Venladex xl 225mg comprimés à libération prolongée


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1. Nom du médicament

Venladex ® XL 225 mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé à libération prolongée contient 254,5 mg de chlorhydrate de venlafaxine, équivalent à 225 mg de base libre de venlafaxine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés à libération prolongée.

Comprimés pelliculés tachés de blanc à blanc cassé de 12,5 mm de diamètre, imprimés avec «225 mg».

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

Pour la prévention de la récurrence des épisodes dépressifs majeurs.

Traitement du trouble d’anxiété généralisée.

Traitement du trouble d’anxiété sociale.

Traitement du trouble panique, avec ou sans agoraphobie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Épisodes dépressifs majeurs

La dose initiale recommandée pour la venlafaxine à libération prolongée est de 75 mg une fois par jour. Les patients qui ne répondent pas à la dose initiale de 75 mg / jour peuvent bénéficier d’augmentations de dose jusqu’à une dose maximale de 375 mg / jour. Des augmentations de dosage peuvent être faites à des intervalles de 2 semaines ou plus. Si cela est cliniquement justifié en raison de la sévérité des symptômes, les augmentations de dose peuvent être effectuées à des intervalles plus fréquents, mais pas moins de 4 jours.

En raison du risque d’effets indésirables liés à la dose, les augmentations de dose ne doivent être effectuées qu’après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4). La dose efficace la plus faible doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pendant une période de temps suffisante, généralement plusieurs mois ou plus. Le traitement devrait être réévalué régulièrement au cas par cas. Le traitement à plus long terme peut également être approprié pour la prévention de la récurrence des épisodes dépressifs majeurs (MDE). Dans la plupart des cas, la dose recommandée pour la prévention des récidives de MDE est la même que celle utilisée pendant l’épisode actuel.

Les médicaments antidépresseurs doivent continuer pendant au moins six mois après la rémission.

Trouble d’anxiété généralisée

La dose initiale recommandée pour la venlafaxine à libération prolongée est de 75 mg une fois par jour. Les patients qui ne répondent pas à la dose initiale de 75 mg / jour peuvent bénéficier d’une augmentation de la dose jusqu’à une dose maximale de 225 mg / jour. Des augmentations de dosage peuvent être faites à des intervalles de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d’effets indésirables liés à la dose, les augmentations de dose ne doivent être effectuées qu’après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4). La dose efficace la plus faible doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pendant une période de temps suffisante, généralement plusieurs mois ou plus. Le traitement devrait être réévalué régulièrement, au cas par cas.

Trouble d’anxiété sociale

La dose recommandée pour la venlafaxine à libération prolongée est de 75 mg une fois par jour. Il n’y a aucune preuve que des doses plus élevées confèrent un avantage supplémentaire.

Cependant, chez les patients individuels ne répondant pas aux 75 mg / jour initiaux, des augmentations allant jusqu’à une dose maximale de 225 mg / jour peuvent être envisagées. Des augmentations de dosage peuvent être faites à des intervalles de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d’effets indésirables liés à la dose, les augmentations de dose ne doivent être effectuées qu’après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4). La dose efficace la plus faible doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pendant une période de temps suffisante, généralement plusieurs mois ou plus. Le traitement devrait être réévalué régulièrement, au cas par cas.

Trouble panique

Il est recommandé d’utiliser une dose de 37,5 mg / jour de venlafaxine à libération prolongée pendant 7 jours. Le dosage devrait alors être augmenté à 75 mgs / jours. Les patients qui ne répondent pas à la dose de 75 mg / jour peuvent bénéficier d’augmentations de dose jusqu’à une dose maximale de 225 mg / jour. Des augmentations de dosage peuvent être faites à des intervalles de 2 semaines ou plus.

En raison du risque d’effets indésirables liés à la dose, les augmentations de dose ne doivent être effectuées qu’après une évaluation clinique (voir rubrique 4.4). La dose efficace la plus faible doit être maintenue.

Les patients doivent être traités pendant une période de temps suffisante, généralement plusieurs mois ou plus. Le traitement devrait être réévalué régulièrement, au cas par cas.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique spécifique de la venlafaxine n’est jugé nécessaire en fonction de l’âge du patient seul. Cependant, il faut faire preuve de prudence dans le traitement des personnes âgées (par exemple, en raison de la possibilité d’une insuffisance rénale, le potentiel de changements dans la sensibilité des neurotransmetteurs et l’affinité se produisant avec le vieillissement). La dose efficace la plus faible doit toujours être utilisée et les patients doivent être surveillés attentivement lorsqu’une augmentation de la dose est nécessaire.

Population pédiatrique

Venladex XL n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents.

Les études cliniques contrôlées chez les enfants et les adolescents présentant un trouble dépressif majeur n’ont pas démontré d’efficacité et n’appuient pas l’utilisation de la venlafaxine chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 4.8).

L’efficacité et la tolérance de la venlafaxine pour d’autres indications chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée, une réduction de la dose de 50% doit généralement être envisagée. Cependant, en raison de la variabilité interindividuelle de la clairance, l’individualisation de la dose peut être souhaitable.

Les données sont limitées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. La prudence est recommandée et une réduction de la dose de plus de 50% doit être envisagée. Le bénéfice potentiel doit être évalué par rapport au risque dans le traitement des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Bien qu’aucun changement de dosage ne soit nécessaire chez les patients dont le débit de filtration glomérulaire (DFG) est compris entre 30 et 70 ml / minute, il est conseillé d’être prudent. Pour les patients nécessitant une hémodialyse et chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFG <30 ml / min), la dose doit être réduite de 50%. En raison de la variabilité interindividuelle de la clairance chez ces patients, l’individualisation de la posologie peut être souhaitable.

