée dans les fèces et 83% dans l’orlistat inchangé.

L’excrétion rénale cumulée des matières totales liées à l’orlistat était inférieure à 2% de la dose administrée. Le temps nécessaire pour atteindre l’excrétion complète (fécale et urinaire) était de 3 à 5 jours. La disposition de l’orlistat a semblé être similaire entre le poids normal et les volontaires obèses. Orlistat, M1 et M3 sont tous sujets à l’excrétion biliaire.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans les études sur la reproduction animale, aucun effet tératogène n’a été observé. En l’absence d’effet tératogène chez l’animal, aucun effet malformatif n’est attendu chez l’homme. À ce jour, des substances actives responsables de malformations chez l’homme ont été trouvées tératogènes chez les animaux lorsque des études bien menées ont été réalisées chez deux espèces.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Remplissage de capsule :

cellulose microcristalline (E460)

glycolate d’amidon sodique (type A)

povidone (E1201)

laurylsulfate de sodium

talc

Coquille de capsule :

gélatine

carmin d’indigo (E132)

dioxyde de titane (E171)

encre d’imprimerie comestible (oxyde de fer noir, solution d’ammoniaque concentrée, hydroxyde de potassium, gomme-laque, propylèneglycol)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ampoules: Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine et conserver le blister dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière et de l’humidité.

Bouteilles: Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Conserver le récipient hermétiquement fermé afin de le protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC / PVDC contenant 21, 42 et 84 gélules.

Bouteilles en verre contenant un déshydratant contenant 21, 42 et 84 gélules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH

Ziegelhof 24

17489 Greifswald

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/98/071 / 001-006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 29 juillet 1998

Date du dernier renouvellement: 29 juillet 2008

10. Date de révision du texte

Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu