Venofer (saccharose de fer)


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Venofer 20 mg fer / ml, solution injectable ou concentré pour solution pour perfusion.

2. Composition qualitative et quantitative

Un millilitre de solution contient 20 mg de fer sous forme de saccharose de fer (complexe de fer (III) -hydroxyde de saccharose).

Chaque ampoule de 5 ml de Venofer contient 100 mg de fer sous forme de saccharose de fer (complexe de fer (III) -hydroxyde de saccharose).

Chaque flacon de 2,5 ml de Venofer contient 50 mg de fer sous forme de saccharose de fer (complexe de fer (III) -hydroxyde de saccharose).

Chaque flacon de 5 ml de Venofer contient 100 mg de fer sous forme de saccharose de fer (complexe de fer (III) -hydroxyde de saccharose).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable ou concentrée pour solution pour perfusion.

Venofer est une solution aqueuse brun foncé, non transparente.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Venofer est indiqué pour le traitement de la carence en fer dans les indications suivantes:

• Lorsqu’il existe un besoin clinique d’un approvisionnement en fer rapide,

• Chez les patients qui ne peuvent pas tolérer la thérapie de fer par voie orale ou qui ne sont pas conformes,

• Dans les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin où les préparations de fer par voie orale sont inefficaces,

• Dans l’insuffisance rénale chronique lorsque les préparations de fer par voie orale sont moins efficaces.

Le diagnostic de carence en fer doit être basé sur des tests de laboratoire appropriés (par exemple Hb, ferritine sérique, TSAT, fer sérique, etc.).

(Hb hémoglobine, TSAT transferrin saturation)

4.2 Posologie et mode d’administration

Surveiller attentivement les patients pour les signes et les symptômes de réactions d’hypersensibilité pendant et après chaque administration de Venofer.

Venofer ne doit être administré que lorsqu’un personnel formé pour évaluer et gérer les réactions anaphylactiques est immédiatement disponible, dans un environnement où des installations de réanimation complètes peuvent être assurées. Le patient doit être surveillé pour les effets indésirables pendant au moins 30 minutes après chaque administration de Venofer (voir rubrique 4.4).

Posologie

La dose cumulée de Venofer doit être calculée pour chaque patient individuellement et ne doit pas être dépassée.

Calcul de la dose

La dose cumulée totale de Venofer, équivalente au déficit total en fer (mg), est déterminée par le taux d’hémoglobine (Hb) et le poids corporel (BW). La dose de Venofer doit être calculée individuellement pour chaque patient en fonction du déficit total en fer calculé avec la formule de Ganzoni suivante, par exemple:

Déficit total en fer [mg] = BW [kg] x (Hb cible – Hb réelle) [g / dl] x 2,4 * + fer de stockage [mg]

• En dessous de 35 kg BW:

• 35 kg BW et plus:

Hb cible = 13 g / dl et fer de stockage = 15 mg / kg BW

Hb cible = 15 g / dl et fer de stockage = 500 mg

* Facteur 2,4 = 0,0034 (teneur en fer de Hb = 0,34%) x 0,07 (volume sanguin = 7% de BW) x 1000 (conversion de [g] en [mg]) x 10

Quantité totale de Venofer (ml) à administrer en fonction du poids corporel, du taux d’Hb réel et du taux d’Hb cible *:

BW

Quantité totale de Venofer (20 mg de fer par ml) à administrer

Hb 6,0 g / dl

Hb 7,5 g / dl

Hb 9,0 g / dl

Hb 10,5 g / dl

30 kg

47,5 ml

42,5 ml

37,5 ml

32,5 ml

35 kg

62,5 ml

57,5 ml

50 ml

45 ml

40 kg

67,5 ml

60 ml

55 ml

47,5 ml

45 kg

75 ml

65 ml

57,5 ml

50 ml

50 kg

80 ml

70 ml

60 ml

52,5 ml

55 kg

85 ml

75 ml

65 ml

55 ml

60 kg

90 ml

80 ml

67,5 ml

57,5 ml

65 kg

95 ml

82,5 ml

72,5 ml

60 ml

70 kg

100 ml

87,5 ml

75 ml

62,5 ml

75 kg

105 ml

92,5 ml

80 ml

65 ml

80 kg

112,5 ml

97,5 ml

82,5 ml

67,5 ml

85 kg

117,5 ml

102,5 ml

85 ml

70 ml

90 kg

122,5 ml

107,5 ml

90 ml

72,5 ml

* Au-dessous de 35 kg BW:

Hb cible = 13 g / dl

35 kg BW et plus:

Hb cible = 15 g / dl

Pour convertir Hb (mM) en Hb (g / dl), multiplier le premier par 1,6.

Si la dose totale nécessaire dépasse la dose unique maximale permise, l’administration doit être divisée.

Posologie

Adultes

5 – 10 ml de Venofer (100 – 200 mg de fer) 1 à 3 fois par semaine. Pour le temps d’administration et le taux de dilution, voir “Mode d’administration”.

Population pédiatrique

L’utilisation de Venofer n’a pas été suffisamment étudiée chez les enfants et, par conséquent, Venofer n’est pas recommandé chez les enfants.

Méthode d’administration

Venofer doit seulement être administré par voie intraveineuse. Cela peut être par une injection intraveineuse lente, par une perfusion intraveineuse goutte à goutte ou directement dans la ligne veineuse de la machine de dialyse.

Perfusion intraveineuse goutte à goutte

Venofer doit uniquement être dilué dans une solution stérile de chlorure de sodium (NaCl) à 0,9% mV. La dilution doit avoir lieu immédiatement avant la perfusion et la solution doit être administrée comme suit:

Dose de Venofer

(mg de fer)

Dose de Venofer

(ml de Venofer)

Volume maximal de dilution de la solution stérile à 0,9% m / V de NaCl

Temps d’infusion minimum

50 mg

2,5 ml

50 ml

8 minutes

100 mg

5 ml

100 ml

15 minutes

200 mg

10 ml

200 ml

30 minutes

Pour des raisons de stabilité, les dilutions visant à abaisser les concentrations de Venofer ne sont pas admissibles.

Injection intraveineuse

Venofer peut être administré par injection intraveineuse lente à raison de 1 ml de solution non diluée par minute et ne dépassant pas 10 ml de Venofer (200 mg de fer) par injection.

Injection dans la ligne veineuse de la machine de dialyse

Venofer peut être administré au cours d’une séance d’hémodialyse directement dans la ligne veineuse de la machine de dialyse dans les mêmes conditions que pour l’injection intraveineuse.

4.3 Contre-indications

L’utilisation de Venofer est contre-indiquée dans les conditions suivantes:

• Hypersensibilité à la substance active, à Venofer ou à l’un de ses excipients énumérés à la rubrique 6.1

• Hypersensibilité grave connue à d’autres produits de fer parentéraux

• Anémie non causée par une carence en fer

• Preuve d’une surcharge en fer ou de perturbations héréditaires dans l’utilisation du fer.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les préparations de fer administrées par voie parentérale peuvent provoquer des réactions d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes graves et potentiellement mortelles. Des réactions d’hypersensibilité ont également été rapportées après des doses de complexes parentéraux de fer antérieurement sans incidents, y compris le fer saccharose. Cependant, dans plusieurs études réalisées chez des patients ayant des antécédents de réaction d’hypersensibilité au fer-dextran ou au gluconate ferrique, il a été démontré que Venofer était bien toléré. En cas d’hypersensibilité connue connue à d’autres produits de fer par voie parentérale, voir rubrique 4.3.

Le risque de réactions d’hypersensibilité est accru chez les patients souffrant d’allergies connues, y compris les allergies médicamenteuses, y compris les patients ayant des antécédents d’asthme sévère, d’eczéma ou d’autres allergies atopiques.

Il existe également un risque accru de réactions d’hypersensibilité aux complexes de fer par voie parentérale chez les patients atteints de maladies immunitaires ou inflammatoires (par exemple, lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde).

Venofer ne doit être administré que lorsqu’un personnel formé pour évaluer et gérer les réactions anaphylactiques est immédiatement disponible, dans un environnement où des installations de réanimation complètes peuvent être assurées. Chaque patient doit être observé pour les effets indésirables pendant au moins 30 minutes après chaque injection de Venofer. Si des réactions d’hypersensibilité ou des signes d’intolérance surviennent pendant l’administration, le traitement doit être arrêté immédiatement. Des installations de réanimation cardio-respiratoire et du matériel de traitement des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes aiguës devraient être disponibles, y compris une solution d’adrénaline 1: 1000 injectable. Un traitement supplémentaire avec des antihistaminiques et / ou des corticostéroïdes doit être administré selon le cas.

Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, le fer parentéral ne doit être administré qu’après une évaluation soigneuse des risques / bénéfices. L’administration de fer par voie parentérale doit être évitée chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique lorsque la surcharge en fer est un facteur déclenchant, en particulier Porphyria Cutanea Tarda (PCT). Une surveillance attentive de l’état du fer est recommandée pour éviter la surcharge en fer.

Le fer parentéral doit être utilisé avec précaution en cas d’infection aiguë ou chronique. Il est recommandé d’arrêter l’administration de Venofer chez les patients présentant une bactériémie. Chez les patients présentant une infection chronique, une évaluation des risques / bénéfices doit être effectuée.

Les fuites paravéniques doivent être évitées car une fuite de Venofer au site d’injection peut entraîner une douleur, une inflammation et une décoloration brune de la peau.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Comme pour toutes les préparations de fer par voie parentérale, Venofer ne doit pas être administré en concomitance avec des préparations à base de fer par voie orale, car l’absorption du fer par voie orale est réduite. Par conséquent, le traitement par fer oral doit être débuté au moins 5 jours après la dernière injection de Venofer.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de saccharose de fer chez les femmes enceintes au cours du premier trimestre. Les données (303 issues de grossesse) de l’utilisation de Venofer chez les femmes enceintes au cours des deuxième et troisième trimestres n’ont montré aucun problème de sécurité pour la mère ou le nouveau-né.

Une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque est nécessaire avant l’utilisation pendant la grossesse et Venofer ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue (voir rubrique 4.4).

L’anémie ferriprive survenant au cours du premier trimestre de la grossesse peut dans de nombreux cas être traitée avec du fer par voie orale. Le traitement par Venofer doit être limité aux deuxième et troisième trimestres si le bénéfice est jugé supérieur au risque potentiel pour la mère et le fœtus.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

Il existe peu d’informations sur l’excrétion du fer dans le lait maternel après l’administration intraveineuse de fer saccharose. Dans une étude clinique, 10 mères en bonne santé allaitantes et présentant une carence en fer ont reçu 100 mg de fer sous forme de saccharose de fer. Quatre jours après le traitement, la teneur en fer du lait maternel n’avait pas augmenté et il n’y avait pas de différence avec le groupe témoin (n = 5). Il ne peut être exclu que les nouveau-nés / nourrissons puissent être exposés au fer dérivé de Venofer par le biais du lait maternel, par conséquent le risque / bénéfice doit être évalué.

Les données précliniques n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur l’enfant allaité. Chez les rates en lactation traitées avec du saccharose de fer marqué au 59 Fe, une faible sécrétion de fer dans le lait et un transfert de fer dans la progéniture ont été observés. Il est peu probable que le fer saccharose non métabolisé passe dans le lait maternel.

La fertilité

Aucun effet du traitement au fer saccharose n’a été observé sur la fertilité et la performance d’accouplement chez les rats.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

En cas de symptômes d’étourdissements, de confusion ou d’étourdissements à la suite de l’administration de Venofer, les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tant que les symptômes n’ont pas cessé.

4.8 Effets indésirables

La réaction indésirable la plus fréquemment rapportée dans les essais cliniques avec Venofer a été la dysgueusie, qui s’est produite avec un taux de 4,5 événements pour 100 sujets. Les effets indésirables graves les plus importants associés à Venofer sont les réactions d’hypersensibilité, qui se sont produites avec un taux de 0,25 événement pour 100 sujets dans les essais cliniques.

Les effets indésirables rapportés après l’administration de Venofer chez 4 064 sujets dans des essais cliniques ainsi que ceux rapportés après la commercialisation sont présentés dans le tableau ci-dessous.

