Votrient 400 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Votrient ® 200 mg comprimés pelliculés

Votrient ® 400 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Votrient 200 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de pazopanib (sous forme de chlorhydrate).

Votrient 400 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de pazopanib (sous forme de chlorhydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Votrient 200 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rose en forme de capsule avec GS JT gravé d’un côté.

Votrient 400 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé blanc en forme de gélule avec GS UHL gravé d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Carcinome à cellules rénales (RCC)

Votrient est indiqué chez les adultes pour le traitement de première ligne du carcinome rénal avancé (RCC) et pour les patients ayant déjà reçu un traitement par cytokine pour une maladie avancée.

Sarcome des tissus mous (STS)

Votrient est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de sous-types sélectifs de sarcomes des tissus mous (STS) ayant déjà reçu une chimiothérapie pour une maladie métastatique ou ayant progressé dans les 12 mois suivant un traitement (néo) adjuvant.

L’efficacité et la sécurité n’ont été établies que dans certains sous-types de tumeurs histologiques STS (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Votrient ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans l’administration de médicaments anticancéreux.

Posologie

Adultes

La dose recommandée de pazopanib pour le traitement du RCC ou du STS est de 800 mg une fois par jour.

Les modifications de dose

La modification de la dose (diminution ou augmentation) doit se faire par paliers de 200 mg ou par paliers de façon graduelle en fonction de la tolérabilité individuelle afin de gérer les effets indésirables. La dose de pazopanib ne doit pas dépasser 800 mg.

Population pédiatrique

Le pazopanib ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans pour des raisons de sécurité en ce qui concerne la croissance et la maturation des organes (voir rubriques 4.4 et 5.3).

L’innocuité et l’efficacité du pazopanib chez les enfants âgés de 2 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir section 5.1).

Personnes âgées

Les données sur l’utilisation du pazopanib sont limitées chez les patients âgés de 65 ans et plus. Dans les études RCC sur le pazopanib, aucune différence cliniquement significative de l’innocuité du pazopanib n’a été observée entre les sujets âgés d’au moins 65 ans et les sujets plus jeunes. L’expérience clinique n’a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains patients âgés ne peut pas être exclue.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale ne devrait pas avoir d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du pazopanib étant donné la faible excrétion rénale du pazopanib et de ses métabolites (voir rubrique 5.2). Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml / min. La prudence est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml / min, car il n’y a aucune expérience du pazopanib dans cette population de patients.

Insuffisance hépatique

Les recommandations posologiques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sont basées sur des études pharmacocinétiques du pazopanib chez des patients présentant différents degrés de dysfonction hépatique (voir rubrique 5.2). Tous les patients doivent subir un test de la fonction hépatique afin de déterminer s’ils présentent une insuffisance hépatique avant le début et pendant le traitement par le pazopanib (voir rubrique 4.4). L’administration de pazopanib à des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doit être effectuée avec prudence et une surveillance étroite de la tolérabilité. 800 mg de pazopanib une fois par jour est la dose recommandée chez les patients présentant des anomalies légères des tests hépatiques sériques (définis comme bilirubine normale et élévation de l’alanine aminotransférase (ALT) ou augmentation de la bilirubine (> 35%) jusqu’à 1,5 x limite supérieure de la normale (ULN) quelle que soit la valeur de l’ALT). Une dose réduite de 200 mg de pazopanib une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (définie comme une élévation de la bilirubine> 1,5 à 3 fois la LSN quelle que soit la valeur de l’ALT) (voir rubrique 5.2).

Le pazopanib n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (définie comme une bilirubine totale> 3 x LSN quelle que soit la valeur de l’ALT).

Voir rubrique 4.4 pour la surveillance du foie et la modification de la dose chez les patients présentant une hépatotoxicité induite par un médicament.

Méthode d’administration

Le pazopanib est à usage oral. Il doit être pris sans nourriture, au moins une heure avant ou deux heures après un repas (voir rubrique 5.2). Les comprimés pelliculés doivent être pris entiers avec de l’eau et non brisés ou écrasés (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effets hépatiques

Des cas d’insuffisance hépatique (y compris des décès) ont été signalés lors de l’utilisation du pazopanib. L’administration de pazopanib à des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée doit être effectuée avec prudence et une surveillance étroite. 800 mg de pazopanib une fois par jour est la dose recommandée chez les patients présentant des anomalies légères des tests hépatiques sériques (bilirubine normale et élévation de l’ALT ou élévation de la bilirubine jusqu’à 1,5 x LSN quelle que soit la valeur de l’ALT). Une dose réduite de 200 mg de pazopanib une fois par jour est recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (élévation de la bilirubine> 1,5 à 3 fois la LSN quelle que soit la valeur de l’ALT) (voir rubriques 4.2 et 5.2). Le pazopanib n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale> 3 x LSN quelle que soit la valeur de l’ALT) (voir rubriques 4.2 et 5.2). L’exposition à une dose de 200 mg est nettement réduite, bien que très variable, chez ces patients, avec des valeurs jugées insuffisantes pour obtenir un effet cliniquement pertinent.

Dans les études cliniques sur le pazopanib, une augmentation des transaminases sériques (ALAT, aspartate aminotransférase [AST]) et bilirubine a été observée (voir rubrique 4.8). Dans la majorité des cas, des augmentations isolées d’ALT et d’AST ont été rapportées, sans élévation concomitante de la phosphatase alcaline ou de la bilirubine. Les patients de plus de 60 ans peuvent présenter un risque plus élevé d’élévation légère (> 3 x LSN) à sévère (> 8 x LSN) de l’ALT. Les patients porteurs de l’allèle HLA-B * 57: 01 présentent un risque accru d’élévation de l’ALAT associée au pazopanib. La fonction hépatique doit être surveillée chez tous les sujets recevant le pazopanib, indépendamment du génotype ou de l’âge (voir rubrique 5.1).

Les tests hépatiques sériques doivent être réalisés avant l’instauration du traitement par le pazopanib, aux semaines 3, 5, 7 et 9, puis aux mois 3 et 4, avec des tests supplémentaires, selon les indications cliniques. Les tests périodiques devraient ensuite continuer après le mois 4.

Voir le tableau 1 pour les directives de modification de dose pour les patients avec des valeurs initiales de bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN et AST et ALT ≤ 2 x LSN:

Tableau 1 Modifications de dose pour l’hépatotoxicité médicamenteuse

Valeurs du test hépatique

Modification de dose

Transaminase élévation entre 3 et 8 x LSN

Continuer sur pazopanib avec une surveillance hebdomadaire de la fonction hépatique jusqu’à ce que les transaminases reviennent au grade 1 ou à la ligne de base.

Transaminase élévation de> 8 x LSN

Interrompre le pazopanib jusqu’à ce que les transaminases reviennent au grade 1 ou à la ligne de base.

Si l’on considère que le bénéfice potentiel de la réinitisation du traitement par pazopanib l’emporte sur le risque d’hépatotoxicité, réintroduire le pazopanib à une dose réduite de 400 mg par jour et effectuer des tests hépatiques hebdomadaires pendant 8 semaines. Après la réintroduction de pazopanib, si l’élévation des transaminases> 3 x LSN réapparaît, le pazopanib doit être arrêté de façon permanente.

Élévations de transaminases> 3 x LSN en même temps que des élévations de bilirubine> 2 x LSN

Arrêter définitivement le pazopanib.

Les patients doivent être surveillés jusqu’à leur retour au grade 1 ou à l’inclusion. Le pazopanib est un inhibiteur de l’UGT1A1. Une hyperbilirubinémie légère, indirecte (non conjuguée) peut survenir chez les patients atteints du syndrome de Gilbert. Les patients présentant une hyperbilirubinémie indirecte légère, un syndrome de Gilbert connu ou soupçonné et une élévation du taux d’ALT> 3 x LSN doivent être pris en charge conformément aux recommandations relatives aux élévations d’ALT isolées.

L’utilisation concomitante de pazopanib et de simvastatine augmente le risque d’élévation des taux d’ALAT (voir rubrique 4.5) et doit être effectuée avec précaution et surveillance étroite.

Hypertension

Dans les études cliniques sur le pazopanib, des cas d’hypertension, y compris des épisodes symptomatiques nouvellement diagnostiqués d’hypertension (crise hypertensive), sont survenus. La pression artérielle doit être bien contrôlée avant d’initier le pazopanib. Les patients doivent être surveillés pour l’hypertension tôt après le début du traitement (pas plus d’une semaine après le début de pazopanib) et fréquemment par la suite pour assurer le contrôle de la pression artérielle. Des niveaux de tension artérielle élevés (pression artérielle systolique ≥150 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥100 mmHg) sont survenus au début du traitement (environ 40% des cas sont survenus au jour 9 et environ 90% des cas sont survenus au cours des 18 premières semaines ). La pression artérielle doit être surveillée et prise en charge rapidement en utilisant une combinaison de traitement antihypertenseur et une modification posologique du pazopanib (interruption et ré-initiation à dose réduite sur la base d’un jugement clinique) (voir rubriques 4.2 et 4.8). Le pazopanib devrait être arrêté s’il existe des signes de crise hypertensive ou si l’hypertension est sévère et persiste malgré un traitement antihypertenseur et une réduction de la dose de pazopanib.

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (PRES) / Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)

PRES / RPLS a été rapporté en association avec le pazopanib. Le système PRES / RPLS peut présenter des maux de tête, de l’hypertension, des convulsions, de la léthargie, de la confusion, de la cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques, et peut être mortel. Les patients développant PRES / RPLS doivent arrêter définitivement le traitement par pazopanib.

Maladie pulmonaire interstitielle (pneumopathie interstitielle)

Des cas d’ILD, qui peuvent être mortels, ont été rapportés en association avec le pazopanib (voir rubrique 4.8). Surveiller les patients pour les symptômes pulmonaires indicatifs de pneumopathie interstitielle / pneumonite et d’interrompre le pazopanib chez les patients développant une pneumopathie interstitielle ou une pneumonie.

Dysfonction cardiaque / Insuffisance cardiaque

Les risques et les avantages de pazopanib doivent être considérés avant de commencer le traitement chez les patients qui ont un dysfonctionnement cardiaque préexistant. L’innocuité et la pharmacocinétique du pazopanib chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque modérée à sévère ou chez ceux dont la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) est inférieure à la normale n’ont pas été étudiées.

Lors d’études cliniques avec le pazopanib, des dysfonctionnements cardiaques tels qu’une insuffisance cardiaque congestive et une diminution de la FEVG sont survenus (voir rubrique 4.8). Dans une étude randomisée comparant le pazopanib et le sunitinib dans le RCC (VEG108844), les sujets avaient des mesures de FEVG de référence et de suivi. Un dysfonctionnement myocardique est survenu chez 13% (47/362) des sujets du groupe pazopanib comparativement à 11% (42/369) des sujets du groupe sunitinib. Une insuffisance cardiaque congestive a été observée chez 0,5% des sujets dans chaque groupe de traitement. Une insuffisance cardiaque congestive a été rapportée chez 3 sujets sur 240 (1%) dans l’étude STS de phase III VEG110727. Des réductions de la FEVG chez les sujets ayant une mesure de la FEVG post-inclusion et de suivi ont été détectées chez 11% (15/140) du groupe pazopanib, comparativement à 3% (1/39) du groupe placebo.

Facteurs de risque

Treize des 15 sujets du bras pazopanib de l’étude STS de phase III présentaient une hypertension concomitante qui peut avoir exacerbé le dysfonctionnement cardiaque chez les patients à risque en augmentant la charge cardiaque ultérieure. 99% des patients (243/246) inclus dans l’étude STS de phase III, incluant les 15 sujets, ont reçu l’anthracycline. Le traitement antérieur aux anthracyclines peut être un facteur de risque de dysfonction cardiaque.

Résultat

Quatre des 15 sujets avaient un rétablissement complet (dans les 5% de la ligne de base) et 5 avaient une récupération partielle (dans la plage normale, mais> 5% en dessous de la ligne de base). Un sujet ne s’est pas rétabli et les données de suivi n’étaient pas disponibles pour les 5 autres sujets.

La gestion

L’interruption du pazopanib et / ou la réduction de la dose doivent être associées au traitement de l’hypertension (si présent, se référer à la section sur l’hypertension) ci-dessus chez les patients présentant une réduction significative de la FEVG, selon les indications cliniques.

Les patients doivent être surveillés de près pour détecter les signes cliniques ou les symptômes d’insuffisance cardiaque congestive. Une évaluation initiale et périodique de la FEVG est recommandée chez les patients à risque de dysfonction cardiaque.

Allongement du QT et torsade de pointes

Lors d’études cliniques avec le pazopanib, des événements de prolongation de l’intervalle QT et de torsades de pointes sont survenus (voir rubrique 4.8). Le pazopanib doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, chez les patients prenant des antiarythmiques ou d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QT et chez les patients atteints d’une cardiopathie préexistante. Lors de l’utilisation du pazopanib, une surveillance de base et périodique des électrocardiogrammes et le maintien des électrolytes (par ex. Calcium, magnésium, potassium) dans la plage normale est recommandée.

Evénements thrombotiques artériels

Lors d’études cliniques sur le pazopanib, un infarctus du myocarde, une ischémie myocardique, un accident vasculaire cérébral ischémique et une ischémie transitoire ont été observés (voir rubrique 4.8). Des événements mortels ont été observés. Le pazopanib doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant un risque accru d’événements thrombotiques ou ayant des antécédents d’événements thrombotiques. Le pazopanib n’a pas été étudié chez les patients ayant eu un événement au cours des 6 mois précédents. Une décision de traitement doit être prise en fonction de l’évaluation des avantages / risques individuels du patient.

Evénements thromboemboliques veineux

Dans les études cliniques sur le pazopanib, des événements thromboemboliques veineux, y compris une thrombose veineuse et une embolie pulmonaire fatale, sont survenus. Bien que observée dans les deux études RCC et STS, l’incidence était plus élevée dans la population STS (5%) que dans la population RCC (2%).

Microangiopathie thrombotique (TMA)

Des cas d’AMT ont été rapportés lors d’études cliniques sur le pazopanib en monothérapie, en association avec le bevacizumab et en association avec le topotécan (voir rubrique 4.8). Les patients développant une AMT doivent arrêter définitivement le traitement par le pazopanib. L’inversion des effets de l’AGT a été observée après l’arrêt du traitement. Le pazopanib n’est pas indiqué en association avec d’autres agents.

Événements hémorragiques

Dans les études cliniques sur le pazopanib, des événements hémorragiques ont été rapportés (voir rubrique 4.8). Des événements hémorragiques fatals ont eu lieu. Le pazopanib n’a pas été étudié chez les patients ayant des antécédents d’hémoptysie, d’hémorragie cérébrale ou d’hémorragie gastro-intestinale (GI) cliniquement significative au cours des 6 derniers mois. Le pazopanib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque significatif d’hémorragie.

Perforations gastro-intestinales (GI) et fistule

Lors d’études cliniques avec le pazopanib, des cas de perforation gastro-intestinale ou de fistule ont été observés (voir rubrique 4.8). Des événements de perforation fatale sont survenus. Le pazopanib doit être utilisé avec précaution chez les patients à risque de perforation gastro-intestinale ou de fistule.

Cicatrisation des plaies

Aucune étude formelle de l’effet du pazopanib sur la cicatrisation des plaies n’a été menée. Puisque les inhibiteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF) peuvent nuire à la cicatrisation, le traitement par pazopanib doit être interrompu au moins 7 jours avant la chirurgie prévue. La décision de reprendre le pazopanib après la chirurgie doit être fondée sur le jugement clinique d’une cicatrisation adéquate. Le pazopanib doit être arrêté chez les patients présentant une déhiscence de la plaie.

Hypothyroïdie

Lors d’études cliniques avec le pazopanib, des cas d’hypothyroïdie ont été observés (voir rubrique 4.8). Une mesure de base de la fonction thyroïdienne en laboratoire est recommandée et les patients atteints d’hypothyroïdie doivent être traités conformément à la pratique médicale standard avant le début du traitement par pazopanib. Tous les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de dysfonction thyroïdienne sous traitement par pazopanib. Le suivi en laboratoire de la fonction thyroïdienne doit être effectué périodiquement et géré conformément à la pratique médicale standard.

Protéinurie

Lors d’études cliniques sur le pazopanib, une protéinurie a été rapportée. Urinanalysis de base et périodique pendant le traitement est recommandé et les patients devraient être surveillés pour l’aggravation proteinuria. Le pazopanib doit être arrêté si le patient développe un syndrome néphrotique.

Pneumothorax

Lors d’études cliniques sur le pazopanib dans les sarcomes des tissus mous avancés, des cas de pneumothorax sont survenus (voir rubrique 4.8). Les patients sous traitement par pazopanib doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de pneumothorax.

Population pédiatrique

Comme le mécanisme d’action du pazopanib peut gravement affecter la croissance et la maturation des organes au cours du développement post-natal précoce chez les rongeurs (voir rubrique 5.3), le pazopanib ne doit pas être administré aux patients pédiatriques de moins de 2 ans.

Infections

Des cas d’infections graves (avec ou sans neutropénie), parfois mortels, ont été rapportés.

Combinaison avec d’autres thérapies anti-cancéreuses systémiques

Les études cliniques sur le pazopanib en association avec le pemetrexed (cancer du poumon non à petites cellules) et le lapatinib (cancer du col de l’utérus) ont été interrompues prématurément en raison d’une augmentation de la toxicité et / ou de la mortalité. avec ces régimes.

Grossesse

Des études précliniques chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Si le pazopanib est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en recevant le pazopanib, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué au patient. Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter de tomber enceintes pendant le traitement par le pazopanib (voir rubrique 4.6).

Interactions

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4, de la P-glycoprotéine (P-gp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) doit être évité en raison du risque d’exposition accrue au pazopanib (voir rubrique 4.5). La sélection d’autres médicaments concomitants avec un potentiel nul ou minimal d’inhibition du CYP3A4, de la P-gp ou de la BCRP devrait être envisagée.

Un traitement concomitant par des inducteurs du CYP3A4 doit être évité en raison du risque de diminution de l’exposition au pazopanib (voir rubrique 4.5).

Des cas d’hyperglycémie ont été observés lors d’un traitement concomitant par le kétoconazole.

L’administration concomitante de pazopanib et de substrats de l’uridine diphosphate glucuronosyl transférase 1A1 (UGT1A1) (p. Ex. Irinotécan) doit être envisagée avec prudence, car le pazopanib est un inhibiteur de l’UGT1A1 (voir rubrique 4.5).

Le jus de pamplemousse doit être évité pendant le traitement par le pazopanib (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets d’autres médicaments sur le pazopanib

Des études in vitro ont suggéré que le métabolisme oxydatif du pazopanib dans les microsomes hépatiques humains est principalement médié par le CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et du CYP2C8. Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP3A4 peuvent modifier le métabolisme du pazopanib.

CYP3A4, P-gp, inhibiteurs de la BCRP

Le pazopanib est un substrat du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP.

L’administration concomitante de pazopanib (400 mg une fois par jour) et de CYP3A4 puissant et d’inhibiteur de la gp-P kétoconazole (400 mg une fois par jour) pendant 5 jours consécutifs a entraîné une augmentation de 66% et 45% de l’ASC moyenne (0-24) et C du pazopanib. max , respectivement, par rapport à l’administration de pazopanib seul (400 mg une fois par jour pendant 7 jours). Comparaison des paramètres pharmacocinétiques du pazopanib C max (plage de 27,5 à 58,1 μg / ml) et de l’ASC (0-24) (plage de 48,7 à 1040 μg * h / ml) après administration de pazopanib 800 mg seul et après l’administration de pazopanib 400 mg plus kétoconazole 400 mg (moyenne C max 59,2 μg / ml, ASC moyenne (0-24) 1300 μg * h / ml) ont indiqué que, en présence d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 et de la P-gp, une réduction de la posologie du pazopanib 400 Une fois par jour, la prise de mg une fois par jour chez la plupart des patients entraînera une exposition systémique semblable à celle observée après l’administration de 800 mg de pazopanib une fois par jour. Certains patients peuvent cependant avoir une exposition systémique au pazopanib supérieure à ce qui a été observé après l’administration de 800 mg de pazopanib seul.

L’administration concomitante de pazopanib avec d’autres inhibiteurs puissants de la famille CYP3A4 (p. Ex. Itraconazole, clarithromycine, atazanavir, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, voriconazole) peut augmenter les concentrations de pazopanib. Le jus de pamplemousse contient un inhibiteur du CYP3A4 et peut également augmenter les concentrations plasmatiques du pazopanib.

L’administration de 1500 mg de lapatinib (substrat et inhibiteur faible du CYP3A4 et de la P-gp et un inhibiteur puissant de la BCRP) avec 800 mg de pazopanib a entraîné une augmentation d’environ 50% à 60% de l’ASC moyenne (p24) du pazopanib max par rapport à l’administration de 800 mg de pazopanib seul. L’inhibition de la P-gp et / ou de la BCRP par le lapatinib a probablement contribué à l’augmentation de l’exposition au pazopanib.

L’administration concomitante de pazopanib avec un inhibiteur du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP, comme le lapatinib, entraînera une augmentation des concentrations plasmatiques de pazopanib. L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants de la P-gp ou de la BCRP peut également modifier l’exposition et la distribution du pazopanib, y compris sa distribution dans le système nerveux central (SNC).

L’administration concomitante de pazopanib et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 doit être évitée (voir rubrique 4.4). Si aucune alternative médicalement acceptable à un inhibiteur puissant du CYP34A n’est disponible, la dose de pazopanib doit être réduite à 400 mg par jour pendant l’administration concomitante. Dans de tels cas, il faut porter une attention particulière aux réactions indésirables aux médicaments et une réduction supplémentaire de la dose peut être envisagée si des événements indésirables liés au médicament sont observés.

L’association avec des inhibiteurs puissants de la P-gp ou de la BCRP doit être évitée, ou la sélection d’un autre médicament concomitant sans ou avec un potentiel minimal d’inhibition de la P-gp ou de la BCRP est recommandée.

CYP3A4, P-gp, inducteurs de BCRP

Les inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine peuvent diminuer les concentrations plasmatiques de pazopanib. L’administration concomitante de pazopanib avec des inducteurs puissants de la P-gp ou de la BCRP peut modifier l’exposition et la distribution du pazopanib, y compris la distribution dans le SNC. La sélection d’un médicament concomitant alternatif avec un potentiel d’induction enzymatique ou enzymatique minimal ou nul est recommandée.

Effets du pazopanib sur d’autres médicaments

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que le pazopanib inhibait les enzymes CYP 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 2E1. L’induction potentielle du CYP3A4 humain a été démontrée dans un test PXR humain in vitro . Des études de pharmacologie clinique utilisant le pazopanib 800 mg une fois par jour ont démontré que le pazopanib n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la caféine (substrat de la sonde CYP1A2), de la warfarine (substrat de la sonde CYP2C9) ou de l’oméprazole (substrat de la sonde CYP2C19) chez les patients cancéreux . Le pazopanib a entraîné une augmentation d’environ 30% de l’ASC et de la C max moyenne du midazolam (substrat de la sonde CYP3A4) et une augmentation de 33% à 64% du rapport dextrométrophane au dextrophane dans l’urine après l’administration orale de dextrométhorphane (sonde CYP2D6 substrat). L’administration concomitante de 800 mg de pazopanib une fois par jour et de 80 mg / m 2 de paclitaxel (substrat du CYP3A4 et du CYP2C8) a entraîné une augmentation moyenne de 26% et de 31% de l’ASC et de la Cmax du paclitaxel respectivement.

Sur la base des valeurs de Cmaxin vitro de la CI50 et du plasma in vivo , les métabolites du pazopanib GSK1268992 et GSK1268997 peuvent contribuer à l’effet inhibiteur net du pazopanib sur la BCRP. De plus, l’inhibition de la BCRP et de la P-gp par le pazopanib dans le tractus gastro-intestinal ne peut être exclue. Des précautions doivent être prises lorsque le pazopanib est co-administré avec d’autres substrats oraux de BCRP et de P-gp.

In vitro , le pazopanib a inhibé le polypeptide transportant l’anion organique humain (OATP1B1). Il ne peut être exclu que le pazopanib affecte la pharmacocinétique des substrats de l’OATP1B1 (p. Ex. Les statines, voir «Effets de l’administration concomitante de pazopanib et de simvastatine» ci-dessous).

Le pazopanib est un inhibiteur de l’enzyme uridine diphosphoglucuronosyl-transférase 1A1 (UGT1A1) in vitro . Le métabolite actif de l’irinotécan, SN-38, est un substrat pour OATP1B1 et UGT1A1. L’administration concomitante de pazopanib 400 mg une fois par jour et de cetuximab 250 mg / m 2 et d’irinotécan 150 mg / m 2 a entraîné une augmentation d’environ 20% de l’exposition systémique au SN-38. Le pazopanib peut avoir un plus grand impact sur la disposition du SN-38 chez les sujets présentant le polymorphisme UGT1A1 * 28 par rapport aux sujets ayant l’allèle de type sauvage. Cependant, le génotype UGT1A1 n’était pas toujours prédictif de l’effet du pazopanib sur la disposition du SN-38. Des précautions doivent être prises lorsque le pazopanib est co-administré avec des substrats de UGT1A1.

Effet de l’utilisation concomitante du pazopanib et de la simvastatine

L’utilisation concomitante de pazopanib et de simvastatine augmente l’incidence des élévations des ALAT. Les résultats d’une méta-analyse utilisant des données provenant d’études cliniques sur le pazopanib montrent que ALT> 3x ULN a été rapporté chez 126/895 (14%) des patients n’ayant pas utilisé de statines, contre 11/41 (27%) des patients avait une utilisation concomitante de simvastatine (p = 0,038). Si un patient recevant simultanément de la simvastatine développe des élévations d’ALAT, suivre les directives pour la posologie du pazopanib et arrêter la simvastatine (voir rubrique 4.4). De plus, l’utilisation concomitante de pazopanib et d’autres statines doit être envisagée avec précaution, car les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer leur impact sur les taux d’ALT. Il ne peut être exclu que le pazopanib affecte la pharmacocinétique d’autres statines (par exemple l’atorvastatine, la fluvastatine, la pravastatine, la rosuvastatine).

Effet de la nourriture sur le pazopanib

L’administration de pazopanib avec un repas riche en matières grasses ou faible en gras entraîne une augmentation d’environ 2 fois de l’ASC et de la C max . Par conséquent, le pazopanib doit être administré au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas.

Médicaments qui augmentent le pH gastrique

L’administration concomitante de pazopanib et d’ésoméprazole diminue la biodisponibilité du pazopanib d’environ 40% (ASC et C max ) et l’administration concomitante de pazopanib avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique doit être évitée. Si l’utilisation concomitante d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) est médicalement nécessaire, il est recommandé de prendre la dose de pazopanib sans nourriture une fois par jour le soir en même temps que l’IPP. Si l’administration concomitante d’un antagoniste des récepteurs H2 est médicalement nécessaire, le pazopanib doit être pris sans nourriture au moins 2 heures avant ou au moins 10 heures après la prise d’un antagoniste des récepteurs H2. Le pazopanib doit être administré au moins 1 heure avant ou 2 heures après l’administration d’antiacides à courte durée d’action. Les recommandations sur la manière dont les IPP et les antagonistes des récepteurs H2 sont co-administrés sont basées sur des considérations physiologiques.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse / Contraception chez les hommes et les femmes

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du pazopanib chez les femmes enceintes. Les études chez les animaux ont montré toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Le pazopanib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par le pazopanib. Si le pazopanib est utilisé pendant la grossesse, ou si le patient devient enceinte en recevant le pazopanib, le risque potentiel pour le fœtus doit être expliqué au patient.

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception adéquate pendant le traitement et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose de pazopanib et d’éviter de tomber enceinte pendant le traitement par le pazopanib.

Les patients masculins (y compris ceux qui ont eu une vasectomie) doivent utiliser des préservatifs pendant les rapports sexuels pendant le pazopanib et pendant au moins 2 semaines après la dernière dose de pazopanib pour éviter une exposition potentielle au médicament pour les partenaires enceintes et les partenaires féminins.

Allaitement maternel

L’innocuité du pazopanib pendant l’allaitement n’a pas été établie. On ne sait pas si le pazopanib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Il n’y a pas de données sur l’excrétion du pazopanib dans le lait animal. Un risque pour l’enfant allaité ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par le pazopanib.

La fertilité

Des études chez l’animal indiquent que la fertilité masculine et féminine peut être affectée par le traitement par le pazopanib (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Votrient n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Un effet néfaste sur de telles activités ne peut être prédit à partir de la pharmacologie du pazopanib. L’état clinique du patient et le profil d’effets indésirables du pazopanib doivent être pris en compte lors de l’examen de la capacité du patient à effectuer des tâches nécessitant un jugement, des aptitudes motrices ou cognitives. Les patients doivent éviter de conduire ou d’utiliser des machines s’ils se sentent étourdis, fatigués ou faibles.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Données regroupées provenant de l’étude pivot RCC (VEG105192, n = 290), de l’étude d’extension (VEG107769, n = 71), de l’étude de Phase II (VEG102616, n = 225) et de la phase III du groupe parallèle randomisé. étude de non-infériorité (VEG108844, n = 557) ont été évaluées dans l’évaluation globale de l’innocuité et de la tolérabilité du pazopanib (total n = 1149) chez les sujets avec RCC (voir rubrique 5.1).

