Wilzin 50 mg gélules


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1. Nom du médicament

Wilzin 50 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule contient 50 mg de zinc (correspondant à 167,84 mg d’acétate de zinc dihydraté).

Excipients:

Chaque capsule contient 1,75 mg de jaune soleil FCF (E110)

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Capsule avec capuchon et corps opaque orange, portant l’inscription “93-377”.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la maladie de Wilson.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Wilzin doit être instauré sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Wilson (voir rubrique 4.4). Wilzin est une thérapie à vie.

Il n’y a pas de différence de dose entre les patients symptomatiques et présymptomatiques.

Wilzin est disponible en gélules de 25 mg ou 50 mg.

Adultes:

La dose habituelle est de 50 mg 3 fois par jour avec une dose maximale de 50 mg 5 fois par jour.

Enfants et adolescents:

Les données sont très limitées chez les enfants de moins de 6 ans, mais comme la maladie est complètement pénétrante, un traitement prophylactique doit être envisagé le plus tôt possible. La posologie recommandée est la suivante:

– de 1 à 6 ans: 25 mg deux fois par jour

– de 6 à 16 ans si le poids corporel est inférieur à 57 kg: 25 mg trois fois par jour

– à partir de 16 ans ou si le poids dépasse 57 kg: 50 mg trois fois par jour.

Femmes enceintes:

Une dose de 25 mg 3 fois par jour est généralement efficace mais la dose doit être ajustée aux taux de cuivre (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.6).

Dans tous les cas, la dose doit être ajustée en fonction de la surveillance thérapeutique (voir rubrique 4.4.).

Wilzin doit être pris à jeun, au moins 1 heure avant ou 2-3 heures après les repas. En cas d’intolérance gastrique, se produisant souvent avec la dose du matin, cette dose peut être retardée au milieu de la matinée, entre le petit-déjeuner et le déjeuner. Il est également possible de prendre Wilzin avec un peu de protéines, comme la viande (voir rubrique 4.5).

Chez les enfants qui sont incapables d’avaler des gélules, celles-ci doivent être ouvertes et leur contenu suspendu dans un peu d’eau (éventuellement du sucre ou de l’eau aromatisée au sirop).

Lors du traitement chélateur chez Wilzin pour un traitement d’entretien, le traitement chélateur doit être maintenu et co-administré pendant 2 à 3 semaines puisque c’est le temps nécessaire pour que le traitement au zinc induise une induction maximale de la métallothionéine et un blocage complet de l’absorption du cuivre. . L’administration du traitement de chélation et Wilzin doit être séparée d’au moins 1 heure.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’acétate de zinc dihydraté n’est pas recommandé pour le traitement initial des patients symptomatiques en raison de son début d’action lent. Les patients symptomatiques doivent être traités initialement avec un agent chélateur; Lorsque les niveaux de cuivre sont inférieurs aux seuils toxiques et que les patients sont cliniquement stables, un traitement d’entretien par Wilzin peut être envisagé.

Néanmoins, en attendant la production de métallothionéine duodénale induite par le zinc et l’inhibition efficace de l’absorption du cuivre, l’acétate de zinc déshydraté pourrait être administré initialement chez les patients symptomatiques en association avec un agent chélateur.

Bien que rare, une détérioration clinique peut survenir au début du traitement, comme cela a également été rapporté avec les agents chélatants. Que ce soit lié à la mobilisation des magasins de cuivre ou à l’histoire naturelle de la maladie reste incertaine. Un changement de traitement est recommandé dans cette situation.

Des précautions doivent être prises lors du changement de patients atteints d’hypertension portale d’un agent chélateur à Wilzin, lorsque ces patients se portent bien et que le traitement est toléré. Deux patients d’une série de 16 sont décédés de la décompensation hépatique et de l’hypertension portale avancée après être passés de la pénicillamine à la thérapie au zinc.

Surveillance thérapeutique

Le but du traitement est de maintenir le cuivre libre de plasma (également connu sous le nom de cuivre plasmatique non-céruloplasmine) en dessous de 250 microgrammes / l (normal: 100-150 microgrammes / l) et l’excrétion urinaire de cuivre inférieure à 125 microgrammes / 24 h. <50 microgrammes / 24 heures). Le cuivre plasmatique non-céruloplasmine est calculé en soustrayant le cuivre lié à la céruloplasmine du cuivre plasmatique total, étant donné que chaque milligramme de céruloplasmine contient 3 microgrammes de cuivre.

L’excrétion urinaire du cuivre est un reflet exact de la charge corporelle avec un excès de cuivre seulement lorsque les patients ne sont pas sous thérapie de chélation. Les niveaux de cuivre urinaire sont habituellement augmentés avec la thérapie de chélation telle que la pénicillamine ou la trientine.

Le niveau de cuivre hépatique ne peut pas être utilisé pour gérer la thérapie, car il ne fait pas de différence entre le cuivre libre potentiellement toxique et le cuivre lié à la métallothionéine.

Chez les patients traités, les dosages de zinc urinaire et / ou plasmatique peuvent être une mesure utile de la compliance au traitement. Les valeurs de zinc urinaire supérieures à 2 mg / 24 h et de zinc plasmatique supérieures à 1250 microgrammes / l indiquent généralement une compliance adéquate.

Comme avec tous les agents anti-cuivre, le surtraitement comporte un risque de carence en cuivre, ce qui est particulièrement nocif pour les enfants et les femmes enceintes, car le cuivre est nécessaire pour la croissance et le développement mental. Dans ces groupes de patients, les niveaux urinaires de cuivre doivent être maintenus un peu au-dessus de la limite supérieure de la normale ou dans la gamme normale élevée (c.-à-d. 40 – 50 microgrammes / 24 h).

Le suivi en laboratoire incluant la surveillance hématologique et la détermination des lipoprotéines doit également être effectué pour détecter les manifestations précoces de carence en cuivre, telles que l’anémie et / ou la leucopénie résultant de la dépression médullaire, et la diminution du cholestérol HDL et du rapport HDL / cholestérol total.

Comme la carence en cuivre peut également causer une myélonévrite, les médecins doivent être attentifs aux symptômes sensoriels et moteurs et aux signes pouvant indiquer une neuropathie naissante ou une myélopathie chez les patients traités par Wilzin.

L’enveloppe de la capsule contient du FCF jaune orangé (E110), ce qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Autres agents anti-cuivre

Des études pharmacodynamiques ont été menées chez des patients atteints de la maladie de Wilson sur l’association de Wilzin (50 mg trois fois par jour) avec de l’acide ascorbique (1 g une fois par jour), de la pénicillamine (250 mg quatre fois par jour) et de la trientine (250 mg quatre fois par jour). Ils n’ont montré aucun effet global significatif sur l’équilibre du cuivre, bien qu’une légère interaction du zinc avec les chélateurs (pénicillamine et trientine) ait pu être détectée avec une excrétion urinaire diminuée mais accrue de cuivre par rapport au zinc seul. Ceci est probablement dû à un certain degré de complexion du zinc par le chélateur, réduisant ainsi l’effet des deux substances actives.

Lors du traitement chélateur chez Wilzin pour un traitement d’entretien, le traitement chélateur doit être maintenu et co-administré pendant 2 à 3 semaines puisque c’est le temps nécessaire pour que le traitement au zinc induise une induction maximale de la métallothionéine et un blocage complet de l’absorption du cuivre. . L’administration du traitement de chélation et Wilzin doit être séparée d’au moins 1 heure.

Autres médicaments

L’absorption du zinc peut être réduite par des suppléments de fer et de calcium, des tétracyclines et des composés contenant du phosphore, tandis que le zinc peut réduire l’absorption du fer, des tétracyclines et des fluoroquinolones.

Aliments

Des études sur la co-administration de zinc avec de la nourriture effectuées chez des volontaires sains ont montré que l’absorption du zinc était significativement retardée par de nombreux aliments (y compris le pain, les œufs durs, le café et le lait). Les substances présentes dans les aliments, en particulier les phytates et les fibres, lient le zinc et l’empêchent d’entrer dans les cellules intestinales. Cependant, la protéine semble interférer le moins.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur un nombre limité de grossesses exposées chez les patients atteints de la maladie de Wilson ne donnent aucune indication sur les effets nocifs du zinc sur l’embryon / fœtus et la mère. Cinq fausses couches et deux malformations congénitales (microcéphalie et malformation cardiaque corrigible) ont été rapportées dans 42 grossesses.

Les études chez l’animal menées avec différents sels de zinc n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Il est extrêmement important que les patientes enceintes de Wilson continuent leur traitement pendant la grossesse. Quel traitement devrait être utilisé, le zinc ou l’agent chélateur devrait être décidé par le médecin. Les ajustements de dose pour garantir que le fœtus ne deviendra pas déficient en cuivre doivent être effectués et une surveillance étroite du patient est obligatoire (voir rubrique 4.4).

Lactation

Le zinc est excrété dans le lait maternel humain et une carence en cuivre induite par le zinc peut survenir chez le bébé nourri au sein. Par conséquent, l’allaitement doit être évité pendant le traitement par Wilzin.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence.

Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1 / 1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Classe d’organe de système

Effets indésirables du médicament

Troubles du système sanguin et lymphatique

rare:

anémie sidéroblastique, leucopénie

Problèmes gastro-intestinaux

commun:

irritation gastrique

Enquêtes

commun:

l’amylase sanguine, la lipase et la phosphatase alcaline ont augmenté

L’anémie peut être micro-, normo- ou macrocytaire et est souvent associée à une leucopénie. L’examen de la moelle osseuse révèle généralement des «sidéroblastes en couronne» caractéristiques (c’est-à-dire le développement de globules rouges contenant des mitochondries paranucléées engorgées de fer). Ils peuvent être des manifestations précoces de carence en cuivre et peuvent se rétablir rapidement après la réduction de la dose de zinc. Cependant, ils doivent être distingués de l’anémie hémolytique qui se produit généralement là où il y a un taux élevé de cuivre sans sérum dans la maladie de Wilson incontrôlée.

L’effet indésirable le plus fréquent est l’irritation gastrique. Ceci est généralement pire avec la première dose du matin et disparaît après les premiers jours de traitement. Retarder la première dose au milieu de la matinée ou prendre la dose avec un peu de protéines peut généralement soulager les symptômes.

Des élévations de la phosphatase alcaline sérique, de l’amylase et de la lipase peuvent survenir après quelques semaines de traitement, les taux revenant habituellement à une valeur normale élevée au cours de la première ou des deux premières années de traitement.

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Autorité de réglementation des produits de santé

Earlsfort Terrace

Dublin 2

Irlande

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Trois cas de surdosage aigu par voie orale avec des sels de zinc (sulfate ou gluconate) ont été rapportés dans la littérature. La mort s’est produite chez une femme de 35 ans le cinquième jour après l’ingestion de 6 g de zinc (40 fois la dose thérapeutique proposée) et a été attribuée à une insuffisance rénale et à une pancréatite hémorragique avec coma hyperglycémique. La même dose n’a produit aucun symptôme à l’exception des vomissements chez un adolescent qui a été traité par une irrigation complète de l’intestin. Un autre adolescent qui ingérait 4 g de zinc avait un taux sérique de zinc d’environ 50 mg / l 5 heures plus tard et n’a eu que des nausées sévères, des vomissements et des vertiges.

Le traitement du surdosage doit se faire avec un lavage gastrique ou un vomissement induit aussi rapidement que possible pour éliminer le zinc non absorbé. Un traitement par chélation des métaux lourds devrait être envisagé si les concentrations plasmatiques de zinc sont nettement élevées (> 10 mg / l).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: divers produits du tractus digestif et du métabolisme, code ATC: A16AX05.

La maladie de Wilson (dégénérescence hépatolenticulaire) est une anomalie métabolique autosomique récessive de l’excrétion hépatique du cuivre dans la bile. L’accumulation de cuivre dans le foie entraîne une lésion hépatocellulaire et éventuellement une cirrhose. Lorsque la capacité du foie de stocker le cuivre est dépassée, le cuivre est libéré dans le sang et est repris dans des sites hépatiques supplémentaires, tels que le cerveau, entraînant des troubles moteurs et des manifestations psychiatriques. Les patients peuvent présenter cliniquement des symptômes principalement hépatiques, neurologiques ou psychiatriques.

Le fragment actif de l’acétate de zinc dihydraté est un cation de zinc qui bloque l’absorption intestinale du cuivre par l’alimentation et la réabsorption du cuivre sécrété de façon endogène. Le zinc induit la production de métallothionéine dans l’entérocyte, une protéine qui lie le cuivre, empêchant ainsi son transfert dans le sang. Le cuivre lié est ensuite éliminé dans les selles suite à la desquamation des cellules intestinales.

Les études pharmacodynamiques du métabolisme du cuivre chez les patients atteints de la maladie de Wilson ont inclus des déterminations de l’équilibre net du cuivre et de l’absorption du cuivre radiomarqué. Un régime quotidien de 150 mg de Wilzin dans trois administrations s’est avéré efficace pour réduire significativement l’absorption du cuivre et induire un équilibre négatif du cuivre.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Puisque le mécanisme d’action du zinc a un effet sur l’absorption du cuivre au niveau de la cellule intestinale, les évaluations pharmacocinétiques basées sur les concentrations sanguines de zinc ne fournissent pas d’informations utiles sur la biodisponibilité du zinc au site d’action.

Le zinc est absorbé dans l’intestin grêle et sa cinétique d’absorption suggère une tendance à la saturation à des doses croissantes. L’absorption fractionnée du zinc est négativement corrélée avec l’apport en zinc. Il varie de 30 à 60% avec l’apport alimentaire habituel (7-15 mg / j) et diminue jusqu’à 7% avec des doses pharmacologiques de 100 mg / j.

Dans le sang, environ 80% du zinc absorbé est distribué aux érythrocytes, la plus grande partie du reste étant liée à l’albumine et à d’autres protéines plasmatiques. Le foie est le principal stockage du zinc et les niveaux de zinc hépatique sont augmentés pendant le traitement d’entretien au zinc.

La demi-vie d’élimination plasmatique du zinc chez les sujets sains est d’environ 1 heure après une dose de 45 mg. L’élimination du zinc résulte principalement de l’excrétion fécale avec relativement peu d’urine et de sueur. L’excrétion fécale est dans la plus grande partie due au passage du zinc non absorbé mais elle est également due à la sécrétion intestinale endogène.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études précliniques ont été menées avec l’acétate de zinc et avec d’autres sels de zinc. Les données pharmacologiques et toxicologiques disponibles ont montré de grandes similitudes entre les sels de zinc et entre les espèces animales.

La DL50 orale est d’environ 300 mg de zinc / kg de poids corporel (environ 100 à 150 fois la dose thérapeutique humaine). Des études de toxicité à doses répétées ont établi que la dose sans effet observé (NOEL) est d’environ 95 mg de zinc / kg de poids corporel (environ 48 fois la dose thérapeutique chez l’humain).

Le poids de la preuve, provenant de tests in vitro et in vivo , suggère que le zinc n’a pas d’activité génotoxique cliniquement pertinente.

Des études de toxicologie de la reproduction effectuées avec différents sels de zinc n’ont montré aucune preuve cliniquement pertinente d’embryotoxicité, de foetotoxicité ou de tératogénicité.

Aucune étude de cancérogénicité conventionnelle n’a été menée avec l’acétate de zinc dihydraté.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule

amidon de maïs

stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

dioxyde de titane (E171)

coucher de soleil jaune FCF (E110)

Encre à imprimer

oxyde de fer noir (E172)

gomme laque

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille blanche en HDPE avec une fermeture en polypropylène et HDPE et contient une charge (bobine de coton). Chaque bouteille contient 250 capsules.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières

7. Titulaire de l’autorisation

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70, avenue du Général de Gaulle

F-92800 Puteaux

France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/04/286/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 13 octobre 2004

Date du dernier renouvellement: 13 octobre 2009

10. Date de révision du texte

14 février 2017

Des informations détaillées sur ce produit sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments (EMEA) http://www.emea.europa.eu