Symptômes de sevrage observés à l’arrêt de la venlafaxine

L’arrêt brusque devrait être évité. Lors de l’arrêt du traitement par venlafaxine, la dose doit être progressivement réduite sur une période d’au moins une à deux semaines afin de réduire le risque de réactions de sevrage (voir rubriques 4.4 et 4.8). Si des symptômes intolérables surviennent après une diminution de la dose ou à l’arrêt du traitement, la reprise de la dose prescrite peut être envisagée. Par la suite, le médecin peut continuer à diminuer la dose, mais à un rythme plus progressif.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Il est recommandé de prendre des comprimés de venlafaxine à libération prolongée avec de la nourriture, à peu près à la même heure chaque jour. Les comprimés doivent être avalés entiers avec du liquide et non divisés, écrasés, mâchés ou dissous.

Les patients traités par des comprimés de venlafaxine à libération immédiate peuvent recevoir des comprimés de venlafaxine à libération prolongée à la dose quotidienne équivalente la plus proche. Par exemple, les comprimés à libération immédiate de venlafaxine à 37,5 mg deux fois par jour peuvent être remplacés par des comprimés à libération prolongée de venlafaxine à raison de 75 mg une fois par jour. Des ajustements de dosage individuels peuvent être nécessaires.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Le traitement concomitant par des inhibiteurs irréversibles de la monoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiqué en raison du risque de syndrome sérotoninergique associé à des symptômes tels que l’agitation, les tremblements et l’hyperthermie. La venlafaxine ne doit pas être instaurée pendant au moins 14 jours après l’arrêt du traitement par un IMAO irréversible.

La venlafaxine doit être interrompue au moins 7 jours avant le début du traitement par un IMAO irréversible (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Suicide / pensées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Comme l’amélioration peut ne pas se produire au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’une telle amélioration se produise. C’est l’expérience clinique générale que le risque de suicide peut augmenter dans les premiers stades de récupération.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels la venlafaxine est prescrite peuvent également être associés à un risque accru d’événements liés au suicide. En outre, ces conditions peuvent être comorbides avec un trouble dépressif majeur. Les mêmes précautions observées lors du traitement de patients présentant un trouble dépressif majeur doivent donc être observées lors du traitement de patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents d’événements suicidaires, ou ceux présentant un degré élevé d’idées suicidaires avant le début du traitement, sont connus pour être plus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide et devraient faire l’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés contre placebo sur des antidépresseurs chez des patients adultes atteints de troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, en particulier des patients à haut risque, doit accompagner le traitement médicamenteux, en particulier en début de traitement et après des changements de dose. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, tout comportement suicidaire ou pensées et tout changement de comportement inhabituel, et de consulter immédiatement un médecin si ces symptômes se manifestent.

Population pédiatrique

Venladex XL ne doit pas être utilisé dans le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans. Les comportements liés au suicide (tentative de suicide et pensées suicidaires) et l’hostilité (agressivité prédominante, comportement oppositionnel et colère) ont été plus fréquemment observés dans les essais cliniques chez les enfants et les adolescents traités avec des antidépresseurs comparativement aux patients sous placebo. Si, en fonction des besoins cliniques, une décision de traiter est néanmoins prise, le patient doit être surveillé attentivement pour détecter l’apparition de symptômes suicidaires. En outre, les données de sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental font défaut.

Syndrome de sérotonine

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, le syndrome sérotoninergique, un risque potentiellement mortel peut survenir avec le traitement par la venlafaxine, en particulier avec l’utilisation concomitante d’autres agents pouvant affecter le système neurotransmetteur sérotoninergique (y compris les triptans, ISRS, IRSN, lithium, sibutramine, St.John’s Mille [ Hypericum perforatum ], fentanyl et ses analogues, tramadol, dextrométhorphane, tapentadol, péthidine, méthadone et pentazocine), avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (comme les IMAO, par exemple le bleu de méthylène), avec des précurseurs de la sérotonine (tels que les suppléments de tryptophane) ou avec des antipsychotiques ou d’autres antagonistes de la dopamine (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent comprendre des changements de l’état mental (agitation, hallucinations, coma), une instabilité autonome (tachycardie, pression artérielle labile, hyperthermie), des aberrations neuromusculaires (hyperréflexie, incoordination) et / ou des symptômes gastro-intestinaux (p. Ex. , vomissements, diarrhée). Le syndrome sérotoninergique, sous sa forme la plus sévère, peut ressembler au SMN, qui comprend l’hyperthermie, la rigidité musculaire, l’instabilité autonome avec une fluctuation rapide possible des signes vitaux et des changements de l’état mental.

Si un traitement concomitant par la venlafaxine et d’autres agents pouvant affecter les systèmes de neurotransmetteurs sérotoninergiques et / ou dopaminergiques est cliniquement justifié, une observation attentive du patient est conseillée, en particulier pendant l’initiation du traitement et l’augmentation de la dose.

L’utilisation concomitante de la venlafaxine avec des précurseurs de la sérotonine (tels que les suppléments de tryptophane) n’est pas recommandée.

Glaucome à angle fermé

Une mydriase peut survenir en association avec la venlafaxine. Il est recommandé de surveiller de près les patients ayant une pression intraoculaire élevée ou les patients à risque de glaucome aigu à angle fermé (glaucome à angle fermé).

Tension artérielle

Des augmentations de la pression artérielle liées à la dose ont été fréquemment rapportées avec la venlafaxine. Dans certains cas, une pression artérielle sévèrement élevée nécessitant un traitement immédiat a été rapportée dans l’expérience post-commercialisation. Tous les patients doivent être soigneusement examinés pour l’hypertension et l’hypertension préexistante devrait être contrôlée avant l’initiation du traitement. La pression artérielle doit être revue périodiquement, après le début du traitement et après l’augmentation de la dose. Des précautions doivent être prises chez les patients dont les conditions sous-jacentes pourraient être compromises par une augmentation de la pression artérielle, par exemple, ceux qui ont une fonction cardiaque altérée.

Rythme cardiaque

Des augmentations de la fréquence cardiaque peuvent survenir, en particulier avec des doses plus élevées. La prudence devrait être exercée chez les patients dont les conditions sous-jacentes pourraient être compromises par l’augmentation de la fréquence cardiaque.

Cardiopathie et risque d’arythmie

La venlafaxine n’a pas été évaluée chez des patients ayant des antécédents récents d’infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque instable. Par conséquent, il doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Des cas d’allongement de l’intervalle QTc, de torsion de pointes (TdP), de tachycardie ventriculaire et d’arythmies cardiaques mortelles ont été rapportés avec l’utilisation de la venlafaxine, notamment en cas de surdosage ou chez d’autres facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QTc. L’équilibre des risques et des avantages doit être pris en compte avant de prescrire de la venlafaxine à des patients à risque élevé d’arythmie cardiaque grave ou d’allongement de l’intervalle QTc.

Convulsions

Des convulsions peuvent survenir avec la venlafaxine. Comme avec tous les antidépresseurs, la venlafaxine doit être administrée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions, et les patients concernés doivent être étroitement surveillés. Le traitement doit être arrêté chez tout patient qui développe des convulsions.

Hyponatrémie

Des cas d’hyponatrémie et / ou de syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH) peuvent survenir avec la venlafaxine. Cela a été le plus souvent signalé chez des patients appauvris en volume ou déshydratés. Les patients âgés, les patients prenant des diurétiques et les patients qui sont autrement appauvris en volume peuvent être plus à risque pour cet événement.

Saignement anormal

Les médicaments qui inhibent l’absorption de la sérotonine peuvent entraîner une diminution de la fonction plaquettaire. Les saignements liés à l’utilisation des ISRS et des IRSN vont des ecchymoses, des hématomes, des épistaxis et des pétéchies aux hémorragies gastro-intestinales et potentiellement mortelles. Le risque d’hémorragie peut être augmenté chez les patients prenant de la venlafaxine. Comme avec les autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, la venlafaxine doit être utilisée avec précaution chez les patients prédisposés aux saignements, y compris les patients sous anticoagulants et les inhibiteurs plaquettaires.

Cholestérol sérique

Des augmentations cliniquement pertinentes du cholestérol sérique ont été enregistrées chez 5,3% des patients traités par la venlafaxine et chez 0,0% des patients traités par placebo traités pendant au moins 3 mois dans les essais cliniques contrôlés contre placebo. La mesure du taux de cholestérol sérique doit être envisagée lors d’un traitement à long terme.

Co-administration avec des agents de perte de poids

L’innocuité et l’efficacité de la venlafaxine en association avec des agents de perte de poids, y compris la phentermine, n’ont pas été établies. L’administration concomitante de venlafaxine et d’agents de perte de poids n’est pas recommandée. La venlafaxine n’est pas indiquée pour la perte de poids seule ou en combinaison avec d’autres produits.

Manie / hypomanie

Une manie / hypomanie peut survenir chez une faible proportion de patients ayant des troubles de l’humeur ayant reçu des antidépresseurs, y compris la venlafaxine. Comme avec les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents familiaux ou des antécédents familiaux de trouble bipolaire.

Agression

L’agression peut survenir chez un petit nombre de patients ayant reçu des antidépresseurs, y compris la venlafaxine. Cela a été rapporté sous initiation, les changements de dose et l’arrêt du traitement.

Comme avec les autres antidépresseurs, la venlafaxine doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’agression.

Arrêt du traitement

Les symptômes de sevrage, à l’arrêt du traitement, sont fréquents, en particulier si l’arrêt est brutal (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques, les effets indésirables observés à l’arrêt du traitement (rétrécissement et post-rétrécissement) sont survenus chez environ 31% des patients traités par venlafaxine et chez 17% des patients sous placebo.

Le risque de symptômes de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, notamment la durée et la dose du traitement et le taux de réduction de la dose. Des étourdissements, des troubles sensoriels (y compris des paresthésies), des troubles du sommeil (y compris l’insomnie et des rêves intenses), de l’agitation ou de l’anxiété, des nausées et / ou des vomissements, des tremblements et des maux de tête sont les réactions les plus fréquemment rapportées. Généralement, ces symptômes sont légers à modérés; Cependant, chez certains patients, ils peuvent être sévères. Ils surviennent habituellement dans les premiers jours suivant l’arrêt du traitement, mais de très rares cas de tels symptômes ont été signalés chez des patients ayant oublié une dose par inadvertance. Généralement, ces symptômes sont spontanément résolutifs et disparaissent habituellement dans les 2 semaines, bien que chez certaines personnes, ils peuvent être prolongés (2-3 mois ou plus). Il est donc conseillé de diminuer progressivement la venlafaxine à l’arrêt du traitement sur une période de plusieurs semaines ou mois, en fonction des besoins du patient (voir rubrique 4.2).

Akathisie / agitation psychomotrice

L’utilisation de la venlafaxine a été associée au développement de l’acathisie, caractérisée par une agitation subjectivement désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné d’une incapacité à s’asseoir ou à rester immobile. Ceci est le plus susceptible de se produire dans les premières semaines de traitement. Chez les patients qui développent ces symptômes, l’augmentation de la dose peut être préjudiciable.

Bouche sèche

La sécheresse de la bouche est signalée chez 10% des patients traités par la venlafaxine. Cela peut augmenter le risque de caries, et les patients doivent être informés de l’importance de l’hygiène dentaire.

Diabète

Chez les patients diabétiques, le traitement par un ISRS ou la venlafaxine peut modifier le contrôle glycémique. L’insuline et / ou le dosage antidiabétique oral peuvent devoir être ajustés.

Interactions médicament-essai de laboratoire

Des tests de dépistage d’immunodétermination d’urine faussement positifs pour la phencyclidine (PCP) et l’amphétamine ont été rapportés chez des patients prenant de la venlafaxine. Ceci est dû au manque de spécificité des tests de dépistage. Des résultats faussement positifs peuvent être attendus pendant plusieurs jours après l’arrêt du traitement par la venlafaxine. Des tests de confirmation, tels que la chromatographie en phase gazeuse et la spectrométrie de masse, permettront de distinguer la venlafaxine du PCP et de l’amphétamine.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

MAOI non sélectifs irréversibles

La venlafaxine ne doit pas être utilisée en association avec des IMAO non sélectifs irréversibles. La venlafaxine ne doit pas être instaurée pendant au moins 14 jours après l’arrêt du traitement par un IMAO non sélectif irréversible. La venlafaxine doit être arrêtée au moins 7 jours avant le début du traitement par un IMAO non sélectif irréversible (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Inhibiteur réversible et sélectif de la MAO-A (moclobémide)

En raison du risque de syndrome sérotoninergique, l’association de venlafaxine avec un IMAO réversible et sélectif, tel que le moclobémide, n’est pas recommandée. Après un traitement avec un inhibiteur de la MAO réversible, une période d’attente plus courte que 14 jours peut être utilisée avant l’instauration du traitement par la venlafaxine. Il est recommandé d’arrêter la venlafaxine pendant au moins 7 jours avant de commencer le traitement par un IMAO réversible (voir rubrique 4.4).

MAOI réversible non sélectif (linézolide)

L’antibiotique linézolide est un faible IMAO réversible et non sélectif et ne doit pas être administré aux patients traités par la venlafaxine (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables graves ont été signalés chez des patients qui ont récemment cessé d’être traités par un IMAO et qui ont commencé à prendre de la venlafaxine, ou qui ont récemment arrêté le traitement par la venlafaxine avant l’instauration d’un IMAO. Ces réactions comprenaient des tremblements, des myoclonies, une diaphorèse, des nausées, des vomissements, des rougeurs, des étourdissements et une hyperthermie avec des caractéristiques ressemblant à un syndrome malin des neuroleptiques, des convulsions et la mort.

Syndrome de sérotonine

Comme avec d’autres agents sérotoninergiques, le syndrome de la sérotonine, potentiellement mortel, peut survenir avec le traitement par la venlafaxine, en particulier avec l’utilisation concomitante d’autres agents pouvant affecter le système neurotransmetteur sérotoninergique (triptans, ISRS, IRSN, lithium, sibutramine, St. Millepertuis [Hypericum perforatum], fentanyl et ses analogues, tramadol, dextrométhorphane, tapentadol, péthidine, méthadone et pentazocine), avec des médicaments qui altèrent le métabolisme de la sérotonine (comme les IMAO, par exemple le bleu de méthylène), avec des précurseurs de la sérotonine (tels que les tryptophanes). ) ou avec des antipsychotiques ou d’autres antagonistes de la dopamine (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Si un traitement concomitant par la venlafaxine et un ISRS, un IRSN ou un agoniste des récepteurs de la sérotonine (triptan) est cliniquement justifié, une observation attentive du patient est recommandée, en particulier pendant l’initiation du traitement et l’augmentation de la dose. L’utilisation concomitante de venlafaxine avec des précurseurs de la sérotonine (tels que des suppléments de tryptophane) n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Substances actives sur le SNC

Le risque d’utilisation de la venlafaxine en association avec d’autres substances actives sur le SNC n’a pas été systématiquement évalué. Par conséquent, la prudence est recommandée lorsque la venlafaxine est prise en association avec d’autres substances actives sur le SNC.

Ethanol

Il a été démontré que la venlafaxine n’augmente pas l’altération des capacités mentales et motrices causée par l’éthanol. Cependant, comme pour toutes les substances actives sur le SNC, il faut conseiller aux patients d’éviter la consommation d’alcool.

Les médicaments qui prolongent l’intervalle QT

Le risque d’allongement de l’intervalle QTc et / ou d’arythmies ventriculaires (par ex. TdP) est augmenté en cas d’utilisation concomitante d’autres médicaments prolongeant l’intervalle QTc. L’administration concomitante de tels médicaments doit être évitée (voir rubrique 4.4).

Les classes pertinentes comprennent:

• antiarythmiques de classe Ia et III (par ex. Quinidine, amiodarone, sotalol, dofétilide)

• certains antipsychotiques (p. Ex. Thioridazine)

• certains macrolides (par exemple l’érythromycine)

• certains antihistaminiques

• certains antibiotiques quinolones (p. Ex. Moxifloxacine)

La liste ci-dessus n’est pas exhaustive et d’autres médicaments individuels connus pour augmenter significativement l’intervalle QT doivent être évités.

Effet d’autres médicaments sur la venlafaxine

Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4)

Une étude pharmacocinétique avec le kétoconazole chez les métaboliseurs lents (EM) et pauvres (CYP2D6) a entraîné une augmentation de l’ASC de la venlafaxine (respectivement 70% et 21% chez les sujets CYP2D6 et EM) et de l’O-desméthylvenlafaxine (33% et 23% chez le CYP2D6 Sujets PM et EM, respectivement) après l’administration de kétoconazole. L’utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4 (p. Ex. Atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, voriconazole, posaconazole, kétoconazole, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine) et de venlafaxine peut augmenter les concentrations de venlafaxine et d’O-desméthylvenlafaxine. Par conséquent, la prudence est recommandée si la thérapie d’un patient inclut un inhibiteur du CYP3A4 et de la venlafaxine en même temps.

Effet de la venlafaxine sur d’autres médicaments

Lithium

Le syndrome sérotoninergique peut survenir lors de l’administration concomitante de venlafaxine et de lithium (voir le syndrome sérotoninergique).

Diazépam

La venlafaxine n’a aucun effet sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie du diazépam et de son métabolite actif, le desméthyldiazépam. Le diazépam ne semble pas affecter la pharmacocinétique de la venlafaxine ni de l’O-desméthylvenlafaxine. On ne sait pas s’il existe une interaction pharmacocinétique et / ou pharmacodynamique avec d’autres benzodiazépines.

Imipramine

La venlafaxine n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’imipramine et de la 2-OH-imipramine. Il y a eu une augmentation dose-dépendante de l’ASC de la 2-OH-désipramine de 2,5 à 4,5 fois lorsque la venlafaxine à 75 mg à 150 mg par jour a été administrée. L’imipramine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la venlafaxine et de l’O-desméthylvenlafaxine. La signification clinique de cette interaction est inconnue. Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de venlafaxine et d’imipramine.

Haloperidol

Une étude pharmacocinétique avec l’halopéridol a montré une diminution de 42% de la clairance orale totale, une augmentation de 70% de l’ASC, une augmentation de 88% de la C max , mais aucun changement de la demi-vie de l’halopéridol. Cela doit être pris en compte chez les patients traités par l’halopéridol et la venlafaxine en concomitance. La signification clinique de cette interaction est inconnue.

Risperidone

La venlafaxine a augmenté l’ASC de la rispéridone de 50%, mais n’a pas altéré de manière significative le profil pharmacocinétique de la fraction active totale (rispéridone plus 9-hydroxyrisperidone). La signification clinique de cette interaction est inconnue.

Métoprolol

L’administration concomitante de venlafaxine et de métoprolol à des volontaires sains dans une étude d’interaction pharmacocinétique pour les deux médicaments a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques du métoprolol d’environ 30-40% sans altérer les concentrations plasmatiques de son métabolite actif, l’α-hydroxymétoprolol. La pertinence clinique de cette découverte chez les patients hypertendus est inconnue. Le métoprolol n’a pas modifié le profil pharmacocinétique de la venlafaxine ou de son métabolite actif, l’O-desméthylvenlafaxine. Des précautions doivent être prises lors de l’administration concomitante de venlafaxine et de métoprolol.

Indinavir

Une étude pharmacocinétique avec l’indinavir a montré une diminution de 28% de l’ASC et une diminution de 36% de la C max pour l’indinavir. L’indinavir n’a pas modifié la pharmacocinétique de la venlafaxine et de l’O-desméthylvenlafaxine. La signification clinique de cette interaction est inconnue.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données suffisantes sur l’utilisation de la venlafaxine chez les femmes enceintes.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. La venlafaxine ne doit être administrée aux femmes enceintes que si les avantages escomptés l’emportent sur les risques possibles.

Comme avec les autres inhibiteurs de la recapture de la sérotonine (ISRS / IRSN), les symptômes d’abandon peuvent survenir chez les nouveau-nés si la venlafaxine est utilisée jusqu’à la naissance ou peu de temps avant la naissance. Certains nouveau-nés exposés à la venlafaxine à la fin du troisième trimestre ont développé des complications nécessitant une alimentation par sonde, un soutien respiratoire ou une hospitalisation prolongée. De telles complications peuvent survenir immédiatement après l’accouchement.

Des données épidémiologiques ont suggéré que l’utilisation d’ISRS pendant la grossesse, en particulier en fin de grossesse, peut augmenter le risque d’hypertension pulmonaire persistante chez le nouveau-né (PPHN). Bien qu’aucune étude n’ait étudié une association de PPHN au traitement par IRSN, ce risque potentiel ne peut pas être exclu avec la venlafaxine en tenant compte du mécanisme d’action associé (inhibition de la recapture de la sérotonine).

Les symptômes suivants peuvent être observés chez les nouveau-nés si la mère a utilisé un ISRS / IRSN en fin de grossesse: irritabilité, tremblements, hypotonie, pleurs persistants et difficulté à téter ou à dormir. Ces symptômes peuvent être dus à des effets sérotoninergiques ou à des symptômes d’exposition. Dans la majorité des cas, ces complications sont observées immédiatement ou dans les 24 heures après le partus.

Allaitement maternel

La venlafaxine et son métabolite actif, l’O-desméthylvenlafaxine, sont excrétés dans le lait maternel. Après la mise sur le marché, des nourrissons nourris au sein ont présenté des pleurs, de l’irritabilité et des habitudes de sommeil anormales. Des symptômes correspondant à l’arrêt du traitement par la venlafaxine ont également été rapportés après l’arrêt de l’allaitement. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Par conséquent, la décision de continuer / interrompre l’allaitement ou de poursuivre / arrêter le traitement par Venladex XL doit être prise, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par Venladex XL chez la femme.

La fertilité

Une fertilité réduite a été observée dans une étude dans laquelle des rats mâles et femelles ont été exposés à l’O-desméthylvenlafaxine. La pertinence humaine de cette découverte est inconnue (voir la section 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Tout médicament psychoactif peut altérer le jugement, la réflexion et la motricité. Par conséquent, tout patient recevant de la venlafaxine doit être averti de sa capacité à conduire ou à utiliser des machines dangereuses.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables rapportés comme très fréquents (> 1/10) dans les études cliniques étaient les nausées, la sécheresse de la bouche, les maux de tête et la transpiration (y compris les sueurs nocturnes).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organe, catégorie de fréquence et ordre décroissant de gravité médicale dans chaque catégorie de fréquence.

Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Système de corps

très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Agranulocytose *, anémie aplasique *, pancytopénie *, neutropénie *

Thrombocytopénie *

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique*

Troubles endocriniens

Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique *

Prolactine sanguine augmentée *

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Hyponatrémie *

Troubles psychiatriques

Insomnie

État confus *, Dépersonnalisation *, Rêves anormaux, Nervosité, Libido diminuée, Agitation *, Anorgasmie,

Mania, Hypomania Hallucination, Deréalisation, Orgasme anormal,, Bruxisme *, Apathie

Délire*

Idées suicidaires et comportements suicidaires a , Agression b

Troubles du système nerveux

Maux de tête * c , étourdissements, sédation

Akathisie *

Tremblement, paresthésie, dysgueusie

Syncope, myoclonie, trouble de l’équilibre *, anomalie de coordination *, dyskinésie *

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) *, syndrome sérotoninergique *, convulsions, dystonie *

Dyskinésie tardive *

Troubles oculaires

Déficience visuelle, trouble de l’accommodation, y compris la vision floue, mydriase

Glaucome à angle fermé *

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène *

vertige

Troubles cardiaques

Tachycardie, Palpitations *

Torsade de pointes *, tachycardie ventriculaire *, fibrillation ventriculaire, électrocardiogramme QT prolongé *

Troubles vasculaires

Hypertension, bouffées de chaleur

Hypotension orthostatique, Hypotension *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée *, bâillements

Maladie pulmonaire interstitielle *, Éosinophilie pulmonaire *

Problèmes gastro-intestinaux

Nausée, bouche sèche, constipation

Diarrhée *, Vomissements

Hémorragie gastro-intestinale *

Pancréatite *

Troubles hépatobiliaires

Test de la fonction hépatique anormal *

Hépatite*

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hyperhidrose * (y compris les sueurs nocturnes) *

Éruption cutanée, prurit *

Urticaire *, Alopécie *, Ecchymose, Angioedème *, Réaction de photosensibilité

Syndrome de Stevens-Johnson *, nécrolyse épidermique toxique *, érythème polymorphe *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Hypertonie

Rhabdomyolyse *

Troubles rénaux et urinaires

Hésitation urinaire, rétention urinaire Pollakiurie *

Incontinence urinaire*

Système reproducteur et troubles mammaires

Ménorragie *, Métrorragie *, Dysfonction érectile, Trouble de l’éjaculation

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue, asthénie, frissons *

Hémorragie muqueuse *

Enquêtes

Poids diminué, Poids accru, Augmentation du cholestérol sanguin

Temps de saignement prolongé *

* ADR identifié après commercialisation

a Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par la venlafaxine ou tôt après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

b Voir la section 4.4

c Dans les essais cliniques regroupés, l’incidence des maux de tête associés à la venlafaxine et au placebo était similaire

Arrêt du traitement

L’arrêt de la venlafaxine (particulièrement lorsqu’elle est brutale) entraîne généralement des symptômes de sevrage. Vertiges, troubles sensoriels (y compris paraéthésie), troubles du sommeil (insomnie et rêves intenses), agitation ou anxiété, nausées et / ou vomissements, tremblements, vertiges, céphalées et syndrome grippal sont les réactions les plus fréquemment rapportées. Généralement, ces événements sont légers à modérés et sont auto-limitatifs; Cependant, chez certains patients, ils peuvent être sévères et / ou prolongés. Il est donc recommandé de ne pas interrompre progressivement le traitement par la venlafaxine en diminuant progressivement la dose (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

En général, le profil d’effets indésirables de la venlafaxine (essais cliniques contrôlés contre placebo) chez les enfants et les adolescents (âgés de 6 à 17 ans) était similaire à celui observé pour les adultes. Comme chez les adultes, une diminution de l’appétit, une perte de poids, une augmentation de la pression artérielle et une augmentation du cholestérol sérique ont été observées (voir rubrique 4.4).

Dans les essais cliniques pédiatriques, la réaction indésirable suicidaire a été observée. Il y avait aussi des rapports accrus d’hostilité et, surtout dans le désordre dépressif majeur, l’automutilation.

En particulier, les effets indésirables suivants ont été observés chez les patients pédiatriques: douleur abdominale, agitation, dyspepsie, ecchymose, épistaxis et myalgie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme de cartes jaunes: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une Carte Jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Au cours de l’expérience post-commercialisation, un surdosage en venlafaxine a été rapporté principalement en association avec de l’alcool et / ou d’autres médicaments. Les événements les plus fréquemment rapportés dans le surdosage incluent la tachycardie, les changements dans le niveau de conscience (s’étendant de la somnolence au coma), la mydriase, la convulsion, et le vomissement. Les autres événements signalés comprennent des changements électrocardiographiques (p. Ex., Allongement de l’intervalle QT, bloc de branche, allongement du QRS), tachycardie ventriculaire, bradycardie, hypotension, vertiges et décès.

Des études rétrospectives publiées rapportent que le surdosage de venlafaxine peut être associé à un risque accru de décès par rapport à celui observé avec les antidépresseurs ISRS, mais inférieur à celui des antidépresseurs tricycliques. Des études épidémiologiques ont montré que les patients traités par la venlafaxine ont un fardeau plus élevé de facteurs de risque de suicide que les patients ISRS. La mesure dans laquelle la découverte d’un risque accru d’issue fatale peut être attribuée à la toxicité de la venlafaxine en cas de surdosage, par opposition à certaines caractéristiques des patients traités par la venlafaxine, n’est pas claire. Les prescriptions de la venlafaxine doivent être rédigées pour la plus petite quantité de médicament compatible avec une bonne prise en charge du patient afin de réduire le risque de surdosage.

Traitement recommandé

Des mesures générales de soutien et symptomatiques sont recommandées; le rythme cardiaque et les signes vitaux doivent être surveillés. Lorsqu’il y a un risque d’aspiration, l’induction de vomissements n’est pas recommandée. Un lavage gastrique peut être indiqué s’il est effectué peu après l’ingestion ou chez les patients symptomatiques. L’administration de charbon actif peut également limiter l’absorption de la substance active. La diurèse forcée, la dialyse, l’hémoperfusion et l’exsanguino-transfusion sont peu susceptibles d’être bénéfiques. Aucun antidote spécifique à la venlafaxine n’est connu.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres antidépresseurs – Code ATC: NO6A X16.

Mécanisme d’action

On pense que le mécanisme de l’action antidépressive de la venlafaxine chez les humains est associé à sa potentialisation de l’activité des neurotransmetteurs dans le système nerveux central. Des études précliniques ont montré que la venlafaxine et son principal métabolite, l’O-desméthylvenlafaxine (ODV), sont des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline. La venlafaxine inhibe également faiblement l’absorption de dopamine. La venlafaxine et son métabolite actif réduisent la réponse β-adrénergique après une administration à la fois aiguë (dose unique) et chronique. La venlafaxine et l’ODV sont très similaires en ce qui concerne leur action globale sur la réabsorption des neurotransmetteurs et la liaison aux récepteurs.

La venlafaxine n’a pratiquement aucune affinité pour les récepteurs muscariniques, cholinergiques, H 1 -histaminergiques ou α 1 -adrénergiques du cerveau du rat in vitro . L’activité pharmacologique de ces récepteurs peut être liée à divers effets secondaires observés avec d’autres médicaments antidépresseurs, tels que les effets secondaires anticholinergiques, sédatifs et cardiovasculaires.

La venlafaxine ne possède pas d’activité inhibitrice de la monoamine oxydase (MAO).

Des études in vitro ont révélé que la venlafaxine n’a pratiquement aucune affinité pour les récepteurs sensibles aux opiacés ou aux benzodiazépines.

Efficacité clinique et sécurité

Épisodes dépressifs majeurs

L’efficacité de la venlafaxine à libération immédiate comme traitement des épisodes dépressifs majeurs a été démontrée dans cinq essais randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo, à court terme, d’une durée de 4 à 6 semaines, pour des doses allant jusqu’à 375 mg / jour. L’efficacité de la venlafaxine à libération prolongée dans le traitement des épisodes dépressifs majeurs a été établie dans deux études à court terme contrôlées contre placebo d’une durée de 8 et 12 semaines, comprenant une gamme de doses de 75 à 225 mg / jour.

Dans une étude à plus long terme, des patients ambulatoires adultes ayant répondu à un essai ouvert de 8 semaines sur venlafaxine à libération prolongée (75, 150 ou 225 mg) ont été randomisés pour continuer leur même dose de venlafaxine à libération prolongée ou pour un placebo, par exemple. jusqu’à 26 semaines d’observation pour une rechute.

Dans une deuxième étude à plus long terme, l’efficacité de la venlafaxine dans la prévention des épisodes dépressifs récidivants sur une période de 12 mois a été établie dans un essai clinique en double aveugle contre placebo chez des patients ambulatoires adultes présentant des épisodes dépressifs majeurs récurrents ayant répondu au traitement par la venlafaxine (100 à 200 mg / jour, sur un calendrier de soumission) sur le dernier épisode de dépression.

Trouble d’anxiété généralisée

L’efficacité des comprimés de venlafaxine à libération prolongée dans le traitement du trouble anxieux généralisé (TAG) a été établie dans deux études à dose fixe de 8 semaines, contrôlées par placebo (75 à 225 mg / jour), un essai placebo de 6 mois. étude contrôlée à dose fixe (75 à 225 mg / jour), et une étude de 6 mois, contrôlée par placebo, à dose variable (37,5, 75 et 150 mg / jour) chez des patients ambulatoires adultes.

Bien qu’il y ait également des preuves de supériorité par rapport au placebo pour la dose de 37,5 mg / jour, cette dose n’était pas aussi efficace que les doses plus élevées.

Trouble d’anxiété sociale

L’efficacité des comprimés de venlafaxine à libération prolongée dans le traitement du trouble d’anxiété sociale a été établie dans quatre études en double aveugle, en groupes parallèles, sur 12 semaines, multicentriques, contrôlées par placebo, à dose variable et en double aveugle, parallèles. étude de groupe, 6 mois, contrôlée par placebo, à dose fixe / flexible chez des patients ambulatoires adultes. Les patients ont reçu des doses comprises entre 75 et 225 mg / jour. Il n’y avait aucune preuve d’une plus grande efficacité du groupe de 150 à 225 mg / jour par rapport au groupe de 75 mg / jour dans l’étude de 6 mois.

Trouble panique

L’efficacité des comprimés de venlafaxine à libération prolongée dans le traitement du trouble panique a été établie dans deux études à double insu, multicentriques de 12 semaines, contrôlées par placebo chez des patients ambulatoires adultes atteints de trouble panique, avec ou sans agoraphobie. La dose initiale dans les études de trouble panique était de 37,5 mg / jour pendant 7 jours. Les patients ont ensuite reçu des doses fixes de 75 ou 150 mg / jour dans une étude et 75 ou 225 mg / jour dans l’autre étude.

L’efficacité a également été établie dans une étude à long terme en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles sur l’innocuité, l’efficacité et la prévention à long terme de la rechute chez les patients ambulatoires adultes ayant répondu à un traitement ouvert. Les patients ont continué à recevoir la même dose de venlafaxine à libération prolongée qu’ils avaient prise à la fin de la phase ouverte (75, 150 ou 225 mg).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La venlafaxine est largement métabolisée, principalement en son métabolite actif, l’O-desméthylvenlafaxine (ODV). Les demi-vies plasmatiques moyennes ± SD de la venlafaxine et de l’ODV sont de 5 ± 2 heures et de 11 ± 2 heures, respectivement. Les concentrations à l’état d’équilibre de la venlafaxine et de l’ODV sont atteintes dans les 3 jours suivant l’administration d’une dose multiple par voie orale. La venlafaxine et l’ODV présentent une cinétique linéaire dans l’intervalle de dose de 75 mg à 450 mg / jour.

Absorption

Au moins 92% de la venlafaxine est absorbée après l’administration de doses uniques de venlafaxine à libération immédiate par voie orale. La biodisponibilité absolue est de 40% à 45% en raison du métabolisme présystémique. Après l’administration de venlafaxine à libération immédiate, les concentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d’ODV se produisent en 2 et 3 heures, respectivement. Après l’administration de comprimés de venlafaxine à libération prolongée, les concentrations plasmatiques maximales de venlafaxine et d’ODV sont atteintes en 5,5 heures et 9 heures, respectivement. Lorsque des doses quotidiennes égales de venlafaxine sont administrées sous la forme d’un comprimé à libération immédiate ou d’un comprimé à libération prolongée, le comprimé à libération prolongée offre un taux d’absorption plus lent, mais le même degré d’absorption comparativement au comprimé à libération immédiate. La nourriture n’affecte pas la biodisponibilité de la venlafaxine et de l’ODV.

Distribution

La venlafaxine et l’ODV se lient au minimum aux concentrations thérapeutiques aux protéines plasmatiques humaines (27% et 30%, respectivement). Le volume de distribution de la venlafaxine à l’état d’équilibre est de 4,4 ± 1,6 L / kg après administration intraveineuse.

Biotransformation

La venlafaxine subit un métabolisme hépatique étendu. Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est biotransformée en son principal métabolite actif, l’ODV, par le CYP2D6. Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est métabolisée en un métabolite mineur et moins actif, la N-desméthylvenlafaxine, par le CYP3A4. Des études in vitro et in vivo indiquent que la venlafaxine est un inhibiteur faible du CYP2D6. La venlafaxine n’a pas inhibé le CYP1A2, le CYP2C9 ou le CYP3A4.

Élimination

La venlafaxine et ses métabolites sont excrétés principalement par les reins. Environ 87% d’une dose de venlafaxine est retrouvée dans l’urine dans les 48 heures sous forme de venlafaxine inchangée (5%), d’ODV non conjugué (29%), d’ODV conjugué (26%) ou d’autres métabolites mineurs inactifs (27%). La clairance plasmatique moyenne ± écart-type de la venlafaxine et de l’ODV est de 1,3 ± 0,6 L / h / kg et de 0,4 ± 0,2 L / h / kg, respectivement.

Populations spéciales

Âge et genre

L’âge et le sexe du sujet n’ont pas d’effet significatif sur la pharmacocinétique de la venlafaxine et de l’ODV.

CYP2D6 métaboliseurs étendus / pauvres

Les concentrations plasmatiques de venlafaxine sont plus élevées chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 que chez les métaboliseurs rapides. Étant donné que l’exposition totale (ASC) de la venlafaxine et de l’ODV est similaire chez les métaboliseurs pauvres et extensifs, il n’est pas nécessaire d’utiliser différents schémas posologiques de venlafaxine pour ces deux groupes.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets Child-Pugh A (ayant une insuffisance hépatique légère) et Child-Pugh B (ayant une insuffisance hépatique modérée), les demi-vies de la venlafaxine et de l’ODV ont été prolongées par rapport aux sujets normaux. La clairance orale de la venlafaxine et de l’ODV a été réduite. Un grand degré de variabilité intersubjective a été noté. Les données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère sont limitées (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients dialysés, la demi-vie d’élimination de la venlafaxine a été allongée d’environ 180% et la clairance réduite d’environ 57% par rapport aux sujets normaux, tandis que la demi-vie d’élimination était prolongée d’environ 142% et la clairance réduite d’environ 56%. Un ajustement posologique est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et chez les patients nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études sur la venlafaxine chez le rat et la souris n’ont révélé aucun signe de cancérogenèse. La venlafaxine n’était pas mutagène dans un large éventail de tests in vitro et in vivo .

Des études animales portant sur la toxicité pour la reproduction ont révélé chez le rat une diminution du poids des petits, une augmentation du nombre de petits mort-nés et une augmentation de la mortalité des petits durant les cinq premiers jours de lactation. La cause de ces décès est inconnue. Ces effets se sont produits à 30 mg / kg / jour, soit 4 fois la dose quotidienne de 375 mg de venlafaxine (en mg / kg). La dose sans effet pour ces résultats était 1,3 fois la dose humaine. Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Une fertilité réduite a été observée dans une étude dans laquelle des rats mâles et femelles ont été exposés à l’ODV. Cette exposition était d’environ 1 à 2 fois celle d’une dose de venlafaxine humaine de 375 mg / jour. La pertinence humaine de cette découverte est inconnue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau :

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté

Hypromellose

Dispersion de polyacrylate 30 pour cent

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Revêtement

Dispersion d’acétate de polyvinyle 30 pour cent

Citrate de triéthyle

Copolymère greffé de Macrogol-poly (alcool vinylique)

Talc

Cire de carnauba

Encre à imprimer:

Le dioxyde de titane

Propylène glycol

Hypromelose

FD & C bleu # 1.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés sont emballés dans des plaquettes thermoformées PVC / PVdC, scellées avec une feuille d’aluminium.

Les bandes de blister sont emballées dans des cartons de 28 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Dexcel-Pharma Ltd.

7 Sopwith Way

Drayton Fields

Daventry

Northamptonshire

NN11 8PB

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 14017/0282

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

07/11/2017

10. Date de révision du texte

28/03/2018