Les données regroupées de l’étude pivot STS (VEG110727, n = 369) et de l’étude de Phase II (VEG20002, n = 142) ont été évaluées dans l’évaluation globale de l’innocuité et de la tolérabilité du pazopanib (population totale de sécurité n = 382) STS (voir la section 5.1).

Les principaux effets indésirables graves identifiés dans les études RCC ou STS étaient: accident ischémique transitoire, ischémie ischémique, ischémie myocardique, infarctus du myocarde et du cerveau, dysfonction cardiaque, perforation et fistule gastro-intestinale, allongement de l’intervalle QT, torsion de pointes et hémorragie pulmonaire, gastro-intestinale et cérébrale , tous les effets indésirables étant rapportés chez <1% des patients traités. Parmi les autres réactions indésirables graves identifiées dans les études STS, mentionnons les événements thromboemboliques veineux, la dysfonction ventriculaire gauche et le pneumothorax.

Les événements mortels considérés comme possiblement liés au pazopanib comprenaient les hémorragies gastro-intestinales, les hémorragies pulmonaires / hémoptysies, les fonctions hépatiques anormales, les perforations intestinales et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques.

Les réactions défavorables les plus communes (expérimentées par au moins 10% des patients) de n’importe quelle catégorie dans les essais RCC et STS incluaient: diarrhée, changement de couleur de cheveux, hypopigmentation de peau, éruption exfoliative, hypertension, nausée, mal de tête, fatigue, anorexie, vomissement , dysgueusie, stomatite, diminution du poids, douleur, élévation de l’alanine aminotransférase et élévation de l’aspartate aminotransférase.

Les effets indésirables, tous grades confondus, rapportés chez les sujets RCC et STS ou post-commercialisation sont listés ci-dessous par classe d’organes du système MedDRA, fréquence et grade de sévérité. La convention suivante a été utilisée pour la classification de la fréquence: très fréquente (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); et pas connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Les catégories ont été attribuées en fonction des fréquences absolues dans les données des essais cliniques. Les données de pharmacovigilance relatives à l’innocuité et à la tolérabilité de toutes les études cliniques sur le pazopanib et provenant de déclarations spontanées ont également été évaluées. Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables de même fréquence sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Liste tabulée des effets indésirables

Tableau 2 Effets indésirables liés au traitement rapportés dans les études RCC (n = 1149) ou pendant la période suivant la commercialisation

System Organ Class

La fréquence

(toutes les notes)

Effets indésirables

Toutes les notes

n (%)

Grade 3

n (%)

Niveau 4

n (%)

Infections et infestations

Commun

Infections (avec ou sans neutropénie) †

pas connu

pas connu

pas connu

Rare

Infection gingivale

1 (<1%)

0

0

Péritonite infectieuse

1 (<1%)

0

0

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Rare

Douleur tumorale

1 (<1%)

1 (<1%)

0

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Thrombocytopénie

80 (7%)

10 (<1%)

5 (<1%)

Neutropénie

79 (7%)

20 (2%)

4 (<1%)

Leucopénie

63 (5%)

5 (<1%)

0

Rare

Polycythémie

6 (0,03%)

1

0

Rare

Microangiopathie thrombotique (y compris le purpura thrombocytopénique thrombotique et le syndrome hémolytique et urémique) †

pas connu

pas connu

pas connu

Troubles endocriniens

Commun

Hypothyroïdie

83 (7%)

1 (<1%)

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Diminution de l’appétit

317 (28%)

14 (1%)

0

Commun

Hypophosphatémie

21 (2%)

7 (<1%)

0

Déshydratation

16 (1%)

5 (<1%)

0

Rare

Hypomagnésémie

10 (<1%)

0

0

Troubles psychiatriques

Commun

Insomnie

30 (3%)

0

0

Troubles du système nerveux

Très commun

Dysgeusie c

254 (22%)

1 (<1%)

0

Mal de tête

122 (11%)

11 (<1%)

0

Commun

Vertiges

55 (5%)

3 (<1%)

1 (<1%)

Léthargie

30 (3%)

3 (<1%)

0

Paresthésie

20 (2%)

2 (<1%)

0

Neuropathie sensorielle périphérique

17 (1%)

0

0

Rare

Hypoesthésie

8 (<1%)

0

0

Attaque ischémique transitoire

7 (<1%)

4 (<1%)

0

Somnolence

3 (<1%)

1 (<1%)

0

Accident vasculaire cérébral

2 (<1%)

1 (<1%)

1 (<1%)

AVC ischémique

2 (<1%)

0

1 (<1%)

Rare

Encéphalopathie postérieure réversible / syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible †

pas connu

pas connu

pas connu

Troubles oculaires

Commun

Vision floue

19 (2%)

1 (<1%)

0

Rare

Décollement de la rétine†

1 (<1%)

1 (<1%)

0

Déchirure rétinienne †

1 (<1%)

1 (<1%)

0

Décoloration des cils

4 (<1%)

0

0

Troubles cardiaques

Rare

Bradycardie

6 (<1%)

0

0

Infarctus du myocarde

5 (<1%)

1 (<1%)

4 (<1%)

Dysfonction cardiaque f

4 (<1%)

1 (<1%)

0

Ischémie myocardique

3 (<1%)

1 (<1%)

0

Troubles vasculaires

Très commun

Hypertension

473 (41%)

115 (10%)

1 (<1%)

Commun

Bouffées de chaleur

16 (1%)

0

0

Evénement thromboembolique veineux g

13 (1%)

6 (<1%)

7 (<1%)

Flushing

12 (1%)

0

0

Rare

Crise d’hypertension

6 (<1%)

0

2 (<1%)

Hémorragie

1 (<1%)

0

0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Épistaxis

50 (4%)

1 (<1%)

0

Dysphonie

48 (4%)

0

0

Dyspnée

42 (4%)

8 (<1%)

1 (<1%)

Hémoptysie

15 (1%)

1 (<1%)

0

Rare

Rhinorrhée

8 (<1%)

0

0

Hémorragie pulmonaire

2 (<1%)

0

0

Pneumothorax

1 (<1%)

0

0

Rare

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite †

pas connu

pas connu

pas connu

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

La diarrhée

614 (53% _)

65 (6%)

2 (<1%)

La nausée

386 (34%)

14 (1%)

0

Vomissement

225 (20%)

18 (2%)

1 (<1%)

Douleur abdominale a

139 (12%)

15 (1%)

0

Commun

Stomatite

96 (8%)

4 (<1%)

0

Dyspepsie

83 (7%)

2 (<1%)

0

Flatulence

43 (4%)

0

0

Distension abdominale

36 (3%)

2 (<1%)

0

Ulcération de la bouche

28 (2%)

3 (<1%)

0

Bouche sèche

27 (2%)

0

0

Rare

Pancréatite

8 (<1%)

4 (<1%)

0

Hémorragie rectale

8 (<1%)

2 (<1%)

0

Haematochezia

6 (<1%)

0

0

Hémorragie gastro-intestinale

4 (<1%)

2 (<1%)

0

Melaena

4 (<1%)

1 (<1%)

0

Les selles fréquentes

3 (<1%)

0

0

Hémorragie anale

2 (<1%)

0

0

Perforation du gros intestin

2 (<1%)

1 (<1%)

0

Hémorragie buccale

2 (<1%)

0

0

Hémorragie gastro-intestinale supérieure

2 (<1%)

1 (<1%)

0

Fistule entéro-cutanée

1 (<1%)

0

0

Hématémèse

1 (<1%)

0

0

Hémorragie hémorroïdaire

1 (<1%)

0

0

Perforation iléale

1 (<1%)

0

1 (<1%)

Hémorragie œsophagienne

1 (<1%)

0

0

Hémorragie rétropéritonéale

1 (<1%)

0

0

Troubles hépatobiliaires

Commun

Hyperbilirubinémie

38 (3%)

2 (<1%)

1 (<1%)

Fonction hépatique anormale

29 (3%)

13 (1%)

2 (<1%)

Hépatotoxicité

18 (2%)

11 (<1%)

2 (<1%)

Rare

Jaunisse

3 (<1%)

1 (<1%)

0

Dommages au foie induits

2 (<1%)

2 (<1%)

0

Défaillance hépatique

1 (<1%)

0

1 (<1%)

Peau et troubles sous-cutanés

Très commun

Changement de couleur de cheveux

404 (35%)

1 (<1%)

0

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

206 (18%)

39 (3%)

0

Alopécie

130 (11%)

0

0

Téméraire

129 (11%)

7 (<1%)

0

Commun

Hypopigmentation de la peau

52 (5%)

0

0

Peau sèche

50 (4%)

0

0

Prurit

29 (3%)

0

0

Érythème

25 (2%)

0

0

Dépigmentation de la peau

20 (2%)

0

0

Hyperhidrose

17 (1%)

0

0

Rare

Troubles des ongles

11 (<1%)

0

0

Exfoliation de la peau

10 (<1%)

0

0

Réaction de photosensibilité

7 (<1%)

0

0

Éruption érythémateuse

6 (<1%)

0

0

Troubles de la peau

5 (<1%)

0

0

Rash maculaire

4 (<1%)

0

0

Rash prurigineux

3 (<1%)

0

0

Rash vésiculaire

3 (<1%)

0

0

Prurit généralisé

2 (<1%)

1 (<1%)

0

Rash généralisé

2 (<1%)

0

0

Rash papuleux

2 (<1%)

0

0

Érythème plantaire

1 (<1%)

0

0

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Arthralgie

48 (4%)

8 (<1%)

0

Myalgie

35 (3%)

2 (<1%)

0

Spasmes musculaires

25 (2%)

0

0

Rare

Douleur musculo-squelettique

9 (<1%)

1 (<1%)

0

Troubles rénaux et urinaires

très commun

Protéinurie

135 (12%)

32 (3%)

0

Rare

Voies urinaires hémorragiques

1 (<1%)

0

0

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Ménorragie

3 (<1%)

0

0

Hémorragie vaginale

3 (<1%)

0

0

Métrorragie

1 (<1%)

0

0

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Fatigue

415 (36%)

65 (6%)

1 (<1%)

Commun

Inflammation muqueuse

86 (7%)

5 (<1%)

0

Asthénie

82 (7%)

20 (2%)

1 (<1%)

Oedème b

72 (6%)

1 (<1%)

0

Douleur de poitrine

18 (2%)

2 (<1%)

0

Rare

Des frissons

4 (<1%)

0

0

Trouble de la membrane muqueuse

1 (<1%)

0

0

Enquêtes

Très commun

Alanine aminotransférase accrue

246 (21%)

84 (7%)

14 (1%)

L’aspartate aminotransférase a augmenté

211 (18%)

51 (4%)

10 (<1%)

Commun

Poids diminué

96 (8%)

7 (<1%)

0

Bilirubine sanguine augmentée

61 (5%)

6 (<1%)

1 (<1%)

La créatinine sanguine a augmenté

55 (5%)

3 (<1%)

0

Lipase augmentée

51 (4%)

21 (2%)

7 (<1%)

La numération des globules blancs a diminué d

51 (4%)

3 (<1%)

0

L’hormone stimulant la thyroïde sanguine a augmenté

36 (3%)

0

0

Amylase augmentée

35 (3%)

7 (<1%)

0

Gamma-glutamyltransférase augmentée

31 (3%)

9 (<1%)

4 (<1%)

La pression artérielle a augmenté

15 (1%)

2 (<1%)

0

Urée sanguine augmentée

12 (1%)

1 (<1%)

0

Test de la fonction hépatique anormal

12 (1%)

6 (<1%)

1 (<1%)

Rare

Enzyme hépatique augmentée

11 (<1%)

4 (<1%)

3 (<1%)

La glycémie a diminué

7 (<1%)

0

1 (<1%)

Électrocardiogramme QT prolongé

7 (<1%)

2 (<1%)

0

Transaminase augmentée

7 (<1%)

1 (<1%)

0

Test de la fonction thyroïdienne anormal

3 (<1%)

0

0

La pression artérielle diastolique a augmenté

2 (<1%)

0

0

Pression artérielle systolique augmentée

1 (<1%)

0

0

† Réaction indésirable liée au traitement rapportée après la commercialisation (cas spontanés et effets indésirables graves de toutes les études cliniques sur le pazopanib).

Les termes suivants ont été combinés:

une douleur abdominale, une douleur abdominale supérieure et une douleur abdominale inférieure

b Oedème, œdème périphérique, œdème oculaire, œdème localisé et œdème facial

c Dysgeusie, ageusie et hypogueusie

d Le nombre de globules blancs a diminué, le nombre de neutrophiles a diminué et le nombre de leucocytes a diminué

e Diminution de l’appétit et de l’anorexie

f Dysfonction cardiaque, dysfonction ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque et myocardiopathie restrictive

g Evénement thromboembolique veineux, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose

La neutropénie, la thrombocytopénie et le syndrome d’érythrodysaethésie palmo-plantaire ont été observés plus fréquemment chez les patients d’origine est-asiatique.

Tableau 3 Effets indésirables liés au traitement rapportés dans les études STS (n = 382)

System Organ Class

La fréquence

(toutes les notes)

Effets indésirables

Toutes les notes

n (%)

Grade 3

n (%)

Niveau 4

n (%)

Infections et infestations

Commun

Infection gingivale

4 (1%)

0

0

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Très commun

Douleur tumorale

121 (32%)

32 (8%)

0

Troubles du système sanguin et lymphatique f

Très commun

Leucopénie

106 (44%)

3 (1%)

0

Thrombocytopénie

86 (36%

7 (3%)

2 (<1%)

Neutropénie

79 (33%)

10 (4%)

0

Rare

Microangiopathie thrombotique (y compris le purpura thrombocytopénique thrombotique et le syndrome hémolytique et urémique)

1 (<1%)

1 (<1%)

0

Troubles endocriniens

Commun

Hypothyroïdie

18 (5%)

0

0

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Diminution de l’appétit

108 (28%)

12 (3%)

0

Hypoalbuminémie f

81 (34%)

2 (<1%)

0

Commun

Déshydratation

4 (1%)

2 (1%)

0

Rare

Hypomagnésémie

1 (<1%)

0

0

Troubles psychiatriques

Commun

Insomnie

5 (1%)

1 (<1%)

0

Troubles du système nerveux

Très commun

Dysgeusie c

79 (21%)

0

0

Mal de tête

54 (14%)

2 (<1%)

0

Commun

Neuropathie sensorielle périphérique

30 (8%)

1 (<1%)

0

Vertiges

15 (4%)

0

0

Rare

Somnolence

3 (<1%)

0

0

Paresthésie

1 (<1%)

0

0

Infarctus cérébral

1 (<1%)

0

1 (<1%)

Troubles oculaires

Commun

Vision floue

15 (4%)

0

0

Troubles cardiaques

Dysfonction cardiaque g

21 (5%)

3 (<1%)

1 (<1%)

Dysfonction ventriculaire gauche

13 (3%)

3 (<1%)

0

Bradycardie

4 (1%)

0

0

Rare

Infarctus du myocarde

1 (<1%)

0

0

Troubles vasculaires

Très commun

Hypertension

152 (40%)

26 (7%)

0

Commun

Evénement thromboembolique veineux d

13 (3%)

4 (1%)

5 (1%)

Bouffées de chaleur

12 (3%)

0

0

Flushing

4 (1%)

0

0

Rare

Hémorragie

2 (<1%)

1 (<1%)

0

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Épistaxis

22 (6%)

0

0

Dysphonie

20 (5%)

0

0

Dyspnée

14 (4%)

3 (<1%)

0

La toux

12 (3%)

0

0

Pneumothorax

7 (2%)

2 (<1%)

1 (<1%)

Hoquet

4 (1%)

0

0

Hémorragie pulmonaire

4 (1%)

1 (<1%)

0

Rare

Douleur oropharyngée

3 (<1%)

0

0

Hémorragie bronchique

2 (<1%)

0

0

Rhinorrhée

1 (<1%)

0

0

Hémoptysie

1 (<1%)

0

0

Rare

Maladie pulmonaire interstitielle / pneumonite †

pas connu

pas connu

pas connu

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

La diarrhée

174 (46%)

17 (4%)

0

La nausée

167 (44%)

8 (2%)

0

Vomissement

96 (25%)

7 (2%)

0

Douleur abdominale a

55 (14%)

4 (1%)

0

Stomatite

41 (11%)

1 (<1%)

0

Commun

Distension abdominale

16 (4%)

2 (1%)

0

Bouche sèche

14 (4%)

0

0

Dyspepsie

12 (3%)

0

0

Hémorragie buccale

5 (1%)

0

0

Flatulence

5 (1%)

0

0

Hémorragie anale

4 (1%)

0

0

Rare

Hémorragie gastro-intestinale

2 (<1%)

0

0

Hémorragie rectale

2 (<1%)

0

0

Fistule entéro-cutanée

1 (<1%)

1 (<1%)

0

Hémorragie gastrique

1 (<1%)

0

0

Melaena

2 (<1%)

0

0

Hémorragie œsophagienne

1 (<1%)

0

1 (<1%)

Péritonite

1 (<1%)

0

0

Hémorragie rétropéritonéale

1 (<1%)

0

0

Hémorragie gastro-intestinale supérieure

1 (<1%)

1 (<1%)

0

Perforation iléale

1 (<1%)

0

1 (<1%)

Troubles hépatobiliaires

Rare

Fonction hépatique anormale

2 (<1%)

0

1 (<1%)

Peau et troubles sous-cutanés

Très commun

Changement de couleur de cheveux

93 (24%)

0

0

Hypopigmentation de la peau

80 (21%)

0

0

Éruption exfoliative

52 (14%)

2 (<1%)

0

Commun

Alopécie

30 (8%)

0

0

Trouble de la peau c

26 (7%)

4 (1%)

0

Peau sèche

21 (5%)

0

0

Hyperhydrose

18 (5%)

0

0

Trouble des ongles

13 (3%)

0

0

Prurit

11 (3%)

0

0

Érythème

4 (1%)

0

0

Rare

Ulcère de la peau

3 (<1%)

1 (<1%)

0

Téméraire

1 (<1%)

0

0

Rash papuleux

1 (<1%)

0

0

Réaction de photosensibilité

1 (<1%)

0

0

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

2 (<1%)

0

0

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Douleur musculo-squelettique

35 (9%)

2 (<1%)

0

Myalgie

28 (7%)

2 (<1%)

0

Spasmes musculaires

8 (2%)

0

0

Rare

Arthralgie

2 (<1%)

0

0

Troubles rénaux et urinaires

Rare

Protéinurie

2 (<1%)

0

0

Système reproducteur et désordre de sein

Rare

Hémorragie vaginale

3 (<1%)

0

0

Ménorragie

1 (<1%)

0

0

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Fatigue

178 (47%)

34 (9%)

1 (<1%)

Commun

Oedème b

18 (5%)

1 (<1%)

0

Douleur de poitrine

12 (3%)

4 (1%)

0

Des frissons

10 (3%)

0

0

Rare

Inflammation muqueuse

1 (<1%)

0

0

Asthénie

1 (<1%

0

0

Enquêtes h

Très commun

Poids diminué

86 (23%)

5 (1%)

0

Commun

Examen des oreilles, du nez et de la gorge anormal e

29 (8%)

4 (1%)

0

Alanine aminotransférase accrue

8 (2%)

4 (1%)

2 (<1%)

Cholestérol sanguin anormal

6 (2%)

0

0

L’aspartate aminotransférase a augmenté

5 (1%)

2 (<1%)

2 (<1%)

Gamma glutamyltransférase accrue

4 (1%)

0

3 (<1%)

Rare

Bilirubine sanguine augmentée

2 (<1%)

0

0

Aspartate aminotransférase

2 (<1%)

0

2 (<1%)

Alanine aminotransférase

1 (<1%)

0

1 (<1%)

Le nombre de plaquettes a diminué

1 (<1%)

0

1 (<1%)

Électrocardiogramme QT prolongé

2 (<1%)

1 (<1%)

0

† Réaction indésirable liée au traitement rapportée après la commercialisation (cas spontanés et effets indésirables graves de toutes les études cliniques sur le pazopanib).

Les termes suivants ont été combinés:

une douleur abdominale, une douleur abdominale supérieure et une douleur gastro-intestinale

b Oedème, œdème périphérique et œdème des paupières

c La majorité de ces cas étaient le syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

d Événements thromboemboliques veineux – Comprend la thrombose veineuse profonde, l’embolie pulmonaire et la thrombose

e La majorité de ces cas décrivent une mucite

f La fréquence est basée sur les tables de valeurs de laboratoire de VEG110727 (N = 240). Ces effets indésirables ont été signalés moins fréquemment par les investigateurs que ne le laissaient supposer les tableaux de valeurs de laboratoire.

g Dysfonctionnements cardiaques – y compris dysfonction ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque et myocardiopathie restrictive

h La fréquence est basée sur les événements indésirables rapportés par les investigateurs. Les anomalies de laboratoire ont été signalées moins fréquemment par les investigateurs que les indications des tableaux de valeurs de laboratoire.

La neutropénie, la thrombocytopénie et le syndrome d’érythrodysaethésie palmo-plantaire ont été observés plus fréquemment chez les patients d’origine est-asiatique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Des doses de pazopanib allant jusqu’à 2000 mg ont été évaluées dans des études cliniques. Des cas de fatigue de grade 3 (toxicité limitant la dose) et d’hypertension de grade 3 ont été observés chez chacun des trois patients traités à raison de 2000 mg et de 1000 mg par jour, respectivement.

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour le surdosage avec pazopanib et le traitement du surdosage devrait consister en mesures de soutien générales.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Agents antinéoplasiques, autres antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase, code ATC: L01XE11

Mécanisme d’action

Le pazopanib est un inhibiteur puissant de la tyrosine kinase multi-cible (ITK) administré par voie orale des récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR) -1, -2 et -3, du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFR) -α et -β, et le récepteur du facteur de cellule souche (c-KIT), avec des valeurs IC50 de 10, 30, 47, 71, 84 et 74 nM, respectivement. Dans des expériences précliniques, le pazopanib a inhibé de manière dose-dépendante l’auto-phosphorylation induite par le ligand des récepteurs VEGFR-2, c-Kit et PDGFR-β dans les cellules. In vivo , le pazopanib a inhibé la phosphorylation du VEGFR-2 induite par le VEGF dans les poumons des souris, l’angiogenèse dans divers modèles animaux et la croissance de multiples xénogreffes tumorales humaines chez la souris.

Pharmacogénomique

Dans une méta-analyse pharmacogénétique des données de 31 études cliniques de pazopanib administrées en monothérapie ou en association avec d’autres agents, ALT> 5 x LSN (NCI CTC Grade 3) est survenue chez 19% des porteurs d’allèles HLA-B * 57: 01 et dans 10% des non-transporteurs. Dans cet ensemble de données, 133/2235 (6%) des patients portaient l’allèle HLA-B * 57: 01 (voir rubrique 4.4).

Etudes cliniques

Carcinome à cellules rénales (RCC)

La sécurité et l’efficacité du pazopanib dans le RCC ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo. Les patients (N = 435) atteints de RCC localement avancé et / ou métastatique ont été randomisés pour recevoir 800 mg de pazopanib une fois par jour ou un placebo. L’objectif principal de l’étude était d’évaluer et de comparer les deux bras de traitement pour la survie sans progression (PFS) et le principal critère d’évaluation secondaire était la survie globale (OS). Les autres objectifs consistaient à évaluer le taux de réponse global et la durée de la réponse.

Sur le total de 435 patients dans cette étude, 233 patients étaient naïfs de traitement et 202 étaient des patients de deuxième ligne qui avaient reçu un traitement préalable à base d’IL-2 ou d’INFα. L’état de performance (ECOG) était similaire entre les groupes pazopanib et placebo (ECOG 0: 42% vs 41%, ECOG 1: 58% vs 59%). La majorité des patients présentaient des facteurs pronostiques favorables (39%) ou intermédiaires (54%), MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) / Motzer. Tous les patients présentaient une histologie cellulaire nette ou une histologie cellulaire clairement prédominante. Environ la moitié de tous les patients avaient 3 organes ou plus impliqués dans leur maladie et la plupart des patients avaient le poumon (74%) et / ou les ganglions lymphatiques (54%) comme un emplacement métastatique pour la maladie au départ.

Une proportion similaire de patients dans chaque groupe étaient traités par une naïveté et une cytokine prétraitée (53% et 47% dans le bras pazopanib, 54% et 46% dans le bras placebo). Dans le sous-groupe des cytokines prétraitées, la majorité (75%) avaient reçu un traitement à base d’interféron.

Des proportions similaires de patients dans chaque bras avaient une néphrectomie préalable (89% et 88% dans les bras pazopanib et placebo, respectivement) et / ou une radiothérapie antérieure (22% et 15% dans les bras pazopanib et placebo, respectivement.

L’analyse primaire du paramètre primaire de la SSP est basée sur l’évaluation de la maladie par une revue radiologique indépendante dans l’ensemble de la population étudiée (naïfs de traitement et cytokines prétraitées).

Tableau 4 Résultats globaux d’efficacité en RCC par évaluation indépendante (VEG105192)

Points limites / population étudiée

Pazopanib

Placebo

HR (IC à 95%)

Valeur P

(unilatéral)

PFS

Dans l’ensemble * ITT

N = 290

N = 145

Médiane (mois)

9.2

4,2

0,46 (0,34, 0,62)

<0.0000001

Taux de réponse

N = 290

N = 145

% (IC de 95%)

30 (25,1,35,6)

3 (0,5, 6,4)

<0,001

HR = hazard ratio; ITT = intention de traiter; PFS = survie sans progression. * – populations prétraitées naïves de traitement et de cytokines

Figure 1 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par évaluation indépendante pour la population globale (populations prétraitées naïfs de traitement et cytokines) (VEG105192)

axe x; Mois, axe des y; Proportion Progression Libre, Pazopanib — (N = 290) Médiane 9,2 mois; Placebo ——– (N = 145) Médiane 4,2 mois; Rapport de risque = 0.46, IC à 95% (0.34, 0.62), P <0.0000001

Figure 2 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par évaluation indépendante pour la population n’ayant jamais reçu de traitement (VEG105192)

axe x; Mois, axe des y; Proportion Progression Gratuite, Pazopanib — (N = 155) Médiane 11,1 mois; Placebo ——– (N = 78) Médiane 2,8 mois; Rapport de risque = 0,40, IC à 95% (0,27, 0,60), P <0,0000001

Figure 3 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par une évaluation indépendante de la population prétraitée par les cytokines (VEG105192)

axe x; Mois, axe des y; Proportion Progression Gratuite, Pazopanib — (N = 135) Médiane 7,4 mois; Placebo ——– (N = 67) Médiane 4,2 mois; Rapport de risque = 0,54, IC 95% (0,35, 0,84), P <0,001

Pour les patients qui ont répondu au traitement, le délai médian de réponse était de 11,9 semaines et la durée médiane de la réponse était de 58,7 semaines selon une revue indépendante (VEG105192).

Les données de survie globale médiane (OS) à l’analyse de survie finale spécifiée par protocole étaient 22,9 mois et 20,5 mois [HR = 0,91 (IC 95%: 0,71, 1,16; p = 0,224)] pour les patients randomisés dans les bras pazopanib et placebo, respectivement. Les résultats de l’OS sont sujets à un biais potentiel puisque 54% des patients du groupe placebo ont également reçu du pazopanib dans la partie extension de cette étude suite à la progression de la maladie. Soixante-six pour cent des patients sous placebo ont reçu un traitement post-étude contre 30% des patients sous pazopanib.

Aucune différence statistique n’a été observée entre les groupes de traitement pour la qualité de vie globale en utilisant EORTC QLQ-C30 et EuroQoL EQ-5D.

Dans une étude de phase II portant sur 225 patients atteints d’un carcinome rénal à cellules claires localement récurrent ou métastatique, le taux de réponse objective était de 35% et la durée médiane de réponse était de 68 semaines, selon une revue indépendante. La SSP médiane était de 11,9 mois.

L’innocuité, l’efficacité et la qualité de vie du pazopanib par rapport au sunitinib ont été évaluées dans le cadre d’une étude de phase III de non-infériorité, en ouvert, randomisée et en groupes parallèles (VEG108844).

Dans VEG108844, les patients (N = 1110) avec RCC localement avancé et / ou métastatique qui n’avaient pas reçu de traitement systémique préalable, ont été randomisés pour recevoir soit 800 mg de pazopanib une fois par jour en continu ou 50 mg de sunitinib une fois par jour en cycles de 6 semaines. 4 semaines de traitement suivies de 2 semaines sans traitement.

L’objectif principal de cette étude était d’évaluer et de comparer la SSP chez les patients traités par le pazopanib à ceux traités par le sunitinib. Les caractéristiques démographiques étaient similaires entre les bras de traitement. Les caractéristiques de la maladie lors du diagnostic initial et lors du dépistage étaient équilibrées entre les bras de traitement, la majorité des patients présentant une histologie cellulaire nette et une maladie de stade IV.

Le VEG108844 a atteint son critère d’évaluation principal de la SSP et a démontré que le pazopanib était non inférieur au sunitinib, car la limite supérieure de l’IC à 95% pour le rapport de risque était inférieure à la marge de non-infériorité de 1,25. Les résultats globaux d’efficacité sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5 Résultats globaux d’efficacité (VEG108844)

Endpoint

Pazopanib

N = 557

Sunitinib

N = 553

HEURE

(IC à 95%)

PFS

Global

Médiane (mois)

(IC à 95%)

8.4

(8.3, 10.9)

9.5

(8.3, 11.0)

1.047

(0,898, 1,220)

La survie globale

Médiane (mois)

(IC à 95%)

28,3

(26,0, 35,5)

29,1

(25.4, 33.1)

0,915 a

(0,786, 1,065)

HR = hazard ratio; PFS = survie sans progression; une valeur P = 0,245 (recto-verso)

Figure 4 Courbe de Kaplan-Meier pour la survie sans progression par évaluation indépendante pour la population globale (VEG108844)

Des analyses de sous-groupes de la SSP ont été effectuées pour 20 facteurs démographiques et pronostiques. Les intervalles de confiance à 95% pour tous les sous-groupes comprennent un rapport de risque de 1. Dans les trois plus petits de ces 20 sous-groupes, l’estimation ponctuelle du hazard ratio dépassait 1,25; chez les sujets sans néphrectomie préalable (n = 186, HR = 1,403, IC 95% (0,955, 2,061)), LDH de base> 1,5 x LSN (n = 68, HR = 1,72, IC 95% (0,943, 3,139)) et MSKCC: risque faible (n = 119, HR = 1,472, IC à 95% (0,937, 2,313)).

Sarcome des tissus mous (STS)

L’efficacité et l’innocuité du pazopanib dans le STS ont été évaluées dans le cadre d’une étude pivotale de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (VEG110727). Un total de 369 patients atteints de STS avancé ont été randomisés pour recevoir 800 mg de pazopanib une fois par jour ou un placebo. Fait important, seuls les patients ayant des sous-types histologiques sélectifs de STS ont été autorisés à participer à l’étude. Par conséquent, l’efficacité et la tolérance du pazopanib ne peuvent être considérées comme établies que pour les sous-groupes de STS.

Les types de tumeurs suivants étaient admissibles:

Fibroblastique (fibrosarcome adulte, myxofibrosarcome, fibrosarcome épithélioïde sclérosant, tumeurs fibreuses solitaires malignes), fibrohistiocytose (histiocytome fibreux maligne pléomorphe [MFH], MFH à cellules géantes, MFH inflammatoire), léiomyosarcome, tumeurs malignes du glomus, muscles squelettiques (pléomorphe et alvéolaire) rhabdomyosarcome), vasculaire (hémangioendothéliome épithélioïde, angiosarcome), différenciation incertaine (synoviale, épithélioïde, partie molle alvéolaire, cellule claire, petite cellule ronde desmoplastique, rhabdoïde extra-rénal, mésenchyme malin, PEComa, sarcome intimal), tumeurs de la gaine des nerfs périphériques malignes, sarcomes indifférenciés des tissus mous non spécifiés ailleurs (NOS) et autres types de sarcomes (non énumérés comme non éligibles).

Les types de tumeurs suivants n’étaient pas admissibles:

Sarcome adipocytaire (tous les sous-types), tous les rhabdomyosarcomes non alvéolaires ou pléomorphes, chondrosarcome, ostéosarcome, tumeurs d’Ewing / tumeurs neuroectodermiques primitives (PNET), GIST, dermofibromatose sarcome protubérant, sarcome inflammatoire myofibroblastique, mésothéliome malin et tumeurs mésodermiques mixtes de l’utérus.

Il convient de noter que les patients atteints de sarcome adipocytaire ont été exclus de l’étude de phase III car l’étude de phase II (VEG20002) (PFS à la semaine 12) observée avec le pazopanib dans l’adipocyte n’a pas permis d’effectuer d’autres tests cliniques.

Les autres critères clés d’éligibilité de l’étude VEG110727 étaient: des preuves histologiques de STS malin de grade élevé ou intermédiaire et une progression de la maladie dans les 6 mois suivant le traitement de la maladie métastatique ou une récidive dans les 12 mois suivant un traitement néo-adjuvant.

Quatre-vingt-dix-huit pour cent (98%) des sujets ont reçu de la doxorubicine antérieure, 70% de l’ifosfamide et 65% des sujets avaient reçu au moins trois agents chimiothérapeutiques ou plus avant l’inscription à l’étude.

Les patients ont été stratifiés selon les facteurs de performance de l’OMS (PS de l’OMS) (0 ou 1) au départ et le nombre de lignes de traitement systémique antérieur pour la maladie avancée (0 ou 1 contre 2+). Dans chaque groupe de traitement, il y avait un pourcentage légèrement plus élevé de sujets dans les 2+ lignes du traitement systémique antérieur pour la maladie avancée (58% et 55%, respectivement, pour les bras de traitement placebo et pazopanib) par rapport à 0 ou 1 traitement (42% et 45%, respectivement, pour les bras de traitement placebo et pazopanib). La durée médiane du suivi des sujets (définie comme date de randomisation au dernier contact ou décès) était similaire pour les deux groupes de traitement (9,36 mois pour le placebo [intervalle de 0,69 à 23,0 mois] et 10,04 mois pour le pazopanib [intervalle de 0,2 à 24,3 mois].

L’objectif principal de l’étude était la survie sans progression (SSP évaluée par une revue radiologique indépendante); les paramètres secondaires comprenaient la survie globale (SG), le taux de réponse global et la durée de la réponse.

Tableau 6 Résultats globaux d’efficacité dans STS par évaluation indépendante (VEG110727)

Points limites / population étudiée

Pazopanib

Placebo

HR (IC à 95%)

Valeur P

(recto-verso)

PFS

Total ITT

N = 246

N = 123

Médiane (semaines)

20,0

7.0

0,35 (0,26, 0,48)

<0,001

Léiomyosarcome

N = 109

N = 49

Médiane (semaines)

20,1

8.1

0,37 (0,23, 0,60)

<0,001

Sous-groupes du sarcome synovial

N = 25

N = 13

Médiane (semaines)

17,9

4.1

0,43 (0,19, 0,98)

0,005

Sous-groupes ‘Autres STS’

N = 112

N = 61

Médiane (semaines)

20,1

4.3

0,39 (0,25, 0,60)

<0,001

OS

Total ITT

N = 246

N = 123

Médiane (mois)

12,6

10,7

0,87 (0,67, 1,12)

0.256

Léiomyosarcome *

N = 109

N = 49

Médiane (mois)

16,7

14,1

0,84 (0,56, 1,26)

0.363

Sous-groupes du sarcome synovial *

N = 25

N = 13

Médiane (mois)

8.7

21,6

1,62 (0,79, 3,33)

0,115

Sous-groupes “Autres STS” *

N = 112

N = 61

Médiane (mois)

10,3

9.5

0,84 (0,59, 1,21)

0.325

Taux de réponse (CR + PR)

% (IC de 95%)

4 (2,3, 7,9)

0 (0.0, 3.0)

Durée de la réponse

Médiane (semaines) (IC à 95%)

38,9 (16,7, 40,0)

HR = hazard ratio; ITT = intention de traiter; PFS = survie sans progression; CR = réponse complète; PR = réponse partielle. OS = survie globale

* La survie globale des sous-groupes histologiques STS respectifs (léiomyosarcome, sarcome synovial et STS «autre») doit être interprétée avec prudence en raison du petit nombre de sujets et de larges intervalles de confiance.

Une amélioration similaire de la SSP basée sur les évaluations des investigateurs a été observée dans le groupe pazopanib par rapport au groupe placebo (dans la population ITT globale HR: 0,39; IC 95%, 0,30 à 0,52, p <0,001).

Courbe de Kaplan-Meier de la figure 5 pour la survie sans progression dans STS par l’évaluation indépendante pour la population globale (VEG110727)

Aucune différence significative dans OS n’a été observée entre les deux bras de traitement à l’analyse finale OS effectuée après 76% (280/369) des événements s’étaient produits (HR 0,87, IC à 95% 0,67, 1,12 p = 0,256).

Population pédiatrique

L’Agence Européenne des Médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études de Votrient dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du carcinome rénal et pelvien rénal (néphroblastome, néphroblastomatose, sarcome à cellules claires, néphrome mésoblastique, carcinome rénal médullaire et tumeur rhabdoïde du rein) (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Votrient dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du rhabdomyosarcome, du sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcome et de la famille des tumeurs Ewing (voir 4.2. utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Lors de l’administration orale d’une dose unique de 800 mg de pazopanib à des patients atteints de tumeurs solides, la concentration plasmatique maximale (C max ) d’environ 19 ± 13 μg / ml a été atteinte après 3,5 heures médianes (1,0-11,9 heures) et une ASC 0-∞ d’environ 650 ± 500 μg.h / ml a été obtenu. L’administration quotidienne entraîne une augmentation de 1,23 à 4 fois de l’ASC 0-T .

Il n’y avait pas d’augmentation constante de l’ASC ou de la C max aux doses de pazopanib supérieures à 800 mg.

L’exposition systémique au pazopanib est augmentée lorsqu’il est administré avec de la nourriture. L’administration de pazopanib avec un repas riche en matières grasses ou faible en gras entraîne une augmentation d’environ 2 fois de l’ASC et de la C max . Par conséquent, le pazopanib doit être administré au moins deux heures après la prise des aliments ou au moins une heure avant l’ingestion (voir rubrique 4.2).

L’administration d’un comprimé écrasé de pazopanib à 400 mg a augmenté l’ASC (0-72) de 46% et la C max d’environ 2 fois et a diminué le t max d’environ 2 heures par rapport à l’administration du comprimé entier. Ces résultats indiquent que la biodisponibilité et le taux d’absorption orale du pazopanib augmentent après l’administration du comprimé broyé par rapport à l’administration du comprimé entier (voir rubrique 4.2).

Distribution

La liaison du pazopanib à la protéine plasmatique humaine in vivo était supérieure à 99% sans dépendance de la concentration sur la plage de 10 à 100 μg / ml. Des études in vitro suggèrent que le pazopanib est un substrat de la P-gp et de la BCRP.

Biotransformation

Les résultats d’études in vitro ont démontré que le métabolisme du pazopanib dépend principalement du CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et du CYP2C8. Les quatre principaux métabolites du pazopanib ne représentent que 6% de l’exposition au plasma. L’un de ces métabolites inhibe la prolifération des cellules endothéliales de la veine ombilicale humaine stimulées par le VEGF avec une activité similaire à celle du pazopanib, les autres sont 10 à 20 fois moins actives. Par conséquent, l’activité du pazopanib dépend principalement de l’exposition parentale au pazopanib.

Élimination

Le pazopanib est éliminé lentement avec une demi-vie moyenne de 30,9 heures après l’administration de la dose recommandée de 800 mg. L’élimination se fait principalement par les fèces, l’élimination rénale représentant moins de 4% de la dose administrée.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Les résultats indiquent que moins de 4% d’une dose de pazopanib administrée par voie orale est excrétée dans l’urine sous forme de pazopanib et de ses métabolites. Les résultats de la modélisation de la pharmacocinétique de population (données provenant de sujets dont les valeurs de CLCR initiales étaient comprises entre 30,8 ml / min et 150 ml / min) indiquaient que l’insuffisance rénale ne devrait pas avoir d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du pazopanib. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients dont la clairance de la créatinine est supérieure à 30 ml / min. La prudence est recommandée chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml / min, car il n’y a aucune expérience du pazopanib dans cette population de patients (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Doux

Le pazopanib médian à l’état d’équilibre C max et ASC (0-24) chez les patients présentant des anomalies légères des paramètres hépatiques (définis soit bilirubine normale et tout degré d’élévation de l’ALT ou une élévation de la bilirubine jusqu’à 1,5 x LSN indépendamment de l’ALT valeur) après l’administration de 800 mg une fois par jour sont similaires à la médiane chez les patients ayant une fonction hépatique normale (voir le tableau 7). 800 mg de pazopanib une fois par jour est la dose recommandée chez les patients présentant des anomalies légères des tests hépatiques sériques (voir rubrique 4.2).

Modérer

La dose de pazopanib maximale tolérée (DMT) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (définie comme une élévation de la bilirubine> 1,5 x à 3 x LSN indépendamment des valeurs d’ALT) était de 200 mg une fois par jour. Les valeurs médianes de C max et d’ASC (0-24) à l’ état d’équilibre après l’administration de 200 mg de pazopanib une fois par jour chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée étaient d’environ 44% et 39% des valeurs médianes correspondantes après l’administration de 800 mg une fois par jour. patients avec une fonction hépatique normale, respectivement (voir le tableau 7).

Sur la base des données d’innocuité et de tolérabilité, la dose de pazopanib doit être réduite à 200 mg une fois par jour chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (voir rubrique 4.2).

Sévère

Les valeurs médianes de C max et d’ASC (0-24) à l’ état d’équilibre après l’administration de 200 mg de pazopanib une fois par jour chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave étaient d’environ 18% et 15% des valeurs médianes correspondantes après l’administration de 800 mg une fois par jour. patients avec une fonction hépatique normale. Compte tenu de la diminution de l’exposition et de la réserve hépatique limitée, le pazopanib n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (définie par une bilirubine totale> 3 fois la LSN quel que soit le taux d’ALT) (voir rubrique 4.2).

Tableau 7 Pharmacocinétique médiane du pazopanib à l’état d’équilibre mesurée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique.

Groupe

Dose étudiée

C max (μg / ml)

ASC (0-24) (μg x hr / ml)

Dose recommandée

Fonction hépatique normale

800 mg OD

52,0

(17.1-85.7)

888.2

(345,5-1482)

800 mg OD

Légère HI

800 mg OD

33,5

(11.3-104.2)

774.2

(214.7-2034.4)

800 mg OD

Modéré HI

200 mg OD

22,2

(4.2-32.9)

256,8

(65,7-487,7)

200 mg OD

HI sévère

200 mg OD

9.4

(2.4-24.3)

130,6

(46,9-473,2)

Non recommandé

OD – une fois par jour

5.3 Données de sécurité précliniques

Le profil de sécurité préclinique du pazopanib a été évalué chez la souris, le rat, le lapin et le singe. Dans les études de doses répétées chez les rongeurs, des effets dans divers tissus (os, dents, ongles, organes reproducteurs, tissus hématologiques, rein et pancréas) semblent liés à la pharmacologie de l’inhibition et / ou de la perturbation des voies de signalisation du VEGF par le VEGFR. effets survenant à des niveaux d’exposition plasmatique inférieurs à ceux observés en clinique. Les autres effets observés comprennent la perte de poids corporel, la diarrhée et / ou la morbidité qui sont soit secondaires aux effets gastro-intestinaux locaux provoqués par une forte exposition locale de médicaments aux muqueuses (singes), soit par des effets pharmacologiques (rongeurs). Des lésions hépatiques prolifératives (foyers éosinophiles et adénome) ont été observées chez des souris femelles exposées à des expositions 2,5 fois supérieures à celles de l’exposition humaine en fonction de l’ASC.

Dans les études de toxicité juvénile, lorsque les rats avant sevrage ont été administrés du jour 9 à 14 jours après l’accouchement, le pazopanib a entraîné une mortalité et une croissance anormale des organes dans les reins, les poumons, le foie et le cœur. exposition basée sur l’ASC chez les humains adultes. Lorsque les rats post-sevrage ont reçu des doses du 21ème jour post-partum au 62ème jour post-partum, les résultats toxicologiques étaient similaires à ceux des rats adultes à des expositions comparables. Les patients pédiatriques humains présentent un risque accru d’effets sur les os et les dents par rapport aux adultes, car ces changements, y compris l’inhibition de la croissance (membres raccourcis), la fragilité osseuse et le remodelage des dents, étaient présents chez les rats juvéniles ≥ 10 mg / kg / jour (égal à environ 0,1-0,2 fois l’exposition clinique sur la base de l’ASC chez l’homme adulte) (voir rubrique 4.4).

Effets sur la reproduction, la fertilité et les effets tératogènes

Il a été démontré que le pazopanib est embryotoxique et tératogène lorsqu’il est administré à des rats et des lapins à des expositions plus de 300 fois inférieures à l’exposition humaine (d’après l’ASC). Les effets comprenaient une baisse de la fertilité féminine, une augmentation des pertes avant et après l’implantation, des résorptions précoces, une létalité de l’embryon, une diminution du poids corporel du fœtus et une malformation cardiovasculaire. Des corps jaunes diminués, des kystes accrus et une atrophie ovarienne ont également été observés chez les rongeurs. Dans une étude de fertilité chez le rat, aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité n’a été observé, mais des diminutions du taux de production de spermatozoïdes, de la motilité des spermatozoïdes et des concentrations de spermatozoïdes épididymaires et testiculaires ont été observées à 0,3 fois l’exposition humaine selon l’ASC. .

Génotoxicité

Le pazopanib n’a pas causé de dommages génétiques lors des tests de génotoxicité (test d’Ames, test d’aberration chromosomique des lymphocytes périphériques humains et micronucleus in vivo chez le rat). Un intermédiaire synthétique dans la fabrication du pazopanib, qui est également présent dans la substance médicamenteuse finale en faibles quantités, n’était pas mutagène dans le test d’Ames, mais génotoxique dans le test de lymphome de la souris et le test in vivo du micronoyau chez la souris.

Cancérogénicité

Dans des études de cancérogénicité de deux ans sur le pazopanib, on a noté une augmentation du nombre d’adénomes du foie chez les souris et des adénocarcinomes duodénaux chez les rats. Sur la base de la pathogenèse spécifique des rongeurs et du mécanisme de ces résultats, ils ne sont pas considérés comme représentant un risque cancérogène accru pour les patients prenant du pazopanib.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Votrient 200 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

Stéarate de magnésium

La cellulose microcristalline

Povidone (K30)

Glycolate d’amidon sodique

Revêtement de tablette

Hypromellose

Oxyde de fer rouge (E172)

Macrogol 400

Polysorbate 80

Dioxyde de titane (E171)

Votrient 400 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

Stéarate de magnésium

La cellulose microcristalline

Povidone (K30)

Glycolate d’amidon sodique

Revêtement de tablette

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbate 80

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Votrient 200 mg comprimés pelliculés

Bouteilles en HDPE avec fermetures de sécurité en polypropylène pour enfants, contenant 30 ou 90 comprimés.

Votrient 400 mg comprimés pelliculés

Bouteilles en PEHD munies de fermetures à l’épreuve des enfants en polypropylène contenant 30 ou 60 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, chemin Merrion

Dublin 4

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Votrient 200 mg comprimés pelliculés

EU / 1/10/628/001

EU / 1/10/628/002

Votrient 400 mg comprimés pelliculés

EU / 1/10/628/003

EU / 1/10/628/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 14 juin 2010

Date du dernier renouvellement: 14 juin 2013

10. Date de révision du texte

08 mai 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM