Vfend 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion.


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1. Nom du médicament

VFEND 50 mg et 200 mg comprimés pelliculés.

VFEND 200 mg poudre pour solution pour perfusion.

VFEND 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion.

VFEND 40 mg / ml poudre pour suspension buvable.

2. Composition qualitative et quantitative

Comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient 50 mg ou 200 mg de voriconazole.

Excipient à effet connu

Chaque comprimé contient 63,42 mg ou 253,675 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

Poudre pour solution pour perfusion:

Chaque flacon contient 200 mg de voriconazole.

Après reconstitution, chaque ml contient 10 mg de voriconazole. Une fois reconstitué, une dilution supplémentaire est requise avant l’administration.

Excipient à effet connu

Chaque flacon contient 217,6 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

Solvant pour solution pour perfusion :

Chaque sac de 50 ml en polypropylène contient du chlorure de sodium à 0,9% dans de l’eau pour préparations injectables.

Excipient à effet connu

Chaque sac contient 177,02 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

Poudre pour suspension buvable:

Chaque ml de suspension buvable contient 40 mg de voriconazole après reconstitution avec de l’eau. Chaque bouteille contient 3 g de voriconazole.

Excipient à effet connu

Chaque ml de suspension contient 0,54 g de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés

Comprimé rond blanc à blanc cassé, portant l’inscription «Pfizer» gravée sur une face et «VOR50» sur l’autre.

Comprimé blanc à blanc cassé, en forme de capsule, portant l’inscription «Pfizer» gravée sur une face et «VOR200» sur l’autre.

Poudre pour solution pour perfusion:

Poudre blanche lyophilisée

Poudre et solvant pour solution pour perfusion :

Poudre pour solution pour perfusion :

Poudre blanche lyophilisée

Solvant pour solution pour perfusion :

Solution de diluant claire

Poudre pour suspension buvable :

Poudre blanche à blanc cassé

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

VFEND est un agent antifongique triazolé à large spectre et est indiqué chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus comme suit:

• Traitement de l’aspergillose invasive.

• Traitement de la candidémie chez les patients non neutropéniques.

• Traitement des infections à Candida invasives graves résistantes au fluconazole (y compris C. krusei ).

• Traitement des infections fongiques graves causées par Scedosporium spp. et Fusarium spp.

VFEND devrait être administré principalement aux patients présentant des infections progressives, potentiellement mortelles.

Prophylaxie des infections fongiques invasives chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques à haut risque (HSCT).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les perturbations électrolytiques telles que l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant l’instauration et pendant le traitement par le voriconazole (voir rubrique 4.4).

Poudre pour solution pour perfusion:

Il est recommandé que VFEND soit administré à un taux maximum de 3 mg / kg par heure pendant 1 à 3 heures.

Traitement

Adultes

Le traitement doit être instauré avec le schéma de dose de charge spécifique de VFEND administré par voie intraveineuse ou orale afin d’obtenir des concentrations plasmatiques au jour 1 proches de l’état d’équilibre. Sur la base de la biodisponibilité orale élevée (96%, voir rubrique 5.2), le passage d’une administration intraveineuse à une administration orale est approprié en cas d’indication clinique.

Des informations détaillées sur les recommandations de dosage sont fournies dans le tableau suivant:

Intraveineux

Orale (Comprimés et Suspension)

Patients 40 kg et plus *

Patients de moins de 40 kg *

Chargement du schéma posologique

(premières 24 heures)

6 mg / kg toutes les 12 heures

400 mg (10 ml) toutes les 12 heures

200 mg (5 ml) toutes les 12 heures

Dose d’entretien

(après les premières 24 heures)

4 mg / kg deux fois par jour

200 mg (5 ml) deux fois par jour

100 mg (2,5 ml) deux fois par jour

* Ceci s’applique également aux patients âgés de 15 ans et plus

Durée du traitement

La durée du traitement doit être aussi courte que possible en fonction de la réponse clinique et mycologique du patient. L’exposition à long terme au voriconazole supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Ajustement de dosage (adultes)

Si le patient est incapable de tolérer un traitement intraveineux à 4 mg / kg deux fois par jour, réduire la dose à 3 mg / kg deux fois par jour.

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose d’entretien peut être augmentée à 300 mgs deux fois par jour pour l’administration orale. Pour les patients de moins de 40 kg, la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.

Si le patient est incapable de tolérer un traitement à une dose plus élevée, réduire la dose orale de 50 mg par jour jusqu’à 200 mg deux fois par jour (ou 100 mg deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg).

En cas d’utilisation comme prophylaxie, se référer ci-dessous.

Enfants (2 à <12 ans) et jeunes adolescents de faible poids (12 à 14 ans et <50 kg)

Le voriconazole doit être administré aux enfants, car ces derniers peuvent métaboliser le voriconazole de façon plus semblable aux enfants qu’aux adultes.

Le schéma posologique recommandé est le suivant:

Intraveineux

Oral

Chargement du régime posologique

(premières 24 heures)

9 mg / kg toutes les 12 heures

Non recommandé

Dose d’entretien

(après les premières 24 heures)

8 mg / kg deux fois par jour

9 mg / kg deux fois par jour

(une dose maximale de 350 mg deux fois par jour)

Note: Basé sur une analyse de pharmacocinétique de population chez 112 enfants immunodéprimés âgés de 2 à <12 ans et 26 adolescents immunodéprimés âgés de 12 à <17 ans.

Il est recommandé d’initier le traitement par voie intraveineuse, et un traitement par voie orale ne doit être envisagé qu’après une amélioration clinique significative. Il convient de noter qu’une dose intraveineuse de 8 mg / kg donnera une exposition au voriconazole environ 2 fois plus élevée qu’une dose orale de 9 mg / kg.

Ces recommandations de dose orale pour les enfants sont basées sur des études dans lesquelles le voriconazole a été administré sous forme de poudre pour suspension buvable. La bioéquivalence entre la poudre pour suspension buvable et les comprimés n’a pas été étudiée dans une population pédiatrique. Si l’on considère le temps de transit gastro-entérique supposé limité chez les patients pédiatriques, l’absorption des comprimés peut être différente chez les patients pédiatriques par rapport aux patients adultes. Il est donc recommandé d’utiliser la suspension buvable chez les enfants âgés de 2 à 12 ans.

Tous les autres adolescents (de 12 à 14 ans et ≥ 50 kg, de 15 à 17 ans, peu importe leur poids corporel)

Le voriconazole doit être administré à l’âge adulte.

Ajustement posologique (Enfants [2 à <12 ans] et jeunes adolescents ayant un faible poids corporel [12 à 14 ans et <50 kg])

Si la réponse du patient au traitement est insuffisante, la dose peut être augmentée de 1 mg / kg par paliers (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée). Si le patient est incapable de tolérer le traitement, réduire la dose de 1 mg / kg par paliers (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg a été initialement utilisée).

L’utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 2 à <12 ans présentant une insuffisance hépatique ou rénale n’a pas été étudiée (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Prophylaxie chez les adultes et les enfants

La prophylaxie doit être instaurée le jour de la transplantation et peut être administrée jusqu’à 100 jours. La prophylaxie doit être aussi courte que possible en fonction du risque de développer une infection fongique invasive (IFI) telle que définie par une neutropénie ou une immunosuppression. Il ne peut être poursuivi que jusqu’à 180 jours après la transplantation en cas d’immunosuppression continue ou de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) (voir rubrique 5.1).

Dosage

Le schéma posologique recommandé pour la prophylaxie est le même que pour le traitement dans les groupes d’âge respectifs. Veuillez vous référer aux tableaux de traitement ci-dessus.

Durée de la prophylaxie

L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation du voriconazole pendant plus de 180 jours n’ont pas été suffisamment étudiées dans les essais cliniques.

L’utilisation du voriconazole en prophylaxie pendant plus de 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les instructions suivantes s’appliquent à la fois au traitement et à la prophylaxie

Ajustement de dosage

Pour l’utilisation en prophylaxie, les ajustements posologiques ne sont pas recommandés en cas d’absence d’efficacité ou d’effets indésirables liés au traitement. En cas d’effets indésirables liés au traitement, l’arrêt du voriconazole et l’utilisation d’autres agents antifongiques doivent être envisagés (voir rubriques 4.4 et 4.8)

Ajustements posologiques en cas de co-administration

La phénytoïne peut être coadministrée avec le voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée de 200 mg à 400 mg par voie orale, deux fois par jour (100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg), voir rubriques 4.4 et 4.5.

La combinaison de voriconazole avec la rifabutine devrait, si possible, être évitée. Cependant, si la combinaison est strictement nécessaire, la dose d’entretien du voriconazole peut être augmentée de 200 mg à 350 mg par voie orale deux fois par jour (100 mg à 200 mg par voie orale, deux fois par jour chez les patients de moins de 40 kg). .

La rifabutine ou la phénytoïne peuvent être co-administrés avec le voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 5 mg / kg par voie intraveineuse deux fois par jour, voir rubriques 4.4 et 4.5.

L’éfavirenz peut être administré en concomitance avec le voriconazole si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et si la dose d’éfavirenz est réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par le voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Comprimés pelliculés et poudre pour suspension buvable :

La pharmacocinétique du voriconazole administré par voie orale n’est pas affectée par une insuffisance rénale. Par conséquent, aucun ajustement n’est nécessaire pour l’administration par voie orale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole est hémodialysé avec une clairance de 121 ml / min. Une séance d’hémodialyse de 4 heures ne supprime pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier l’ajustement de la dose.

Poudre pour solution pour perfusion :

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (clairance de la créatinine <50 ml / min), l’accumulation du véhicule intraveineux, SBECD, se produit. Le voriconazole oral doit être administré à ces patients, à moins qu’une évaluation du bénéfice du risque pour le patient justifie l’utilisation de voriconazole par voie intraveineuse. Les taux de créatinine sérique doivent être étroitement surveillés chez ces patients et, si des augmentations surviennent, il faut envisager de passer au traitement oral par le voriconazole (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole est hémodialysé avec une clairance de 121 ml / min. Une séance d’hémodialyse de 4 heures ne supprime pas une quantité suffisante de voriconazole pour justifier l’ajustement de la dose.

Le véhicule intraveineux, SBECD, est hémodialysé avec une clairance de 55 ml / min.

Insuffisance hépatique

Il est recommandé d’utiliser les doses de charge standard mais de réduire de moitié la dose d’entretien chez les patients présentant une cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) recevant du voriconazole (voir rubrique 5.2).

Le voriconazole n’a pas été étudié chez les patients atteints de cirrhose hépatique chronique sévère (Child-Pugh C).

Les données sur l’innocuité de VFEND sont limitées chez les patients dont les tests hépatiques sont anormaux (aspartate transaminase [AST], alanine transaminase [ALT], phosphatase alcaline [ALP] ou bilirubine totale> 5 fois la limite supérieure de la normale).

Le voriconazole a été associé à une élévation des tests de la fonction hépatique et à des signes cliniques de lésions hépatiques, comme la jaunisse, et ne doit être utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave que si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter toute toxicité médicamenteuse (voir rubrique 4.8).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de VFEND chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8 et 5.1 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Les comprimés pelliculés VFEND doivent être pris au moins une heure avant ou une heure après un repas.

VFEND poudre pour solution pour perfusion nécessite une reconstitution et une dilution (voir rubrique 6.6) avant l’administration sous forme de perfusion intraveineuse. Pas pour l’injection de bolus.

La suspension buvable VFEND doit être prise au moins une heure avant ou deux heures après un repas.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Coadministration avec des substrats du CYP3A4, la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le pimozide ou la quinidine, car une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares cas de torsades de pointes (voir rubrique 4.5).

Coadministration avec la rifampicine, la carbamazépine et le phénobarbital étant donné que ces médicaments sont susceptibles de diminuer significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de doses standard de voriconazole et de doses d’éfavirenz de 400 mg une fois par jour ou plus est contre-indiquée, car l’éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à ces doses. Le voriconazole augmente également de manière significative les concentrations plasmatiques de l’éfavirenz (voir rubrique 4.5, pour les doses plus faibles, voir rubrique 4.4).