System Organ Class

Commun (≥1 / 100, <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100)

Rare (≥ 1/10 000, <1/1 000)

Fréquence non connue 1)

Trouble du système immunitaire s

Hypersensibilité

Réactions anaphylactoïdes, angioedème

Troubles du système nerveux

Dysgueusie

Maux de tête, vertiges, paresthésie, hypoesthésie

Syncope, somnolence

Niveau de conscience dépressif, état confusionnel, perte de conscience, anxiété, tremblements

Troubles cardiaques

Palpitations

Bradycardie, tachycardie

Troubles vasculaires

Hypotension, hypertension

Flushing, phlébite

Collapsus circulatoire, thrombophlébite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Bronchospasme

Troubles rénaux et urinaires

Chromaturie

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, constipation

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit, éruption cutanée

Urticaire, érythème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires, myalgies, arthralgies, douleurs aux extrémités, maux de dos

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réaction au site d’injection / de perfusion 2)

Frissons, asthénie, fatigue, œdème périphérique, douleur

Douleur thoracique, hyperdrose, pyrexie

Sueur froide, malaise, pâleur

Enquêtes

Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation de la ferritine sérique

Lactate déshydrogénase sanguine augmentée

1) Rapports spontanés issus du post-marketing

2) Les plus fréquemment rapportés sont: douleur au site d’injection / de perfusion, -extravasation, -irritation, -action, -discolourat, -hématome, -pruritus.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Un surdosage peut causer une surcharge en fer qui peut se manifester sous forme d’hémosidérose. Un surdosage doit être traité, si le médecin traitant le juge nécessaire, avec un agent chélatant le fer ou selon la pratique médicale standard.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Préparation anti-anémique, fer, préparation parentérale, code ATC: B03AC

Mécanisme d’action

Le saccharose de fer, l’ingrédient actif de Venofer, est composé d’un noyau d’hydroxide de fer (III) polynucléaire entouré d’un grand nombre de molécules de saccharose liées de manière non covalente. Le complexe a une masse moléculaire moyenne en poids (Mw) d’environ 43 kDa. Le noyau de fer polynucléaire a une structure similaire à celle du noyau de la protéine de stockage du fer physiologique ferritine. Le complexe est conçu pour fournir, de manière contrôlée, du fer utilisable pour les protéines de transport et de stockage du fer dans le corps (c.-à-d. Transferrine et ferritine, respectivement).

Après l’administration intraveineuse, le noyau de fer polynucléaire du complexe est principalement absorbé par le système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. Dans un deuxième temps, le fer est utilisé pour la synthèse de l’Hb, de la myoglobine et d’autres enzymes contenant du fer, ou stocké principalement dans le foie sous forme de ferritine.

Efficacité clinique et sécurité

Maladie rénale chronique

L’étude LU98001 était une étude à un bras visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité de 100 mg de fer sous forme de Venofer pendant 10 séances sur 3 à 4 semaines chez des patients hémodialysés atteints d’anémie ferriprive (Hb> 8 et <11,0 g / dl, TSAT <20 %, et de la ferritine sérique ≤ 300 μg / l) qui recevaient un traitement par rHuEPO. Une Hb ≥11 g / dl a été atteinte chez 60/77 patients. L’augmentation moyenne de la ferritine sérique et de la TSAT était significative entre le début et la fin du traitement (jour 24) ainsi que lors de la visite de suivi de 2 et 5 semaines.

L’étude 1VEN03027 était une étude randomisée comparant Venofer (1000 mg en doses fractionnées sur 14 jours) et le sulfate ferreux oral (325 mg 3 fois par jour pendant 56 jours) chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique non dialysée (Hb ≤11,0 g / dl, sérum ferritine ≤ 300 μg / l et TSAT ≤ 25%) avec ou sans rHuEPO. Une réponse clinique (définie comme une augmentation de l’hémoglobine ≥1,0 g / dl et une augmentation de la ferritine sérique ≥160 μg / l) a été plus fréquemment observée chez les patients traités par Venofer (31/79: 39,2%) que par voie orale (1/82; %); p <0,0001.

Maladie inflammatoire de l’intestin

Une étude randomisée et contrôlée a comparé Venofer (dose intraveineuse unique de 200 mg de fer une fois par semaine ou toutes les deux semaines jusqu’à la dose cumulée) avec du fer oral (200 mg deux fois par jour pendant 20 semaines) chez des patients atteints d’une maladie intestinale inflammatoire ( Hb <11,5 g / dl). À la fin du traitement, 66% des patients du groupe Venofer présentaient une augmentation de l’Hb ≥2,0 g / dl, contre 47% dans le groupe recevant le fer par voie orale (p = 0,07).

Post-partum

Un essai contrôlé randomisé chez des femmes présentant une anémie ferriprive post-partum (Hb <9 g / dl et ferritine sérique <15 μg / l à 24-48 heures après l’accouchement) comparé à 2 × 200 mg de fer donnés en Venofer aux jours 2 et 4 (n = 22) et 200 mg de fer administré par voie orale sous forme de sulfate ferreux deux fois par jour pendant 6 semaines (n = 21). L’augmentation moyenne de l’Hb entre le départ et le jour 5 était de 2,5 g / dl dans le groupe traité par Venofer et de 0,7 g / dl dans le groupe traité par voie orale (p <0,01).

Grossesse

Dans une étude randomisée et contrôlée, les femmes au troisième trimestre de grossesse avec anémie ferriprive (Hb 8 à 10,5 g / dl et ferritine sérique <13 μg / l) ont été randomisées à Venofer (dose totale de fer calculée individuellement sur 5 jours). ) ou un complexe oral de polymaltose de fer (100 mg 3 fois par jour jusqu’à l’accouchement). L’augmentation de l’Hb par rapport au départ était significativement plus élevée dans le groupe Venofer par rapport au groupe recevant le fer par voie orale au jour 28 et à l’accouchement (p <0,01).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

La ferrocinétique du fer saccharose marqué au 52 Fe et 59 Fe a été évaluée chez 6 patients atteints d’anémie et d’insuffisance rénale chronique. Dans les 6 à 8 premières heures, 52 Fe ont été absorbés par le foie, la rate et la moelle osseuse. L’absorption radioactive par la rate riche en macrophages est considérée comme représentative de l’absorption du fer réticulo-endothélial.

Après l’injection intraveineuse d’une dose unique de fer de 100 mg de fer saccharose chez des volontaires sains, les concentrations maximales sériques totales de fer ont été atteintes 10 minutes après l’injection et avaient une concentration moyenne de 538 μmol / l. Le volume de distribution du compartiment central correspondait bien au volume de plasma (environ 3 litres).

Biotransformation

Lors de l’injection, le saccharose se dissocie largement et le noyau de fer polynucléaire est principalement absorbé par le système réticulo-endothélial du foie, de la rate et de la moelle osseuse. Quatre semaines après l’administration, l’utilisation de fer dans les globules rouges variait de 59 à 97%.

Élimination

Le complexe de fer et de saccharose a une masse moléculaire moyenne en poids (Mw) d’environ 43 kDa, qui est suffisamment grande pour empêcher l’élimination rénale. L’élimination rénale du fer, survenant dans les 4 heures suivant l’injection d’une dose de 100 mg de fer par Venofer, correspondait à moins de 5% de la dose. Après 24 heures, la concentration sérique totale en fer a été réduite au niveau pré-dose. L’élimination rénale du saccharose était d’environ 75% de la dose administrée.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles sur la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et la toxicité pour la reproduction et le développement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Eau pour les injections

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. Il y a un potentiel de précipitation et / ou d’interaction si mélangé avec d’autres solutions ou médicaments. La compatibilité avec les récipients autres que le verre, le polyéthylène et le PVC n’est pas connue.

6.3 Durée de conservation

Durée de conservation du produit tel que conditionné pour la vente

3 années.

Durée de conservation après la première ouverture du récipient

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement.

Durée de conservation après dilution avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% m / V (NaCl)

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après dilution avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% m / V.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Ne pas congeler. Stocker dans l’emballage d’origine.

Pour les conditions de stockage après dilution ou première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

5 ml de solution dans une ampoule (verre de type I) en paquets de 5.

2,5 ml de solution dans un flacon (verre de type I) en paquets de 5.

5 ml de solution dans un flacon (verre de type I) en boîtes de 5.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les ampoules ou les flacons doivent être inspectés visuellement pour déceler les sédiments et les dommages avant utilisation. Utilisez uniquement ceux contenant une solution sans sédiments et homogène.

Venofer ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception d’une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% m / V pour dilution. Pour les instructions sur la dilution du produit avant administration, voir rubrique 4.2.

La solution diluée doit apparaître brune et claire.

Chaque ampoule ou flacon de Venofer est destiné à un usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Vifor France

100-101 Terrasse Boieldieu

Tour Franklin La Défense 8

92042 Paris La Défense Cedex

France

Tél. +33 (0) 1 41 06 58 90

Fax +33 (0) 1 41 06 58 99

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Royaume-Uni: PL 15240/0001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Royaume-Uni: 08.06.1998 / 20.05.2008

10. Date de révision du texte

07/2016