Videx ec 200mg gastro-résistant capsules


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1. Nom du médicament

Videx 125 mg gélules gastro-résistantes

Videx 200 mg gélules gastro-résistantes

Videx 250 mg gélules gastro-résistantes

Videx 400 mg gélules gastro-résistantes

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule gastro-résistante contient 125 mg, 200 mg, 250 mg, 400 mg de didanosine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule gastro-résistante, dure

125 mg: Les capsules gastro-résistantes sont blanches opaques et gaufrées en beige avec «6671» sur une moitié et «BMS 125 mg» sur l’autre moitié.

200 mg: Les capsules gastro-résistantes sont blanches opaques et gaufrées en vert avec «6672» sur une moitié et «BMS 200 mg» sur l’autre moitié.

250 mg: Les capsules gastro-résistantes sont blanches opaques et gaufrées en bleu avec «6673» sur une moitié et «BMS 250 mg» sur l’autre moitié.

400 mg: Les capsules gastro-résistantes sont blanches opaques et gaufrées en rouge avec «6674» sur une moitié et «BMS 400 mg» sur l’autre moitié.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Videx est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement des patients infectés par le VIH-1 uniquement lorsque d’autres antirétroviraux ne peuvent pas être utilisés.

4.2 Posologie et mode d’administration

L’absorption de didanosine étant réduite en présence d’aliments, les gélules gastro-résistantes de Videx doivent être administrées à jeun (au moins 2 heures avant ou 2 heures après un repas) (voir rubrique 5.2).

Posologie

Les capsules gastro-résistantes de Videx sont administrées une fois par jour ou deux fois par jour (voir rubrique 5.1).

La dose quotidienne totale recommandée est basée sur le poids corporel du patient (kg):

• pour les patients pesant au moins 60 kg: 400 mg par jour

• pour les patients pesant moins de 60 kg: 250 mg par jour

Le tableau suivant définit le calendrier d’administration pour toutes les concentrations des gélules gastro-résistantes:

Poids du patient

Dose quotidienne totale

Régime correspondant

au moins 60 kg

400 mg

1 capsule de 400 mg (une fois par jour)

ou

1 capsule de 200 mg (deux fois par jour)

moins de 60 kg

250 mg

1 capsule de 250 mg (une fois par jour)

ou

1 capsule de 125 mg (deux fois par jour)

Populations spéciales

Population âgée: Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, des précautions doivent être prises lors du choix de la dose. De plus, la fonction rénale doit être surveillée et les ajustements posologiques doivent être effectués en conséquence (voir ci-dessous).

Insuffisance rénale: Les ajustements posologiques suivants sont recommandés:

Liquidation de créatinine

(ml / min) / Poids du patient

Dose quotidienne totale

au moins 60 kg

(dose, mg)

moins de 60 kg

(dose, mg)

au moins 60

30 – 59

10 – 29

moins de 10

400 mg

200 mg

150 mg *

100 mg *

250 mg

150 mg *

100 mg *

75 mg *

* Ces forces des capsules gastro-résistantes de Videx ne sont pas disponibles. Une formulation alternative de Videx doit être utilisée.

La dose doit de préférence être administrée après la dialyse (voir rubrique 4.4). Cependant, il n’est pas nécessaire d’administrer une dose supplémentaire de Videx après hémodialyse.

Patients pédiatriques : Étant donné que l’excrétion urinaire est également une voie d’élimination majeure de la didanosine chez les patients pédiatriques, la clairance de la didanosine peut être modifiée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale. Bien qu’il n’y ait pas suffisamment de données pour recommander un ajustement posologique spécifique de Videx dans cette population de patients, une réduction de la dose et / ou une augmentation de l’intervalle entre les doses doivent être envisagées.

Insuffisance hépatique: Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Patients pédiatriques âgés de plus de 6 ans: L’utilisation de capsules gastro-résistantes Videx n’a pas été spécifiquement étudiée chez les patients pédiatriques. La dose quotidienne recommandée (basée sur la surface corporelle) est de 240 mg / m 2 .

Patients pédiatriques de moins de 6 ans: Les gélules gastro-résistantes ne doivent pas être ouvertes car il existe un risque d’aspiration accidentelle. Par conséquent, ce médicament est contre-indiqué dans ce groupe d’âge. D’autres formulations de Videx plus appropriées sont disponibles.

Méthode d’administration

Pour optimiser l’absorption, la capsule gastro-résistante doit être prise intacte avec au moins 100 ml d’eau. Les patients doivent être informés de ne pas ouvrir la capsule pour faciliter l’administration, car cela pourrait réduire l’absorption (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients pédiatriques de moins de 6 ans (risque d’aspiration involontaire).

Co-administration avec la stavudine en raison du risque d’événements graves et / ou potentiellement mortels, notamment d’acidose lactique, d’anomalies de la fonction hépatique, de pancréatite et de neuropathie périphérique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

La pancréatite est une complication grave connue chez les patients infectés par le VIH. Il a également été associé à la didanosine et a été mortel dans certains cas. La didanosine ne doit être utilisée qu’avec une extrême prudence chez les patients ayant des antécédents de pancréatite. Des relations positives ont été trouvées entre le risque de pancréatite et la dose quotidienne de didanosine.

Chaque fois que des conditions cliniques le justifient, la didanosine doit être suspendue jusqu’à ce que le diagnostic de pancréatite soit exclu par des techniques de laboratoire et d’imagerie appropriées. De même, lorsqu’un traitement avec d’autres médicaments connus pour provoquer une toxicité pancréatique est nécessaire (par exemple la pentamidine), la didanosine doit être mise en suspension chaque fois que cela est possible. Si un traitement concomitant est inévitable, il devrait y avoir une observation attentive. L’interruption de la dose doit être envisagée lorsque les marqueurs biochimiques de la pancréatite ont augmenté de façon significative, même en l’absence de symptômes. Des élévations significatives des triglycérides sont une cause connue de pancréatite et justifient une observation attentive.

Acidose lactique : une acidose lactique, habituellement associée à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, a été rapportée lors de l’utilisation de la didanosine. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent les symptômes digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaise non spécifique, perte d’appétit, perte de poids, symptômes respiratoires (respiration rapide et / ou profonde) ou neurologiques (faiblesse motrice). L’acidose lactique a une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale.

L’acidose lactique survient généralement après quelques mois ou plusieurs mois de traitement.

Le traitement par la didanosine doit être interrompu dans les cas d’hyperlactatémie symptomatique et d’acidose métabolique / lactique, d’hépatomégalie évolutive ou d’élévation rapide des taux d’aminotransférase. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de didanosine à tout patient (en particulier les femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou d’autres facteurs de risque connus de maladie hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et alcool). Les patients co-infectés par l’hépatite C et traités par l’interféron alpha et la ribavirine peuvent constituer un risque particulier.

Les patients à risque accru doivent être suivis de près. (Voir aussi la section 4.6).

Maladie du foie: Une insuffisance hépatique d’étiologie inconnue est rarement survenue chez les patients sous didanosine. Les patients doivent être observés pour les élévations des enzymes hépatiques et didanosine doit être suspendu si les enzymes atteignent plus de 5 fois la limite supérieure de la normale. La réexposition ne devrait être envisagée que si les avantages potentiels l’emportent nettement sur les risques potentiels.

L’innocuité et l’efficacité de la didanosine n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants. Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par un traitement antirétroviral combiné présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Hypertension portale non cirrhotique : Des cas post commercialisation d’ hypertension portale non cirrhotique ont été rapportés, y compris des cas conduisant à une transplantation hépatique ou à la mort. Des cas d’hypertension portale non cirrhotique associée à la didanosine ont été confirmés par biopsie hépatique chez des patients ne présentant aucun signe d’hépatite virale. L’apparition des signes et symptômes variait de mois à années après le début du traitement par la didanosine. Les caractéristiques de présentation communes comprenaient des enzymes hépatiques élevées, des varices oesophagiennes, une hématémèse, une ascite et une splénomégalie.

Les patients recevant de la didanosine doivent être surveillés afin de déceler les signes précoces d’hypertension portale (p. Ex., Thrombocytopénie et splénomégalie) lors de visites médicales de routine. Des examens de laboratoire appropriés, y compris des enzymes hépatiques, de la bilirubine sérique, de l’albumine, une numération globulaire complète et un rapport international normalisé (INR) et une échographie devraient être envisagés. La didanosine doit être interrompue chez les patients présentant des signes d’hypertension portale non cirrhotique.

Neuropathie périphérique: Les patients sous didanosine peuvent développer une neuropathie périphérique toxique, généralement caractérisée par un engourdissement distal symétrique bilatéral, des picotements et une douleur dans les pieds et, moins fréquemment, dans les mains. Si les symptômes de la neuropathie périphérique se développent, les patients devraient être passés à un régime de traitement alternatif.

Modifications du nerf optique ou de la rétine: Les patients sous didanosine ont rarement présenté des lésions du nerf optique ou de la rétine, en particulier à des doses supérieures à celles actuellement recommandées. Un examen ophtalmologique incluant l’acuité visuelle, la vision des couleurs et un examen du fond d’œil dilaté doit être envisagé sur une base annuelle ainsi qu’en cas de survenue de modifications visuelles, chez les patients traités par la didanosine.

Syndrome de réactivation immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie à Pneumocystis jiroveci (anciennement connue sous le nom de Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Lipoatrophie: sur la base de la toxicité mitochondriale, il a été démontré que la didanosine entraîne une perte de graisse sous-cutanée, ce qui est le plus évident sur le visage, les membres et les fesses.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Ostéonécrose: bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition à long terme. traitement antirétroviral (CART). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Infections opportunistes: Les patients recevant de la didanosine ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection ou du traitement par le VIH. Ils doivent donc rester sous observation clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients atteints de maladies associées au VIH.

Interaction avec d’autres médicaments:

Ténofovir : L’administration concomitante de didanosine et de fumarate de ténofovir disoproxil entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.5). De rares cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportés.

Une dose réduite de didanosine (250 mg) a été testée pour éviter une surexposition à la didanosine en cas d’administration concomitante avec le fumarate de ténofovir disoproxil, mais elle a été associée à des taux élevés d’échec virologique et d’émergence de résistances précoces dans plusieurs combinaisons testées.

L’administration concomitante de didanosine et de fumarate de ténofovir disoproxil n’est donc pas recommandée, en particulier chez les patients ayant une charge virale élevée et un faible nombre de cellules CD4. L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Si cette association est jugée strictement nécessaire, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite quant à l’efficacité et aux effets indésirables liés à la didanosine.

Ganciclovir et valganciclovir: L’ administration concomitante de didanosine et de ganciclovir ou de valganciclovir peut entraîner des toxicités associées à la didanosine. Les patients doivent être étroitement surveillés (voir rubrique 4.5).

Combinaisons non recommandées:

Une pancréatite (mortelle et non fatale) et une neuropathie périphérique (sévère dans certains cas) ont été rapportées chez des patients infectés par le VIH recevant de la didanosine en association avec de l’hydroxyurée et de la stavudine (voir rubriques 4.3 et 4.5). Des cas d’hépatotoxicité et d’insuffisance hépatique entraînant la mort ont été signalés pendant la surveillance post-commercialisation chez les patients infectés par le VIH et traités par des antirétroviraux et de l’hydroxyurée. Des événements hépatiques mortels ont été signalés le plus souvent chez des patients traités par la stavudine, l’hydroxyurée et la didanosine. Par conséquent, cette combinaison doit être évitée.

Allopurinol: L’ administration concomitante de didanosine et d’allopurinol entraîne une exposition systémique accrue à la didanosine, ce qui peut entraîner une toxicité associée à la didanosine. Par conséquent, l’administration concomitante d’allopurinol et de didanosine n’est pas recommandée. Les patients traités par la didanosine et nécessitant une administration d’allopurinol doivent passer à un autre traitement (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de ribavirine et de didanosine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’événements indésirables, en particulier de toxicité mitochondriale (voir rubrique 4.5).

Traitement par les trois nucléosides: On a signalé un taux élevé d’échec virologique et d’émergence de la résistance à un stade précoce lorsque la didanosine était associée au fumarate de ténofovir disoproxil et à la lamivudine en traitement uniquotidien.

Les patients sous régime restreint de sodium:

125 mg: Chaque gélule gastro-résistante contient 0,53 mg de sodium.

200 mg: Chaque gélule gastro-résistante contient 0,85 mg de sodium.

250 mg: Chaque gélule gastro-résistante contient 1,0 mg de sodium.

400 mg: Chaque gélule gastro-résistante contient 1,7 mg de sodium.

Population pédiatrique

Dysfonction mitochondriale: Des analogues nucléosidiques et nucléotidiques ont été démontrés in vitro et in vivo pour causer un degré variable de dommages mitochondriaux. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques. Les principaux événements indésirables rapportés sont des troubles hématologiques (anémie, neutropénie), des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements sont souvent transitoires. Certains troubles neurologiques de survenue tardive ont été rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si les troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Tout patient pédiatrique exposé in utero à des analogues nucléosidiques et nucléotidiques, même des patients pédiatriques séronégatifs, doit faire l’objet d’un suivi clinique et de laboratoire et doit faire l’objet d’une investigation complète en vue d’éventuels dysfonctionnements mitochondriaux en cas de signes ou symptômes pertinents. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La co-administration de didanosine avec des médicaments connus pour provoquer une neuropathie périphérique ou une pancréatite peut augmenter le risque de ces toxicités. Les patients qui reçoivent ces médicaments doivent être soigneusement observés.

Non recommandé pour une utilisation concomitante

Ribavirine : Basé sur des données in vitro , la ribavirine augmente les niveaux intracellulaires de triphosphate de didanosine. Une insuffisance hépatique fatale, ainsi qu’une neuropathie périphérique, une pancréatite et une hyperlactatémie symptomatique / acidose lactique ont été rapportées chez des patients recevant de la didanosine et de la ribavirine avec ou sans stavudine. L’administration concomitante de ribavirine et de didanosine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Ténofovir : L’administration concomitante de didanosine et de fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée (voir le tableau 1 et la section 4.4).

Allopurinol : L’ administration concomitante d’allopurinol (un inhibiteur de la xanthine oxydase) et de didanosine n’est pas recommandée. Les patients traités par la didanosine et nécessitant une administration d’allopurinol doivent passer à un autre traitement (voir Tableau 1 et section 4.4). La xanthine oxydase est une enzyme impliquée dans le métabolisme de la didanosine. D’autres inhibiteurs de la xanthine oxydase peuvent augmenter l’exposition à la didanosine lorsqu’ils sont administrés de façon concomitante et augmenter ainsi le potentiel d’effets indésirables associés à la didanosine. Les patients doivent être étroitement surveillés pour les effets indésirables liés à la didanosine (voir rubrique 4.8).

Autres interactions

Les interactions entre la didanosine et les antirétroviraux ou d’autres médicaments non antirétroviraux sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous (augmentation indiquée par “↑”, diminution par “↓”, pas de changement par “↔”). Sauf indication contraire, des études ont été menées chez des patients infectés par le VIH.

Tableau 1: Interactions entre la didanosine et d’autres médicaments

Médicament par zones thérapeutiques

(dose en mg)

Effets sur les niveaux de drogue

Changement moyen en pourcentage de l’ASC, C max

Recommandation concernant la co-administration avec la didanosine

ANTI-INFECTIEUX

Antirétroviraux

Inhibiteurs non nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

Comprimé tamponné à l’étravirine / didanosine (200 mg deux fois par jour / 400 mg, dose unique)

Didanosine:

AUC: ↔

C max : ↔

Etravirine:

AUC: ↔

C max : ↔

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Inhibiteurs nucléosidiques / nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTI)

Comprimé tamponné stavudine / didanosine (40 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours / 100 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours)

Didanosine:

AUC: ↔

C max : ↔

Stavudine:

AUC: ↔

C max : ↑ 17%

Cette association est contre-indiquée étant donné que les deux médicaments présentent un risque élevé de toxicité mitochondriale (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Fumarate de ténofovir disoproxil

L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine, ce qui peut augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. Rarement, une pancréatite et une acidose lactique, parfois mortelles, ont été rapportées. L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une diminution significative du nombre de cellules CD4, possiblement due à une interaction intracellulaire augmentant la didanosine phosphorylée (c’est-à-dire active). Une diminution de la dose de 250 mg de didanosine co-administrée avec le fumarate de ténofovir disoproxil a été associée à des rapports de taux élevés d’échec virologique dans plusieurs associations testées pour le traitement de l’infection par le VIH-1.

L’administration concomitante de didanosine et de fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée.

Zidovudine / Didanosine (200 mg toutes les 8 heures pendant 3 jours / 200 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours)

Didanosine:

AUC: ↔

C max : ↔

Zidovudine:

AUC: ↓ 10%

C max : ↓ 16,5%

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Inhibiteurs de protéase

Capsules gastro-résistantes de Darunavir / Ritonavir / Didanosine (600 mg administré avec du ritonavir à faible dose deux fois par jour / 400 mg une fois par jour)

Didanosine (administrée à jeun 2 heures avant l’administration de darunavir / ritonavir avec de la nourriture):

AUC: ↓ 9%

C max : ↓ 16%

Darunavir (co-administré avec le ritonavir à faible dose):

AUC: ↔

C max : ↔

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Gélules gastro-résistantes indinavir / didanosine (dose unique de 800 mg / dose unique de 400 mg)

Indinavir:

AUC: ↔

C max : ↔

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Antibiotiques

Gélules gastro-résistantes à la ciprofloxacine / didanosine (dose unique de 750 mg / dose unique de 400 mg)

Ciprofloxacine:

AUC: ↔

C max : ↔

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Comprimé tamponné à la dapsone / didanosine (dose unique de 100 mg / 200 mg toutes les 12 heures pendant 14 jours)

Dapsone:

AUC: ↔

C max : ↔

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Ganciclovir / Didanosine comprimé tamponné (1000 mg toutes les 8 heures / 200 mg toutes les 12 heures)

Valganciclovir

Didanosine (ganciclovir administré simultanément ou 2 heures après):

AUC état d’équilibre : ↑ 111%

C max : pas disponible

Ganciclovir (administré 2 heures après, mais non concomitant avec la didanosine):

AUC en régime permanent : ↓ 21%

C max : pas disponible

Bien que l’ampleur de l’augmentation de l’exposition à la didanosine lors de la co-administration avec le valganciclovir n’ait pas été établie, une augmentation de l’exposition à la didanosine serait anticipée lorsque ces agents sont co-administrés.

Les patients prenant de la didanosine en association avec le ganciclovir et le valganciclovir doivent faire l’objet d’une surveillance étroite de la toxicité associée à la didanosine.

Comprimé tamponné à la rifabutine et à la didanosine (300 ou 600 mg par jour pendant 12 jours / 167 ou 250 mg toutes les 12 heures pendant 12 jours)

Didanosine:

AUC: ↑ 13%

C max : ↑ 17%

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Comprimé tamponné sulfaméthoxazole / didanosine (dose unique de 1 000 mg / dose unique de 200 mg)

Didanosine:

AUC: ↔

C max : ↔

Sulfaméthoxazole:

AUC: ↓ 11%

C max : ↓ 12%

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Comprimé tamponné triméthoprime / didanosine (dose unique de 200 mg / dose unique de 200 mg)

Didanosine:

AUC: ↔

C max : ↑ 17%

Triméthoprime:

AUC: ↑ 10%

C max : ↓ 22%

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

AGENTS RÉDUCTEURS D’ACIDE

Antagonistes des récepteurs H2

Comprimé tamponné à la ranitidine / didanosine (dose unique de 150 mg, 2 heures avant didanosine / dose unique de 375 mg)

Didanosine:

AUC: ↑ 14%

C max : ↑ 13%

Ranitidine:

AUC: ↓ 16%

C max : ↔

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

AGENTS ANTI-EMÉSIS

Comprimé tamponné à la métoclopramide / didanosine (dose unique de 10 mg / dose unique de 300 mg)

Didanosine:

AUC: ↔

C max : ↑ 13%

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

AGENTS ANTI-GOUT

Comprimé tamponné à l’allopurinol / didanosine (volontaire sain, 300 mg une fois par jour pendant 7 jours / dose unique de 400 mg aux jours 1 et 8)

Didanosine:

AUC: ↑ 105%

C max : ↑ 71%

L’administration concomitante de didanosine et d’allopurinol n’est pas recommandée. Les patients traités par la didanosine et nécessitant une administration d’allopurinol doivent passer à un autre traitement et faire l’objet d’une surveillance étroite des effets indésirables liés à la didanosine.

OPIOIDS

Comprimé tamponné lopéramide / didanosine (4 mg toutes les 6 heures pendant 1 jour / dose unique de 300 mg)

Didanosine:

AUC: ↔

C max : ↓ 23%

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Comprimé tamponné à la méthadone / didanosine (dose d’entretien chronique / dose unique de 200 mg)

capsules gastro-résistantes (dose d’entretien chronique / dose unique de 400 mg)

Didanosine:

AUC: ↓ 57%

C max : ↓ 66%

AUC: ↓ 29%

C max : ↓ 41%

Si la didanosine est utilisée en association avec la méthadone, les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour une réponse clinique adéquate.

Contrairement aux comprimés à croquer Videx, les gélules gastro-résistantes Videx ne contiennent pas d’antiacides et donc les interactions médicamenteuses induites par un pH gastrique altéré ne sont pas anticipées lorsque les gélules gastro-résistantes sont co-administrées avec des médicaments dont l’absorption est influencée par l’acidité gastrique. Des études d’interactions spécifiques avec la ciprofloxacine, l’indinavir, le kétoconazole, l’itraconazole et le fluconazole n’ont montré aucun signe d’interaction cliniquement significative (Tableau 1).

L’ingestion de Videx avec de la nourriture modifie la pharmacocinétique de la didanosine (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de didanosine chez les femmes enceintes et on ne sait pas si la didanosine peut nuire au fœtus ou affecter la capacité de reproduction lorsqu’elle est administrée pendant la grossesse. Une acidose lactique (voir rubrique 4.4), parfois mortelle, a été rapportée chez des femmes enceintes ayant reçu l’association de didanosine et de stavudine avec ou sans autre traitement antirétroviral. Par conséquent, l’utilisation de la didanosine pendant la grossesse ne devrait être envisagée que si elle est clairement indiquée, et seulement si les avantages potentiels l’emportent sur les risques possibles.

Les études de tératologie menées chez le rat et le lapin n’ont pas révélé d’effets embryotoxiques, foetotoxiques ou tératogènes. Une étude chez le rat a montré que la didanosine et / ou ses métabolites sont transférés au fœtus par le placenta.

Allaitement maternel

On ne sait pas si la didanosine est excrétée dans le lait maternel. Il est recommandé aux femmes qui prennent de la didanosine de ne pas allaiter en raison du risque de réactions indésirables graves chez les nourrissons allaités.

Aux doses de 1000 mg / kg / jour, la didanosine était légèrement toxique pour les femelles et les petits en milieu et en fin de lactation (apport alimentaire réduit et prise de poids corporel), mais le développement physique et fonctionnel de la progéniture subséquente n’a pas été altéré. Une autre étude a montré que, après administration orale, la didanosine et / ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait des rates allaitantes.

La fertilité

Chez les rats, la didanosine n’a pas altéré la capacité de reproduction des parents mâles ou femelles après un traitement avant et pendant l’accouplement, la gestation et l’allaitement à des doses quotidiennes de didanosine allant jusqu’à 1 000 mg / kg / jour. Lors d’une étude sur la reproduction périnatale et postnatale chez le rat, la didanosine n’a pas induit d’effets toxiques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé.

4.8 Effets indésirables

La plupart des effets indésirables graves observés ont généralement reflété l’évolution clinique reconnue de l’infection par le VIH.

Dans les données recueillies antérieurement en monothérapie, aucun problème d’innocuité différent n’a été observé par rapport aux données sur le régime triple présentées ci-dessous. Dans les études comparatives entre Videx une fois par jour et deux fois par jour (comprimés), aucune différence significative en termes d’incidence de pancréatite et de neuropathie périphérique n’a été démontrée.

Une pancréatite, qui peut être fatale dans certains cas, a été rapportée chez moins de 1% des patients recevant la capsule gastro-résistante Videx; les patients atteints d’une maladie à VIH avancée ou ayant des antécédents de pancréatite peuvent présenter un risque accru de développer une pancréatite (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Des symptômes neurologiques périphériques (8%) ont été associés à Videx (voir rubrique 4.4).

Effets indésirables de sévérité modérée ou plus grave avec au moins un lien possible avec le schéma thérapeutique (d’après l’attribution des investigateurs) d’une étude clinique ouverte (étude-148) portant sur 482 patients traités par Videx comprimé plus stavudine et nelfinavir, et une étude clinique (étude-152) évaluant les gélules gastro-résistantes Videx dans le cadre d’un régime triple chez 255 adultes séropositifs infectés par le VIH est répertoriée. Sont également énumérés les effets indésirables observés après l’approbation en association avec les schémas thérapeutiques antirétroviraux contenant Videx.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante:

très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

rare: sialoadénite *

Troubles du système sanguin et lymphatique:

peu fréquent: anémie *, leucopénie *, thrombocytopénie *

Troubles du système immunitaire:

rare: réaction anaphylactique **

Troubles du métabolisme et de la nutrition

commun: anorexie *

peu fréquent: acidose lactique *, diabète sucré *, hypoglycémie **, hyperglycémie *

Troubles du système nerveux:

commun: symptômes neurologiques périphériques (y compris la neuropathie), maux de tête

Troubles oculaires:

peu fréquent: yeux secs *, dépigmentation rétinienne **, névrite optique **

Problèmes gastro-intestinaux:

très commun: diarrhée

commun: nausée, vomissement, douleur abdominale, flatulence *, bouche sèche *

rare: élargissement de la glande parotide *

Troubles hépatobiliaires:

commun: hépatite *

peu fréquent: stéatose hépatique *, insuffisance hépatique **

rare: hypertension portale non cirrhotique * (voir rubrique 4.4)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

commun: éruption cutanée

rare: alopécie *

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

commun: myalgie (avec ou sans augmentation de la créatine phosphokinase) *, arthralgie *

peu fréquent: rhabdomyolyse, y compris insuffisance rénale aiguë et hémodialyse **

rare: myopathie *

Système reproducteur et troubles mammaires:

commun: gynécomastie *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

commun: fatigue, asthénie *, frissons et fièvre *, douleur *

Enquêtes

commun: augmentation / anomalie de l’amylase sérique *, augmentation / anomalie de la créatine phosphokinase *

peu fréquent: augmentation / anomalie de la phosphatase alcaline *

* Effets indésirables observés au cours des essais cliniques post-commercialisation en association avec un traitement antirétroviral contenant de la didanosine

** Cet effet indésirable a été identifié au cours de la surveillance post-commercialisation, mais n’a pas été observé dans les essais cliniques contrôlés randomisés. La catégorie de fréquence a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à Videx dans des essais cliniques contrôlés randomisés et un usage compassionnel (n = 1873)

Anomalies de laboratoire:

Les anomalies de laboratoire (grade 3-4) rapportées dans les études -148 (comprimés) et -152 (gélules gastro-résistantes) comprenaient une augmentation de la lipase respectivement de 7% et 5%, une augmentation de l’ALT de respectivement 3% et 6%, AST dans 3% et 5%, respectivement, augmentation de l’acide urique dans 2% dans les deux études, et augmentation de la bilirubine dans 1% et <1% respectivement des patients. Une neutropénie (grade 3-4) a été rapportée dans 2% des deux études: -148 et -152, une anémie dans <1% et 1% dans l’étude -148 et dans l’étude -152 respectivement, et une thrombocytopénie dans 1% et <1%, respectivement, des patients.

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Lipoatrophie

La didanosine a été montré pour causer la perte de graisse sous-cutanée, qui est la plus évidente dans le visage, les membres et les fesses. L’incidence et la gravité de la lipoatrophie sont liées à l’exposition cumulative et ne sont souvent pas réversibles lorsque le traitement par la didanosine est arrêté. Les patients recevant Videx devraient être fréquemment examinés et interrogés pour des signes de lipoatrophy. Lorsqu’un tel développement est constaté, le traitement par Videx ne doit pas être poursuivi (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose: des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Des cas d’acidose lactique, parfois fatale, habituellement associée à une hépatomégalie sévère et à une stéatose hépatique ont été rapportés avec l’utilisation de la didanosine (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données sur l’innocuité chez les patients pédiatriques étaient généralement similaires à celles observées chez les adultes. Une hématotoxicité plus élevée a été rapportée avec l’association avec la zidovudine par rapport à la didanosine en monothérapie. Des modifications du nerf rétinien ou optique ont été rapportées chez un petit nombre de patients pédiatriques, généralement à des doses supérieures à celles recommandées (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Il n’y a aucun antidote connu pour le surdosage de didanosine. L’expérience des premières études, dans lesquelles la didanosine a été initialement administrée à des doses dix fois supérieures aux doses recommandées, indique que les complications anticipées du surdosage pourraient inclure une pancréatite, une neuropathie périphérique, une hyperuricémie et une dysfonction hépatique.

La didanosine n’est pas dialysable par dialyse péritonéale, bien qu’il y ait une certaine clairance par hémodialyse. (L’élimination fractionnée de didanosine au cours d’une séance d’hémodialyse moyenne de 3 à 4 heures était d’environ 20 à 35% de la dose présente dans le corps au début de la dialyse.)

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, code ATC: J05AF02

Mécanisme d’action

Après l’entrée de la didanosine (2 ‘, 3’-didésoxyinosine) dans la cellule, celle-ci est transformée par voie enzymatique en didésoxyadénosine-triphosphate (ddATP), son métabolite actif. Dans la replication de l’acide nucléique viral, l’incorporation de ce 2 ‘, 3’-didésoxynucléoside empêche l’extension de la chaîne, et inhibe ainsi la replication virale.

De plus, le ddATP inhibe la transcriptase inverse du VIH en entrant en compétition avec le dATP pour se lier au site actif de l’enzyme, empêchant ainsi la synthèse de l’ADN proviral.

Activité antivirale in vitro

La didanosine est un inhibiteur de la réplication du VIH-1 et du VIH-2 dans les cellules humaines cultivées et les lignées cellulaires.

La résistance

Les données actuelles indiquent que l’incidence de la résistance à la didanosine est un événement peu fréquent et que la résistance générée est de degré modeste. Des isolats résistants à la didanosine ont été sélectionnés in vivo et sont associés à des changements génotypiques spécifiques dans la région du codon de la transcriptase inverse (codons L74V (le plus prévalent), K65R, M184V et T69S / G / D / N). Les isolats cliniques qui présentaient une diminution de la susceptibilité à la didanosine contenaient une ou plusieurs mutations associées à la didanosine. Les virus mutants contenant la substitution L74V montrent un déclin de la capacité virale et ces mutants retournent rapidement au type sauvage en l’absence de didanosine.

Résistance croisée

Une résistance croisée entre la didanosine et toute classe d’antirétroviraux, à l’exception de l’inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), est peu probable. La résistance croisée entre la didanosine et les INTI est observée dans les isolats contenant des mutations multirésistantes telles que le complexe Q151M, K65R, 3 mutations analogues de la thymidine (TAM) ou plus, T69ins ou plusieurs mutations associées aux analogues nucléosidiques (NAM).

Résultats cliniques

En utilisant la formulation de comprimé de Videx, l’effet de l’administration de Videx deux fois par jour, seul ou en association avec la zidovudine, a été évalué dans plusieurs essais cliniques randomisés contrôlés majeurs (ACTG 175, ACTG 152, DELTA, CPCRA 007). Ces essais ont confirmé la réduction du risque de progression du VIH ou de mort avec les comprimés Videx, seuls ou en association avec la zidovudine, par rapport à la zidovudine en monothérapie chez les sujets infectés par le VIH, y compris les adultes symptomatiques et asymptomatiques avec un taux de CD4 <500 cellules / mm 3 . patients présentant des signes d’immunosuppression. La principale démonstration des avantages cliniques de la didanosine a été faite par l’essai ACTG 175 avec la formulation de comprimés tamponnés de Videx administrée deux fois par jour. Cette étude a montré que 8 semaines de traitement par la zidovudine (200 mg) trois fois par jour, les comprimés Videx (200 mg) deux fois par jour, ou les comprimés Videx (200 mg) deux fois par jour plus la zidovudine (200 mg) trois fois par jour diminuent l’ARN plasmatique moyen de 0,26, 0,65 et 0,93 log 10 copies / ml, respectivement.

Chez les patients naïfs antirétroviraux

L’efficacité du comprimé ou de la poudre de Videx a été évaluée chez des patients infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, au cours de deux essais cliniques randomisés en ouvert (48 semaines).

Étude START II (n = 205) était une étude multicentrique, randomisée, en ouvert, comparant Videx (200 mg ou 125 mg si poids <60 kg) deux fois par jour plus stavudine (40 mg ou 30 mg si poids <60 kg) deux fois par jour et l’indinavir (800 mg) trois fois par jour à la zidovudine (200 mg) trois fois par jour plus la lamivudine (150 mg) deux fois par jour et l’indinavir (800 mg) trois fois par jour. Après 48 semaines de traitement, les résultats étaient en faveur du bras Videx. Cependant, aucune conclusion formelle ne peut être tirée sur l’équivalence des deux régimes.

Puisque la didanosine présente une très longue demi-vie intracellulaire (> 24 heures), permettant l’accumulation de son fragment ddATP pharmacologiquement actif pendant des périodes prolongées, l’administration de la dose quotidienne totale de Videx dans un schéma posologique études.

L’étude -148 (n = 756) était une étude ouverte randomisée comparant Videx (400 mg ou 250 mg si poids <60 kg) une fois par jour plus stavudine (40 mg ou 30 mg si poids <60 kg) deux fois par jour et nelfinavir (750 mg) trois fois par jour à la zidovudine (300 mg) deux fois par jour plus la lamivudine (150 mg) deux fois par jour et le nelfinavir (750 mg) trois fois par jour (tableau 2). Après 48 semaines de traitement, les résultats étaient en faveur du bras zidovudine, lamivudine et nelfinavir par rapport au bras Videx, stavudine et nelfinavir en termes de proportion de patients avec charge virale indétectable (la proportion de patients avec des copies d’ARN VIH <400 copies / ml était de 53% pour le bras contenant Videx et de 62% pour le comparateur). Cependant, aucune conclusion formelle ne peut être tirée sur cette étude en raison de problèmes méthodologiques.

Tableau 2: Résultats du traitement randomisé à la semaine 48 (étude -148)

Paramètre

Videx + stavudine + nelfinavir

n = 503

zidovudine + lamivudine + nelfinavir

n = 253

ARN du VIH <400 copies / ml, réponse au traitement,%

53

62

ARN du VIH <50 copies / ml, réponse au traitement,%

37

47

La variation moyenne de l’ARN du VIH par rapport à la ligne de base est de 10 copies / ml

-2,46 (n = 321 a )

-2,65 (n = 173 a )

Variation moyenne de CD4 par rapport à la ligne de base, cellules / mm 3

208,5 (n = 320 a )

215,7 (n = 173 a )

a Nombre de patients évaluables.

L’efficacité des gélules gastro-résistantes de Videx a été évaluée chez des adultes infectés par le VIH, naïfs de tout traitement, dans le cadre d’un triple régime au cours de deux essais cliniques randomisés en ouvert (48 semaines).

L’étude -152 (n = 511) était une étude ouverte randomisée de 48 semaines comparant les capsules gastro-résistantes de Videx (400 mg une fois par jour) à la stavudine (40 mg deux fois par jour) et au nelfinavir (750 mg trois fois par jour). la zidovudine associée à la lamivudine (300 mg + 150 mg en association deux fois par jour) et le nelfinavir (750 mg trois fois par jour) (Tableau 3). L’analyse définie par le protocole a montré que la proportion de patients ayant des taux d’ARN du VIH <400 copies / ml à la semaine 48 était similaire pour le bras gastro-résistant Videx et pour le comparateur. Une baisse similaire de l’ARN du VIH du log 10 du plasma par rapport à la valeur initiale (différence moyennée dans le temps) a été observée entre les bras de traitement.

Dans l’étude -158 (n = 138) l’activité antivirale et la tolérabilité des capsules gastro-résistantes de Videx (400 mg ou 250 mg si poids <60 kg) ont été comparées aux comprimés (400 mg ou 250 mg si poids <60 kg), administré une fois par jour en association avec la stavudine (40 mg deux fois par jour) et le nelfinavir (750 mg trois fois par jour). À 48 semaines de suivi, il y avait des diminutions similaires de l’ARN du VIH du log 10 par rapport à la valeur initiale (différence moyennée dans le temps) entre les bras de traitement. Les pourcentages de patients présentant une charge virale indétectable (limite de détection <400 copies / ml) étaient de même ampleur entre les deux bras Videx. En raison du taux élevé d’abandon (> 50%) dans cette étude, aucune conclusion définitive n’a pu être tirée sur les données à long terme. L’efficacité des gélules gastro-résistantes de Videx n’a pas été établie chez les patients présentant une maladie avancée ou chez les patients ayant une forte antirétrovirale.

Tableau 3: Résultats du traitement randomisé à la semaine 48 (étude -152)

Paramètre

Videx (capsule) + stavudine + nelfinavir

n = 258

Zidovudine + lamivudine + nelfinavir

n = 253

ARN du VIH <400 copies / ml, réponse au traitement,%

56

53

ARN du VIH <50 copies / ml, réponse au traitement,%

37

35

La variation moyenne de l’ARN du VIH par rapport à la ligne de base est de 10 copies / ml

-2,51 (n = 194 a )

-2,51 (n = 185 a )

Variation moyenne de CD4 par rapport à la ligne de base, cellules / mm 3

157,3 (n = 188 a )

188,6 (n = 183 a )

a Nombre de patients évaluables.

En traitement des patients expérimentés

L’étude -147 (n = 123) était une étude ouverte randomisée à deux bras comparant Videx (400 mg ou 250 mg si poids <60 kg) une fois par jour versus Videx (200 mg ou 125 mg si poids <60 kg) deux fois par jour, en association avec la stavudine et la zidovudine. Dans le cadre de la trithérapie, l’étude indique que, chez les patients asymptomatiques pour la plupart qui étaient stables à leur premier traitement combiné contenant Videx deux fois par jour, le passage à une association similaire avec Videx une fois par jour n’a pas eu d’impact à court terme (24 semaines). efficacité antivirale existante.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption: La didanosine est rapidement dégradée à un pH acide. Par conséquent, les granules dans les capsules gastro-résistantes Videx libèrent didanosine dans le pH plus élevé de l’intestin grêle.

Comparé à l’état à jeun, l’administration de capsules gastro-résistantes Videx avec un repas riche en graisses diminue significativement l’ASC de la didanosine (19%) et la C max (46%). La co-administration de gélules gastro-résistantes Videx avec un repas léger, 1 heure avant ou 2 heures après un repas léger, entraîne une diminution significative de l’ASC (respectivement 27%, 24% et 10%) et de la C max de la didanosine (22 %, 15% et 15% respectivement) par rapport à la condition à jeun.

Dans une autre étude, l’administration de capsules gastro-résistantes Videx 1,5, 2 et 3 heures avant un repas léger conduit à des valeurs Cmax et AUC équivalentes à celles obtenues à jeun.

Afin de minimiser l’impact de la nourriture sur la pharmacocinétique de la didanosine, les gélules gastro-résistantes de Videx doivent être administrées à jeun au moins 2 heures avant ou 2 heures après un repas (voir rubrique 4.2).

Par rapport à l’administration de capsule gastro-résistante Videx intacte à jeun, l’administration concomitante de granulés enrobés de didanosine et de sauce aux pommes a entraîné une diminution significative de l’ASC (respectivement 20% et 18%) et de la C max (30%). et 24%, respectivement).

Des valeurs équivalentes d’AUC sont observées pour les formulations en comprimés et en capsules de Videx chez des volontaires sains et chez des sujets infectés par le VIH. Le taux d’absorption des capsules de Videx est plus lent comparé au comprimé; la valeur de C max pour la capsule gastro-résistante est de 60% de la valeur du comprimé. Le temps nécessaire pour atteindre C max est d’environ 2 heures pour la capsule gastro-résistante Videx et de 0,67 heure pour la tablette Videx.

Chez 30 patients recevant 400 mg de didanosine une fois par jour à jeun sous forme de gélules gastro-résistantes Videx, l’ASC à dose unique était de 2432 ± 919 ng.h / ml (38%) (moyenne ± ET [% CV]) et la C max était de 933 ± 434 ng / ml (47%).

Distribution: Le volume de distribution à l’état d’équilibre est en moyenne de 54 l, ce qui suggère qu’il y a une certaine absorption de didanosine par les tissus corporels. Le taux de didanosine dans le liquide céphalorachidien (LCR), une heure après la perfusion, est en moyenne de 21% de celui du taux plasmatique simultané.

Biotransformation: Le métabolisme de la didanosine chez l’homme n’a pas été évalué. Cependant, sur la base d’études chez l’animal, on suppose qu’il suit les mêmes voies responsables de l’élimination des purines endogènes.

Élimination: La demi-vie d’élimination moyenne après administration intraveineuse de didanosine est d’environ 1,4 heure. La clairance rénale représente 50% de la clairance corporelle totale (800 ml / min), ce qui indique que la sécrétion tubulaire active, en plus de la filtration glomérulaire, est responsable de l’élimination rénale de la didanosine. La récupération urinaire de didanosine est d’environ 20% de la dose après traitement oral. Il n’y a aucune preuve d’accumulation de didanosine après l’administration de doses orales pendant 4 semaines.

Insuffisance hépatique: Aucun changement significatif de la pharmacocinétique de la didanosine n’a été observé chez les patients hémophiles présentant des élévations chroniques et persistantes des enzymes de la fonction hépatique (n = 5), ce qui peut indiquer une altération de la fonction hépatique; patients hémophiles avec des augmentations normales ou moins sévères des enzymes de la fonction hépatique (n = 8); et les patients non hémophiles avec des niveaux d’enzymes normaux (n = 8) après une seule dose intraveineuse ou orale. La pharmacocinétique de la didanosine a également été étudiée chez 12 patients non infectés par le VIH et présentant une insuffisance hépatique modérée (n = 8) à sévère (n = 4) (classe B ou C de Child-Pugh). Les valeurs moyennes de l’ASC et de la Cmax après l’administration d’une dose unique de 400 mg de didanosine étaient respectivement d’environ 13% et 19% plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique que chez les sujets sains appariés. Les valeurs de l’ASC et de la C max chez ces patients présentant une insuffisance hépatique étaient similaires à celles observées chez des sujets sains d’autres études et se situent dans la variabilité pharmacocinétique de la didanosine (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale: La demi-vie de la didanosine après administration orale est passée de 1,4 heure en moyenne chez les sujets ayant une fonction rénale normale à 4,1 heures chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère nécessitant une dialyse. Après une dose orale, la didanosine n’était pas détectable dans le liquide de dialyse péritonéale; la récupération dans l’hémodialysat variait de 0,6% à 7,4% de la dose sur une période de dialyse de 3 à 4 heures. Les patients avec une clairance de la créatinine <60 ml / min peuvent être plus à risque de toxicité de la didanosine en raison d’une diminution de la clairance du médicament. Une réduction de la dose est recommandée chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Il n’y a aucune donnée pharmacocinétique spécifique des patients de pédiatrie traités avec des capsules gastro-résistantes de Videx.

5.3 Données de sécurité précliniques

La dose la plus faible causant la mort dans les études de toxicité aiguë chez la souris, le rat et le chien était supérieure à 2 000 mg / kg, ce qui équivaut à environ 300 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (comprimé).

Toxicité à doses répétées: Des études de toxicité orale répétée ont révélé une toxicité musculaire squelettique dose-limitante chez les rongeurs (mais pas chez les chiens) après une administration à long terme (> 90 jours) de didanosine à des doses d’environ 1,2 à 12 fois dose humaine estimée. De plus, dans les études à doses répétées, une leucopénie a été observée chez les chiens et les rats et des troubles gastro-intestinaux (selles molles, diarrhée) ont été observés chez le chien à des doses d’environ 5 à 14 fois la dose humaine maximale.

Cancérogénicité: Dans les études de cancérogénicité, des altérations non néoplasiques ont été observées, y compris la myopathie du muscle squelettique, des altérations hépatiques et une exacerbation de la cardiomyopathie spontanée liée à l’âge.

Des études de carcinogénicité alimentaire à vie ont été menées chez la souris et le rat pendant 22 ou 24 mois, respectivement. Aucun néoplasme lié au médicament n’a été observé chez les souris traitées à la didanosine pendant ou à la fin de la période d’administration. Chez le rat, on a noté une augmentation statistiquement significative de l’incidence des tumeurs de la granulosa chez les femelles recevant la dose élevée de fibrosarcomes sous-cutanés et de sarcomes histiocytaires chez les mâles recevant la dose élevée et d’hémangiomes chez les mâles recevant la dose élevée et intermédiaire de didanosine. La relation médicamenteuse et la pertinence clinique de ces résultats statistiques n’étaient pas claires.

Génotoxicité: Les résultats des études de génotoxicité suggèrent que la didanosine n’est pas mutagène à des doses biologiquement et pharmacologiquement pertinentes. À des concentrations significativement élevées in vitro , les effets génotoxiques de la didanosine sont similaires à ceux observés avec les nucléosides d’ADN naturels.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu de la capsule:

Carmellose sodique

Phtalate de diéthyle

Dispersion de copolymère d’acide méthacrylique à 30% (EUDRAGIT L30D-55)

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Talc

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Coquille de capsule:

Gélatine

Laurylsulfate de sodium

Dioxyde de titane (E171)

125 mg:

Empreintes de coquille de capsule (encre comestible):

Gomme laque

Propylène glycol

L’hydroxyde de potassium

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune et rouge (E172)

200 mg:

Empreintes de coquille de capsule (encre comestible):

Gomme laque

Propylène glycol

FD & C bleu # 2 en aluminium lac (E132)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

250 mg:

Empreintes de coquille de capsule (encre comestible):

Gomme laque

Propylène glycol

FD & C bleu # 2 en aluminium lac (E132)

400 mg:

Empreintes de coquille de capsule (encre comestible):

Gomme laque

Propylène glycol

L’hydroxyde d’ammonium

Siméthicone

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en polychlorure de vinyle / polyéthylène / ACLAR / feuille d’aluminium avec 10 gélules par plaquette thermoformée et 3 fiches (30 gélules) par boîte ou 10 gélules par plaquette thermoformée et 6 fiches (60 gélules) par boîte.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Limited,

Uxbridge Business Park,

Sanderson Road,

Uxbridge,

Middlesex UB8 1DH

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 11184/0083

Videx EC 125 mg gélule gastro-résistante

PL 11184/0084

Videx EC 200 mg gélule gastro-résistante

PL 11184/0085

Videx EC 250 mg gélule gastro-résistante

PL 11184/0086

Videx EC 400 mg gélule gastro-résistante

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

19 septembre 2000/19 juillet 2007

10. Date de révision du texte

Avril 2016