Coadministration avec le ritonavir à forte dose (400 mg et plus deux fois par jour) car le ritonavir diminue significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole chez les sujets sains à cette dose (voir rubrique 4.5, pour les doses plus faibles, voir rubrique 4.4).

Coadministration avec des alcaloïdes de l’ergot (ergotamine, dihydroergotamine), qui sont des substrats du CYP3A4, car une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un risque d’ergotisme (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de sirolimus et de voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques de sirolimus (voir rubrique 4.5).

Coadministration avec le millepertuis (voir section 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de VFEND aux patients présentant une hypersensibilité à d’autres azoles (voir également rubrique 4.8).

Durée du traitement IV

La durée du traitement par la préparation intraveineuse ne doit pas dépasser 6 mois (voir rubrique 5.3).

Cardiovasculaire

Le voriconazole a été associé à un allongement de l’intervalle QTc. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients prenant du voriconazole et présentant des facteurs de risque, tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d’hypokaliémie et des médicaments concomitants pouvant avoir contribué au traitement. Le voriconazole doit être administré avec prudence aux patients présentant des troubles potentiellement pro-arythmiques, tels que:

• Allongement de l’intervalle QTc congénital ou acquis.

• Cardiomyopathie, en particulier en cas d’insuffisance cardiaque.

• Bradycardie sinusale.

• Arythmies symptomatiques existantes.

• Médicament concomitant connu pour prolonger l’intervalle QTc. Les perturbations électrolytiques telles que l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant l’instauration et pendant le traitement par le voriconazole (voir rubrique 4.2). Une étude a été menée chez des volontaires sains qui a examiné l’effet sur l’intervalle QTc de doses uniques de voriconazole jusqu’à 4 fois la dose quotidienne habituelle. Aucun sujet n’a présenté d’intervalle dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 msec (voir rubrique 5.1).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, principalement des bouffées congestives et des nausées, ont été observées lors de l’administration de la formulation intraveineuse de voriconazole. En fonction de la sévérité des symptômes, l’arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

Toxicité hépatique

Dans les essais cliniques, il y a eu des cas de réactions hépatiques graves au cours du traitement par le voriconazole (y compris l’hépatite clinique, la cholestase et l’insuffisance hépatique fulminante, y compris les décès). Des cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant des conditions médicales sous-jacentes graves (principalement malignité hématologique). Des réactions hépatiques transitoires, y compris l’hépatite et la jaunisse, sont survenues chez des patients sans autre facteur de risque identifiable. La dysfonction hépatique a généralement été réversible à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction hépatique

Les patients recevant VFEND doivent être étroitement surveillés pour la toxicité hépatique. La prise en charge clinique doit inclure l’évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier AST et ALT) au début du traitement par VFEND et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible; Cependant, si l’évaluation du rapport bénéfice / risque permet de poursuivre le traitement (voir rubrique 4.2), la fréquence de surveillance peut être réduite à un mois s’il n’y a pas de changement dans les tests de la fonction hépatique.

Si les tests de la fonction hépatique deviennent nettement plus élevés, VFEND doit être interrompu, sauf si le jugement médical du rapport bénéfice / risque du traitement justifie la poursuite de l’utilisation.

La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes.

Réactions dermatologiques graves

Phototoxicité

En outre, VFEND a été associé à la phototoxicité, y compris des réactions telles que les éphélides, le lentigo, la kératose actinique et la pseudoporphyrie. Il est recommandé que tous les patients, y compris les enfants, évitent l’exposition à la lumière directe du soleil pendant le traitement VFEND et utilisent des mesures telles que des vêtements de protection et un écran solaire avec un facteur de protection solaire élevé (FPS).

Carcinome épidermoïde de la peau (SCC)

Un carcinome épidermoïde de la peau a été rapporté chez des patients, dont certains ont rapporté des réactions phototoxiques antérieures. Si des réactions phototoxiques surviennent, un conseil multidisciplinaire doit être recherché, l’arrêt du VFEND et l’utilisation d’autres agents antifongiques doivent être envisagés et le patient doit être référé à un dermatologue. Si VFEND est continué, cependant, l’évaluation dermatologique doit être effectuée de façon systématique et régulière, pour permettre la détection précoce et la gestion des lésions précancéreuses. VFEND doit être arrêté si des lésions cutanées précancéreuses ou un carcinome épidermoïde sont identifiés (voir ci-dessous la section Traitement à long terme).

Réactions cutanées exfoliatives

Des réactions telles que le syndrome de Stevens-Johnson se sont développées pendant le traitement avec VFEND. Si un patient développe une éruption cutanée, il doit être surveillé de près et VFEND doit être arrêté si les lésions évoluent.

Traitement à long terme

L’exposition à long terme (traitement ou prophylaxie) supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation minutieuse de l’équilibre bénéfice-risque et les médecins doivent donc envisager la nécessité de limiter l’exposition à VFEND (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Un carcinome épidermoïde de la peau (SCC) a été rapporté en relation avec le traitement VFEND à long terme.

Une périostite non infectieuse avec des taux élevés de fluorure et de phosphatase alcaline a été rapportée chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur squelettique et des résultats radiologiques compatibles avec une périostite, l’arrêt du traitement par VFEND doit être envisagé après avis multidisciplinaire.

Réactions indésirables visuelles

Des effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, notamment une vision floue, une névrite optique et un œdème papillaire (voir rubrique 4.8).

Réactions indésirables rénales

Une insuffisance rénale aiguë a été observée chez des patients sévèrement traités par VFEND. Les patients traités par le voriconazole sont susceptibles d’être traités en concomitance avec des médicaments néphrotoxiques et ont des états concomitants pouvant entraîner une diminution de la fonction rénale (voir rubrique 4.8).

Surveillance de la fonction rénale

Les patients doivent être surveillés pour le développement de la fonction rénale anormale. Cela devrait inclure une évaluation en laboratoire, en particulier la créatinine sérique.

Surveillance de la fonction pancréatique

Les patients, en particulier les enfants, présentant des facteurs de risque de pancréatite aiguë (p. Ex. Chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques [TCSH]), doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par VFEND. La surveillance de l’amylase sérique ou de la lipase peut être envisagée dans cette situation clinique.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité chez les enfants de moins de deux ans n’ont pas été établies (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les patients pédiatriques âgés de deux ans ou plus. Une augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les patients pédiatriques âgés de 2 à <12 ans avec une malabsorption et un poids corporel très faible pour l’âge. Dans ce cas, l’administration intraveineuse de voriconazole est recommandée.

• Réactions dermatologiques graves (y compris SCC)

La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. Comme une évolution vers SCC a été rapportée, des mesures strictes pour la photoprotection sont justifiées dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des lésions dues au photovieillissement, telles que les lentigines ou les éphélides, l’évitement du soleil et le suivi dermatologique sont recommandés même après l’arrêt du traitement.

Prophylaxie

En cas d’effets indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères, y compris phototoxicité et SCC, troubles visuels sévères ou prolongés et périostite), l’arrêt du voriconazole et l’utilisation d’autres agents antifongiques doivent être envisagés.

Phénytoïne (substrat du CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450)

Une surveillance attentive des taux de phénytoïne est recommandée lorsque la phénytoïne est administrée en concomitance avec le voriconazole. L’utilisation concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque (voir rubrique 4.5).

Efavirenz (inducteur du CYP450, inhibiteur du CYP3A4 et substrat)

Lorsque le voriconazole est administré en concomitance avec l’éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d’éfavirenz doit être réduite à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

Rifabutine (inducteur puissant du CYP450 )

Une surveillance attentive de l’hémogramme et des effets indésirables de la rifabutine (p. Ex. Uvéite) est recommandée lorsque la rifabutine est administrée en concomitance avec le voriconazole. L’utilisation concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque (voir rubrique 4.5).

Ritonavir (inducteur puissant du CYP450, inhibiteur du CYP3A4 et substrat)

L’administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice / risque justifie l’utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Everolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la P-gp)

L’administration concomitante de voriconazole et d’évérolimus n’est pas recommandée, car le voriconazole devrait augmenter considérablement les concentrations d’évérolimus. Actuellement, il n’y a pas suffisamment de données pour permettre les recommandations posologiques dans cette situation (voir rubrique 4.5).

Méthadone (substrat du CYP3A4)

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, y compris l’allongement de l’intervalle QTc, est recommandée en cas d’administration concomitante de voriconazole, puisque les taux de méthadone augmentent après l’administration concomitante de voriconazole. Une réduction de la dose de méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Opiacés à action rapide (substrat du CYP3A4)

La réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et d’autres opiacés à action brève de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple, le sufentanil) doit être envisagée lors de l’administration concomitante de voriconazole (voir rubrique 4.5). Comme la demi-vie de l’alfentanil est prolongée de 4 fois lorsque l’alfentanil est administré en concomitance avec le voriconazole, l’utilisation concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l’ASC 0- mean moyenne du fentanyl dans une étude publiée indépendante. pour les effets indésirables associés aux opiacés (y compris une période de surveillance respiratoire plus longue) peut être nécessaire.

Opiacés à longue durée d’action (substrat du CYP3A4)

Une réduction de la dose d’oxycodone et d’autres opiacés à longue durée d’action métabolisés par le CYP3A4 (p. Ex. Hydrocodone) devrait être envisagée lors de l’administration concomitante du voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4)

L’administration concomitante de voriconazole par voie orale et de fluconazole par voie orale a entraîné une augmentation significative de la C max et de l’ASC de voriconazole chez les sujets sains. La dose réduite et / ou la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui élimineraient cet effet n’ont pas été établies. La surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé de manière séquentielle après le fluconazole (voir rubrique 4.5).

Les comprimés VFEND contiennent du lactose et ne doivent pas être administrés aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose.

La suspension buvable VFEND contient du saccharose et ne doit pas être administrée aux patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de déficit en sucrase-isomaltase ou de malabsorption du glucose-galactose.

Teneur en sodium: Chaque flacon de poudre VFEND pour solution pour perfusion contient 217,6 mg de sodium. Ceci devrait être pris en considération pour les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450, CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4, et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques de voriconazole, respectivement, et le voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes CYP450.

Sauf indication contraire, des études d’interaction médicamenteuse ont été réalisées chez des sujets adultes mâles en bonne santé en utilisant des doses multiples jusqu’à l’état d’équilibre avec du voriconazole administré par voie orale à raison de 200 mg deux fois par jour (BID). Ces résultats sont pertinents pour d’autres populations et voies d’administration.

Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients prenant des médicaments concomitants dont l’allongement de l’intervalle QTc est connu. Lorsque le voriconazole risque également d’augmenter les concentrations plasmatiques de substances métabolisées par les isoenzymes CYP3A4 (certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide), l’administration concomitante est contre-indiquée (voir ci-dessous et rubrique 4.3).

Table d’interaction

Les interactions entre le voriconazole et d’autres médicaments sont listées dans le tableau ci-dessous (une fois par jour comme «QD», deux fois par jour comme «BID», trois fois par jour comme «TID» et non comme «ND»). La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur l’intervalle de confiance à 90% du rapport moyen géométrique étant compris entre (↔), inférieur (↓) ou supérieur (↑) à la fourchette de 80-125%. L’astérisque (*) indique une interaction bidirectionnelle. AUC , AUC t et AUC 0-∞ représentent la surface sous la courbe sur un intervalle de dosage, du temps zéro au temps avec mesure détectable et du temps zéro à l’infini, respectivement.

Les interactions dans le tableau sont présentées dans l’ordre suivant: contre-indications, celles nécessitant un ajustement de la dose et un suivi clinique et / ou biologique soigné, et enfin celles sans interaction pharmacocinétique significative mais pouvant présenter un intérêt clinique dans ce domaine thérapeutique.

Médicament

[Mécanisme d’interaction]

Interaction

Changements moyens géométriques (%)

Recommandations concernant la coadministration

Astémizole, cisapride, pimozide, quinidine et terfénadine

[Substrats CYP3A4]

Bien que non étudiée, l’augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments peut entraîner un allongement de l’intervalle QTc et de rares cas de torsades de pointes.

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Carbamazépine et barbituriques à action prolongée (p. Ex., Phénobarbital, méphobarbital)

[inducteurs puissants du CYP450]

Bien que non étudiée, la carbamazépine et les barbituriques à longue durée d’action sont susceptibles de diminuer significativement les concentrations plasmatiques de voriconazole.

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Efavirenz (un inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse)

[Inducteur du CYP450; Inhibiteur du CYP3A4 et substrat

Efavirenz 400 mg par jour, co-administré avec 200 mg de voriconazole  

Efavirenz 300 mg QD, co-administré avec 400 mg de voriconazole BID *

 

 

Efavirenz C max ↑ 38%

Efavirenz AUC ↑ 44%

Voriconazole C max ↓ 61%

Voriconazole AUC ↓ 77%

Comparé à l’éfavirenz 600 mg QD,

Efavirenz C max

Efavirenz AUC ↑ 17%

Comparé au voriconazole 200 mg BID,

Voriconazole C max ↑ 23%

Voriconazole AUC ↓ 7%

L’utilisation de doses standard de voriconazole avec des doses d’éfavirenz de 400 mg ou plus est contreindiquée (voir rubrique 4.3).

Le voriconazole peut être administré en concomitance avec l’éfavirenz si la dose d’entretien du voriconazole est augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d’éfavirenz est réduite à 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par le voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Alcaloïdes de l’ergot (p. Ex. Ergotamine et dihydroergotamine)

[Substrats CYP3A4]

Bien qu’il n’ait pas été étudié, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques d’alcaloïdes de l’ergot et d’entraîner l’ergotisme.

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Rifabutine

[puissant inducteur CYP450]

300 mg QD  

300 mg QD (co-administré avec voriconazole 350 mg BID) *

300 mg QD (co-administré avec 400 mg de voriconazole BID) *

Voriconazole C max ↓ 69%

Voriconazole AUC ↓ 78%

Comparé au voriconazole 200 mg BID,

Voriconazole C max ↓ 4%

Voriconazole AUC ↓ 32%

Rifabutine C max ↑ 195%

Rifabutin AUC ↑ 331%

Comparé au voriconazole 200 mg BID,

Voriconazole C max ↑ 104%

Voriconazole AUC ↑ 87%

L’utilisation concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque.

La dose d’entretien de voriconazole peut être augmentée à 5 mg / kg par voie intraveineuse BID ou de 200 mg à 350 mg par voie orale BID (100 mg à 200 mg par voie orale chez les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2).

Une surveillance attentive de l’hémogramme et des effets indésirables de la rifabutine (p. Ex. Uvéite) est recommandée lorsque la rifabutine est administrée en concomitance avec le voriconazole.

Rifampicine (600 mg QD)

[puissant inducteur CYP450]

Voriconazole C max ↓ 93%

Voriconazole AUC ↓ 96%

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Ritonavir (inhibiteur de la protéase)

[inducteur puissant du CYP450; Inhibiteur du CYP3A4 et substrat

Dose élevée (400 mg bid)

Faible dose (100 mg bid) *

 

 

Ritonavir C max et AUC ↔

Voriconazole C max ↓ 66%

Voriconazole AUC ↓ 82%

Ritonavir C max ↓ 25%

Ritonavir AUC ↓ 13%

Voriconazole C max ↓ 24%

Voriconazole AUC ↓ 39%

L’administration concomitante de voriconazole et de fortes doses de ritonavir (400 mg et plus) est contreindiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de voriconazole et de faible dose de ritonavir (100 mg deux fois par jour) doit être évitée, sauf si une évaluation du rapport bénéfice / risque justifie l’utilisation du voriconazole.

Millepertuis

[Inducteur du CYP450; Inducteur de P-gp]

300 mg de TID (administré en concomitance avec une dose unique de 400 mg de voriconazole)

Dans une étude publiée indépendante,

Voriconazole AUC 0-∞ ↓ 59%

Contre-indiqué (voir rubrique 4.3)

Everolimus

[Substrat CYP3A4, substrat P-gp]

Bien qu’il n’ait pas été étudié, le voriconazole est susceptible d’augmenter significativement les concentrations plasmatiques d’évérolimus.

L’administration concomitante de voriconazole et d’everolimus n’est pas recommandée, car le voriconazole devrait augmenter significativement les concentrations d’évérolimus (voir rubrique 4.4).

Fluconazole (200 mg par jour)

[Inhibiteur du CYP2C9, du CYP2C19 et du CYP3A4]

Voriconazole C max ↑ 57%

Voriconazole AUC ↑ 79%

Fluconazole C max ND

Fluconazole AUC ND

La dose réduite et / ou la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui élimineraient cet effet n’ont pas été établies. La surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée si le voriconazole est utilisé de façon séquentielle après le fluconazole.

Phénytoïne

[Substrat CYP2C9 et puissant inducteur du CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (co-administré avec 400 mg de voriconazole BID) *

Voriconazole C max ↓ 49%

Voriconazole AUC ↓ 69%

Phénytoïne C max ↑ 67%

Phenytoine AUC ↑ 81%

Comparé au voriconazole 200 mg BID,

Voriconazole C max ↑ 34%

Voriconazole AUC ↑ 39%

L’utilisation concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée à moins que le bénéfice ne l’emporte sur le risque. Une surveillance attentive des taux plasmatiques de phénytoïne est recommandée.

La phénytoïne peut être coadministrée avec le voriconazole si la dose d’entretien de voriconazole est augmentée à 5 mg / kg IV BID ou de 200 mg à 400 mg BID par voie orale (100 mg à 200 mg BID par voie orale chez les patients de moins de 40 kg) (voir rubrique 4.2) .

Anticoagulants

Warfarine (dose unique de 30 mg, co-administré avec 300 mg de voriconazole BID)

[Substrat CYP2C9]

Autres coumarines orales

(par exemple, phenprocoumone, acénocoumarol)

[Substrats CYP2C9 et CYP3A4]

L’augmentation maximale du temps de prothrombine était d’environ 2 fois.  

 

Bien qu’il n’ait pas été étudié, le voriconazole peut augmenter les concentrations plasmatiques de coumarines pouvant entraîner une augmentation du temps de prothrombine.

Une surveillance étroite du temps de prothrombine ou d’autres tests d’anticoagulation appropriés est recommandée, et la dose d’anticoagulants doit être ajustée en conséquence.

Benzodiazépines (p. Ex., Midazolam, triazolam, alprazolam)

[Substrats CYP3A4]

Bien qu’il n’ait pas fait l’objet d’études cliniques, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 et d’entraîner un effet sédatif prolongé.

La réduction de la dose de benzodiazépines devrait être envisagée.

Immunosuppresseurs

[Substrats CYP3A4]

Sirolimus (dose unique de 2 mg)

Ciclosporine (chez les transplantés rénaux stables recevant un traitement chronique par la ciclosporine)  

 

Tacrolimus (dose unique de 0,1 mg / kg)

Dans une étude publiée indépendante, Sirolimus C max ↑ 6,6 fois

Sirolimus AUC 0-∞ ↑ 11 fois

Ciclosporine C max ↑ 13%  

Ciclosporine AUC ↑ 70%  

 

Tacrolimus C max ↑ 117%

Tacrolimus AUC t ↑ 221%

L’administration concomitante de voriconazole et de sirolimus est contreindiquée (voir rubrique 4.3).

Lors de l’instauration du traitement par le voriconazole chez les patients déjà traités par la ciclosporine, il est recommandé de réduire de moitié la dose de ciclosporine et de surveiller attentivement le taux de ciclosporine. Des taux accrus de ciclosporine ont été associés à une néphrotoxicité. Lorsque le voriconazole est arrêté, les taux de ciclosporine doivent être surveillés attentivement et la dose doit être augmentée si nécessaire .

Lors de l’instauration du traitement par le voriconazole chez les patients sous tacrolimus, il est recommandé de réduire la dose de tacrolimus à un tiers de la dose initiale et de surveiller attentivement le niveau de tacrolimus. L’augmentation des concentrations de tacrolimus a été associée à une néphrotoxicité. Lorsque le voriconazole est arrêté, les taux de tacrolimus doivent être surveillés attentivement et la dose doit être augmentée si nécessaire .

Opiacés à longue durée

[Substrats CYP3A4]

Oxycodone (dose unique de 10 mg)

Dans une étude publiée indépendante,

Oxycodone C max ↑ 1,7 fois

Oxycodone AUC 0-∞ ↑ 3,6 fois

Une réduction de la dose d’oxycodone et d’autres opiacés à longue durée d’action métabolisés par le CYP3A4 (p. Ex. Hydrocodone) devrait être envisagée. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire.

Méthadone (32-100 mg QD)

[Substrat CYP3A4]

R-méthadone (active) C max ↑ 31%

R-méthadone (active) AUC ↑ 47%

S-méthadone C max ↑ 65%

S-méthadone AUC ↑ 103%

Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, y compris l’allongement de l’intervalle QTc, est recommandée. Une réduction de la dose de méthadone peut être nécessaire.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

[Substrats CYP2C9]

Ibuprofène (dose unique de 400 mg)

Diclofénac (dose unique de 50 mg)

 

S-Ibuprofène C max ↑ 20%

S-Ibuprofène ASC 0-∞ ↑ 100%

Diclofénac C max ↑ 114%

Diclofénac AUC 0-∞ ↑ 78%

Une surveillance fréquente des réactions indésirables et de la toxicité liée aux AINS est recommandée. Une réduction de la dose d’AINS peut être nécessaire.

Oméprazole (40 mg QD) *

[Inhibiteur du CYP2C19; Substrat CYP2C19 et CYP3A4]

Oméprazole C max ↑ 116%

Omeprazole AUC ↑ 280%

Voriconazole C max ↑ 15%

Voriconazole AUC ↑ 41%

D’autres inhibiteurs de la pompe à protons qui sont des substrats du CYP2C19 peuvent également être inhibés par le voriconazole et entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Aucun ajustement posologique du voriconazole n’est recommandé.

Lors de l’instauration du traitement par le voriconazole chez les patients recevant déjà des doses d’oméprazole de 40 mg ou plus, il est recommandé de réduire de moitié la dose d’oméprazole.

Contraceptifs oraux *

[Substrat du CYP3A4; Inhibiteur du CYP2C19]

Norethisterone / éthinylestradiol (1 mg / 0,035 mg QD)

Ethinylestradiol C max ↑ 36%

Ethinylestradiol AUC ↑ 61%

Norethisterone C max ↑ 15%

Norethisterone AUC ↑ 53%

Voriconazole C max ↑ 14%

Voriconazole AUC ↑ 46%

La surveillance des effets indésirables liés aux contraceptifs oraux, en plus de ceux associés au voriconazole, est recommandée.

Opiacés à action brève

[Substrats CYP3A4]

Alfentanil (dose unique de 20 μg / kg, avec naloxone concomitante)

Fentanyl (5 μg / kg dose unique)

Dans une étude publiée indépendante, Alfentanil AUC 0-∞ ↑ 6 fois

Dans une étude publiée indépendante, Fentanyl AUC 0-∞ ↑ 1,34-fold

La réduction de la dose d’alfentanil, de fentanyl et d’autres opiacés à action brève de structure similaire à l’alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (p. Ex. Le sufentanil) devrait être envisagée. Une surveillance prolongée et fréquente de la dépression respiratoire et d’autres effets indésirables associés aux opiacés est recommandée.

Statines (par exemple, lovastatine)

[Substrats CYP3A4]

Bien que n’étant pas étudié cliniquement, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques des statines qui sont métabolisées par le CYP3A4 et pourrait entraîner une rhabdomyolyse.

La réduction de la dose de statines devrait être considérée.

Sulfonylurées (p. Ex. Tolbutamide, glipizide, glyburide)

[Substrats CYP2C9]

Bien qu’il n’ait pas été étudié, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de sulfonylurées et de provoquer une hypoglycémie.

Une surveillance attentive de la glycémie est recommandée. La réduction de la dose de sulfonylurées devrait être envisagée.

Alcaloïdes vinca (par exemple, vincristine et vinblastine)

[Substrats CYP3A4]

Bien qu’il n’ait pas été étudié, le voriconazole est susceptible d’augmenter les concentrations plasmatiques de vinca-alcaloïdes et d’entraîner une neurotoxicité.

La réduction de la dose d’alcaloïdes vinca doit être envisagée.

Autres inhibiteurs de la protéase du VIH (p. Ex. Saquinavir, amprénavir et nelfinavir) *

[Substrats et inhibiteurs du CYP3A4]

Non étudié cliniquement. Des études in vitro montrent que le voriconazole peut inhiber le métabolisme des inhibiteurs de la protéase du VIH et que le métabolisme du voriconazole peut également être inhibé par les inhibiteurs de la protéase du VIH.

Une surveillance attentive de toute apparition de toxicité médicamenteuse et / ou d’un manque d’efficacité et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.

Autres inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) (p. Ex. Delavirdine, névirapine) *

[Substrats du CYP3A4, inhibiteurs ou inducteurs du CYP450]

Non étudié cliniquement. Des études in vitro montrent que le métabolisme du voriconazole peut être inhibé par les INNTI et que le voriconazole peut inhiber le métabolisme des INNTI.

Les résultats de l’effet de l’éfavirenz sur le voriconazole suggèrent que le métabolisme du voriconazole peut être induit par un INNTI.

Une surveillance attentive de toute apparition de toxicité médicamenteuse et / ou d’un manque d’efficacité et un ajustement de la dose peuvent être nécessaires.

Cimétidine (400 mg bid)

[inhibiteur non spécifique du CYP450 et augmente le pH gastrique]

Voriconazole C max ↑ 18%

Voriconazole AUC ↑ 23%

Aucun ajustement de la dose

Digoxine (0,25 mg QD)

[Substrat P-gp]

Digoxine C max

Digoxin AUC ↔

Aucun ajustement de la dose

Indinavir (800 mg TID)

[Inhibiteur du CYP3A4 et substrat]

Indinavir C max

Indinavir AUC ↔

Voriconazole C max

Voriconazole AUC ↔

Aucun ajustement de la dose

Antibiotiques macrolides

Erythromycine (1 g bid)

[Inhibiteur du CYP3A4]

Azithromycine (500 mg QD)

Voriconazole C max et AUC ↔

Voriconazole C max et AUC ↔

L’effet du voriconazole sur l’érythromycine ou l’azithromycine est inconnu.

Aucun ajustement de la dose

Acide mycophénolique (dose unique de 1 g)

[Substrat UDP-glucuronyl transferase]

Acide mycophénolique C max

Acide mycophénolique AUC t

Aucun ajustement de la dose

Prednisolone (dose unique de 60 mg)

[Substrat CYP3A4]

Prednisolone C max ↑ 11%

Prednisolone ASC 0-∞ ↑ 34%

Aucun ajustement de la dose

Ranitidine (150 mg bid)

[augmente le pH gastrique]

Voriconazole C max et AUC ↔

Aucun ajustement de la dose

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de VFEND chez les femmes enceintes disponibles.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

VFEND ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice pour la mère l’emporte clairement sur le risque potentiel pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent toujours utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement maternel

L’excrétion du voriconazole dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement doit être arrêté au début du traitement par VFEND.

La fertilité

Dans une étude chez l’animal, aucune altération de la fertilité n’a été démontrée chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

VFEND a une influence modérée sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Il peut provoquer des changements transitoires et réversibles de la vision, y compris un flou, une perception visuelle altérée / améliorée et / ou une photophobie. Les patients doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses, telles que la conduite ou l’utilisation de machines tout en éprouvant ces symptômes.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil d’innocuité du voriconazole chez l’adulte repose sur une base de données intégrée sur l’innocuité de plus de 2 000 sujets (dont 1 603 patients adultes dans des essais thérapeutiques) et de 270 adultes supplémentaires dans des essais de prophylaxie. Ceci représente une population hétérogène, contenant des patients atteints de malignité hématologique, des patients infectés par le VIH avec candidose œsophagienne et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une déficience visuelle, une pyrexie, des éruptions cutanées, des vomissements, des nausées, de la diarrhée, des céphalées, un œdème périphérique, un bilan hépatique anormal, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales.

La sévérité des effets indésirables était généralement légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée lorsque les données de sécurité ont été analysées par âge, race ou sexe.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, puisque la majorité des études étaient de nature ouverte, tous les effets indésirables de causalité et leurs catégories de fréquence chez 1 873 adultes d’études thérapeutiques regroupées (1 603) et prophylactiques (270), par classe de systèmes d’organes, sont énumérés.

Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit: Très fréquent (≥ 1/10); Commun (≥1 / 100 à <1/10); Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000); Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Effets indésirables signalés chez les sujets recevant du voriconazole:

System Organ Class

Très commun

≥ 1/10

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥ 1/1000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Fréquence non connue

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infections et infestations

sinusite

colite pseudomembraneuse

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

carcinome épidermoïde *

Troubles du système sanguin et lymphatique

agranulocytose 1 , pancytopénie, thrombocytopénie 2 , leucopénie, anémie

insuffisance médullaire, lymphadénopathie, éosinophilie

coagulation intravasculaire disséminée

Troubles du système immunitaire

hypersensibilité

réaction anaphylactoïde

Troubles endocriniens

insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie

hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

oedème périphérique

hypoglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie

Troubles psychiatriques

dépression, hallucination, anxiété, insomnie, agitation, état confusionnel

Troubles du système nerveux

mal de tête

convulsions, syncopes, tremblements, hypertonie 3 , paresthésies, somnolence, vertiges

œdème cérébral, encéphalopathie 4 , trouble extrapyramidal 5 , neuropathie périphérique, ataxie, hypoesthésie, dysgueusie

encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain-Barré, nystagmus

Troubles oculaires

déficience visuelle 6

hémorragie rétinienne

trouble du nerf optique 7 , papilloedème 8 , crise oculogyre, diplopie, sclérite, blépharite

atrophie optique, opacité cornéenne

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

hypoacousie, vertige, acouphène

Troubles cardiaques

arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie

fibrillation ventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire, électrocardiogramme QT prolongé, tachycardie supraventriculaire

torsades de pointes, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche, rythme nodal

Troubles vasculaires

hypotension, phlébite

thrombophlébite, lymphangite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

détresse respiratoire 9

syndrome de détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées

chéilite, dyspepsie, constipation, gingivite

péritonite, pancréatite, langue enflée, duodénite, gastro-entérite, glossite

Troubles hépatobiliaires

test de la fonction hépatique anormal

ictère, ictère cholestatique, hépatite 10

insuffisance hépatique, hépatomégalie, cholécystite, cholélithiase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

téméraire

dermatite exfoliative, alopécie, éruption maculo-papuleuse, prurit, érythème

Syndrome de Stevens-Johnson, phototoxicité, purpura, urticaire, dermatite allergique, éruption papulaire, éruption maculaire, eczéma

nécrolyse épidermique toxique, œdème de Quincke, kératose actinique *, pseudoporphyrie érythème polymorphe, psoriasis, éruption médicamenteuse

lupus érythémateux cutané *, éphélides *, lentigo *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

mal au dos

arthrite

périostite *

Troubles rénaux et urinaires

insuffisance rénale aiguë, hématurie

nécrose tubulaire rénale, protéinurie, néphrite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

pyrexie

douleur thoracique, œdème du visage 11 , asthénie, frissons

réaction au site de perfusion, syndrome grippal

Enquêtes

la créatinine sanguine a augmenté

l’urée sanguine a augmenté, le cholestérol sanguin a augmenté

* ADR identifié après commercialisation

1 Comprend la neutropénie fébrile et la neutropénie.

2 Comprend le purpura thrombocytopénique immunitaire.

3 Comprend la rigidité nucale et la tétanie.

4 Comprend l’encéphalopathie hypoxique-ischémique et l’encéphalopathie métabolique.

5 Comprend l’akathisie et le parkinsonisme.

6 Voir le paragraphe «Déficiences visuelles» à la section 4.8.

Une névrite optique prolongée a été rapportée après la commercialisation. Voir la section 4.4.

8 Voir la section 4.4.

9 Comprend la dyspnée et la dyspnée d’effort.

10 Comprend les lésions hépatiques d’origine médicamenteuse, les hépatites toxiques, les lésions hépatocellulaires et l’hépatotoxicité.

11 Comprend l’œdème périorbitaire, l’œdème des lèvres et la bouche de l’œdème.

Description des effets indésirables sélectionnés

Perception altérée du goût

Dans les données combinées de trois études de bioéquivalence utilisant la poudre pour formulation en suspension orale, la perversion du goût liée au traitement a été enregistrée chez 12 (14%) des sujets.

Déficiences visuelles

Dans les essais cliniques, troubles visuels (vision floue, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble oculaire, vision en halo, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, acuité visuelle réduite, luminosité visuelle, défaut du champ visuel, vitré flotteurs, et xanthopsia) avec le voriconazole étaient très communs. Ces déficiences visuelles étaient transitoires et entièrement réversibles, la majorité se résolvant spontanément en moins de 60 minutes et aucun effet visuel à long terme cliniquement significatif n’a été observé. Il y avait des signes d’atténuation avec des doses répétées de voriconazole. Les déficiences visuelles étaient généralement bénignes, entraînaient rarement l’arrêt du traitement et n’étaient pas associées à des séquelles à long terme. Les déficiences visuelles peuvent être associées à des concentrations plasmatiques et / ou des doses plus élevées.

Le mécanisme d’action est inconnu, bien que le site d’action soit le plus susceptible d’être dans la rétine. Dans une étude chez des volontaires sains étudiant l’impact du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a provoqué une diminution de l’amplitude de la forme d’onde de l’électrorétinogramme (ERG). L’ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications ERG n’ont pas progressé pendant 29 jours de traitement et étaient complètement réversibles à l’arrêt du voriconazole.

Des cas d’événements indésirables visuels prolongés ont été rapportés après commercialisation (voir rubrique 4.4).

Réactions dermatologiques

Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patients traités par le voriconazole dans les essais cliniques, mais ces patients présentaient de graves pathologies sous-jacentes et recevaient de multiples médicaments concomitants. La majorité des éruptions étaient de sévérité légère à modérée. Les patients ont développé des réactions cutanées graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (rare), la nécrolyse épidermique toxique (rare) et l’érythème polymorphe (rare) au cours du traitement par VFEND.

Si un patient développe une éruption cutanée, il doit être surveillé de près et VFEND doit être arrêté si les lésions évoluent. Des réactions de photosensibilité telles que les éphélides, le lentigo et la kératose actinique ont été rapportées, en particulier lors d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Des cas de carcinome épidermoïde de la peau ont été signalés chez des patients traités par VFEND pendant de longues périodes; le mécanisme n’a pas été établi (voir section 4.4).

Tests de la fonction hépatique

L’incidence globale des transaminases> 3 xULN (ne comprenant pas nécessairement un effet indésirable) dans le programme clinique sur le voriconazole était de 18,0% (319/1 768) chez les adultes et de 25,8% (73/283) chez les enfants recevant du voriconazole utilisation prophylactique. Les anomalies du test de la fonction hépatique peuvent être associées à des concentrations plasmatiques et / ou des doses plus élevées. La majorité des tests anormaux de la fonction hépatique ont été résolus pendant le traitement sans ajustement de la dose ou après l’ajustement de la dose, y compris l’arrêt du traitement.

Le voriconazole a été associé à des cas de toxicité hépatique grave chez des patients présentant d’autres affections sous-jacentes graves. Ceci inclut les cas d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique entraînant la mort (voir rubrique 4.4).

Réactions liées à la perfusion

Pendant la perfusion de la formulation intraveineuse de voriconazole chez des sujets sains, des réactions de type anaphylactoïde, incluant bouffées vasomotrices, fièvre, transpiration, tachycardie, oppression thoracique, dyspnée, évanouissement, nausées, prurit et éruptions cutanées sont survenues. Les symptômes sont apparus immédiatement après le début de la perfusion (voir rubrique 4.4).

Prophylaxie

Dans une étude multicentrique ouverte et comparée comparant le voriconazole et l’itraconazole comme traitement prophylactique primaire chez des patients HSCT allogéniques adultes sans ADP prouvés ou probables, un arrêt définitif du voriconazole dû à des EI a été rapporté chez 39,3% des sujets contre 39,6% des sujets dans le bras itraconazole. Les EI hépatiques survenus pendant le traitement ont entraîné l’arrêt définitif du traitement à l’étude chez 50 sujets (21,4%) traités par le voriconazole et chez 18 sujets (7,1%) traités par l’itraconazole.

Population pédiatrique

L’innocuité du voriconazole a été étudiée chez 288 enfants âgés de 2 à <12 ans (169) et de 12 à <18 ans (119) ayant reçu du voriconazole à des fins prophylactiques (183) et thérapeutiques (105) dans des essais cliniques. La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158 autres patients pédiatriques âgés de 2 à <12 ans dans des programmes d’utilisation compassionnelle. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité du voriconazole dans la population pédiatrique était semblable à celui observé chez les adultes. Cependant, une tendance à une augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalée comme événement indésirable dans les essais cliniques, a été observée chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes (14,2% de transaminases en pédiatrie contre 5,3% chez les adultes). Les données post-commercialisation suggèrent qu’il pourrait y avoir une fréquence plus élevée de réactions cutanées (en particulier l’érythème) dans la population pédiatrique par rapport aux adultes. Chez les 22 patients de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d’un programme compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés: réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite ( 1), la bilirubine dans le sang a augmenté (1), les enzymes hépatiques ont augmenté (1), les éruptions cutanées (1) et l’œdème papillaire (1). Des cas de pancréatite ont été rapportés après la commercialisation chez des patients pédiatriques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Royaume-Uni

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

4.9 Surdosage

Dans les essais cliniques, il y a eu 3 cas de surdosage accidentel. Tous ces cas sont survenus chez des patients pédiatriques, qui ont reçu jusqu’à cinq fois la dose intraveineuse recommandée de voriconazole. Une seule réaction indésirable de photophobie de 10 minutes a été rapportée.

Il n’y a pas d’antidote connu au voriconazole.

Le voriconazole est hémodialysé avec une clairance de 121 ml / min. Le véhicule intraveineux, SBECD, est hémodialysé avec une clairance de 55 ml / min. En cas de surdosage, l’hémodialyse peut aider à éliminer le voriconazole et la SBECD du corps.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antimycotiques à usage systémique, dérivés du triazole, code ATC: J02 AC03

Mode d’action

Le voriconazole est un agent antifongique triazole. Le principal mode d’action du voriconazole est l’inhibition de la déméthylation du 14 alpha-lanostérol par le cytochrome P450, une étape essentielle de la biosynthèse de l’ergostérol fongique. L’accumulation de 14 alpha-méthyl-stérols est corrélée à la perte subséquente d’ergostérol dans la membrane cellulaire fongique et pourrait être responsable de l’activité antifongique du voriconazole. Il a été démontré que le voriconazole est plus sélectif pour les enzymes du cytochrome P-450 fongiques que pour divers systèmes enzymatiques du cytochrome P-450 de mammifères.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

Dans 10 études thérapeutiques, la médiane des concentrations plasmatiques moyennes et maximales chez des sujets individuels dans les études était de 2425 ng / ml (intervalle interquartile de 1193 à 4380 ng / ml) et de 3742 ng / ml (intervalle interquartile de 2027 à 6302). ng / ml), respectivement. Une association positive entre la concentration plasmatique moyenne, maximale ou minimale de voriconazole et l’efficacité dans les études thérapeutiques n’a pas été trouvée et cette relation n’a pas été explorée dans les études de prophylaxie.

Les analyses pharmacocinétiques-pharmacodynamiques des données d’essais cliniques ont permis d’identifier des associations positives entre les concentrations plasmatiques de voriconazole et les anomalies du bilan hépatique et les troubles visuels. Ajustements de dose dans les études de prophylaxie n’ont pas été explorés.

Efficacité clinique et sécurité

In vitro , le voriconazole présente une activité antifongique à large spectre avec une activité antifongique contre les espèces Candida (y compris C. krusei résistant au fluconazole et des souches résistantes de C. glabrata et C. albicans ) et une activité fongicide contre toutes les espèces d’ Aspergillus testées. De plus, le voriconazole présente une activité fongicide in vitro contre les pathogènes fongiques émergents, y compris ceux tels que Scedosporium ou Fusarium qui ont une sensibilité limitée aux agents antifongiques existants.

L’efficacité clinique définie comme réponse partielle ou complète a été démontrée pour Aspergillus spp. y compris A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp. , y compris C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis et C. tropicalis; et un nombre limité de C. dubliniensis, C. inconspicua et C. guilliermondii, Scedosporium spp., y compris S. apiospermum, S. prolificans; et Fusarium spp.

D’autres infections fongiques traitées (souvent avec réponse partielle ou complète) ont inclus des cas isolés d’ Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp ., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella. mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. y compris P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis et Trichosporon spp. y compris les infections à T. beigelii .

Une activité in vitro contre des isolats cliniques a été observée chez Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. et Histoplasma capsulatum, la plupart des souches étant inhibées par des concentrations de voriconazole comprises entre 0,05 et 2 μg / ml.

L’ activité in vitro contre les pathogènes suivants a été démontrée, mais la signification clinique est inconnue: Curvularia spp. et Sporothrix spp.

Points d’arrêt

Des spécimens pour la culture fongique et d’autres études de laboratoire pertinentes (sérologie, histopathologie) doivent être obtenus avant le traitement pour isoler et identifier les organismes responsables. La thérapie peut être instituée avant que les résultats des cultures et d’autres études de laboratoire soient connus; cependant, une fois ces résultats disponibles, le traitement anti-infectieux doit être ajusté en conséquence.

Les espèces les plus fréquemment impliquées dans les infections humaines sont C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata et C. krusei , dont la concentration inhibitrice minimale (CIM) est généralement inférieure à 1 mg / L pour le voriconazole. .

Cependant, l’activité in vitro du voriconazole contre les espèces de Candida n’est pas uniforme. Spécifiquement, pour C. glabrata, les CMI du voriconazole pour les isolats résistants au fluconazole sont proportionnellement plus élevées que celles des isolats sensibles au fluconazole. Par conséquent, tous les efforts doivent être faits pour identifier Candida au niveau de l’espèce. Si un test de sensibilité antifongique est disponible, les résultats de la CMI peuvent être interprétés en utilisant les critères de point de rupture établis par le Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST).

Points d’arrêt EUCAST

Espèces de Candida

Point de cassure MIC (mg / L)

≤S (sensible)

> R (Résistant)

Candida albicans 1

0,125

0,125

Candida tropicalis 1

0,125

0,125

Candida parapsilose 1

0,125

0,125

Candida glabrata 2

Preuves insuffisantes

Candida krusei 3

Preuves insuffisantes

Autres Candida spp. 4

Preuves insuffisantes

1 Les souches avec des valeurs de CMI supérieures au seuil de sensibilité (S) sont rares ou n’ont pas encore été signalées. Les tests d’identification et de sensibilité aux antimicrobiens de ces isolats doivent être répétés et si le résultat est confirmé, l’isolat doit être envoyé à un laboratoire de référence.

2 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole chez les patients infectés par C. glabrata était inférieure de 21% à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Les données in vitro ont montré une légère augmentation de la résistance de C. glabrata au voriconazole.

3 Dans les études cliniques, la réponse au voriconazole dans les infections à C. krusei était similaire à C. albicans, C. parapsilosis et C. tropicalis. Cependant, comme il n’y avait que 9 cas disponibles pour l’analyse d’EUCAST, il y a actuellement des preuves insuffisantes pour établir des points de rupture cliniques pour C. krusei .

4 EUCAST n’a pas déterminé de points de rupture non liés à l’espèce pour le voriconazole.

Expérience clinique

Le succès de cette section est défini comme une réponse complète ou partielle.

Infections à Aspergillus – efficacité chez les patients atteints d’aspergillose de mauvais pronostic

Le voriconazole a une activité fongicide in vitro contre Aspergillus spp. L’efficacité et la survie du voriconazole par rapport à l’amphotéricine B conventionnelle dans le traitement primaire de l’aspergillose invasive aiguë ont été démontrées dans une étude ouverte, randomisée et multicentrique chez 277 patients immunodéprimés traités pendant 12 semaines. Le voriconazole a été administré par voie intraveineuse avec une dose de charge de 6 mg / kg toutes les 12 heures pendant les 24 premières heures suivies d’une dose d’entretien de 4 mg / kg toutes les 12 heures pendant au moins 7 jours. Le traitement pourrait alors être remplacé par la formulation orale à la dose de 200 mg toutes les 12 heures. La durée médiane du traitement par IV voriconazole était de 10 jours (intervalle de 2 à 85 jours). Après le traitement par le voriconazole par voie intraveineuse, la durée médiane du traitement par le voriconazole par voie orale était de 76 jours (intervalle de 2 à 232 jours).

Une réponse globale satisfaisante (résolution complète ou partielle de tous les symptômes attribuables, signes, anomalies radiographiques / bronchoscopiques présentes au départ) a été observée chez 53% des patients traités par voriconazole contre 31% des patients traités par comparateur. Le taux de survie à 84 jours pour le voriconazole était statistiquement supérieur à celui du comparateur et un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif a été démontré en faveur du voriconazole pour le délai avant la mort et le délai d’arrêt dû à la toxicité.

Cette étude a confirmé les résultats d’une étude prospective, prospective, chez des sujets présentant des facteurs de risque de mauvais pronostic, notamment une réaction du greffon contre l’hôte, et en particulier des infections cérébrales (normalement associées à une mortalité de presque 100%).

Les études comprenaient l’aspergillose cérébrale, sinusale, pulmonaire et disséminée chez des patients ayant subi une greffe de moelle osseuse et d’organes solides, des hémopathies malignes, le cancer et le sida.

Candidaemia chez les patients non neutropéniques

L’efficacité du voriconazole par rapport au traitement par l’amphotéricine B suivie de fluconazole dans le traitement primaire de la candidémie a été démontrée dans une étude comparative ouverte. Trois cent soixante-dix patients non neutropéniques (âgés de plus de 12 ans) ayant une candidémie documentée ont été inclus dans l’étude, dont 248 ont été traités par le voriconazole. Neuf sujets du groupe voriconazole et 5 sujets de l’amphotéricine B, suivis du groupe fluconazole, présentaient également une infection mycologiquement prouvée dans les tissus profonds. Les patients présentant une insuffisance rénale ont été exclus de cette étude. La durée médiane du traitement était de 15 jours dans les deux bras de traitement. Dans l’analyse primaire, une réponse réussie telle qu’évaluée par un comité d’examen des données (RDC) aveugle pour étudier le médicament a été définie comme une résolution / amélioration de tous les signes et symptômes cliniques d’une éradication de Candida du sang et des tissus profonds infectés 12 semaines après la fin de la thérapie (EOT). Les patients qui n’ont pas eu d’évaluation 12 semaines après EOT ont été comptés comme des échecs. Dans cette analyse, une réponse satisfaisante a été observée chez 41% des patients dans les deux groupes de traitement.

Dans une analyse secondaire, qui utilisait les évaluations de la RLD au dernier moment évaluable (EOT, ou 2, 6 ou 12 semaines après EOT), le voriconazole et le régime de l’amphotéricine B suivi de fluconazole avaient des taux de réponse de 65% et 71%, respectivement. L’évaluation par le chercheur des résultats positifs à chacun de ces moments est indiquée dans le tableau suivant.

Timepoint

Voriconazole (N = 248)

Amphotéricine B → fluconazole (N = 122)

EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 semaines après l’EOT

125 (50%)

62 (51%)

6 semaines après l’EOT

104 (42%)

55 (45%)

12 semaines après l’EOT

104 (42%)

51 (42%)

Infections à Candida réfractaires graves

L’étude comprenait 55 patients avec des infections à Candida réfractaires systémiques graves (y compris la candidémie, la candidose disséminée et d’autres candidoses invasives) où un traitement antifongique antérieur, en particulier avec le fluconazole, avait été inefficace. Une réponse réussie a été observée chez 24 patients (15 réponses complètes, 9 réponses partielles). Chez les espèces non albicans résistantes au fluconazole, un résultat positif a été observé chez 3/3 C. krusei (réponses complètes) et 6/8 C. glabrata (5 réponses complètes, 1 réponse partielle). Les données d’efficacité clinique ont été soutenues par des données de sensibilité limitées.

Infections à Scedosporium et Fusarium

Le voriconazole s’est avéré efficace contre les pathogènes fongiques rares suivants:

Scedosporium spp .: Une réponse efficace au traitement par voriconazole a été observée chez 16 patients (6 réponses complètes, 10 réponses partielles) de 28 patients atteints de S. apiospermum et chez 2 patients (réponses partielles) de 7 patients infectés par S. prolificans . En outre, une réponse satisfaisante a été observée chez 1 patient sur 3 ayant des infections causées par plus d’un organisme, y compris Scedosporium spp.

Fusarium spp .: Sept (3 réponses complètes, 4 réponses partielles) de 17 patients ont été traités avec succès par le voriconazole. Parmi ces 7 patients, 3 avaient des yeux, 1 avait des sinus et 3 avaient une infection disséminée. Quatre autres patients atteints de fusariose ont eu une infection causée par plusieurs organismes; Deux d’entre eux ont eu un résultat positif.

La majorité des patients recevant un traitement au voriconazole des infections rares mentionnées ci-dessus étaient intolérants ou réfractaires à un traitement antifongique antérieur.

Prophylaxie primaire des infections fongiques invasives – Efficacité chez les receveurs de HSCT sans IFI prouvée ou probable

Le voriconazole a été comparé à l’itraconazole en tant que prophylaxie primaire dans le cadre d’une étude ouverte, comparative et multicentrique portant sur des patients atteints de TCSH allogénique chez l’adulte et l’adolescent sans antécédents d’IFI prouvés ou probables. Le succès a été défini comme la capacité de poursuivre la prophylaxie médicamenteuse pendant 100 jours après la GCSH (sans interruption> 14 jours) et la survie sans IFI prouvée ou probable pendant 180 jours après la GCSH. Le groupe en intention de traiter modifié (MITT) comprenait 465 receveurs allogéniques de TCSH chez 45% des patients atteints de LMA. De tous les patients 58% ont été soumis à des régimes de conditions myéloablatives. Prophylaxie avec le médicament de l’étude a été commencé immédiatement après HSCT: 224 ont reçu le voriconazole et 241 ont reçu l’itraconazole. La durée médiane de la prophylaxie médicamenteuse à l’étude était de 96 jours pour le voriconazole et de 68 jours pour l’itraconazole dans le groupe MITT.

Les taux de réussite et les autres critères d’évaluation secondaires sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Critères d’étude

Voriconazole

N = 224

Itraconazole

N = 241

Différence de proportions et intervalle de confiance à 95% (IC)

Valeur P

Succès au jour 180 *

109 (48,7%)

80 (33,2%)

16,4% (7,7%, 25,1%) **

0,0002 **

Succès au jour 100

121 (54,0%)

96 (39,8%)

15,4% (6,6%, 24,2%) **

0,0006 **

Complété au moins 100 jours de prophylaxie médicamenteuse à l’étude

120 (53,6%)

94 (39,0%)

14,6% (5,6%, 23,5%)

0,0015

Survécu au jour 180

184 (82,1%)

197 (81,7%)

0,4% (-6,6%, 7,4%)

0.9107

Développé IFI prouvé ou probable au jour 180

3 (1,3%)

5 (2,1%)

-0,7% (-3,1%, 1,6%)

0.5390

Développer une IFI prouvée ou probable au jour 100

2 (0,9%)

4 (1,7%)

-0,8% (-2,8%, 1,3%)

0.4589

Développé IFI probables ou probables lors de la drogue à l’étude

0

3 (1,2%)

-1,2% (-2,6%, 0,2%)

0.0813

* Critère principal de l’étude

** Différence de proportions, IC à 95% et p-values obtenues après ajustement pour la randomisation

Le taux d’IFI révolutionnaire au jour 180 et le critère d’évaluation principal de l’étude, qui est Success at Day 180, pour les patients atteints de LMA et de schémas de conditionnement myéloablatifs respectivement, sont présentés dans le tableau ci-dessous:

AML

Terminaisons d’étude

Voriconazole

(N = 98)

Itraconazole

(N = 109)

Différence de proportions et intervalle de confiance à 95% (IC)

Percée IFI – Jour 180

1 (1,0%)

2 (1,8%)

-0,8% (-4,0%, 2,4%) **

Succès au jour 180 *

55 (56,1%)

45 (41,3%)

14,7% (1,7%, 27,7%) ***

* Critère principal d’étude

** Avec une marge de 5%, la non-infériorité est démontrée

*** Différence de proportions, IC à 95% obtenu après ajustement pour la randomisation

Régimes de conditionnement myéloablatifs

Terminaisons d’étude

Voriconazole

(N = 125)

Itraconazole

(N = 143)

Différence de proportions et intervalle de confiance à 95% (IC)

Percée IFI – Jour 180

2 (1,6%)

3 (2,1%)

-0,5% (-3,7%, 2,7%) **

Succès au jour 180 *

70 (56,0%)

53 (37,1%)

20,1% (8,5%, 31,7%) ***

* Critère principal d’étude

** Avec une marge de 5%, la non-infériorité est démontrée

*** Différence de proportions, IC à 95% obtenu après ajustement pour la randomisation

Prophylaxie secondaire de l’IFI – Efficacité chez les receveurs de HSCT ayant déjà subi une IFI prouvée ou probable

Le voriconazole a fait l’objet d’une étude de prophylaxie secondaire dans le cadre d’une étude multicentrique ouverte et non comparative portant sur des patients atteints de TCSH allogénique avec des antécédents d’IFI prouvés ou probables. Le critère d’évaluation principal était le taux d’apparition d’IFI prouvées et probables au cours de la première année après la greffe de CS. Le groupe MITT comprenait 40 patients ayant une IFI antérieure, dont 31 avec aspergillose, 5 avec candidose et 4 avec d’autres IFI. La durée médiane de la prophylaxie à l’étude était de 95,5 jours dans le groupe MITT.

Des IFI avérées ou probables sont apparues chez 7,5% (3/40) des patients au cours de la première année après la greffe de CS, y compris une candidémie, une scédosporiose (deux rechutes d’IFI antérieures) et une zygomycose. Le taux de survie au jour 180 était de 80,0% (32/40) et à 1 an était de 70,0% (28/40).

Durée du traitement

Dans les essais cliniques, 705 patients ont reçu un traitement par le voriconazole pendant plus de 12 semaines, et 164 patients ont reçu du voriconazole pendant plus de 6 mois.

Population pédiatrique

Cinquante-trois patients pédiatriques âgés de 2 à <18 ans ont été traités avec le voriconazole dans le cadre de deux essais cliniques prospectifs multicentriques prospectifs, ouverts et non comparatifs. Une étude a inclus 31 patients présentant une aspergillose invasive (IA) possible, prouvée ou probable, parmi lesquels 14 avaient une IA prouvée ou probable et ont été inclus dans les analyses d’efficacité du MITT. La deuxième étude a inclus 22 patients atteints de candidose invasive, y compris la candidémie (ICC), et la candidose œsophagienne (EC) nécessitant une thérapie primaire ou de sauvetage, dont 17 ont été inclus dans les analyses d’efficacité MITT. Pour les patients avec IA, les taux globaux de réponse globale à 6 semaines étaient de 64,3% (9/14), le taux de réponse global était de 40% (2/5) pour les patients de 2 à <12 ans et 77,8% (7/9) pour patients de 12 à <18 ans. Pour les patients avec ICC, le taux de réponse global à EOT était de 85,7% (6/7) et pour les patients avec EC, le taux de réponse global à EOT était de 70% (7/10). Le taux global de réponse (ICC et EC combinés) était de 88,9% (8/9) entre 2 et <12 ans et de 62,5% (5/8) entre 12 et <18 ans.

Études cliniques examinant l’intervalle QTc

Une étude croisée, randomisée, à dose unique et contrôlée contre placebo visant à évaluer l’effet sur l’intervalle QTc de volontaires sains a été menée avec trois doses orales de voriconazole et de kétoconazole. Les augmentations maximales moyennes ajustées du placebo de l’intervalle QTc par rapport aux valeurs initiales après 800, 1200 et 1600 mg de voriconazole étaient respectivement de 5,1, 4,8 et 8,2 msec et de 7,0 msec pour le kétoconazole à 800 mg. Aucun sujet dans aucun groupe n’a présenté une augmentation de l’intervalle QTc ≥ 60 ms par rapport au départ. Aucun sujet n’a connu un intervalle dépassant le seuil potentiellement cliniquement pertinent de 500 msec.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques pharmacocinétiques générales

La pharmacocinétique du voriconazole a été caractérisée chez des sujets sains, des populations particulières et des patients. Lors de l’administration orale de 200 mg ou de 300 mg deux fois par jour pendant 14 jours chez des patients à risque d’aspergillose (principalement des patients atteints de tumeurs malignes du tissu lymphatique ou hématopoïétique), les caractéristiques pharmacocinétiques observées sont les suivantes: en accord avec ceux observés chez les sujets sains.

La pharmacocinétique du voriconazole est non linéaire en raison de la saturation de son métabolisme. Une augmentation plus grande que proportionnelle de l’exposition est observée avec une dose croissante. On estime qu’en moyenne, l’augmentation de la dose orale de 200 mg deux fois par jour à 300 mg deux fois par jour entraîne une augmentation de l’exposition de 2,5 fois (ASC ). La dose d’entretien orale de 200 mg (ou 100 mg pour les patients de moins de 40 kg) permet d’obtenir une exposition au voriconazole semblable à 3 mg / kg IV. Une dose d’entretien orale de 300 mg (ou 150 mg pour les patients de moins de 40 kg) permet d’obtenir une exposition similaire à 4 mg / kg IV. Lorsque les posologies d’administration intraveineuse ou orale recommandées sont administrées, les concentrations plasmatiques proches de l’état d’équilibre sont atteintes dans les 24 heures suivant l’administration. Sans la dose de charge, l’accumulation se produit lors d’une administration multiple deux fois par jour, les concentrations plasmatiques de voriconazole à l’état d’équilibre étant atteintes au jour 6 chez la majorité des sujets.

Absorption

Le voriconazole est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (C max ) étant atteintes 1 à 2 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est estimée à 96%. Lorsque des doses multiples de voriconazole sont administrées avec des repas riches en graisses, C max et AUC sont réduits de 34% et 24%, respectivement. L’absorption du voriconazole n’est pas affectée par les changements du pH gastrique.

Poudre pour suspension buvable

Le voriconazole est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (C max ) étant atteintes 1 à 2 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue du voriconazole après administration orale est estimée à 96%.

La bioéquivalence a été établie entre le comprimé à 200 mg et la suspension buvable à 40 mg / ml lorsqu’il est administré à la dose de 200 mg. Lorsque des doses multiples de voriconazole sont administrées avec des repas riches en graisses, C max et AUC sont réduits de 58% et 37%, respectivement. L’absorption du voriconazole n’est pas affectée par les changements du pH gastrique.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du voriconazole est estimé à 4,6 L / kg, ce qui suggère une distribution étendue dans les tissus. La liaison aux protéines plasmatiques est estimée à 58%. Les échantillons de liquide céphalorachidien de huit patients dans un programme compatissant ont montré des concentrations détectables de voriconazole chez tous les patients.

Biotransformation

Des études in vitro ont montré que le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome hépatique P450.

La variabilité interindividuelle de la pharmacocinétique du voriconazole est élevée.

Des études in vivo ont indiqué que le CYP2C19 est impliqué de manière significative dans le métabolisme du voriconazole. Cette enzyme présente un polymorphisme génétique. Par exemple, on peut s’attendre à ce que 15 à 20% des populations asiatiques soient des métaboliseurs lents. Pour les Caucasiens et les Noirs, la prévalence des métaboliseurs lents est de 3-5%. Des études menées chez des sujets sains du Caucase et du Japon ont montré que les métaboliseurs lents ont, en moyenne, une exposition au voriconazole 4 fois plus élevée (ASC ) que leurs équivalents métaboliseurs homozygotes. Les sujets qui sont métaboliseurs rapides hétérozygotes ont en moyenne une exposition au voriconazole 2 fois plus élevée que leurs homologues métaboliseurs homozygotes.

Le principal métabolite du voriconazole est le N-oxyde, qui représente 72% des métabolites radiomarqués circulants dans le plasma. Ce métabolite a une activité antifongique minimale et ne contribue pas à l’efficacité globale du voriconazole.

Élimination

Le voriconazole est éliminé par métabolisme hépatique avec moins de 2% de la dose excrétée sous forme inchangée dans l’urine.

Après l’administration d’une dose radiomarquée de voriconazole, environ 80% de la radioactivité est retrouvée dans l’urine après plusieurs injections intraveineuses et 83% dans l’urine après administration orale répétée. La majorité (> 94%) de la radioactivité totale est excrétée dans les 96 premières heures après l’administration orale et intraveineuse.

La demi-vie terminale du voriconazole dépend de la dose et est d’environ 6 heures à 200 mg (par voie orale). En raison de la pharmacocinétique non linéaire, la demi-vie terminale n’est pas utile pour prédire l’accumulation ou l’élimination du voriconazole.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Le genre

Dans une étude à doses multiples par voie orale, C max et AUC chez les jeunes femelles en bonne santé, elles étaient respectivement 83% et 113% plus élevées que chez les jeunes mâles en bonne santé (18-45 ans). Dans la même étude, aucune différence significative dans C max et AUC ont été observés entre des hommes âgés en bonne santé et des femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans).

Dans le programme clinique, aucun ajustement posologique n’a été effectué sur la base du sexe. Le profil d’innocuité et les concentrations plasmatiques observés chez les hommes et les femmes étaient similaires. Par conséquent, aucun ajustement posologique basé sur le sexe n’est nécessaire.

Personnes âgées

Dans une étude orale à doses multiples C max et AUC chez les hommes âgés en bonne santé (≥ 65 ans) étaient 61% et 86% plus élevés, respectivement, que chez les jeunes hommes en bonne santé (18-45 ans). Aucune différence significative dans C max et AUC ont été observés entre des femmes âgées en bonne santé (≥ 65 ans) et de jeunes femmes en bonne santé (18-45 ans).

Dans les études thérapeutiques, aucun ajustement posologique n’a été effectué en fonction de l’âge. Une relation entre les concentrations plasmatiques et l’âge a été observée. Le profil de sécurité du voriconazole chez les patients jeunes et âgés était similaire et, par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les personnes âgées (voir rubrique 4.2).

Pédiatrique population

Les doses recommandées chez les enfants et les adolescents sont basées sur une analyse pharmacocinétique de population de données provenant de 112 patients pédiatriques immunodéprimés âgés de 2 à <12 ans et de 26 patients adolescents immunodéprimés âgés de 12 à <17 ans. Des doses intraveineuses multiples de 3, 4, 6, 7 et 8 mg / kg deux fois par jour et des doses orales multiples (en utilisant la poudre pour suspension buvable) de 4 mg / kg, 6 mg / kg et 200 mg deux fois par jour ont été évaluées. études pharmacocinétiques pédiatriques. Des doses de charge intraveineuse de 6 mg / kg IV deux fois par jour le jour 1, suivies de 4 mg / kg par voie intraveineuse deux fois par jour et de 300 mg par voie orale deux fois par jour ont été évaluées dans une étude pharmacocinétique chez les adolescents. Une plus grande variabilité inter-sujet a été observée chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes.

Une comparaison des données pharmacocinétiques sur la population pédiatrique et adulte a indiqué que l’exposition totale prédite (ASC ) chez les enfants après l’administration d’une dose d’attaque intraveineuse de 9 mg / kg était comparable à celle observée chez les adultes après une dose de charge IV de 6 mg / kg. Les expositions totales prévues chez les enfants suivant des doses d’entretien IV de 4 et 8 mg / kg deux fois par jour étaient comparables à celles observées chez les adultes après 3 et 4 mg / kg IV deux fois par jour, respectivement. L’exposition totale prévue chez les enfants après une dose d’entretien orale de 9 mg / kg (maximum de 350 mg) deux fois par jour était comparable à celle observée chez les adultes après l’administration orale de 200 mg deux fois par jour. Une dose intraveineuse de 8 mg / kg donnera une exposition au voriconazole environ 2 fois supérieure à une dose orale de 9 mg / kg.

La dose d’entretien intraveineuse plus élevée chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes reflète la capacité d’élimination plus élevée chez les patients pédiatriques en raison d’un rapport masse corporelle / masse corporelle plus élevé. La biodisponibilité orale peut toutefois être limitée chez les patients pédiatriques présentant une malabsorption et un poids corporel très faible pour leur âge. Dans ce cas, l’administration intraveineuse de voriconazole est recommandée.

Les expositions au voriconazole chez la majorité des patients adolescents étaient comparables à celles observées chez les adultes recevant les mêmes schémas posologiques. Cependant, une exposition plus faible au voriconazole a été observée chez certains jeunes adolescents ayant un faible poids corporel comparativement aux adultes. Il est probable que ces sujets métabolisent le voriconazole de façon plus similaire aux enfants qu’aux adultes. Sur la base de l’analyse pharmacocinétique de population, les adolescents de 12 à 14 ans pesant moins de 50 kg devraient recevoir des doses pour enfants (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Comprimés pelliculés

Lors d’une étude de dose orale unique (200 mg) chez des sujets ayant une fonction rénale normale et une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 41-60 ml / min) à sévère (clairance de la créatinine <20 ml / min), la pharmacocinétique du voriconazole affecté par une insuffisance rénale. La liaison aux protéines plasmatiques du voriconazole était similaire chez les sujets présentant différents degrés d’insuffisance rénale. (voir les sections 4.2 et 4.4).

Poudre pour solution pour perfusion:

Chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (taux de créatinine sérique> 2,5 mg / dl), l’accumulation du véhicule intraveineux, SBECD, se produit. (voir les sections 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Après administration orale unique (200 mg), l’ASC était 233% plus élevée chez les sujets atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B) que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. La liaison protéique du voriconazole n’a pas été affectée par une altération de la fonction hépatique.

Dans une étude orale à doses multiples, AUC était similaire chez les sujets atteints de cirrhose hépatique modérée (Child-Pugh B) recevant une dose d’entretien de 100 mg deux fois par jour et les sujets ayant une fonction hépatique normale recevant 200 mg deux fois par jour. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible pour les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité à doses répétées avec le voriconazole ont indiqué que le foie était l’organe cible. Une hépatotoxicité s’est produite à des expositions plasmatiques similaires à celles obtenues à des doses thérapeutiques chez l’homme, en commun avec d’autres agents antifongiques. Chez le rat, la souris et le chien, le voriconazole a également induit des changements surrénaliens minimes. Les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité ou de potentiel carcinogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans les études sur la reproduction, le voriconazole s’est montré tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des expositions systémiques égales à celles obtenues chez l’humain à des doses thérapeutiques. Dans l’étude de développement pré- et post-natal chez le rat à des expositions inférieures à celles obtenues chez l’homme avec des doses thérapeutiques, le voriconazole a prolongé la durée de la gestation et du travail et provoqué une dystocie avec mortalité maternelle et survie périnatale réduite des chiots. Les effets sur la parturition sont probablement induits par des mécanismes spécifiques aux espèces, impliquant une réduction des taux d’œstradiol, et sont en accord avec ceux observés avec d’autres agents antifongiques azolés. L’administration de voriconazole n’a induit aucune altération de la fertilité masculine ou féminine chez les rats à des expositions similaires à celles obtenues chez l’homme à des doses thérapeutiques.

Poudre pour solution pour perfusion:

Les données précliniques sur le véhicule intraveineux SBECD ont indiqué que les principaux effets étaient la vacuolisation de l’épithélium urinaire et l’activation des macrophages dans le foie et les poumons dans les études de toxicité à doses répétées. Comme le résultat du GPMT (test de maximisation pour le cochon d’Inde) était positif, les prescripteurs doivent être conscients du potentiel d’hypersensibilité de la formulation intraveineuse. Les études de génotoxicité et de reproduction standard avec l’excipient SBECD ne révèlent aucun risque particulier pour les humains. Les études de cancérogénicité n’ont pas été réalisées avec SBECD. Une impureté présente dans la SBECD s’est avérée être un agent mutagène alkylant avec des preuves de cancérogénicité chez les rongeurs. Cette impureté devrait être considérée comme une substance cancérogène pour l’homme. À la lumière de ces données, la durée du traitement avec la formulation intraveineuse ne devrait pas dépasser 6 mois.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Comprimés pelliculés

Noyau de comprimé:

Lactose monohydraté

Amidon prégélatinisé

Croscarmellose sodique

Povidone

Stéarate de magnésium

Film-revêtement:

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Lactose monohydraté

Triacétate de glycérol

Poudre pour solution pour perfusion:

Sulfobutyléther bêta-cyclodextrine sodique (SBECD)

Solvant pour solution pour perfusion:

Chlorure de sodium 0,9% dans l’eau pour préparations injectables

Poudre pour suspension buvable:

Saccharose

Silice colloïdale anhydre

Dioxyde de titane (E171)

Gomme de xanthane

Citrate de sodium

Acide citrique anhydre

Benzoate de sodium (E211)

Arôme naturel d’orange

6.2 Incompatibilités

Comprimés pelliculés

N’est pas applicable

Poudre pour solution pour perfusion:

VFEND ne doit pas être perfusé dans la même ligne ou canule concomitamment avec d’autres produits intraveineux. Le sac doit être vérifié pour s’assurer que la perfusion est complète. Lorsque la perfusion de VFEND est terminée, la ligne peut être utilisée pour l’administration d’autres produits intraveineux .

Poudre et solvant pour solution pour perfusion:

VFEND ne doit pas être perfusé dans la même ligne ou canule concomitamment avec d’autres produits intraveineux. Le sac doit être vérifié pour s’assurer que la perfusion est complète. Lorsque la perfusion de VFEND est terminée, la ligne peut être utilisée pour l’administration d’autres produits intraveineux .

Poudre pour solution pour perfusion et poudre et solvant pour solution pour perfusion:

Produits sanguins et perfusion à court terme de solutions concentrées d’électrolytes:

Les troubles électrolytiques tels que l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie doivent être corrigés avant l’instauration du traitement par le voriconazole (voir rubriques 4.2 et 4.4). VFEND ne doit pas être administré simultanément avec un produit sanguin ou une perfusion à court terme de solutions concentrées d’électrolytes, même si les deux perfusions se déroulent sur des lignes séparées.

Nutrition parentérale totale:

La nutrition parentérale totale (TPN) n’a pas besoin d’être interrompue lorsqu’elle est prescrite avec VFEND, mais doit être perfusée par une ligne distincte. Si perfusé à travers un cathéter à plusieurs lumières, TPN doit être administré en utilisant un port différent de celui utilisé pour VFEND. VFEND ne doit pas être dilué avec une perfusion de bicarbonate de sodium à 4,2%. La compatibilité avec d’autres concentrations est inconnue.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

Poudre pour suspension buvable:

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Comprimés pelliculés

3 années.

Poudre pour solution pour perfusion :

3 années.

D’un point de vue microbiologique, une fois reconstitué, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions d’entreposage en cours d’utilisation sont la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C (au réfrigérateur), sauf si la reconstitution a eu lieu conditions aseptiques contrôlées et validées.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

Solvant pour solution pour perfusion :

Le solvant VFEND pour solution pour perfusion est un sac stérile à usage unique en polypropylène. Par conséquent, d’un point de vue microbiologique, une fois que le solvant a été retiré du sac pour reconstituer la poudre VFEND en solution pour perfusion, puis réintroduit dans le sac, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées .

Poudre pour suspension buvable :

2 ans.

La durée de conservation de la suspension constituée est de 14 jours.

Suspension reconstituée: Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C; Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Comprimés pelliculés

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

Poudre pour solution pour perfusion :

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

Poudre et solvant pour solution pour perfusion :

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

Poudre pour suspension buvable :

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Pour les conditions de stockage après constitution, voir la section 6.3.

Gardez le récipient hermétiquement fermé.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Comprimés pelliculés

Récipients de comprimés de PEHD contenant 2, 30 ou 100 comprimés pelliculés.

Plaquette thermoformée en PVC / Aluminium dans des boîtes de 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 ou 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Poudre pour solution pour perfusion :

Flacon en verre transparent de type I de 30 ml avec bouchon en caoutchouc et bouchon en aluminium avec joint en plastique.

Poudre et solvant pour solution pour perfusion sont disponibles dans une boîte contenant:

1 flacon en verre transparent de type I de 30 ml avec bouchon en caoutchouc et bouchon en aluminium avec joint en plastique de VFEND 200 mg, poudre pour solution.

1 sachet en polypropylène stérile à usage unique recouvert d’une feuille d’aluminium contenant du solvant VFEND pour solution pour perfusion dans un compartiment (50 ml).

1 adaptateur de flacon stérile à usage unique.

1 seringue stérile à usage unique.

Poudre pour suspension buvable :

Une bouteille de 100 ml en polyéthylène haute densité (PEHD) (avec une fermeture de sécurité en polypropylène pour enfants) contient 45 g de poudre pour suspension buvable.

Une tasse à mesurer (graduée pour indiquer 23 ml), une seringue orale de 5 ml et un adaptateur de bouteille à pression sont également fournis.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Comprimés pelliculés

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Poudre pour solution pour perfusion:

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

La poudre est reconstituée avec 19 ml d’eau pour préparations injectables ou 19 ml de chlorure de sodium pour perfusion à 9 mg / ml (0,9%) pour obtenir un volume extractible de 20 ml de concentré clair contenant 10 mg / ml de voriconazole. Jeter le flacon VFEND si le vide ne tire pas le diluant dans le flacon. Il est recommandé d’utiliser une seringue standard de 20 ml (non automatisée) pour s’assurer que la quantité exacte (19,0 ml) d’eau pour préparations injectables ou (9 mg / ml [0,9%]) de chlorure de sodium pour perfusion est administrée. Ce médicament est à usage unique et toute solution non utilisée doit être jetée. Seules des solutions claires sans particules doivent être utilisées.

Pour l’administration, le volume requis du concentré reconstitué est ajouté à une solution pour perfusion compatible recommandée (détaillée dans le tableau ci-dessous) pour obtenir une solution finale de voriconazole contenant 0,5 à 5 mg / ml.

La solution reconstituée peut être diluée avec:

Chlorure de sodium 9 mg / ml (0,9%) Solution pour injection

Lactate de sodium composé Infusion intraveineuse

5% Glucose et perfusion intraveineuse de Ringer lactée

5% de glucose et 0,45% de perfusion intraveineuse de chlorure de sodium

5% de perfusion intraveineuse de glucose

5% de glucose dans une perfusion intraveineuse de chlorure de potassium 20 mEq

0,45% de perfusion intraveineuse de chlorure de sodium

Glucose à 5% et perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9%

La compatibilité du voriconazole avec des diluants autres que ceux décrits ci-dessus ou dans la section 6.2 est inconnue.

Poudre et solvant pour solution pour perfusion :

Utilisez uniquement les articles fournis dans la boîte avec la poudre VFEND et le solvant pour solution pour perfusion dans la préparation de la perfusion.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Instructions pour la reconstitution et l’utilisation:

• Ce médicament est à usage unique et toute solution non utilisée doit être jetée.

• Pour préparer le flacon VFEND pour la reconstitution, retirez le bouchon en plastique du flacon et essuyez le dessus avec un tampon antiseptique. Tenez l’adaptateur de flacon sur le flacon et appuyez fermement jusqu’à ce que le flacon se verrouille en place. La pointe de l’adaptateur de flacon pénètre dans le joint du flacon.

• Retirez le sachet de solvant VFEND de la solution pour perfusion de la suremballage (n’utilisez pas de ciseaux ou tout autre outil tranchant). Ouvrez le port bleu du sac de perfusion.

• La poudre VFEND est reconstituée à l’aide de la seringue spécialement conçue pour retirer 19 ml de solvant VFEND pour solution pour perfusion (chlorure de sodium (0,9%)) à partir du port bleu de la poche de perfusion.

• Le solvant VFEND pour solution pour perfusion est ensuite ajouté au flacon en dévissant la seringue du sac, en le connectant à l’adaptateur du flacon puis en vidant le contenu de la seringue dans le flacon.

• Cela fournira un volume extractible de 20 ml de concentré clair contenant 10 mg / ml de voriconazole. La seringue et le flacon raccordés sont ensuite tourbillonnés doucement pour s’assurer que la poudre VFEND est complètement dissoute et qu’aucune particule n’est visible (ne pas agiter).

• Pour la dilution, retourner doucement le flacon, l’adaptateur de flacon et l’ensemble de seringue et retirer le volume requis du concentré reconstitué dans la seringue (voir le tableau ci-dessous). Seules des solutions limpides sans particules doivent être utilisées. Ne pas administrer au patient sous forme d’injection en bolus.

• Une fois que la seringue est reconnectée à l’orifice bleu du sac de perfusion, le contenu est ensuite vidé dans la poche de perfusion de la seringue pour fournir une solution finale de voriconazole contenant 0,5 à 5 mg / ml.

• La seringue peut ensuite être retirée et le contenu du sac de perfusion mélangé doucement en retournant plusieurs fois le sac. Le sac doit être soigneusement inspecté pour s’assurer qu’il n’y a pas de particules. La seringue, le flacon et l’adaptateur de flacon peuvent ensuite être jetés.

Si le volume requis de VFEND concentré tel que décrit dans le tableau ci-dessous nécessite l’utilisation de plusieurs flacons afin de fournir la dose appropriée pour un poids corporel donné, alors de multiples kits de perfusion doivent être utilisés. Les instructions doivent être suivies pour la reconstitution, la dilution et l’administration de chaque kit. Chaque kit est à usage unique seulement.

Si plusieurs flacons sont nécessaires, chaque flacon individuel doit être administré dans un sac de chlorure de sodium stérile séparé.

Pour l’administration, l’orifice de déviation au fond du sac de perfusion doit être ouvert et la ligne de perfusion doit être connectée et amorcée. Le contenu du sac de perfusion est maintenant prêt pour la perfusion au patient.

Le sac de perfusion doit être vérifié pour s’assurer que tout le contenu du sac a été perfusé, surtout si la même ligne intraveineuse doit être utilisée pour la perfusion séquentielle d’autres médicaments. Les autres additifs ne doivent pas être introduits dans le sac de perfusion.

Volumes requis de 10 mg / ml de concentré VFEND

Poids corporel (kg)

Volume du concentré VFEND (10 mg / ml) requis pour:

Dose de 3 mg / kg (nombre de flacons)

Dose de 4 mg / kg (nombre de flacons)

Dose de 6 mg / kg (nombre de flacons)

8 mg / kg de dose (nombre de flacons)

Dose de 9 mg / kg (nombre de flacons)

dix

4,0 ml (1)

8,0 ml (1)

9,0 ml (1)

15

6.0ml (1)

12,0 ml (1)

13,5 ml (1)

20

8.0ml (1)

16,0 ml (1)

18,0 ml (1)

25

10,0 ml (1)

20,0 ml (1)

22,5 ml (2)

30

9.0ml (1)

12,0 ml (1)

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

27,0 ml (2)

35

10.5ml (1)

14,0 ml (1)

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

31,5 ml (2)

40

12,0 ml (1)

16,0 ml (1)

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

36,0 ml (2)

45

13.5ml (1)

18,0 ml (1)

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

40,5 ml (3)

50

15,0 ml (1)

20,0 ml (1)

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

45,0 ml (3)

55

16.5ml (1)

22,0 ml (2)

33,0 ml (2)

44,0 ml (3)

49,5 ml (3)

60

18,0 ml (1)

24,0 ml (2)

36,0 ml (2)

48,0 ml (3)

54,0 ml (3)

65

19,5 ml (1)

26,0 ml (2)

39,0 ml (2)

52,0 ml (3)

58,5 ml (3)

70

21,0 ml (2)

28,0 ml (2)

42,0 ml (3)

75

22.5ml (2)

30,0 ml (2)

45,0 ml (3)

80

24,0 ml (2)

32,0 ml (2)

48,0 ml (3)

85

25.5ml (2)

34,0 ml (2)

51,0 ml (3)

90

27,0 ml (2)

36,0 ml (2)

54,0 ml (3)

95

28,5 ml (2)

38,0 ml (2)

57,0 ml (3)

100

30,0 ml (2)

40,0 ml (2)

60,0 ml (3)

De plus amples informations sont fournies pour les professionnels médicaux ou de soins de santé à la fin de la notice.

Poudre pour suspension buvable:

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Instructions de constitution:

1. Appuyez sur la bouteille pour libérer la poudre.

2. Ajouter 2 tasses à mesurer d’eau, fournissant un volume total de 46 ml.

3. Agitez vigoureusement la bouteille fermée pendant environ 1 minute.

4. Retirez le capuchon à l’épreuve des enfants. Presser l’adaptateur de bouteille dans le goulot de la bouteille.

5. Replacez le bouchon.

6. Inscrivez la date d’expiration de la suspension sur l’étiquette du flacon (la durée de conservation de la suspension reconstituée est de 14 jours).

Après la constitution, le volume de la suspension est de 75 ml, fournissant un volume utilisable de 70 ml.

Mode d’emploi:

Agiter la bouteille fermée de suspension constituée pendant environ 10 secondes avant chaque utilisation.

Une fois constituée, la suspension orale VFEND ne doit être administrée qu’avec la seringue orale fournie avec chaque boîte. Reportez-vous à la notice du patient pour des instructions plus détaillées.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/02/212/001 VFEND 50 mg Comprimés pelliculés; Paquet de 2 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/002 VFEND 50 mg Comprimés pelliculés; Paquet de 10 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/003 VFEND 50 mg Comprimés pelliculés; Taille de l’emballage 14 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/004 VFEND 50 mg Comprimés pelliculés; Taille de l’emballage 20 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/005 VFEND 50 mg Comprimés pelliculés; Taille du paquet 28 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/006 VFEND 50 mg Comprimés pelliculés; Taille de l’emballage 30 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/007 VFEND 50 mg Comprimés pelliculés; Paquet de 50 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/008 VFEND 50 mg Comprimés pelliculés; Paquet de 56 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/009 VFEND 50 mg Comprimés pelliculés; Paquet de 100 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/010 VFEND 50 mg Comprimés pelliculés; Paquet de 2 comprimés; Bouteille

EU / 1/02/212/011 VFEND 50 mg Comprimés pelliculés; Taille de l’emballage 30 comprimés; Bouteille

EU / 1/02/212/012 VFEND 50 mg Comprimés pelliculés; Paquet de 100 comprimés; Bouteille

EU / 1/02/212/013 VFEND 200 mg comprimés pelliculés; Paquet de 2 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/014 VFEND 200 mg Comprimés pelliculés; Paquet de 10 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/015 VFEND 200 mg comprimés pelliculés; Taille de l’emballage 14 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/016 VFEND 200 mg comprimés pelliculés; Taille de l’emballage 20 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/017 VFEND 200 mg comprimés pelliculés; Taille du paquet 28 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/018 VFEND 200 mg comprimés pelliculés; Taille de l’emballage 30 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/019 VFEND 200 mg comprimés pelliculés; Paquet de 50 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/020 VFEND 200 mg Comprimés pelliculés; Paquet de 56 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/021 VFEND 200 mg comprimés pelliculés; Paquet de 100 comprimés; Cloque

EU / 1/02/212/022 VFEND 200 mg comprimés pelliculés; Paquet de 2 comprimés; Bouteille

EU / 1/02/212/023 VFEND 200 mg Comprimés pelliculés; Taille de l’emballage 30 comprimés; Bouteille

EU / 1/02/212/024 VFEND 200 mg Comprimés pelliculés; Paquet de 100 comprimés; Bouteille

EU / 1/02/212/025 VFEND 200 mg Poudre pour solution pour perfusion; Ampoule

EU / 1/02/212/026 VFEND 40 mg / ml Poudre pour suspension buvable; Bouteille

EU / 1/02/212/027 VFEND 200 mg poudre et solvant pour solution pour perfusion; Flacon, sac

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19 mars 2002

Date du dernier renouvellement: 21 février 2012

10. Date de révision du texte

03/2018

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments. http://www.ema.europa.eu

Réf: VF 42_0