Votubia 5mg comprimés


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1. Nom du médicament

Votubia ® 2,5 mg comprimés

Votubia ® 5 mg comprimés

Votubia ® 10 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Votubia 2,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 2,5 mg d’everolimus.

Excipient à effet connu

Chaque comprimé contient 74 mg de lactose.

Votubia 5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 5 mg d’everolimus.

Excipient à effet connu

Chaque comprimé contient 149 mg de lactose.

Votubia 10 mg comprimés

Chaque comprimé contient 10 mg d’everolimus.

Excipient à effet connu

Chaque comprimé contient 297 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Votubia 2,5 mg comprimés

Comprimés allongés blancs à légèrement jaunes, avec un bord biseauté et aucun score, gravés “LCL” d’un côté et “NVR” de l’autre.

Votubia 5 mg comprimés

Comprimés allongés blancs à légèrement jaunes, avec un bord biseauté et aucun score, gravés “5” d’un côté et “NVR” de l’autre.

Votubia 10 mg comprimés

Comprimés allongés blancs à légèrement jaunes, avec un bord biseauté et aucun score, gravés “UHE” d’un côté et “NVR” de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Angiomyolipome rénal associé au complexe de la sclérose tubéreuse (TSC)

Votubia est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d’angiomyolipome rénal associé au complexe de la sclérose tubéreuse (TSC) et présentant un risque de complications (sur la base de facteurs tels que la taille de la tumeur ou la présence d’anévrisme ou la présence de tumeurs multiples). pas besoin d’une intervention chirurgicale immédiate.

La preuve est basée sur l’analyse de la variation de la somme du volume de l’angiomyolipome.

Astrocytome à cellules géantes sous-épendymaires (SEGA) associé au complexe de la sclérose tubéreuse (TSC)

Votubia est indiqué pour le traitement des patients atteints d’astrocytome à cellules géantes sous-épendymaires (SEGA) associé au complexe de la sclérose tubéreuse (TSC) qui nécessitent une intervention thérapeutique, mais qui ne sont pas susceptibles de subir une intervention chirurgicale.

La preuve est basée sur l’analyse de la variation du volume de SEGA. Des avantages cliniques supplémentaires, tels que l’amélioration des symptômes liés à la maladie, n’ont pas été démontrés.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Votubia doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement des patients avec TSC et la surveillance des médicaments thérapeutiques.

Posologie

Angiomyolipome rénal associé à TSC

La dose recommandée est de 10 mg d’everolimus une fois par jour. Le traitement doit continuer tant que le bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce que la toxicité inacceptable se produise.

Si une dose est manquée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose prescrite habituelle.

SEGA associé à TSC

Une titration prudente peut être nécessaire pour obtenir l’effet thérapeutique optimal. Les doses qui seront tolérées et efficaces varient d’un patient à l’autre. Un traitement antiépileptique concomitant peut affecter le métabolisme de l’évérolimus et peut contribuer à cette variance (voir rubrique 4.5).

Le dosage est individualisé en fonction de la surface corporelle (BSA) en utilisant la formule de Dubois, où le poids (W) est en kilogrammes et la hauteur (H) en centimètres:

BSA = (W 0,425 x H 0,725 ) x 0,007184

La dose initiale recommandée pour Votubia dans le traitement des patients atteints de SEGA est de 4,5 mg / m 2 . Une dose initiale plus élevée de 7 mg / m 2 est recommandée chez les patients âgés de 1 an à moins de 3 ans sur la base de simulations pharmacocinétiques (voir rubrique 5.2). Différentes concentrations de comprimés Votubia peuvent être combinées pour atteindre la dose désirée.

Les concentrations résiduelles de l’everolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins une semaine après le début du traitement. Le dosage doit être titré pour atteindre des concentrations résiduelles de 5 à 15 ng / ml. La dose peut être augmentée pour atteindre une concentration résiduelle plus élevée dans la plage cible pour obtenir une efficacité optimale, sous réserve de tolérabilité.

Le dosage individualisé doit être titré en augmentant la dose par paliers de 2,5 mg pour atteindre la concentration résiduelle cible pour une réponse clinique optimale. L’efficacité, l’innocuité, la thérapie concomitante et la concentration résiduelle actuelle doivent être prises en compte lors de la planification du dosage. La titration dose individualisée peut être basée sur une simple proportion:

Nouvelle dose d’évérolimus = dose actuelle x (concentration cible / concentration actuelle)

Par exemple, la dose actuelle d’un patient basée sur la BSA est de 2,5 mg avec une concentration à l’état d’équilibre de 4 ng / ml. Afin d’atteindre une concentration cible supérieure à la limite inférieure de C min de 5 ng / ml, par exemple 8 ng / ml, la nouvelle dose d’évérolimus serait de 5 mg (soit une augmentation de 2,5 mg par rapport à la dose quotidienne actuelle). Dans les cas où la dose révisée n’est pas un multiple de 2,5 mg, elle doit être arrondie à la prochaine concentration de comprimé disponible.

Les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques avec SEGA sont compatibles avec celles de la population adulte SEGA, sauf chez les patients âgés de 1 an à moins de 3 ans et ceux avec insuffisance hépatique (voir «insuffisance hépatique» ci-dessous et section 5.2) .

Le volume de SEGA doit être évalué environ 3 mois après le début du traitement par Votubia, les ajustements posologiques ultérieurs prenant en compte les modifications du volume de SEGA, la concentration résiduelle correspondante et la tolérabilité.

Une fois qu’une dose stable est atteinte, les concentrations minimales doivent être surveillées tous les 3 à 6 mois chez les patients dont la surface corporelle change, ou tous les 6 à 12 mois chez les patients ayant une surface corporelle stable, pendant la durée du traitement.

Le traitement doit continuer tant que le bénéfice clinique est observé ou jusqu’à ce que la toxicité inacceptable se produise.

Si une dose est manquée, le patient ne doit pas prendre une dose supplémentaire, mais prendre la dose prescrite habituelle.

Ajustements de dose dus à des réactions défavorables

La prise en charge d’effets indésirables graves et / ou intolérables suspectés peut nécessiter une réduction de la dose et / ou une interruption temporaire du traitement par Votubia. Pour les effets indésirables de Grade 1, l’ajustement de la dose n’est généralement pas nécessaire. Si une réduction de la dose est requise, la dose recommandée est environ 50% inférieure à la dose quotidienne précédemment administrée. Pour les réductions de dose inférieures à la concentration minimale disponible, l’administration d’un autre jour doit être envisagée.

Le tableau 1 résume les recommandations d’ajustement posologique pour les effets indésirables spécifiques (voir également rubrique 4.4).

Tableau 1 Recommandations d’ajustement de la dose de Votubia

Réaction indésirable

Gravité 1

Ajustement de la dose de Votubia

Pneumopathie non infectieuse

Grade 2

Envisager l’interruption du traitement jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent au Grade ≤1.

Ré-initier Votubia à environ 50% de moins que la dose quotidienne précédemment administrée.

Arrêtez le traitement si vous ne parvenez pas à vous rétablir dans les 4 semaines.

Grade 3

Interrompez Votubia jusqu’à ce que les symptômes se résolvent en Grade ≤1.

Envisager de ré-amorcer Votubia à environ 50% de moins que la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité réapparaît au grade 3, envisager l’arrêt du traitement.

Niveau 4

Cessez Votubia.

Stomatite

Grade 2

Interruption temporaire de la dose jusqu’à récupération au grade ≤1.

Ré-initier Votubia à la même dose.

Si la stomatite récidive au grade 2, interrompre la dose jusqu’à la guérison au grade ≤1. Ré-initier Votubia à environ 50% de moins que la dose quotidienne précédemment administrée.

Grade 3

Interruption temporaire de la dose jusqu’à récupération au grade ≤1.

Ré-initier Votubia à environ 50% de moins que la dose quotidienne précédemment administrée.

Niveau 4

Cessez Votubia.

Autres toxicités non hématologiques

(sauf les événements métaboliques)

Grade 2

Si la toxicité est tolérable, aucun ajustement de dose requis.

Si la toxicité devient intolérable, interruption temporaire de la dose jusqu’à rétablissement au grade ≤1. Ré-initier Votubia à la même dose.

Si la toxicité réapparaît au grade 2, interrompre Votubia jusqu’à la guérison au grade ≤1. Ré-initier Votubia à environ 50% de moins que la dose quotidienne précédemment administrée.

Grade 3

Interruption temporaire de la dose jusqu’à récupération au grade ≤1.

Envisager de ré-amorcer Votubia à environ 50% de moins que la dose quotidienne précédemment administrée. Si la toxicité réapparaît au grade 3, envisager l’arrêt du traitement.

Niveau 4

Cessez Votubia.

Evénements métaboliques

(par exemple hyperglycémie, dyslipidémie)

Grade 2

Aucun ajustement de dose requis.

Grade 3

Interruption temporaire de la dose

Ré-initier Votubia à environ 50% de moins que la dose quotidienne précédemment administrée.

Niveau 4

Cessez Votubia.

Thrombocytopénie

Grade 2

(<75, ≥50×10 9 / l)

Interruption temporaire de la dose jusqu’à récupération jusqu’au grade ≤1 (≥75×10 9 / l). Ré-initier Votubia à la même dose.

Grade 3 et 4

(<50×10 9 / l)

Interruption temporaire de la dose jusqu’à récupération jusqu’au grade ≤1 (≥75×10 9 / l). Ré-initier Votubia à environ 50% de moins que la dose quotidienne précédemment administrée.

Neutropénie

Grade 2

(≥1×10 9 / l)

Aucun ajustement de dose requis.

Grade 3

(<1, ≥0.5×10 9 / l)

Interruption temporaire de la dose jusqu’au rétablissement ≤2 (≥1×10 9 / l). Ré-initier Votubia à la même dose.

Niveau 4

(<0.5×10 9 / l)

Interruption temporaire de la dose jusqu’au rétablissement ≤2 (≥1×10 9 / l). Ré-initier Votubia à environ 50% de moins que la dose quotidienne précédemment administrée.

Neutropénie fébrile

Grade 3

Interruption temporaire de la dose jusqu’au rétablissement ≤2 (≥1.25×10 9 / l) et absence de fièvre.

Ré-initier Votubia à environ 50% de moins que la dose quotidienne précédemment administrée.

Niveau 4

Cessez Votubia.

1 Classification basée sur les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI) v3.0

Surveillance thérapeutique des médicaments

Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d’évérolimus à l’aide d’un test validé est requis chez les patients traités pour SEGA. Les concentrations minimales doivent être évaluées au moins 1 semaine après la dose initiale, après tout changement de dose ou de forme pharmaceutique, après initiation ou modification de l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 4.5) ou après modification de l’état hépatique ( Child-Pugh) (voir «Insuffisance hépatique» ci-dessous et section 5.2). Les concentrations minimales doivent être évaluées 2 à 4 semaines après le début ou la modification de l’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 4.5) étant donné que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte.

Le suivi thérapeutique des concentrations sanguines d’évérolimus, en utilisant un test validé, est une option à envisager chez les patients traités pour un angiomyolipome rénal associé au TSC (voir rubrique 5.1) après initiation ou modification de l’administration concomitante d’inducteurs ou d’inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 4.5) ou après tout changement du statut hépatique (Child-Pugh) (voir «Insuffisance hépatique» ci-dessous et section 5.2).

Lorsque cela est possible, le même test et le même laboratoire de surveillance thérapeutique doivent être utilisés tout au long du traitement.

Populations spéciales

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est requis (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Patients atteints d’angiomyolipome rénal associé au TSC:

• Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A): La dose recommandée est de 7,5 mg par jour.

• Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B): La dose recommandée est de 5 mg par jour.

• Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C): Votubia n’est recommandé que si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque. Dans ce cas, une dose de 2,5 mg par jour ne doit pas être dépassée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Des ajustements de dose doivent être faits si le statut hépatique d’un patient (Child-Pugh) change pendant le traitement.

Les patients avec SEGA associé à TSC:

Patients <18 ans:

Votubia n’est pas recommandé chez les patients de moins de 18 ans présentant un SEGA et une insuffisance hépatique.

Patients ≥ 18 ans:

• Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A): 75% de la dose initiale recommandée calculée sur la base de la BSA (arrondie à la concentration la plus proche)

• Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B): 50% de la dose initiale recommandée calculée sur la base de la BSA (arrondie à la concentration la plus proche)

• Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C): Votubia n’est recommandé que si le bénéfice escompté l’emporte sur le risque. Dans ce cas, 25% de la dose calculée sur la BSA (arrondie à la valeur la plus proche) ne doit pas être dépassée.

Les concentrations résiduelles d’évérolimus dans le sang total doivent être évaluées au moins une semaine après tout changement du statut hépatique (Child-Pugh).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Votubia chez les enfants âgés de 0 à 18 ans atteints d’angiomyolipome rénal associé au TSC en l’absence de SEGA n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

L’innocuité, l’efficacité et le profil pharmacocinétique de Votubia chez les enfants de moins de 1 an atteints de TSC ayant un SEGA n’ont pas été établis. Aucune donnée n’est disponible (voir les sections 5.1 et 5.2).

Les résultats des études cliniques n’ont pas montré d’impact de Votubia sur la croissance et le développement pubertaire.

Méthode d’administration

Votubia doit être administré par voie orale une fois par jour à la même heure tous les jours, soit avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Les comprimés de Votubia doivent être avalés entiers avec un verre d’eau. Les comprimés ne doivent pas être mâchés ou écrasés. Pour les patients avec TSC qui ont SEGA et sont incapables d’avaler des comprimés, les comprimés Votubia peuvent être dispersés complètement dans un verre avec environ 30 ml d’eau en remuant doucement jusqu’à ce que le ou les comprimés soient complètement désintégrés (environ 7). minutes), immédiatement avant de boire. Après l’ingestion de la dispersion, tout résidu doit être redispersé dans le même volume d’eau et avalé (voir rubrique 5.2).

Changer de forme pharmaceutique

Votubia est disponible sous deux formes pharmaceutiques: les comprimés et les comprimés dispersibles. Les comprimés Votubia et les comprimés dispersibles Votubia ne doivent pas être utilisés de façon interchangeable. Les deux formes pharmaceutiques ne doivent pas être combinées pour atteindre la dose désirée. La même forme pharmaceutique doit être utilisée de manière cohérente, en fonction de l’indication traitée.

Lors du changement de forme pharmaceutique, la dose doit être ajustée à la concentration en milligrammes la plus proche de la nouvelle forme pharmaceutique et la concentration résiduelle en évérolimus doit être évaluée au moins une semaine plus tard (voir «Surveillance thérapeutique des médicaments» ci-dessus).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, aux autres dérivés de la rapamycine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pneumopathie non infectieuse

La pneumonite non infectieuse est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris l’évérolimus. Une pneumonite non infectieuse (y compris une pneumopathie interstitielle) a été décrite très fréquemment chez des patients prenant de l’évérolimus dans le cadre d’un carcinome rénal avancé (RCC) (voir rubrique 4.8). Certains cas étaient graves et, en de rares occasions, une issue fatale a été observée. Un diagnostic de pneumopathie non infectieuse doit être envisagé chez les patients présentant des signes et symptômes respiratoires non spécifiques tels qu’hypoxie, épanchement pleural, toux ou dyspnée, et chez lesquels des causes infectieuses, néoplasiques et autres causes non médicamenteuses ont été exclues au moyen de: enquêtes appropriées. Les infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) doivent être exclues du diagnostic différentiel de la pneumopathie non infectieuse (voir «Infections» ci-dessous). Les patients doivent être avisés de signaler rapidement tout symptôme respiratoire nouveau ou aggravant.

Les patients qui développent des modifications radiologiques suggérant une pneumonie non infectieuse et qui présentent peu ou pas de symptômes peuvent poursuivre le traitement par Votubia sans ajustement de la dose. Si les symptômes sont modérés, il faut envisager l’interruption du traitement jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent. L’utilisation de corticostéroïdes peut être indiquée. Votubia peut être réinitié à une dose quotidienne d’environ 50% inférieure à la dose précédemment administrée.

Dans les cas où les symptômes d’une pneumonite non infectieuse sont graves, le traitement par Votubia doit être interrompu et l’utilisation de corticostéroïdes peut être indiquée jusqu’à ce que les symptômes cliniques disparaissent. Votubia peut être ré-initié à une dose quotidienne d’environ 50% inférieure à la dose précédemment administrée en fonction des circonstances cliniques individuelles.

Pour les patients qui nécessitent l’utilisation de corticostéroïdes pour le traitement d’une pneumonie non infectieuse, une prophylaxie contre la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) peut être envisagée.

Infections

L’everolimus a des propriétés immunosuppressives et peut prédisposer les patients à des infections bactériennes, fongiques, virales ou protozoaires, y compris des infections à pathogènes opportunistes (voir rubrique 4.8). Des infections localisées et systémiques, incluant pneumonie, autres infections bactériennes, infections fongiques invasives telles que l’aspergillose, candidose ou pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) et infections virales incluant la réactivation du virus de l’hépatite B, ont été décrites chez des patients prenant de l’évérolimus. Certaines de ces infections ont été sévères (par exemple, provoquant une sepsie [y compris un choc septique], une insuffisance respiratoire ou hépatique) et parfois fatales chez les adultes et les enfants (voir rubrique 4.8).

Les médecins et les patients doivent être conscients du risque accru d’infection par Votubia. Les infections préexistantes doivent être traitées de manière appropriée et doivent être complètement résolues avant de commencer le traitement par Votubia. En prenant Votubia, soyez vigilant pour les symptômes et les signes d’infection; si un diagnostic d’infection est posé, instaurer rapidement un traitement approprié et envisager l’interruption ou l’arrêt du traitement par Votubia.

Si un diagnostic d’infection fongique systémique invasive est posé, le traitement par Votubia doit être interrompu rapidement et de façon permanente et le patient doit être traité par un traitement antifongique approprié.

Des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), parfois fatals, ont été rapportés chez des patients ayant reçu de l’évérolimus. La PJP / PCP peut être associée à l’utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs. La prophylaxie de la PJP / PCP doit être envisagée lorsque l’utilisation concomitante de corticostéroïdes ou d’autres agents immunosuppresseurs est requise.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité telles que, notamment, anaphylaxie, dyspnée, bouffées vasomotrices, douleurs thoraciques ou œdème de Quincke (gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) ont été observées avec l’évérolimus (voir rubrique 4.3).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)

Les patients prenant un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA (par exemple le ramipril) peuvent présenter un risque accru d’œdème de Quincke (par ex. Gonflement des voies respiratoires ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5).

Stomatite

La stomatite, y compris les ulcérations buccales et la mucite buccale, est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La stomatite se produit principalement dans les 8 premières semaines de traitement. Une étude à bras unique chez des patientes postménopausées traitées par Afinitor (évérolimus) et exémestane a suggéré qu’une solution orale de corticostéroïde sans alcool, administrée en rince-bouche pendant les 8 premières semaines de traitement, peut diminuer l’incidence et la gravité de la stomatite (voir section 5.1). La prise en charge de la stomatite peut donc inclure l’utilisation prophylactique (chez l’adulte) et / ou thérapeutique de traitements topiques, tels qu’une solution orale de corticostéroïde sans alcool comme bain de bouche. Cependant, les produits contenant de l’alcool, du peroxyde d’hydrogène, de l’iode et des dérivés de thym doivent être évités car ils peuvent aggraver la situation. La surveillance et le traitement de l’infection fongique sont recommandés, en particulier chez les patients traités par des médicaments à base de stéroïdes. Les agents antifongiques ne doivent pas être utilisés sauf si une infection fongique a été diagnostiquée (voir rubrique 4.5).

Hémorragie

Des cas graves d’hémorragie, parfois fatals, ont été rapportés chez des patients traités par l’everolimus en oncologie. Aucun cas grave d’hémorragie rénale n’a été signalé dans le cadre du TSC.

La prudence est recommandée chez les patients traités par Votubia, en particulier en cas d’utilisation concomitante avec des substances actives connues pour affecter la fonction plaquettaire ou pouvant augmenter le risque d’hémorragie, ainsi que chez les patients ayant des antécédents de troubles hémorragiques. Les professionnels de la santé et les patients doivent être vigilants quant aux signes et symptômes de saignement tout au long de la période de traitement, en particulier si les facteurs de risque d’hémorragie sont combinés.

Evénements d’insuffisance rénale

Des cas d’insuffisance rénale (y compris une insuffisance rénale aiguë), dont certains ont été fatals, ont été observés chez des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La fonction rénale des patients doit être surveillée en particulier lorsque les patients présentent des facteurs de risque supplémentaires qui peuvent altérer davantage la fonction rénale.

Tests de laboratoire et surveillance

Fonction rénale

Des élévations de la créatinine sérique, généralement légères, et une protéinurie ont été rapportées chez des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La surveillance de la fonction rénale, y compris la mesure de l’azote uréique du sang (BUN), des protéines urinaires ou de la créatinine sérique, est recommandée avant le début du traitement par Votubia et périodiquement par la suite.

Glucose sanguin

Une hyperglycémie a été rapportée chez des patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La surveillance de la glycémie à jeun est recommandée avant le début du traitement par Votubia et périodiquement par la suite. Une surveillance plus fréquente est recommandée lorsque Votubia est co-administré avec d’autres médicaments susceptibles d’induire une hyperglycémie. Lorsque cela est possible, un contrôle glycémique optimal doit être atteint avant de commencer un patient sur Votubia.

Lipides sanguins

Une dyslipidémie (y compris une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie) a été signalée chez des patients traités par Votubia. La surveillance du cholestérol sanguin et des triglycérides avant le début du traitement par Votubia et périodiquement par la suite, ainsi que la prise en charge par un traitement médical approprié, sont également recommandées.

Paramètres hématologiques

Une diminution de l’hémoglobine, des lymphocytes, des neutrophiles et des plaquettes a été rapportée chez les patients traités par Votubia (voir rubrique 4.8). La surveillance de la numération globulaire complète est recommandée avant le début du traitement par Votubia et périodiquement par la suite.

Interactions

L’administration concomitante avec des inhibiteurs et des inducteurs du CYP3A4 et / ou de la P-glycoprotéine de la pompe d’efflux multidrogue (PgP) doit être évitée. Si l’administration concomitante d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 et / ou de la PgP ou d’un inducteur ne peut être évitée, des ajustements posologiques de Votubia peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.5).

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 entraîne une augmentation spectaculaire des concentrations sanguines d’évérolimus (voir rubrique 4.5). Il n’y a actuellement pas suffisamment de données pour permettre des recommandations de dosage dans cette situation. Par conséquent, le traitement concomitant de Votubia et d’inhibiteurs puissants n’est pas recommandé.

Des précautions doivent être prises lorsque Votubia est pris en association avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale avec un index thérapeutique étroit en raison du risque d’interactions médicamenteuses. Si Votubia est pris avec des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale avec un index thérapeutique étroit (pimozide, terfénadine, astémizole, cisapride, quinidine, dérivés de l’ergot alcaloïde ou carbamazépine), il faut surveiller les effets indésirables décrits dans les informations sur le produit administré par voie orale. Substrat du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Insuffisance hépatique

Votubia n’est pas recommandé chez les patients:

≥18 ans et insuffisance hépatique grave concomitante (Child-Pugh C) sauf si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque (voir rubriques 4.2 et 5.2).

<18 ans avec SEGA et insuffisance hépatique concomitante (Child-Pugh A, B et C) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Vaccinations

L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Votubia (voir rubrique 4.5). Pour les patients pédiatriques atteints d’un SEGA qui n’ont pas besoin d’un traitement immédiat, il est recommandé de compléter la série de vaccins à virus vivants recommandés pour l’enfance avant le début du traitement conformément aux directives de traitement locales.

Complications de la cicatrisation

La cicatrisation des plaies est un effet de classe des dérivés de la rapamycine, y compris Votubia. Des précautions doivent donc être prises lors de l’utilisation de Votubia pendant la période péri-chirurgicale.

Lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4, ainsi qu’un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP. Par conséquent, l’absorption et l’élimination ultérieure de l’évérolimus peuvent être influencées par les produits qui affectent le CYP3A4 et / ou la PgP. In vitro , l’évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et un inhibiteur mixte du CYP2D6.

Les interactions connues et théoriques avec des inhibiteurs et inducteurs sélectionnés du CYP3A4 et de la PgP sont listées dans le tableau 2 ci-dessous.

Inhibiteurs du CYP3A4 et de la PgP augmentant les concentrations d’évérolimus

Les substances qui sont des inhibiteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent augmenter les concentrations sanguines d’évérolimus en diminuant le métabolisme ou l’efflux d’évérolimus des cellules intestinales.

Les inducteurs du CYP3A4 et de la PgP diminuent les concentrations d’évérolimus

Les substances qui sont des inducteurs du CYP3A4 ou de la PgP peuvent diminuer les concentrations sanguines d’évérolimus en augmentant le métabolisme ou l’efflux d’évérolimus des cellules intestinales.

Tableau 2 Effets d’autres substances actives sur l’évérolimus

Substance active par interaction

Interaction – Changement de l’ASC / C max de l’Everolimus

Rapport moyen géométrique (plage observée)

Recommandations concernant la co-administration

Inhibiteurs puissants du CYP3A4 / PgP

Kétoconazole

AUC ↑ 15,3 fois

(extrêmes 11.2-22.5)

C max ↑ 4,1 fois

(plage 2.6-7.0)

Le traitement concomitant de Votubia et d’inhibiteurs puissants n’est pas recommandé.

Itraconazole, posaconazole, voriconazole

Pas étudié. Une forte augmentation de la concentration d’évérolimus est attendue.

Télithromycine, clarithromycine

Nefazodone

Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir

Les inhibiteurs modérés du CYP3A4 / PgP

Erythromycine

AUC ↑ 4,4 fois

(intervalle de 2,0 à 12,6)

C max ↑ 2,0 fois

(gamme 0,9-3,5)

Soyez prudent lorsque l’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A4 ou d’inhibiteurs de la PgP ne peut être évitée.

Pour les patients atteints d’angiomyolipome rénal associé au TSC:

Si les patients ont besoin d’une co-administration d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP, une réduction de la dose à 5 mg ou 2,5 mg par jour peut être envisagée. Cependant, il n’y a pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose. En raison de la variabilité entre les sujets, les ajustements posologiques recommandés peuvent ne pas être optimaux chez tous les sujets. Par conséquent, une surveillance étroite des effets secondaires est recommandée. Si l’inhibiteur modéré est arrêté, envisager une période d’élimination d’au moins 2 à 3 jours (temps d’élimination moyen pour les inhibiteurs modérés les plus couramment utilisés) avant de remettre la dose de Votubia à la dose utilisée avant le début de la co-administration (voir aussi Surveillance thérapeutique des médicaments à la section 4.2).

Pour les patients avec SEGA associé à TSC:

Si les patients nécessitent une co-administration d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP, réduire la dose quotidienne d’environ 50%. Une réduction supplémentaire de la dose peut être nécessaire pour gérer les effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les concentrations résiduelles d’évérolimus doivent être évaluées au moins une semaine après l’ajout d’un inhibiteur modéré du CYP3A4 ou de la PgP. Si l’inhibiteur modéré est arrêté, envisager une période d’élimination d’au moins 2 à 3 jours (temps d’élimination moyen pour les inhibiteurs modérés les plus couramment utilisés) avant le retour de la dose de Votubia à la dose utilisée avant le début de l’administration concomitante. La concentration résiduelle d’évérolimus doit être évaluée au moins une semaine plus tard (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Imatinib

AUC ↑ 3,7 fois

C max ↑ 2,2 fois

Vérapamil

AUC ↑ 3,5 fois

(intervalle 2.2-6.3)

C max ↑ 2,3 fois

(range1.3-3.8)

Ciclosporine orale

AUC ↑ 2,7 fois

(plage 1,5-4,7)

C max ↑ 1,8 fois

(plage 1,3-2,6)

Fluconazole

Pas étudié. Exposition accrue attendue.

Diltiazem

Dronedarone

Pas étudié. Exposition accrue attendue.

Amprénavir, fosamprénavir

Pas étudié. Exposition accrue attendue.

Jus de pamplemousse ou autre aliment affectant le CYP3A4 / PgP

Pas étudié. Exposition accrue attendue (l’effet varie considérablement).

La combinaison devrait être évitée.

Inducteurs puissants et modérés du CYP3A4

Rifampicine

AUC ↓ 63%

(plage 0-80%)

C max ↓ 58%

(plage 10-70%)

Éviter l’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4.

Pour les patients atteints d’angiomyolipome rénal associé au TSC:

Si les patients requièrent l’administration concomitante d’un puissant inducteur du CYP3A4, une augmentation de la dose de Votubia de 10 mg par jour jusqu’à 20 mg par jour doit être envisagée en utilisant 5 mg ou moins par jour aux jours 4 et 8 suivant le début de l’inducteur. Cette dose de Votubia est prévue pour ajuster l’ASC à la gamme observée sans inducteurs. Cependant, il n’y a pas de données cliniques avec cet ajustement de la dose. Si le traitement avec l’inducteur est interrompu, envisager une période d’élimination d’au moins 3 à 5 jours (délai raisonnable pour une désinduction significative de l’enzyme) avant de remettre la dose de Votubia à la dose utilisée avant le début de la co-administration (voir aussi Surveillance thérapeutique des médicaments à la section 4.2).

Pour les patients avec SEGA associé à TSC:

Les patients recevant des inducteurs du CYP3A4 puissants concomitants peuvent nécessiter une dose accrue de Votubia pour obtenir la même exposition que les patients ne prenant pas d’inducteurs puissants. Le dosage doit être titré pour atteindre des concentrations résiduelles de 5 à 15 ng / ml. Si les concentrations sont inférieures à 5 ng / ml, la dose quotidienne peut être augmentée de 2,5 mg toutes les 2 semaines, en vérifiant le niveau minimal et en évaluant la tolérabilité avant d’augmenter la dose.

L’ajout d’un autre inducteur puissant du CYP3A4 peut ne pas nécessiter d’ajustement supplémentaire de la dose. Évaluer le niveau de creux everolimus 2 semaines après l’initiation de l’inducteur supplémentaire. Ajuster la dose par incréments de 2,5 mg si nécessaire pour maintenir la concentration résiduelle cible.

L’arrêt de l’un des multiples inducteurs puissants du CYP3A4 peut ne pas nécessiter d’ajustement de dose supplémentaire. Évaluer le niveau d’aubépine de l’évérolimus 2 semaines après l’arrêt de l’un des multiples inducteurs puissants du CYP3A4. Si tous les inducteurs puissants sont arrêtés, envisager une période d’élimination d’au moins 3 à 5 jours (délai raisonnable pour une désinduction significative de l’enzyme) avant de remettre la dose de Votubia à la dose utilisée avant le début de l’administration concomitante. Les concentrations résiduelles d’évérolimus doivent être évaluées 2 à 4 semaines plus tard étant donné que le temps de dégradation naturel des enzymes induites doit être pris en compte (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Dexaméthasone

Pas étudié. Diminution de l’exposition prévue.

Antiépileptiques

(par exemple carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne)

Pas étudié. Diminution de l’exposition prévue.

Efavirenz, névirapine

Pas étudié. Diminution de l’exposition prévue.

Millepertuis ( Hypericum perforatum )

Pas étudié. Grande diminution de l’exposition attendue.

Les préparations contenant du millepertuis ne doivent pas être utilisées pendant le traitement à l’évérolimus

Agents dont la concentration plasmatique peut être altérée par l’évérolimus

Sur la base de résultats in vitro , les concentrations systémiques obtenues après des doses quotidiennes orales de 10 mg rendent peu probable l’inhibition de la PgP, du CYP3A4 et du CYP2D6. Cependant, l’inhibition du CYP3A4 et de la PgP dans l’intestin ne peut être exclue. Une étude d’interaction chez des sujets sains a démontré que l’administration concomitante d’une dose orale de midazolam, sensible au substrat du CYP3A, avec l’évérolimus entraînait une augmentation de 25% de la C max du midazolam et une augmentation de 30% de l’AUC du midazolam (0-inf) . L’effet est probablement dû à l’inhibition du CYP3A4 intestinal par l’évérolimus. Par conséquent, l’évérolimus peut affecter la biodisponibilité des substrats du CYP3A4 co-administrés par voie orale. Cependant, un effet cliniquement significatif sur l’exposition des substrats du CYP3A4 administrés par voie générale n’est pas attendu (voir rubrique 4.4).

Dans EXIST-3 (étude CRAD001M2304), l’évérolimus a augmenté d’environ 10% les concentrations pré-dose des antiépileptiques carbamazépine, clobazam et du métabolite clobazam N-desméthylclobazam. L’augmentation des concentrations pré-dose de ces antiépileptiques peut ne pas être cliniquement significative, mais des ajustements de dose pour les antiépileptiques avec un index thérapeutique étroit, par exemple la carbamazépine, peuvent être envisagés. L’évérolimus n’a eu aucun effet sur les concentrations pré-dose d’antiépileptiques qui sont des substrats du CYP3A4 (clonazépam, diazépam, felbamate et zonisamide).

Utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA)

Les patients prenant un traitement concomitant par un inhibiteur de l’ECA (par exemple le ramipril) peuvent présenter un risque accru d’œdème angioneurotique (voir rubrique 4.4).

Vaccinations

La réponse immunitaire à la vaccination peut être affectée et, par conséquent, la vaccination peut être moins efficace pendant le traitement par Votubia. L’utilisation de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par Votubia. Des exemples de vaccins vivants sont: la grippe intranasale, la rougeole, les oreillons, la rubéole, la polio orale, le BCG (Bacillus Calmette-Guérin), la fièvre jaune, la varicelle et les vaccins antityphoïdiques TY21a.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive très efficace (par exemple, méthode contraceptive hormonale non œstrogénique orale, injectée ou implantée, contraceptifs à base de progestérone, hystérectomie, ligature des trompes, abstinence complète, méthodes de barrière, dispositif intra-utérin [ Stérilet), et / ou la stérilisation féminine / masculine) tout en recevant évérolimus, et pendant jusqu’à 8 semaines après la fin du traitement.

Les patients masculins ne devraient pas être interdits de tenter d’engendrer des enfants.

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’évérolimus chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré des effets de toxicité sur la reproduction, notamment une embryotoxicité et une foetotoxicité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Evérolimus n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’évérolimus est excrété dans le lait maternel humain. Cependant, chez les rats, l’évérolimus et / ou ses métabolites passent facilement dans le lait (voir rubrique 5.3). Par conséquent, les femmes prenant de l’évérolimus ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant les 2 semaines qui suivent la dernière dose.

La fertilité

Le risque potentiel d’infertilité chez l’homme et la femme est inconnu, mais une aménorrhée secondaire et un déséquilibre de l’hormone lutéinisante (LH) / folliculo-stimulante (FSH) ont été observés chez les patientes (voir également la section 5.3 pour les observations précliniques chez l’homme). et les systèmes reproducteurs féminins). Sur la base de constatations non cliniques, la fertilité masculine et féminine peut être compromise par un traitement à l’évérolimus (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Les patients doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines s’ils éprouvent de la fatigue pendant le traitement par Votubia.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Trois études pivotales de phase III randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo, incluant des périodes de traitement en double aveugle et en ouvert, et une étude de phase II non randomisée, ouverte et à un bras contribuent au profil de sécurité de Votubia (n = 612, y compris 409 patients <18 ans, durée médiane d’exposition 27,4 mois [intervalle de 0,5 à 83,2]).

• EXIST-3 (CRAD001M2304): essai de phase III randomisé, à double insu et contrôlé comparant le traitement d’appoint de l’exposition faible et élevée à l’évérolimus (plage de creux bas [LT] de 3-7 ng / ml [n = 117] et creux élevé [HT] plage de 9-15 ng / ml [n = 130]) contre placebo (n = 119), chez les patients avec TSC et saisies partielles réfractaires recevant 1 à 3 antiépileptiques. La durée médiane de la période en double aveugle était de 18 semaines. La durée médiane cumulative d’exposition à Votubia (361 patients ayant pris au moins une dose d’évérolimus) était de 20,8 mois (intervalle de 0,5 à 37,9).

• EXIST-2 (CRAD001M2302): Il s’agissait d’une étude randomisée, à double insu, contrôlée, de phase III sur l’évérolimus (n = 79) versus placebo (n = 39) chez des patients avec TSC plus angiomyolipome rénal (n = 113) ou lymphangioléiomyomatose sporadique (MAMA) plus angiomyolipome rénal (n = 5). La durée médiane du traitement à l’aveugle était de 48,1 semaines (de 2 à 115) chez les patients recevant Votubia et de 45,0 semaines (de 9 à 115) chez les patients recevant le placebo. La durée médiane cumulative de l’exposition à Votubia (112 patients ayant pris au moins une dose d’évérolimus) était de 46,9 mois (intervalle de 0,5 à 63,9).

• EXIST-1 (CRAD001M2301): Il s’agissait d’une étude de phase III randomisée, à double insu et contrôlée sur l’évérolimus (n = 78) versus placebo (n = 39) chez des patients atteints de TSC ayant un SEGA, quel que soit leur âge. La durée médiane du traitement à l’aveugle était de 52,2 semaines (de 24 à 89) chez les patients recevant Votubia et de 46,6 semaines (de 14 à 88) chez les patients sous placebo. La durée médiane cumulative de l’exposition à Votubia (111 patients ayant pris au moins une dose d’évérolimus) était de 47,1 mois (intervalle de 1,9 à 58,3).

• CRAD001C2485: Il s’agissait d’une étude de phase II prospective, ouverte et à un bras portant sur l’évérolimus chez des patients atteints de SEGA (n = 28). La durée médiane d’exposition était de 67,8 mois (intervalle de 4,7 à 83,2).

Les événements indésirables considérés comme associés à l’utilisation de Votubia (effets indésirables), sur la base de l’examen et de l’évaluation médicale de tous les effets indésirables rapportés dans les études ci-dessus, sont décrits ci-dessous.

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 1/10) des données de sécurité regroupées sont (par ordre décroissant): stomatite, rhinopharyngite, pyrexie, diarrhée, infection des voies respiratoires supérieures, vomissements, toux, céphalée, éruption cutanée, aménorrhée, acné, menstruation irrégulière, pneumonie, sinusite, infection des voies urinaires, pharyngite, diminution de l’appétit, fatigue et hypercholestérolémie.

Les effets indésirables de grade 3-4 les plus fréquents (incidence ≥1%) étaient la pneumonie, la stomatite, l’aménorrhée, la neutropénie, la pyrexie, les règles irrégulières, la cellulite et l’hypophosphatémie. Les notes suivent les versions 3.0 et 4.03 du CTCAE.

Résumé tabulé des effets indésirables

Le tableau 3 montre l’incidence des effets indésirables sur la base des données regroupées des patients recevant l’évérolimus dans les trois études TSC (y compris la phase d’extension en double aveugle et en ouvert, le cas échéant). Les réactions défavorables sont énumérées selon la classe d’organe de système de MedDRA. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3 Effets indésirables rapportés dans les études TSC

Infections et infestations

Très commun

La nasopharyngite, l’infection des voies respiratoires supérieures, la pneumonie a , la sinusite, l’infection des voies urinaires, la pharyngite

Commun

Otite moyenne, cellulite, pharyngite streptococcique, gastro-entérite virale, gingivite

Rare

Zona, septicémie, bronchite virale

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Anémie, neutropénie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphopénie

Troubles du système immunitaire

Commun

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Diminution de l’appétit, hypercholestérolémie

Commun

Hypertriglycéridémie, hyperlipidémie, hypophosphatémie, hyperglycémie

Troubles psychiatriques

Commun

Insomnie, agression, irritabilité

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Rare

Dysgueusie

Troubles vasculaires

Commun

Hypertension, lymphoedème

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

La toux

Commun

Epistaxis, pneumonite

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Stomatite b , diarrhée, vomissement

Commun

Constipation, nausée, douleur abdominale, flatulence, douleur buccale, gastrite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Rash c , acné

Commun

Peau sèche, dermatite acnéiforme, prurit, alopécie

Rare

Angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Protéinurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Très commun

Aménorrhée d , menstruation irrégulière d

Commun

Ménorragie, kyste de l’ovaire, hémorragie vaginale

Rare

Menstruation retardée d

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Pyrexie, fatigue

Enquêtes

Commun

La lactate déshydrogénase sanguine a augmenté, l’hormone lutéinisante sanguine a augmenté, le poids a diminué

Rare

L’hormone stimulant le follicule sanguin a augmenté

a Pneumonie à pneumocystis jirovecii (carinii) incluse (PJP, PCP)

b Comprend la stomatite (très fréquente), l’ulcération buccale, l’ulcère aphteux; ulcération de la langue (commune), ulcération de la lèvre et douleur gingivale (rare), glossite

c Comprend une éruption cutanée (très fréquente); éruption cutanée (commune) érythémateuse et (peu fréquente) éruption cutanée généralisée, érythème, éruption maculo-papuleuse, éruption maculaire

d Fréquence basée sur le nombre de femmes de 10 à 55 ans pendant le traitement dans les données regroupées

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les études cliniques, l’évérolimus a été associé à des cas graves de réactivation de l’hépatite B, y compris l’issue fatale. La réactivation de l’infection est une réaction attendue pendant les périodes d’immunosuppression.

Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l’évérolimus a été associé à des événements d’insuffisance rénale (y compris des issues fatales), à une protéinurie et à une augmentation de la créatininémie. La surveillance de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques, l’évérolimus a été associé à des événements hémorragiques. En de rares occasions, des issues fatales ont été observées en milieu oncologique (voir rubrique 4.4). Aucun cas grave d’hémorragie rénale n’a été signalé dans le cadre du TSC.

Dans les études cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, l’évérolimus a été associé à des cas de pneumonie à Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), dont certains avec issue fatale (voir rubrique 4.4).

Les autres effets indésirables significatifs observés dans les études cliniques en oncologie et les notifications spontanées post-commercialisation étaient l’insuffisance cardiaque, l’embolie pulmonaire, la thrombose veineuse profonde, la cicatrisation des plaies et l’hyperglycémie.

Dans les essais cliniques et les rapports spontanés post-commercialisation, un angiœdème a été rapporté avec et sans l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Dans l’étude pivot de phase II, 22 des 28 patients SEGA étudiés avaient moins de 18 ans et dans l’étude pivot de phase III, 101 des 117 patients SEGA étudiés avaient moins de 18 ans. Dans l’étude pivotale de phase III menée chez des patients atteints de convulsions au TSC et de crises réfractaires, 299 des 366 patients étudiés avaient moins de 18 ans. Le type, la fréquence et la gravité globaux des effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents ont généralement été similaires à ceux observés chez les adultes, à l’exception des infections signalées à une fréquence et à une gravité plus élevées chez les enfants de moins de 6 ans. Au total, 46 des 137 patients (34%) âgés de moins de 6 ans présentaient des infections de grade 3/4, contre 49 sur 272 (18%) âgés de 6 à <18 ans et 24 sur 203 (12%) âgé de 18 ans ou plus. Deux cas mortels dus à l’infection ont été rapportés chez 409 patients âgés de moins de 18 ans recevant de l’évérolimus.

Les personnes plus âgées

Dans la mise en commun de la sécurité en oncologie, 37% des patients traités à l’évérolimus avaient ≥ 65 ans. Le nombre de patients en oncologie ayant un effet indésirable menant à l’arrêt de l’évérolimus était plus élevé chez les patients âgés de 65 ans ou plus (20% contre 13%). Les réactions défavorables les plus communes menant à l’arrêt étaient la pneumonitis (y compris la maladie pulmonaire interstitielle), la fatigue, la dyspnée et la stomatite.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

L’expérience rapportée avec le surdosage chez les humains est très limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 70 mg ont été administrées avec une tolérabilité aiguë acceptable dans la population adulte.

Il est essentiel d’évaluer les concentrations sanguines d’évérolimus en cas de suspicion de surdosage. Des mesures de soutien générales doivent être prises dans tous les cas de surdosage. L’évérolimus n’est pas considéré comme dialysable à un degré pertinent (moins de 10% ont été éliminés dans les 6 heures suivant l’hémodialyse).

Population pédiatrique

Un nombre limité de patients pédiatriques ont été exposés à des doses supérieures à 10 mg / m 2 / jour. Aucun signe de toxicité aiguë n’a été signalé dans ces cas.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, autres antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC: L01XE10

Mécanisme d’action

L’évérolimus est un inhibiteur sélectif de mTOR (cible mammalienne de la rapamycine). mTOR est une sérine-thréonine kinase clé, dont l’activité est connue pour être régulée positivement dans un certain nombre de cancers humains. L’évérolimus se lie à la protéine intracellulaire FKBP-12, formant un complexe qui inhibe l’activité du complexe mTOR-1 (mTORC1). L’inhibition de la voie de signalisation mTORC1 interfère avec la traduction et la synthèse des protéines en réduisant l’activité de la protéine kinase ribosomale S6 (S6K1) et de la protéine 4EBP-1 (4EBP-1) qui régulent les protéines impliquées dans le cycle cellulaire, l’angiogenèse et glycolyse. L’évérolimus peut réduire les taux de facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF). Chez les patients atteints de TSC, le traitement à l’évérolimus augmente le VEGF-A et diminue les taux de VEGF-D. L’évérolimus est un inhibiteur puissant de la croissance et de la prolifération des cellules tumorales, des cellules endothéliales, des fibroblastes et des cellules musculaires lisses associées aux vaisseaux sanguins et il a été démontré qu’il réduit la glycolyse dans les tumeurs solides in vitro et in vivo .

Les deux principaux régulateurs de la signalisation de mTORC1 sont les complexes suppresseurs d’oncogènes, les complexes tubéreux-sclérotiques 1 et 2 (TSC1, TSC2). La perte de TSC1 ou de TSC2 conduit à des taux de Rheb-GTP élevés, une GTPase de la famille ras, qui interagit avec le complexe mTORC1 pour provoquer son activation. L’activation de mTORC1 conduit à une cascade de signalisation de kinase en aval, comprenant l’activation des kinases S6. Dans le syndrome du complexe de la sclérose tubéreuse, des mutations inactivatrices du gène TSC1 ou du gène TSC2 conduisent à la formation d’hamartomes dans tout le corps.

Efficacité clinique et sécurité

Angiomyolipome rénal associé à TSC

EXIST-2 (étude CRAD001M2302), une étude de phase III randomisée et contrôlée, a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de Votubia chez des patients atteints de STS et d’angiomyolipome rénal. La présence d’au moins un angiomyolipome de plus de 3 cm de diamètre le plus long en utilisant un scanner / IRM (basé sur l’évaluation radiologique locale) était nécessaire pour l’entrée.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse à l’angiomyolipome basé sur une revue radiologique centrale indépendante. L’analyse a été stratifiée en utilisant des antiépileptiques inducteurs d’enzymes lors de la randomisation (oui / non).

Les paramètres secondaires clés comprenaient le temps écoulé avant la progression de l’angiomyolipome et le taux de réponse des lésions cutanées.

Un total de 118 patients ont été randomisés, 79 à Votubia 10 mg par jour et 39 à un placebo. L’âge médian était de 31 ans (extrêmes: 18 à 61 ans, 46,6% de moins de 30 ans à l’inscription), 33,9% de sexe masculin et 89,0% de race blanche. Parmi les patients inclus, 83,1% présentaient des angiomyolipomes ≥ 4 cm (28,8% ≥ 8 cm), 78,0% avaient des angiomyolipomes bilatéraux et 39,0% avaient eu une embolisation / néphrectomie rénale antérieure; 96,6% avaient des lésions cutanées au départ et 44,1% avaient des SEGA cibles (au moins un SEGA ≥ 1 cm de diamètre le plus long).

Les résultats ont montré que l’objectif principal lié à la meilleure réponse globale de l’angiomyolipome était atteint avec les meilleurs taux de réponse globale de 41,8% (IC 95%: 30,8, 53,4) pour le bras Votubia contre 0% (IC 95%: 0,0, 9,0) bras placebo (p <0,0001) (Tableau 4).

Les patients initialement traités par placebo ont été autorisés à passer à l’évérolimus au moment de la progression de l’angiomyolipome et à la reconnaissance que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement par placebo. Au moment de l’analyse finale (4 ans après la dernière randomisation du patient), la durée médiane d’exposition à l’évérolimus était de 204,1 semaines (intervalle de 2 à 278). Le meilleur taux global de réponse à l’angiomyolipome a augmenté à 58,0% (IC à 95%: 48,3, 67,3), avec un taux de maladie stable de 30,4% (Tableau 4).

Parmi les patients traités par évérolimus au cours de l’étude, aucun cas de néphrectomie liée à l’angiomyolipome et un seul cas d’embolisation rénale ont été rapportés.

Tableau 4 EXIST-2 – Réponse d’angiomyolipome

Analyse primaire 3

Analyse finale 4

Votubia

n = 79

Placebo

n = 39

valeur p

Votubia

n = 112

Analyse primaire

Taux de réponse à l’angiomyolipome 1,2 -%

41,8

0

<0.0001

58,0

95% CI

30,8, 53,4

0.0, 9.0

48,3, 67,3

Meilleure réponse globale à l’angiomyolipome -%

Réponse

41,8

0

58,0

Maladie stable

40.5

79,5

30,4

Progression

1,3

5.1

0,9

Non évaluable

16.5

15,4

10,7

1 Selon l’examen radiologique central indépendant

2 Les réponses à l’angiomyolipome ont été confirmées par un examen répété. La réponse a été définie comme: ≥ 50% de réduction du volume angiomyolipomique par rapport au départ, plus l’absence de nouvel angiomyolipome ≥1,0 cm dans le plus grand diamètre, plus aucune augmentation du volume rénal> 20% du nadir, plus l’absence de grade ≥2 angiomyolipome saignement lié.

3 Analyse primaire pour période à double insu

4 L’analyse finale inclut les patients qui ont traversé le groupe placebo; durée médiane d’exposition à l’évérolimus de 204,1 semaines

Des effets constants du traitement sur le taux de réponse à l’angiomyolipome ont été observés dans tous les sous-groupes évalués (p. Ex. Utilisation antiépileptique induisant une enzyme versus non-utilisation d’antiépileptiques induisant une enzyme, sexe, âge et race).

En dernière analyse, la réduction du volume d’angiomyolipome s’est améliorée avec un traitement à plus long terme avec Votubia. Aux semaines 12, 96 et 192, des réductions de volume ≥ 30% ont été observées chez 75,0%, 80,6% et 85,2% des patients traités, respectivement. De même, aux mêmes moments, des réductions de volume de ≥ 50% ont été observées chez 44,2%, 63,3% et 68,9% des patients traités, respectivement.

La durée médiane jusqu’à la progression de l’angiomyolipome était de 11,4 mois dans le bras placebo et n’a pas été atteinte dans le bras évérolimus (HR 0,08; IC 95%: 0,02, 0,37; p <0,0001). Des progressions ont été observées chez 3,8% des patients du bras everolimus par rapport à 20,5% dans le bras placebo. Les taux estimés sans progression à 6 mois étaient de 98,4% pour le bras everolimus et de 83,4% pour le bras placebo. À l’analyse finale, le délai médian de progression de l’angiomyolipome n’a pas été atteint. Des progressions d’angiomyolipomes ont été observées chez 14,3% des patients. Les taux de progression sans angiomyolipomes estimés à 24 mois et 48 mois étaient de 91,6% et 83,1%, respectivement.

À l’analyse primaire, des taux de réponse des lésions cutanées de 26,0% (IC 95%: 16,6, 37,2) pour le bras Votubia et 0% (IC 95%: 0,0, 9,5) pour le bras placebo ont été observés (p = 0,0002). À l’analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées a augmenté à 68,2% (IC 95%: 58,5, 76,9), un patient ayant rapporté une réponse clinique complète confirmée à la lésion cutanée et aucun patient atteint de maladie évolutive.

Dans une analyse exploratoire de patients atteints de TSC avec angiomyolipome ayant également eu SEGA, le taux de réponse SEGA (proportion de patients présentant une réduction ≥50% du volume initial de la lésion cible en l’absence de progression) était de 10,3% dans le bras everolimus du cycle primaire. analyse (par rapport à aucune réponse signalée chez les 13 patients randomisés pour un placebo avec une lésion SEGA au départ) et augmentée à 48,0% dans l’analyse finale.

Une analyse de sous-groupe post-hoc d’EXIST-2 (étude CRAD001M2302) réalisée au moment de l’analyse primaire a démontré que le taux de réponse à l’angiomyolipome est réduit en dessous du seuil de 5 ng / ml (Tableau 5).

Tableau 5 EXIST-2 – Taux de réponse à l’angiomyolipome selon la catégorie C min moyennée dans le temps, à l’analyse primaire

C min min moyenne dans le temps

Nombre de patients

Taux de réponse

Intervalle de confiance à 95%

≤5 ng / ml

20

0.300

0,099, 0,501

> 5 ng / ml

42

0.524

0.373, 0.675

Différence 1

-0.224

-0,475, 0,027

1 La différence est “≤5 ng / ml” moins “> 5 ng / ml”

SEGA associé à TSC

Étude de phase III chez des patients SEGA

EXIST-1 (étude CRAD001M2301), une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique de phase III de Votubia versus placebo, a été menée chez des patients atteints de SEGA, quel que soit leur âge. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2: 1 pour recevoir Votubia ou un placebo correspondant. La présence d’au moins une lésion SEGA ≥1,0 cm de diamètre le plus long en utilisant l’IRM (basée sur l’évaluation radiologique locale) était requise pour l’entrée. De plus, des preuves radiologiques sériées de la croissance de SEGA, de la présence d’une nouvelle lésion SEGA ≥ 1 cm dans le diamètre le plus long, ou d’une hydrocéphalie nouvelle ou aggravée ont été nécessaires pour l’entrée.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse SEGA basé sur une revue radiologique centrale indépendante. L’analyse a été stratifiée en utilisant des antiépileptiques inducteurs d’enzymes lors de la randomisation (oui / non).

Les principaux critères d’évaluation secondaires dans l’ordre hiérarchique des tests comprenaient le changement absolu de fréquence des crises totales par EEG sur 24 heures de la ligne de base à la 24ème semaine, le temps jusqu’à la progression du SEGA et le taux de réponse des lésions cutanées.

Un total de 117 patients ont été randomisés, 78 à Votubia et 39 à un placebo. Les deux groupes de traitement étaient généralement bien équilibrés en ce qui concerne les caractéristiques démographiques et de base de la maladie et les antécédents de thérapies anti-SEGA. Dans la population totale, 57,3% des patients étaient des hommes et 93,2% étaient de race blanche. L’âge médian pour la population totale était de 9,5 ans (tranche d’âge pour le bras Votubia: 1,0 à 23,9, tranche d’âge pour le groupe placebo: 0,8 à 26,6), 69,2% des patients étaient âgés de 3 à <18 ans et 17,1% <3 ans à l’inscription

Parmi les patients inclus, 79,5% avaient des SEGA bilatéraux, 42,7% avaient ≥2 lésions SEGA cibles, 25,6% avaient une croissance inférieure, 9,4% avaient des signes d’invasion parenchymateuse profonde, 6,8% avaient des signes radiographiques d’hydrocéphalie et 6,8% avaient subi une SEGA antérieure. chirurgie connexe. 94,0% avaient des lésions cutanées au départ et 37,6% avaient des lésions d’angiomyolipomes rénaux cibles (au moins un angiomyolipome ≥ 1 cm de diamètre le plus long).

La durée médiane du traitement à l’aveugle était de 9,6 mois (extrêmes: 5,5 à 18,1) chez les patients recevant Votubia et de 8,3 mois (extrêmes: 3,2 à 18,3) chez ceux recevant le placebo.

Les résultats ont montré que Votubia était supérieur au placebo pour le critère d’évaluation primaire de la meilleure réponse globale SEGA (p <0,0001). Les taux de réponse étaient de 34,6% (IC à 95%: 24,2, 46,2) pour le groupe Votubia, comparativement à 0% (IC à 95%: 0,0, 9,0) pour le groupe placebo (Tableau 6). En outre, tous les 8 patients du bras Votubia qui présentaient des signes radiographiques d’hydrocéphalie au départ avaient une diminution du volume ventriculaire.

Les patients initialement traités par placebo ont été autorisés à passer à l’évérolimus au moment de la progression du SEGA et après avoir reconnu que le traitement par évérolimus était supérieur au traitement par placebo. Tous les patients recevant au moins une dose d’évérolimus ont été suivis jusqu’à l’arrêt du traitement ou l’achèvement de l’étude. Au moment de l’analyse finale, la durée médiane d’exposition chez tous ces patients était de 204,9 semaines (extrêmes: 8,1 à 253,7). Le meilleur taux de réponse global SEGA a augmenté à 57,7% (IC 95%: 47,9, 67,0) à l’analyse finale.

Aucun patient n’a nécessité une intervention chirurgicale pour SEGA pendant toute la durée de l’étude.

Tableau 6 Réponse EXIST-1 – SEGA

Analyse primaire 3

Analyse finale 4

Votubia

N = 78

Placebo

N = 39

valeur p

Votubia

N = 111

Taux de réponse SEGA 1,2 – (%)

34,6

0

<0.0001

57,7

95% CI

24.2, 46.2

0.0, 9.0

47,9, 67,0

Meilleure réponse globale SEGA – (%)

Réponse

34,6

0

57,7

Maladie stable

62,8

92,3

39,6

Progression

0

7.7

0

Non évaluable

2,6

0

2,7

1 selon l’examen radiologique central indépendant

2 réponses SEGA ont été confirmées avec un balayage répété. La réponse a été définie comme: ≥50% de réduction de la somme du volume de SEGA par rapport à la ligne de base, plus aucune aggravation sans équivoque des lésions SEGA non ciblées, plus l’absence de nouveau SEGA ≥ 1 cm dans le plus long diamètre, plus aucune hydrocéphalie nouvelle ou aggravée

3 Analyse primaire pour période à double insu

4 L’analyse finale inclut les patients qui ont traversé le groupe placebo; durée médiane d’exposition à l’évérolimus de 204,9 semaines

Des effets thérapeutiques constants ont été observés dans tous les sous-groupes évalués (c.-à-d. Utilisation antiépileptique induisant des enzymes ou non antiépileptique induisant des enzymes, sexe et âge) lors de l’analyse primaire.

Pendant la période en double aveugle, la réduction du volume de SEGA était évidente dans les 12 premières semaines de traitement par Votubia: 29,7% (22/74) des patients avaient des réductions de volume de 50% et 73,0% (54/74) avaient ≥ 30% réductions de volume. Des réductions soutenues étaient évidentes à la semaine 24, 41,9% (31/74) des patients avaient des réductions de 50% et 78,4% (58/74) des patients avaient des réductions de 30% du volume de SEGA.

Dans la population traitée à l’évérolimus (N = 111) de l’étude, y compris les patients ayant passé le groupe placebo, la réponse tumorale, commençant dès 12 semaines sur l’évérolimus, a été maintenue plus tard. La proportion de patients obtenant au moins 50% de réduction du volume de SEGA était de 45,9% (45/98) et 62,1% (41/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement à l’évérolimus. De même, la proportion de patients obtenant au moins 30% de réduction du volume de SEGA était de 71,4% (70/98) et de 77,3% (51/66) aux semaines 96 et 192 après le début du traitement à l’évérolimus.

L’analyse du premier paramètre clé secondaire, la modification de la fréquence des crises, n’a pas été concluante; par conséquent, malgré le fait que des résultats positifs ont été observés pour les deux paramètres secondaires subséquents (délai de progression de la SEGA et taux de réponse aux lésions cutanées), ils n’ont pas pu être déclarés statistiquement significatifs.

La durée médiane de progression du SEGA basée sur l’examen radiologique central n’a été atteinte dans aucun des bras de traitement. Les progressions ont été observées seulement dans le groupe placebo (15,4%, p = 0,0002). Les taux estimés sans progression à 6 mois étaient de 100% pour le bras Votubia et de 85,7% pour le bras placebo. Le suivi à long terme des patients randomisés à l’évérolimus et des patients randomisés à un placebo qui ont par la suite passé à l’évérolimus ont démontré des réponses durables.

Au moment de l’analyse primaire, Votubia a démontré des améliorations cliniquement significatives de la réponse de la lésion cutanée (p = 0,0004) avec des taux de réponse de 41,7% (IC 95%: 30,2, 53,9) pour le bras Votubia et 10,5% (IC 95%: 2.9, 24.8) pour le bras placebo. À l’analyse finale, le taux de réponse des lésions cutanées a augmenté à 58,1% (IC à 95%: 48,1, 67,7).

Étude de phase II chez des patients avec SEGA

Une étude de phase II prospective, ouverte et à un seul bras (étude CRAD001C2485) a été menée pour évaluer l’innocuité et l’efficacité de Votubia chez des patients atteints de SEGA. Une preuve radiologique de la croissance de SEGA en série était requise pour l’entrée.

Le changement du volume de SEGA au cours de la phase de traitement de base de 6 mois, évaluée par une revue de radiologie centrale indépendante, était le principal critère d’évaluation de l’efficacité. Après la phase de traitement de base, les patients pouvaient être inclus dans une phase d’extension où le volume de SEGA était évalué tous les 6 mois.

Au total, 28 patients ont reçu un traitement par Votubia; l’âge médian était de 11 ans (extrêmes 3 à 34), 61% d’hommes, 86% de Caucasiens. Treize patients (46%) avaient un SEGA secondaire plus petit, dont 12 dans le ventricule controlatéral.

Le volume de SEGA primaire a été réduit au mois 6 par rapport à la ligne de base (p <0,001 [voir le tableau 7]). Aucun patient n’a développé de nouvelles lésions, aggravé l’hydrocéphalie ou une augmentation de la pression intracrânienne, et aucune n’a nécessité une résection chirurgicale ou un autre traitement pour SEGA.

Tableau 7 Évolution du volume SEGA primaire au fil du temps

Volume SEGA (cm 3 )

Examen central indépendant

Baseline

n = 28

Mois 6

n = 27

Mois 12

n = 26

Mois 24

n = 24

Mois 36

n = 23

Mois 48

n = 24

Mois 60

n = 23

Volume tumoral primaire

Moyenne (écart-type)

2,45 (2,813)

1,33 (1,497)

1,26 (1,526)

1,19 (1,042)

1,26 (1,298)

1,16 (0,961)

1,24 (0,959)

Médian

1,74

0,93

0,84

0,94

1,12

1,02

1,17

Gamme

0,49 – 14,23

0,31 – 7,98

0,29 – 8,18

0,20 – 4,63

0,22 – 6,52

0,18 – 4,19

0,21 – 4,39

Réduction par rapport à la ligne de base

Moyenne (écart-type)

1,19 (1,433)

1,07 (1,276)

1,25 (1,994)

1,41 (1,814)

1,43 (2,267)

1,44 (2,230)

Médian

0,83

0,85

0,71

0,71

0,83

0,50

Gamme

0,06 – 6,25

0,02 – 6,05

-0,55 – 9,60

0,15 – 7,71

0,00 – 10,96

-0,74 – 9,84

Pourcentage de réduction par rapport aux valeurs de référence, n (%)

≥50%

9 (33,3)

9 (34,6)

12 (50,0)

10 (43,5)

14 (58,3)

12 (52,2)

≥30%

21 (77,8)

20 (76,9)

19 (79,2)

18 (78,3)

19 (79,2)

14 (60,9)

> 0%

27 (100,0)

26 (100,0)

23 (95,8)

23 (100,0)

23 (95,8)

21 (91,3)

Pas de changement

0

0

0

0

1 (4.2)

0

Augmenter

0

0

1 (4.2)

0

0

2 (8,7)

La robustesse et la cohérence de l’analyse primaire ont été soutenues par:

– variation du volume de SEGA primaire selon l’évaluation de l’investigateur local (p <0,001), avec 75,0% et 39,3% de patients présentant des réductions de ≥30% et ≥50%, respectivement

– variation du volume total de SEGA selon l’examen central indépendant (p <0,001) ou l’évaluation de l’investigateur local (p <0,001).

Un patient répondait aux critères prédéfinis pour la réussite du traitement (réduction de plus de 75% du volume de SEGA) et a été temporairement retiré de la thérapie d’essai; Cependant, la repousse de SEGA était évidente lors de la prochaine évaluation à 4,5 mois et le traitement a été repris.

Le suivi à long terme d’une durée médiane de 67,8 mois (extrêmes: 4,7 à 83,2) a démontré une efficacité soutenue.

D’autres études

La stomatite est l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par Votubia (voir rubriques 4.4 et 4.8). Dans une étude post-commercialisation à bras unique chez des femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein avancé (N = 92), un traitement topique avec de la dexaméthasone 0,5 mg / 5 ml de solution buvable sans alcool a été administré en bain de bouche (4 fois par jour pendant les 8 premières semaines). de traitement) aux patients au moment de commencer le traitement avec Afinitor (évérolimus, 10 mg / jour) plus exémestane (25 mg / jour) pour réduire l’incidence et la gravité de la stomatite. L’incidence de la stomatite de grade ≥ 2 à 8 semaines était de 2,4% (n = 2/85 patients évaluables), ce qui était inférieur à ce qui a été rapporté historiquement. L’incidence de la stomatite de grade 1 était de 18,8% (n = 16/85) et aucun cas de stomatite de grade 3 ou 4 n’a été signalé. Le profil d’innocuité global dans cette étude était cohérent avec celui établi pour l’everolimus dans les paramètres d’oncologie et TSC, à l’exception d’une fréquence légèrement accrue de candidose buccale qui a été rapporté dans 2,2% (n = 2/92) des patients.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Votubia dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique d’angiomyolipomes (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Votubia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique d’épilepsie réfractaire associée au complexe de la sclérose tubéreuse (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Chez les patients atteints de tumeurs solides évoluées, les concentrations maximales d’évérolimus (C max ) sont atteintes après un délai médian d’une heure après l’administration quotidienne de 5 et 10 mg d’évérolimus à jeun ou d’une collation légère sans gras. C max est proportionnel à la dose entre 5 et 10 mg. L’évérolimus est un substrat et un inhibiteur modéré de la PgP.

Effet alimentaire

Chez les sujets en bonne santé, les repas riches en graisses ont réduit de 22% l’exposition systémique aux comprimés de Votubia 10 mg (mesurée par l’ASC) et de 54% la concentration sanguine maximale de C max . Les repas légers en gras ont réduit l’ASC de 32% et la C max de 42%.

Chez les sujets sains prenant une seule dose de 9 mg (3 x 3 mg) de comprimés dispersibles Votubia en suspension, les repas riches en graisses ont réduit l’ASC de 11,7% et la concentration sanguine maximale de 59,8%. Les repas légers en gras ont réduit l’ASC de 29,5% et la C max de 50,2%.

Cependant, les aliments n’ont eu aucun effet apparent sur le profil de concentration en fonction de la phase de post-absorption 24 heures après l’administration de l’une ou l’autre forme posologique.

Biodisponibilité relative / bioéquivalence

Dans une étude de biodisponibilité relative, l’ASC 0-inf de 5 x 1 mg comprimés d’everolimus administrés en suspension dans l’eau équivalait à 5 x 1 mg de comprimés d’everolimus administrés sous forme de comprimés intacts, et la C max de 5 x 1 mg comprimés d’everolimus en suspension était 72% de comprimés d’everolimus intacts 5 x 1 mg.

Dans une étude de bioéquivalence, l’ASC 0-inf du comprimé dispersable à 5 mg administré en suspension dans l’eau était équivalente à 5 x 1 mg de comprimés d’évérolimus intacts et la C max du comprimé dispersable à 5 mg en suspension était de 64% de 5 x 1 mg de comprimés d’everolimus intacts.

Distribution

Le rapport sang-plasma de l’évérolimus, qui dépend de la concentration dans la gamme de 5 à 5000 ng / ml, est de 17% à 73%. Environ 20% de la concentration d’évérolimus dans le sang total est confinée au plasma des patients cancéreux recevant Votubia 10 mg / jour. La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 74% à la fois chez les sujets sains et chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Chez les patients présentant des tumeurs solides avancées, Vd était de 191 l pour le compartiment central apparent et de 517 l pour le compartiment périphérique apparent.

Des études non cliniques chez les rats indiquent:

• Une absorption rapide d’évérolimus dans le cerveau suivie d’un efflux lent.

• Les métabolites radioactifs du [3H] everolimus ne traversent pas de manière significative la barrière hémato-encéphalique.

• Une pénétration cérébrale dose-dépendante de l’évérolimus, ce qui est cohérent avec l’hypothèse de la saturation d’une pompe d’efflux présente dans les cellules endothéliales du capillaire cérébral.

• La co-administration de l’inhibiteur de la PgP, la cyclosporine, augmente l’exposition de l’évérolimus dans le cortex cérébral, ce qui est compatible avec l’inhibition de la PgP à la barrière hémato-encéphalique.

Il n’y a pas de données cliniques sur la distribution de l’évérolimus dans le cerveau humain. Des études non cliniques chez des rats ont montré une distribution dans le cerveau après administration par voie intraveineuse et par voie orale.

Biotransformation

L’évérolimus est un substrat du CYP3A4 et de la PgP. Après administration orale, l’évérolimus est le principal composant circulant dans le sang humain. Six principaux métabolites de l’évérolimus ont été détectés dans le sang humain, y compris trois métabolites monohydroxylés, deux produits hydrolytiques à cycle ouvert et un conjugué phosphatidylcholine d’everolimus. Ces métabolites ont également été identifiés chez des espèces animales utilisées dans des études de toxicité et ont montré une activité environ 100 fois moindre que l’évérolimus lui-même. Par conséquent, l’évérolimus est considéré comme contribuant à la majorité de l’activité pharmacologique globale.

Élimination

La CL / F moyenne de l’évérolimus après une dose quotidienne de 10 mg chez des patients présentant des tumeurs solides avancées était de 24,5 l / h. La demi-vie d’élimination moyenne de l’évérolimus est d’environ 30 heures.

Aucune étude d’excrétion spécifique n’a été entreprise chez des patients cancéreux; Cependant, les données sont disponibles à partir des études chez les patients transplantés. Après l’administration d’une dose unique d’évérolimus radiomarqué en association avec la ciclosporine, 80% de la radioactivité a été récupérée dans les fèces, tandis que 5% ont été excrétés dans l’urine. La substance mère n’a pas été détectée dans l’urine ou les fèces.

Pharmacocinétique à l’état d’équilibre

Après l’administration d’évérolimus chez des patients présentant des tumeurs solides avancées, l’ASC 0- était proportionnel à la dose dans l’intervalle de 5 à 10 mg par jour. L’état d’équilibre a été atteint en 2 semaines. C max est proportionnel à la dose entre 5 et 10 mg. t max se produit 1 à 2 heures après l’administration. Il y avait une corrélation significative entre l’ASC 0- et pré-dose concentration à l’état d’équilibre.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

L’innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de Votubia ont été évaluées dans deux études portant sur une dose orale unique de comprimés Votubia chez 8 et 34 sujets adultes atteints d’insuffisance hépatique par rapport à des sujets ayant une fonction hépatique normale.

Dans la première étude, l’ASC moyenne de l’évérolimus chez 8 sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) était le double de celle observée chez 8 sujets ayant une fonction hépatique normale.

Dans la seconde étude portant sur 34 sujets ayant une fonction hépatique altérée par rapport aux sujets normaux, on a observé une augmentation de 1,6 fois, 3,3 fois et 3,6 fois de l’exposition (c. -à- d. AUC 0-inf ) chez les sujets légers (Child-Pugh A ), modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C) hépatique, respectivement.

Les simulations de pharmacocinétique à doses multiples supportent les recommandations posologiques chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique en fonction de leur statut Child-Pugh.

Sur la base des résultats des deux études, un ajustement posologique est recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale

Dans une analyse pharmacocinétique de population de 170 patients présentant des tumeurs solides avancées, aucune influence significative de la clairance de la créatinine (25-178 ml / min) n’a été détectée sur CL / F de l’évérolimus. L’insuffisance rénale post-transplantation (clairance de la créatinine 11-107 ml / min) n’a pas affecté la pharmacocinétique de l’everolimus chez les patients transplantés.

Population pédiatrique

Chez les patients avec SEGA, l’évérolimus C min était approximativement proportionnel à la dose dans la gamme de dose allant de 1,35 mg / m 2 à 14,4 mg / m 2 .

Chez les patients SEGA, les valeurs moyennes géométriques C min normalisées à mg / m 2 chez les patients âgés de <10 ans et 10-18 ans étaient respectivement inférieures de 54% et 40% à celles observées chez les adultes (> 18 ans de âge), suggérant que la clairance de l’évérolimus était plus élevée chez les patients plus jeunes. Des données limitées chez les patients âgés de moins de 3 ans (n = 13) indiquent que la clairance normalisée par la BSA est environ deux fois plus élevée chez les patients ayant une BSA basse (BSA de 0,556 m 2 ) que chez les adultes. Par conséquent, on suppose que l’état d’équilibre pourrait être atteint plus tôt chez les patients de moins de 3 ans (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques).

La pharmacocinétique de l’évérolimus n’a pas été étudiée chez les patients de moins d’un an. Il est rapporté, cependant, que l’activité du CYP3A4 est réduite à la naissance et augmente au cours de la première année de vie, ce qui pourrait affecter la clairance de cette population de patients.

Une analyse pharmacocinétique de population comprenant 111 patients avec SEGA allant de 1,0 à 27,4 ans (dont 18 patients âgés de 1 à moins de 3 ans avec BSA 0,42 m 2 à 0,74 m 2 ) a montré que la clairance normalisée par BSA est généralement plus élevée chez les jeunes les patients. Des simulations de modèles pharmacocinétiques de population ont montré qu’une dose initiale de 7 mg / m 2 serait nécessaire pour atteindre C min dans la plage de 5 à 15 ng / ml chez les patients de moins de 3 ans. Une dose initiale plus élevée de 7 mg / m 2 est donc recommandée chez les patients âgés de 1 à moins de 3 ans avec SEGA (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

Dans une population pharmacokinetic l’évaluation dans les patients cancéreux, aucune influence significative de l’âge (27-85 ans) sur la clairance orale d’everolimus a été détectée.

Ethnicité

La clairance orale (CL / F) est similaire chez les patients atteints de cancer japonais et caucasien avec des fonctions hépatiques similaires. Sur la base de l’analyse de la pharmacocinétique de la population, la clairance orale (CL / F) est en moyenne 20% plus élevée chez les patients transplantés noirs.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le profil de sécurité non clinique de l’évérolimus a été évalué chez la souris, le rat, le miniporphe, le singe et le lapin. Les principaux organes cibles étaient les systèmes reproducteurs mâles et femelles (dégénérescence tubulaire testiculaire, diminution du contenu en spermatozoïdes dans les épididymes et atrophie utérine) chez plusieurs espèces; poumons (augmentation des macrophages alvéolaires) chez les rats et les souris; pancréas (dégranulation et vacuolisation des cellules exocrines chez les singes et miniporcs, respectivement, et dégénérescence des cellules des îlots chez les singes), et yeux (opacités de la ligne de suture antérieure lenticulaire) chez les rats seulement. Des modifications rénales mineures ont été observées chez le rat (exacerbation de la lipofuscine liée à l’âge dans l’épithélium tubulaire, augmentation de l’hydronéphrose) et chez la souris (exacerbation des lésions de fond). Il n’y avait aucune indication de toxicité rénale chez les singes ou les miniporcs.

L’évérolimus semble exacerber spontanément les maladies de fond (myocardite chronique chez le rat, infection par le virus Coxsackie du plasma et du cœur chez les singes, infestation coccidienne du tractus gastro-intestinal chez les miniporcs, lésions cutanées chez la souris et le singe). Ces résultats ont généralement été observés à des niveaux d’exposition systémique dans la gamme d’exposition thérapeutique ou supérieure, à l’exception des résultats chez les rats, qui sont survenus en dessous de l’exposition thérapeutique en raison d’une distribution tissulaire élevée.

Dans une étude de fertilité chez le rat, la morphologie testiculaire a été affectée à 0,5 mg / kg et plus, et la motilité des spermatozoïdes, le nombre de spermatozoïdes et les taux plasmatiques de testostérone ont diminué à 5 mg / kg, ce qui est compris dans l’exposition thérapeutique. causé une réduction de la fertilité masculine. Il y avait des preuves de réversibilité.

Dans les études sur la reproduction chez l’animal, la fertilité femelle n’a pas été affectée. Cependant, des doses orales d’évérolimus chez des rats femelles ≥ 0,1 mg / kg (environ 4% de l’ASC 0-24 h chez les patients recevant la dose quotidienne de 10 mg) ont entraîné une augmentation de la perte avant l’implantation.

L’évérolimus traversait le placenta et était toxique pour le fœtus. Chez les rats, l’évérolimus a causé une embryotoxicité / foetotoxicité à une exposition systémique inférieure au niveau thérapeutique. Cela s’est manifesté par une mortalité et une réduction du poids fœtal. L’incidence des variations squelettiques et des malformations (par ex. Fente sternale) a été augmentée à 0,3 et 0,9 mg / kg. Chez les lapins, l’embryotoxicité était évidente dans l’augmentation des résorptions tardives.

Dans les études de toxicité chez les rats juvéniles, la toxicité systémique comprenait une diminution du gain de poids corporel, de la consommation alimentaire et de l’atteinte tardive de certains repères de développement, avec récupération complète ou partielle après l’arrêt du traitement. À l’exception possible de la découverte de lentilles spécifiques au rat (où les jeunes animaux semblaient être plus sensibles), il semble qu’il n’y ait pas de différence significative dans la sensibilité des juvéniles aux réactions indésirables de l’évérolimus par rapport aux animaux adultes. L’étude de toxicité avec des singes juvéniles n’a montré aucune toxicité pertinente.

Les études de génotoxicité couvrant les paramètres pertinents de génotoxicité n’ont montré aucune preuve d’activité clastogène ou mutagène. L’administration d’évérolimus pendant une période allant jusqu’à deux ans n’a révélé aucun potentiel oncogène chez les souris et les rats jusqu’aux doses les plus élevées, correspondant respectivement à 4,3 et 0,2 fois l’exposition clinique estimée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hydroxytoluène butylé (E321)

Stéarate de magnésium

Lactose monohydraté

Hypromellose

Crospovidone type A

Lactose anhydre

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée aluminium / polyamide / aluminium / PVC contenant 10 comprimés.

Votubia 2,5 mg comprimés

Paquets contenant 10, 30 ou 100 comprimés.

Votubia 5 mg comprimés

Paquets contenant 30 ou 100 comprimés.

Votubia 10 mg comprimés

Paquets contenant 10, 30 ou 100 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

L’étendue de l’absorption de l’évérolimus par exposition topique n’est pas connue. Par conséquent, les aidants sont invités à éviter tout contact avec la suspension. Les mains doivent être soigneusement lavées avant et après la préparation de la suspension.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Votubia 2,5 mg comprimés

EU / 1/11/710 / 001-003

Votubia 5 mg comprimés

EU / 1/11/710 / 004-005

Votubia 10 mg comprimés

EU / 1/11/710 / 006-008

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 02 septembre 2011

Date du dernier renouvellement: 28 juillet 2015

10. Date de révision du texte

26 juillet 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

Catégorie juridique

POM