Viread 163 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Viread 163 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 163 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).

Excipient à effet connu

Chaque comprimé contient 109 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimés pelliculés blancs, ronds, de 10,7 mm de diamètre, portant l’inscription «GSI» d’un côté et «200» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Les comprimés pelliculés de Viread 163 mg sont indiqués en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, avec une résistance aux INTI ou des toxicités interdisant l’utilisation d’agents de première ligne âgés de 6 à 12 ans et pesant 22 kg à moins de 28 kg.

Le choix de Viread pour traiter les patients antirétroviraux ayant une infection par le VIH-1 doit être basé sur les tests de résistance virale individuels et / ou les antécédents de traitement des patients.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

La dose recommandée pour les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 6 à <12 ans et pesant de 22 kg à <28 kg qui sont capables d’avaler des comprimés pelliculés est un comprimé de 163 mg pris une fois par jour par voie orale.

Veuillez vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit des comprimés pelliculés de Viread 123 mg et 204 mg pour le traitement des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 6 à 12 ans pesant 17 kg à <22 kg et 28 kg à <35 kg, respectivement.

Viread est également disponible sous forme de granules à 33 mg / g chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à <12 ans qui pèsent <17 kg ou qui sont incapables d’avaler des comprimés pelliculés. Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit pour les granulés de Viread 33 mg / g.

Dose oubliée

Si un patient manque une dose de Viread dans les 12 heures suivant la prise habituelle, le patient doit prendre Viread avec de la nourriture dès que possible et reprendre son programme de traitement normal. Si un patient manque une dose de Viread de plus de 12 heures et qu’il est presque temps pour la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et reprendre simplement le schéma posologique habituel.

Si le patient vomit dans l’heure qui suit la prise de Viread, un autre comprimé doit être pris. Si le patient vomit plus d’une heure après la prise de Viread, il n’est pas nécessaire de prendre une autre dose.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

L’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Si les comprimés pelliculés de Viread 163 mg sont arrêtés chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les enfants de moins de 2 ans infectés par le VIH-1 n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

L’innocuité et l’efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les enfants atteints d’hépatite B chronique âgés de 2 à <12 ans ou pesant <35 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Viread 163 mg comprimés pelliculés doit être pris une fois par jour, par voie orale avec de la nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Co-administration d’autres médicaments

– Viread ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.

– Viread ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.

– L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée. L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées. L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Une diminution de la dose de 250 mg de didanosine co-administrée avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d’échec virologique dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1.

Triple thérapie avec des nucléosides / nucléotides

On a signalé un taux élevé d’échec virologique et d’émergence de la résistance à un stade précoce chez les patients infectés par le VIH lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil était associé à la lamivudine et à l’abacavir ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine en régime uniquotidien.

Effets rénaux et osseux dans la population adulte

Effets rénaux

Le ténofovir est principalement éliminé par le rein. Des cas d’insuffisance rénale, d’insuffisance rénale, de créatinine élevée, d’hypophosphatémie et de tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportés lors de l’utilisation clinique du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).

Insuffisance rénale

L’innocuité rénale du ténofovir n’a été étudiée que de façon très limitée chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine <80 ml / min).

Effets d’os

Chez les patients infectés par le VIH, dans une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine associée à la lamivudine et à l’éfavirenz chez des patients adultes n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, une légère diminution de la densité minérale osseuse (DMO) a été observée. les deux groupes de traitement. Les diminutions de la DMO de la colonne vertébrale et des changements dans les biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus élevées dans le groupe traité au fumarate de ténofovir disoproxil à 144 semaines. Les diminutions de la DMO de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant, il n’y avait pas de risque accru de fractures ou de preuve d’anomalies osseuses cliniquement pertinentes sur 144 semaines.

Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions les plus prononcées de la DMO ont été observées chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d’un régime contenant un inhibiteur de la protéase amplifié. Des schémas thérapeutiques alternatifs doivent être envisagés chez les patients ostéoporotiques présentant un risque élevé de fractures.

Des anomalies osseuses (contribuant rarement aux fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique 4.8).

Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique

Des incertitudes sont associées aux effets à long terme de la toxicité osseuse et rénale. De plus, la réversibilité de la toxicité rénale ne peut pas être entièrement établie. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée pour peser au cas par cas l’équilibre bénéfice / risque du traitement, décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (y compris la décision de retrait du traitement) et envisager la nécessité d’une supplémentation.

Effets rénaux

Des effets indésirables rénaux compatibles avec une tubulopathie rénale proximale ont été rapportés chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à <12 ans dans l’étude clinique GS-US-104-0352 (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Surveillance rénale

Il est recommandé que la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphate sérique) soit évaluée chez tous les patients avant le début du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil et qu’elle soit également surveillée après deux à quatre semaines de traitement, après trois mois de traitement et tous les trois à six mois. mois par la suite chez les patients sans facteurs de risque rénaux. Chez les patients à risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Gestion rénale

Si le taux de phosphate sérique confirmé est <3,0 mg / dl (0,96 mmol / l) chez un patient pédiatrique recevant du fumarate de ténofovir disoproxil, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures de glycémie, de potassium sanguin et de glucose urinaire (voir rubrique 4.8, tubulopathie proximale). Si des anomalies rénales sont suspectées ou détectées, il faut consulter un néphrologue pour envisager l’interruption du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. L’interruption du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.

Co-administration et risque de toxicité rénale

L’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée avec l’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique (par exemple, aminosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir ou interleukine-2). Si l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et d’agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë après initiation d’une dose élevée ou de plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal. Si le fumarate de ténofovir disoproxil est co-administré avec un AINS, la fonction rénale doit être surveillée de manière adéquate.

Un risque plus élevé d’insuffisance rénale a été signalé chez des patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Une surveillance étroite de la fonction rénale est requise chez ces patients (voir rubrique 4.5). Chez les patients présentant des facteurs de risque rénaux, l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et d’un inhibiteur de la protéase renforcé doit être soigneusement évaluée.

Le fumarate de ténofovir disoproxil n’a pas été évalué cliniquement chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie rénale, notamment les protéines de transport humain hOAT 1 et 3 ou MRP 4 (par exemple le cidofovir, un médicament néphrotoxique connu). Ces protéines de transport rénal peuvent être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l’élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, la pharmacocinétique de ces médicaments, sécrétés par la même voie rénale, y compris les protéines de transport hOAT 1 et 3 ou MRP 4, pourrait être modifiée s’ils sont co-administrés. Sauf si cela est clairement nécessaire, l’utilisation concomitante de ces médicaments sécrétés par la même voie rénale n’est pas recommandée, mais si une telle utilisation est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

L’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2). Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être instauré chez les enfants atteints d’insuffisance rénale et doit être arrêté chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale au cours du traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.

Effets d’os

Viread peut entraîner une réduction de la DMO. Les effets des modifications de la DMO associées au fumarate de ténofovir disoproxil sur la santé osseuse à long terme et le risque futur de fracture sont actuellement inconnus (voir rubrique 5.1).

Si des anomalies osseuses sont détectées ou soupçonnées chez des patients pédiatriques, il faut consulter un endocrinologue et / ou un néphrologue.

Patients infectés par le VIH et co-infection par le virus de l’hépatite B ou C

Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par un traitement antirétroviral présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.

Les médecins devraient consulter les lignes directrices actuelles sur le traitement du VIH pour la prise en charge optimale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB).

En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant à ces médicaments.

L’arrêt du traitement par Viread chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui arrêtent le Viread doivent faire l’objet d’un suivi clinique et d’un suivi de laboratoire pendant au moins 6 mois après l’arrêt du traitement. Chez les patients présentant une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé puisque l’exacerbation de l’hépatite post-traitement peut entraîner une décompensation hépatique.

Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C

Il a été démontré que l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de lédipasvir / sofosbuvir ou de sofosbuvir / velpatasvir augmente les concentrations plasmatiques du ténofovir, en particulier lorsqu’il est administré en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un activateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil dans le contexte du lédipasvir / sofosbuvir ou du sofosbuvir / velpatasvir et d’un activateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et avantages potentiels associés à l’administration concomitante de lédipasvir / sofosbuvir ou de sofosbuvir / velpatasvir avec le fumarate de ténofovir disoproxil associé à un inhibiteur de protéase du VIH amplifié (par exemple atazanavir ou darunavir) doivent être envisagés, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonction rénale. . Les patients recevant du lédipasvir / sofosbuvir ou du sofosbuvir / velpatasvir en concomitance avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de la protéase du VIH renforcé doivent être surveillés pour les effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil.

Maladie du foie

Le ténofovir et le fumarate de ténofovir disoproxil ne sont pas métabolisés par les enzymes hépatiques. Une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des patients adultes non infectés par le VIH présentant divers degrés d’insuffisance hépatique. Aucune altération pharmacocinétique significative n’a été observée chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero

Les analogues de nucleos (t) ide peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques à apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues de nucléos (t), qui présentent des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (utilisation de corticoïdes, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au CART. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Les comprimés pelliculés de Viread 163 mg contiennent du lactose monohydraté. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Sur la base des résultats d’expériences in vitro et de la voie d’élimination connue du ténofovir, le potentiel d’interactions médiées par le CYP450 impliquant le ténofovir avec d’autres médicaments est faible.

Utilisation concomitante non recommandée

Viread ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide.

Viread ne doit pas être administré en concomitance avec l’adéfovir dipivoxil.

Didanosine

L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4 et tableau 1).

Produits médicinaux à élimination rénale

Comme le ténofovir est principalement éliminé par les reins, l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil avec des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire active via les protéines de transport hOAT 1, hOAT 3 ou MRP 4 (cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques du ténofovir. et / ou les médicaments co-administrés.

L’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil doit être évitée en cas d’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique. Certains exemples incluent, mais sans s’y limiter, les aminoglycosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2 (voir rubrique 4.4).

Étant donné que le tacrolimus peut affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée lorsqu’il est co-administré avec le fumarate de ténofovir disoproxil.

Autres interactions

Les interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et d’autres médicaments sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous (augmentation indiquée par «↑», diminution par «↓», pas de changement par «↔», deux fois par jour par «soumission» et une fois par jour par «qd» “).

Tableau 1: Interactions entre le fumarate de ténofovir disoproxil et d’autres médicaments

Médicament par zones thérapeutiques

(dose en mg)

Effets sur les niveaux de drogue

Pourcentage moyen de changement en AUC, C max , C min

Recommandation concernant l’administration concomitante de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate)

ANTI-INFECTIEUX

Antirétroviraux

Inhibiteurs de protéase

Atazanavir / Ritonavir

(300 qd / 100 qd / 300 qd)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25%

C max : ↓ 28%

C min : ↓ 26%

Tenofovir:

AUC: ↑ 37%

C max : ↑ 34%

C min : ↑ 29%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Lopinavir / Ritonavir

(400 enchère / 100 enchère / 300 qd)

Lopinavir / ritonavir:

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du lopinavir / ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 32%

C max : ↔

C min : ↑ 51%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Darunavir / Ritonavir

(300/100 bid / 300 qd)

Darunavir:

Aucun effet significatif sur les paramètres pharmacocinétiques du darunavir / ritonavir.

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

C min : ↑ 37%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les événements indésirables associés au ténofovir, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

NRTI

Didanosine

L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine, ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées. L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Une diminution de la dose de 250 mg de didanosine co-administrée avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d’échec virologique dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1.

L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Adéfovir dipivoxil

AUC: ↔

C max : ↔

Le fumarate de ténofovir disoproxil ne doit pas être administré en même temps que l’adéfovir dipivoxil (voir rubrique 4.4).

Agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C

Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg par jour) + Atazanavir / Ritonavir (300 mg par jour / 100 mg par jour) + Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg par jour) 1

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96%

C max : ↑ 68%

C min : ↑ 118%

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 42%

Atazanavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 63%

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 45%

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 47%

C min : ↑ 47%

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir / sofosbuvir et d’atazanavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec le lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec surveillance rénale fréquente, si d’autres alternatives ne sont pas disponibles (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg par jour) + Darunavir / Ritonavir (800 mg par jour / 100 mg par jour) + Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg par jour) 1

Ledipasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27%

C max : ↓ 37%

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Darunavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 48%

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50%

C max : ↑ 64%

C min : ↑ 59%

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil, de lédipasvir / sofosbuvir et de darunavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec le lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec surveillance rénale fréquente, si d’autres alternatives ne sont pas disponibles (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg par jour) + Efavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg / 200 mg / 300 mg par jour)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34%

C max : ↓ 34%

C min : ↓ 34%

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98%

C max : ↑ 79%

C min : ↑ 163%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg qd) + Emtricitabine / Rilpivirine / Fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 25 mg / 300 mg qd)

Ledipasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

C max : ↔

C min : ↑ 91%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg par jour) + Dolutégravir (50 mg par jour) + Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Ledipasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Dolutegravir

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 65%

C max : ↑ 61%

C min : ↑ 115%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / Velpatasvir (400 mg / 100 mg par jour) + Atazanavir / Ritonavir (300 mg par jour / 100 mg par jour) + Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 42%

Velpatasvir:

AUC: ↑ 142%

C max : ↑ 55%

C min : ↑ 301%

Atazanavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 39%

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 29%

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 55%

C min : ↑ 39%

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir / velpatasvir et d’atazanavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil lorsqu’il est associé au sofosbuvir / velpatasvir et à un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec une surveillance rénale fréquente (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / Velpatasvir (400 mg / 100 mg par jour) + Darunavir / Ritonavir (800 mg par jour / 100 mg par jour) + Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 28%

C max : ↓ 38%

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↓ 24%

C min : ↔

Darunavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 39%

C max : ↑ 55%

C min : ↑ 52%

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir / velpatasvir et de darunavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil lorsqu’il est associé au sofosbuvir / velpatasvir et à un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec une surveillance rénale fréquente (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / Velpatasvir (400 mg / 100 mg par jour) + Lopinavir / Ritonavir (800 mg / 200 mg par jour) + Emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 29%

C max : ↓ 41%

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↓ 30%

C min : ↑ 63%

Lopinavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 42%

C min : ↔

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil, de sofosbuvir / velpatasvir et de lopinavir / ritonavir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil lorsqu’il est associé au sofosbuvir / velpatasvir et à un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le ritonavir ou le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec une surveillance rénale fréquente (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / velpatasvir (400 mg / 100 mg qd) + raltégravir (400 mg bid) + emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 300 mg qd)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Raltegravir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↓ 21%

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

C max : ↑ 46%

C min : ↑ 70%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir / Velpatasvir (400 mg / 100 mg par jour) + Efavirenz / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg / 200 mg / 300 mg par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↑ 38%

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53%

C max : ↓ 47%

C min : ↓ 57%

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81%

C max : ↑ 77%

C min : ↑ 121%

L’administration concomitante de sofosbuvir / velpatasvir et d’éfavirenz devrait diminuer les concentrations plasmatiques de velpatasvir. L’administration concomitante de sofosbuvir / velpatasvir et de régimes contenant de l’éfavirenz n’est pas recommandée.

Sofosbuvir / velpatasvir (400 mg / 100 mg qd) + emtricitabine / rilpivirine / fumarate de ténofovir disoproxil (200 mg / 25 mg / 300 mg qd)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Rilpivirine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 40%

C max : ↑ 44%

C min : ↑ 84%

Aucun ajustement de dose n’est recommandé. L’exposition accrue au ténofovir pourrait potentialiser les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. La fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir rubrique 4.4).

Sofosbuvir (400 mg qd) + éfavirenz / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (600 mg / 200 mg / 300 mg qd)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↓ 19%

GS-331007 2 :

AUC: ↔

C max : ↓ 23%

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 25%

C min : ↔

Aucun ajustement de dose n’est requis.

1 Données générées par l’administration simultanée de lédipasvir / sofosbuvir. L’administration échelonnée (à 12 heures d’intervalle) a donné des résultats similaires.

2 Le principal métabolite circulant du sofosbuvir.

Des études menées avec d’autres médicaments

Il n’y avait pas d’interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives lorsque le fumarate de ténofovir disoproxil était co-administré avec l’emtricitabine, la lamivudine, l’indinavir, l’éfavirenz, le nelfinavir, le saquinavir (ritonavir boosté), la méthadone, la ribavirine, le rifampicine, le tacrolimus ou le contraceptif hormonal norgestimate / éthinylestradiol.

Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être pris avec de la nourriture, car la nourriture améliore la biodisponibilité du ténofovir (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une quantité modérée de données sur les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses) n’indique aucune malformation ou toxicité fœtale / néonatale associée au fumarate de ténofovir disoproxil. Les études chez l’animal n’indiquent pas de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). L’utilisation de fumarate de ténofovir disoproxil peut être envisagée pendant la grossesse, si nécessaire.

Allaitement maternel

Le ténofovir a été excrété dans le lait maternel. Les informations sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Par conséquent, Viread ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

En règle générale, il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n’allaitent pas leur bébé afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson.

La fertilité

Les données cliniques concernant l’effet du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité sont limitées. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, les patients doivent être informés que des étourdissements ont été rapportés pendant le traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Chez les patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil, des cas rares d’insuffisance rénale, d’insuffisance rénale et d’événements inhabituels de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) entraînant parfois des anomalies osseuses (contribuant rarement aux fractures) ont été rapportés. La surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients traités par Viread (voir rubrique 4.4).

Environ un tiers des patients peuvent présenter des effets indésirables après un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d’autres agents antirétroviraux. Ces réactions sont généralement d’intensité légère à modérée. Environ 1% des patients adultes traités au fumarate de ténofovir disoproxil ont arrêté le traitement en raison des événements gastro-intestinaux.

L’administration concomitante de Viread et de didanosine n’est pas recommandée car elle peut entraîner un risque accru de réactions indésirables (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

L’arrêt de Viread chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite (voir rubrique 4.4).

Résumé tabulé des effets indésirables

L’évaluation des effets indésirables du fumarate de ténofovir disoproxil repose sur les données d’innocuité issues des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation. Tous les effets indésirables sont présentés dans le tableau 2.

L’évaluation des effets indésirables des études cliniques sur le VIH-1 est basée sur l’expérience de deux études menées chez 653 adultes traités par fumarate de ténofovir disoproxil (n = 443) ou un placebo (n = 210) en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pendant 24 semaines et également dans une étude comparative contrôlée en double aveugle dans laquelle 600 patients adultes naïfs de traitement ont reçu un traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (n = 299) ou la stavudine (n = 301) en association avec lamivudine et éfavirenz pour 144 semaines.

Les effets indésirables avec suspicion (au moins possible) de lien avec le traitement sont listés ci-dessous par classe d’organes du système et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très communes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100) ou rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000). ).

Tableau 2: Résumé tabulé des effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil en fonction de l’étude clinique et de l’expérience après commercialisation

La fréquence

Fumarate de ténofovir disoproxil

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

hypophosphatémie 1

Rare:

hypokaliémie 1

Rare:

acidose lactique

Troubles du système nerveux:

Très commun:

vertiges

Problèmes gastro-intestinaux:

Très commun:

diarrhée, vomissements, nausées

Commun:

flatulence

Rare:

pancréatite

Troubles hépatobiliaires:

Commun:

augmentation des transaminases

Rare:

stéatose hépatique, hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Très commun:

téméraire

Rare:

angioedème

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Rare:

rhabdomyolyse 1 , faiblesse musculaire 1

Rare:

ostéomalacie (se manifestant par une douleur osseuse et contribuant rarement aux fractures) 1, 2 , myopathie 1

Troubles rénaux et urinaires:

Rare:

augmentation de la créatinine, tubulopathie rénale proximale (y compris syndrome de Fanconi)

Rare:

insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, nécrose tubulaire aiguë, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë) 2 , diabète insipide néphrogénique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Très commun:

asthénie

1 Cette réaction indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. Il n’est pas considéré comme étant causalement associé au fumarate de ténofovir disoproxil en l’absence de cette condition.

2 Cet effet indésirable a été identifié au cours de la surveillance post-commercialisation, mais n’a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés randomisés ou dans le programme d’accès élargi au fumarate de ténofovir disoproxil. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés au fumarate de ténofovir disoproxil dans des essais cliniques contrôlés randomisés et le programme d’accès élargi (n = 7 319).

Description des effets indésirables sélectionnés

Insuffisance rénale

Étant donné que Viread peut entraîner une atteinte rénale, il est recommandé de surveiller la fonction rénale (voir rubriques 4.4 et 4.8 Résumé du profil de sécurité ). La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résorbée ou s’est améliorée après l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine n’a pas complètement disparu malgré l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (tels que les patients présentant des facteurs de risque rénaux initiaux, une infection à VIH avancée ou des médicaments néphrotoxiques concomitants) courent un risque accru de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

Interaction avec la didanosine

L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée, car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées.

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation des effets indésirables est basée sur deux essais randomisés (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) chez 184 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à <18 ans) traités par le ténofovir disoproxil fumarate (n = 93) ou un comparateur placebo / actif (n = 91) en association avec d’autres antirétroviraux pendant 48 semaines (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les enfants traités par le fumarate de ténofovir disoproxil étaient en accord avec ceux observés dans les études cliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubrique 4.8 Résumé des effets indésirables tabulés et 5.1).

Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1, les scores Z de BMD observés chez les sujets ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil étaient plus faibles que ceux observés chez les sujets ayant reçu un placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1, les scores Z de BMD observés chez les sujets ayant changé pour le fumarate de ténofovir disoproxil étaient plus faibles que ceux observés chez les sujets restant sous stavudine ou sous zidovudine (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Dans l’étude GS-US-104-0352, 4 des 89 patients pédiatriques exposés au fumarate de ténofovir disoproxil (exposition médiane au fumarate de ténofovir disoproxil pendant 312 semaines) ont abandonné en raison d’effets indésirables compatibles avec une tubulopathie rénale proximale. Sept patients avaient des taux de filtration glomérulaire (DFG) estimés entre 70 et 90 mL / min / 1,73 m 2 . Parmi eux, deux patients ont présenté une baisse cliniquement significative du TFG estimé qui s’est amélioré après l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil.

Autre (s) population (s) spéciale (s)

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’utilisation de fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Exacerbations de l’hépatite après l’arrêt du traitement

Chez les patients infectés par le VIH co-infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’hépatite sont apparus après l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Symptômes

En cas de surdosage, le patient doit être surveillé afin de déceler tout signe de toxicité (voir rubriques 4.8 et 5.3), et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire.

La gestion

Le ténofovir peut être éliminé par hémodialyse; la clairance médiane de l’hémodialyse du ténofovir est de 134 ml / min. On ne sait pas si le ténofovir peut être éliminé par dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviral à usage systémique; inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC: J05AF07

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Le fumarate de ténofovir disoproxil est le fumarate du promédicament ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en substance active, le ténofovir, un analogue du nucléoside monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite converti en son métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un terminateur de chaîne obligatoire, par des enzymes cellulaires constitutivement exprimées. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les cellules au repos. Le diphosphate de ténofovir inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par une compétition de liaison directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et, après incorporation dans l’ADN, par la terminaison de la chaîne d’ADN. Le ténofovir diphosphate est un inhibiteur faible des polymérases cellulaires α, β et γ. À des concentrations allant jusqu’à 300 μmol / l, le ténofovir n’a également montré aucun effet sur la synthèse de l’ADN mitochondrial ou la production d’acide lactique dans les essais in vitro .

Données relatives au VIH

Activité antivirale du VIH in vitro: La concentration de ténofovir requise pour 50% d’inhibition (CE 50 ) de la souche de laboratoire sauvage VIH-1 IIIB est de 1-6 μmol / l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et de 1.1 μmol / l 1 isolats de sous-type B dans les PBMC. Le ténofovir est également actif contre les sous-types A, C, D, E, F, G et O du VIH-1 et contre le VIH BaL dans les cellules monocytes / macrophages primaires. Le ténofovir présente une activité in vitro contre le VIH-2, avec une EC 50 de 4,9 μmol / l dans les cellules MT-4.

Résistance: Des souches de VIH-1 présentant une sensibilité réduite au ténofovir et une mutation K65R de la transcriptase inverse ont été sélectionnées in vitro et chez certains patients (voir Efficacité clinique et innocuité). Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients sous antirétroviraux dont la souche est porteuse de la mutation K65R (voir rubrique 4.4). En outre, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée par le ténofovir et entraîne une sensibilité réduite au ténofovir.

Des études cliniques chez des patients ayant déjà été traités ont évalué l’activité anti-VIH du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) contre des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH a exprimé 3 mutations associées à l’analogue de la thymidine ou plus (TAMs) qui comprenaient la mutation transcriptase M41L ou L210W ont montré une réponse réduite au traitement par 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).

Efficacité clinique et sécurité

Les effets du fumarate de ténofovir disoproxil chez des adultes infectés par le VIH et infectés par le traitement et n’ayant jamais été traités ont été démontrés dans des essais de 48 semaines et de 144 semaines, respectivement.

Dans l’étude GS-99-907, 550 patients adultes traités ont été traités par placebo ou par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. Le nombre moyen de cellules CD4 initiales était de 427 cellules / mm 3 , l’ARN du VIH-1 plasmatique initial était de 3,4 log 10 copies / ml (78% des patients avaient une charge virale <5000 copies / ml) et la durée moyenne des antécédents Le traitement anti-VIH était de 5,4 ans. Une analyse génotypique de base de 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance au VIH-1 associées à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% à des mutations associées à des inhibiteurs de protéase et 48% à des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

À la semaine 24, la variation moyenne pondérée par le temps des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 (DAVG 24 ) était de -0,03 log 10 copies / ml et de -0,61 log 10 copies / ml pour le placebo et de 245 mg pour le ténofovir disoproxil (comme fumarate) (p <0,0001). Une différence statistiquement significative en faveur du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée dans le changement moyen pondéré dans le temps par rapport à la semaine 24 (DAVG 24 ) pour la numération des CD4 (+13 cellules / mm 3 pour le ténofovir disoproxil 245 mg (comme fumarate) contre -11 cellules / mm 3 pour le placebo, p-value = 0,0008). La réponse antivirale au fumarate de ténofovir disoproxil était durable pendant 48 semaines (DAVG 48 était de -0,57 log 10 copies / ml, proportion de patients avec ARN VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies / ml était respectivement de 41% et 18%). Huit (2%) patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.

La phase contrôlée à double insu de 144 semaines de l’étude GS-99-903 a évalué l’efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) par rapport à la stavudine en association avec la lamivudine et l’éfavirenz chez des patients adultes infectés par le VIH-1 naïf à la thérapie antirétrovirale. Le nombre moyen de cellules CD4 initiales était de 279 cellules / mm 3 , l’ARN du VIH-1 plasmatique initial était de 4,91 log 10 copies / ml, 19% des patients avaient une infection VIH-1 symptomatique et 18% avaient le SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction de l’ARN du VIH-1 et de la numération des CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient des charges virales initiales> 100 000 copies / ml et 39% avaient un nombre de cellules CD4 <200 cellules / ml.

En intention de traiter l’analyse (données manquantes et changement de traitement antirétroviral considéré comme échec), la proportion de patients ayant un ARN VIH-1 inférieur à 400 copies / ml et 50 copies / ml à 48 semaines de traitement était de 80% et 76% % respectivement dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), contre 84% et 80% dans le bras stavudine. À 144 semaines, la proportion de patients ayant un ARN du VIH-1 inférieur à 400 copies / ml et 50 copies / ml était respectivement de 71% et 68% dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), contre 64% et 63% le bras stavudine.

Le changement moyen par rapport aux valeurs initiales pour l’ARN VIH-1 et la numération des CD4 à 48 semaines de traitement était similaire dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log 10 copies / ml; +169 et 167 cellules / mm3 dans le ténofovir disoproxil 245 mg (comme fumarate) et groupes de stavudine, respectivement). À 144 semaines de traitement, le changement moyen par rapport au départ est resté similaire dans les deux groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log 10 copies / ml; +263 et +283 cellules / mm3 dans le ténofovir disoproxil 245 mg (comme fumarate) et la stavudine groupes, respectivement). Une réponse constante au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée indépendamment de l’ARN du VIH-1 et de la numération des CD4.

La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement plus élevé de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil que dans le groupe témoin actif (2,7% versus 0,7%). La résistance à l’éfavirenz ou à la lamivudine a précédé ou coïncide avec le développement de K65R dans tous les cas. Huit patients avaient le VIH exprimant K65R dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), 7 d’entre eux sont apparus pendant les 48 premières semaines de traitement et le dernier à la semaine 96. Aucun autre développement de K65R n’a été observé jusqu’à la 144. Le patient du bras ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) a développé la substitution K70E dans le virus. D’après les analyses génotypiques et phénotypiques, il n’y avait aucune preuve d’autres voies de résistance au ténofovir.

Données relatives au VHB

L’activité antivirale du fumarate de ténofovir disoproxil contre le virus de l’hépatite B (VHB) a été démontrée in vitro et cliniquement chez les adultes et les adolescents. Veuillez vous référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit pour les comprimés pelliculés de Viread 245 mg et les granulés de Viread 33 mg / g.

Population pédiatrique

Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients âgés de 12 à 18 ans infectés par le VIH-1 ont été traités avec du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou un placebo (n = 42) en combinaison avec un contexte optimisé régime (OBR) pendant 48 semaines. En raison des limites de l’étude, un bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN VIH-1 à la semaine 24. Cependant, un bénéfice est attendu pour la population adolescente basée sur l’extrapolation des données adultes et pharmacocinétiques comparatives (voir la section 5.2).

Chez les patients ayant reçu un traitement par fumarate de ténofovir disoproxil ou placebo, le score Z de DMO du rachis lombaire moyen était de -1,004 et -0,809, et le score Z total de la DMO était de -0,866 et -0,584, respectivement, au départ. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase en double aveugle) étaient respectivement de -0,215 et -0,165 pour le score Z de la DMO au rachis lombaire, et de -0,254 et -0,179 pour le score Z de la DMO totale du corps pour le fumarate de ténofovir disoproxil et le placebo. . Le taux moyen de gain de DMO était moindre dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe placebo. À la semaine 48, six adolescents du groupe fumarate de ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte importante de DMO au niveau du rachis lombaire (perte supérieure à 4%). Parmi les 28 patients recevant 96 semaines de traitement avec le fumarate de ténofovir disoproxil, les scores Z de BMD ont diminué de -0,341 pour le rachis lombaire et de -0,458 pour le corps entier.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients âgés de 2 à <12 ans et ayant une suppression virologique stable sous stavudine ou zidovudine ont été randomisés pour remplacer la stavudine ou la zidovudine par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 48) ou continuer leur régime initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et 92% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / ml. La différence dans la proportion de patients qui ont maintenu <400 copies / ml à la semaine 48 a été principalement influencée par le nombre plus élevé d’interruptions dans le groupe de traitement au fumarate de ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe traité au fumarate de ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe traité par stavudine ou zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / ml à la semaine 48.

Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les patients ayant reçu un traitement par fumarate de ténofovir disoproxil ou stavudine ou zidovudine, le score Z de DMO du rachis lombaire moyen était de -1,034 et de -0,498, et le score Z total de la DMO était de -0,471 et -0,386, respectivement, au départ. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient 0,032 et 0,087 dans le score Z de la DMO du rachis lombaire et -0,184 et -0,027 dans le score Z de la DMO totale du corps pour le fumarate de ténofovir disoproxil et les groupes stavudine ou zidovudine, respectivement. Le taux moyen de gain osseux rachidien lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et le groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Le gain osseux total du corps était inférieur dans le groupe traité au fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Une patiente traitée par le fumarate de ténofovir disoproxil et aucune patiente traitée par stavudine ou zidovudine a présenté une perte significative de DMO au rachis lombaire (> 4%) à la semaine 48. Les scores Z ont diminué de -0,012 pour la colonne vertébrale lombaire et de -0,338 pour l’ensemble des 64 sujets qui ont été traités avec le fumarate de ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les scores Z de la DMO n’ont pas été ajustés pour la taille et le poids.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 4 des 89 patients pédiatriques exposés au fumarate de ténofovir disoproxil ont abandonné en raison d’effets indésirables correspondant à une tubulopathie rénale proximale (exposition médiane au fumarate de ténofovir disoproxil 104 semaines).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Viread sur un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique vivant avec le VIH et l’hépatite B chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le fumarate de ténofovir disoproxil est un promédicament ester hydrosoluble qui se transforme rapidement in vivo en ténofovir et en formaldéhyde.

Le ténofovir est transformé en intracellulaire en monophosphate de ténofovir et en son composant actif, le ténofovir diphosphate.

Absorption

Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil à des patients infectés par le VIH, le fumarate de ténofovir disoproxil est rapidement absorbé et transformé en ténofovir. L’administration de doses multiples de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas à des patients infectés par le VIH a entraîné des valeurs moyennes (% CV) de Tmax, d’ASC et de Cmin du ténofovir de 326 (36,6%) ng / ml, 3 324 (41,2%) ng · h / ml et 64,4 (39,4%) ng / ml, respectivement. Les concentrations maximales de ténofovir sont observées dans le sérum dans l’heure suivant l’administration à jeun et dans les deux heures lorsqu’elles sont prises avec de la nourriture. La biodisponibilité orale du ténofovir associé au fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était d’environ 25%. L’administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas riche en graisses a amélioré la biodisponibilité orale, avec une augmentation de l’ASC du ténofovir d’environ 40% et de la C max d’environ 14%. Après la première dose de fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients nourris, le C max médian dans le sérum variait de 213 à 375 ng / ml. Cependant, l’administration de fumarate de ténofovir disoproxil avec un repas léger n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique du ténofovir.

Distribution

Après l’administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir à l’état d’équilibre a été estimé à environ 800 ml / kg. Après administration orale de fumarate de ténofovir disoproxil, le ténofovir est distribué dans la plupart des tissus dont les concentrations les plus élevées se trouvent dans les reins, le foie et le contenu intestinal (études précliniques). La liaison protéique in vitro du ténofovir à la protéine plasmatique ou sérique était inférieure à 0,7 et 7,2%, respectivement, par rapport à la concentration du ténofovir comprise entre 0,01 et 25 μg / ml.

Biotransformation

Des études in vitro ont déterminé que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes du CYP450. De plus, à des concentrations sensiblement plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo , le ténofovir n’inhibe pas le métabolisme in vitro des principaux isoformes du CYP450 impliqués dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1). / 2). Le fumarate de ténofovir disoproxil à une concentration de 100 μmol / l n’a eu aucun effet sur les isoformes du CYP450, sauf sur le CYP1A1 / 2, où une faible (6%) mais statistiquement significative du métabolisme du substrat du CYP1A1 / 2 a été observée. Sur la base de ces données, il est peu probable que des interactions cliniquement significatives impliquant le fumarate de ténofovir disoproxil et les médicaments métabolisés par le CYP450 se produisent.

Élimination

Le ténofovir est principalement excrété par le rein à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose étant excrétée inchangée dans l’urine après l’administration intraveineuse. La clairance totale a été estimée à environ 230 ml / h / kg (environ 300 ml / min). La clairance rénale a été estimée à environ 160 ml / h / kg (environ 210 ml / min), ce qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Ceci indique que la sécrétion tubulaire active est une partie importante de l’élimination du ténofovir. Après administration orale, la demi-vie terminale du ténofovir est d’environ 12 à 18 heures.

Des études ont établi que la voie de sécrétion tubulaire active du ténofovir est introduite dans la cellule tubulaire proximale par les transporteurs d’anions organiques humains (hOAT) 1 et 3 et l’exsudat dans l’urine par la protéine multirésistante 4 (MRP 4).

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique du ténofovir était indépendante de la dose de fumarate de ténofovir disoproxil dans la gamme de dose de 75 à 600 mg et n’a pas été affectée par des doses répétées à n’importe quelle dose.

Le genre

Des données limitées sur la pharmacocinétique du ténofovir chez la femme n’indiquent aucun effet majeur sur le genre.

Ethnicité

La pharmacocinétique n’a pas été spécifiquement étudiée dans différents groupes ethniques.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du ténofovir à l’état d’équilibre a été évaluée chez huit adolescents (âgés de 12 à <18 ans) infectés par le VIH-1 ayant un poids corporel ≥ 35 kg et chez 23 enfants infectés par le VIH-1 âgés de 2 à <12 ans. . L’exposition au ténofovir chez ces patients recevant des doses quotidiennes orales de 245 mg de ténofovir disoproxil (fumarate) ou de 6,5 mg / kg de ténofovir disoproxil (fumarate) jusqu’à une dose maximale de 245 mg était semblable à celle observée chez les adultes recevant une fois -doses quotidiennes de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate).

Tableau 3: Paramètres pharmacocinétiques moyens (± écart type) du ténofovir par groupe d’âge pour les patients pédiatriques

Dose et formulation

245 mg comprimé pelliculé

De 12 à <18 ans (n = 8)

6,5 mg / kg de granules

De 2 à <12 ans (n = 23)

C max (μg / ml)

0,38 ± 0,13

0,24 ± 0,13

AUC tau (μg · h / ml)

3,39 ± 1,22

2,59 ± 1,06

Les études pharmacocinétiques n’ont pas été réalisées chez les enfants de moins de 2 ans.

Insuffisance rénale

Les paramètres pharmacocinétiques du ténofovir ont été déterminés après l’administration d’une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil à 40 patients adultes non infectés par le VIH et présentant différents degrés d’insuffisance rénale définis par la clairance de la créatinine initiale (CrCl). min; doux avec CrCl = 50-79 ml / min; modéré avec CrCl = 30-49 ml / min et sévère avec CrCl = 10-29 ml / min). Comparé aux patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition moyenne (% CV) au ténofovir est passée de 2.185 (12%) ng.h / ml chez les sujets avec CrCl> 80 ml / min à respectivement 3.064 (30%) ng.h / ml, 6 009 (42%) ng.h / ml et 15 985 (45%) ng.h / ml chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

La pharmacocinétique du ténofovir chez les patients adultes non hémodialysés ayant une clairance de la créatinine <10 ml / min et chez les patients atteints d’IRT sous péritonéale ou d’autres formes de dialyse n’a pas été étudiée.

La pharmacocinétique du ténofovir chez les enfants atteints d’insuffisance rénale n’a pas été étudiée. Aucune donnée n’est disponible pour formuler des recommandations de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients adultes non infectés par le VIH présentant différents degrés d’insuffisance hépatique définis selon la classification de Child-Pugh-Turcotte (CPT). La pharmacocinétique du ténofovir n’a pas été modifiée de façon substantielle chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique, ce qui laisse supposer qu’aucun ajustement de la dose n’est requis chez ces sujets. Les valeurs moyennes (% CV) du ténofovir Cmax et de l’ASC0 were étaient de 223 (34,8%) ng / ml et de 2 050 (50,8%) ng.h / ml, respectivement, chez les sujets normaux comparativement à 289 (46,0%) ng / ml et 2,310 (43,5%) ng.h / ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, et 305 (24,8%) ng / ml et 2740 (44,0%) ng.h / ml chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère.

Pharmacocinétique intracellulaire

Dans les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) humaines non proliférantes, la demi-vie du ténofovir diphosphate était d’environ 50 heures, tandis que la demi-vie dans les PBMC stimulées par la phytohémagglutinine était d’environ 10 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études pharmacologiques d’innocuité non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour les humains. Les résultats d’études de toxicité à doses répétées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux aux niveaux d’exposition clinique et susceptibles d’être utilisés cliniquement comprennent la toxicité rénale et osseuse et une diminution de la concentration sérique en phosphate. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant l’ostéomalacie (singe) et la densité minérale osseuse (DMO) réduite (rats et chiens). La toxicité osseuse chez les jeunes rats et chiens adultes s’est produite à des expositions ≥ 5 fois l’exposition chez les patients pédiatriques ou adultes; une toxicité osseuse est survenue chez des singes infectés juvéniles à de très fortes expositions après administration sous-cutanée (exposition ≥ 40 fois chez les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont indiqué qu’il y avait une diminution de l’absorption intestinale du phosphate liée à la substance avec une réduction secondaire possible de la DMO.

Les études de génotoxicité ont révélé des résultats positifs dans le test de lymphome de souris in vitro , des résultats équivoques dans l’une des souches utilisées dans le test d’Ames et des résultats faiblement positifs dans un test UDS dans les hépatocytes primaires de rat. Cependant, il était négatif dans un essai de micronoyau de moelle osseuse de souris in vivo .

Les études de cancérogénicité par voie orale chez le rat et la souris n’ont révélé qu’une faible incidence de tumeurs duodénales à une dose extrêmement élevée chez la souris. Ces tumeurs sont peu susceptibles d’être pertinentes pour les humains.

Les études de reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur l’accouplement, la fertilité, la grossesse ou les paramètres fœtaux. Cependant, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des petits dans les études de toxicité péri-natale à des doses toxiques pour la mère.

La substance active fumarate de ténofovir disoproxil et ses principaux produits de transformation sont persistants dans l’environnement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Croscarmellose sodique

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium (E572)

Cellulose microcristalline (E460)

Amidon prégélatinisé

Film-revêtement

Triacétate de glycérol (E1518)

Hypromellose (E464)

Lactose monohydraté

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants contenant 30 comprimés pelliculés et un dessiccateur de gel de silice.

Les conditionnements suivants sont disponibles: cartons extérieurs contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et cartons externes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/01/200/006

EU / 1/01/200/007

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 5 février 2002

Date du dernier renouvellement: 14 décembre 2011

10. Date de révision du texte

04/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu