Vancocin poudre pour solution


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1. Nom du médicament

Vancocin 500 mg poudre pour solution pour perfusion et solution buvable.

Vancocin 1000 mg poudre pour solution pour perfusion et solution buvable.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 500 mg de chlorhydrate de vancomycine équivalent à 500 000 UI de vancomycine. Après reconstitution avec 10 mL d’eau pour préparations injectables, la solution contient 50 mg / mL de vancomycine.

Chaque flacon contient 1000 mg de chlorhydrate de vancomycine équivalent à 1 000 000 UI de vancomycine. Après reconstitution avec 20 mL d’eau pour préparations injectables, la solution contient 50 mg / mL de vancomycine.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution pour perfusion et solution buvable.

Un bouchon lyophilisé blanc cassé, reconstitué dans l’eau, forme une solution limpide.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Administration intraveineuse

La vancomycine est indiquée dans tous les groupes d’âge pour le traitement des infections suivantes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1):

– infections compliquées de la peau et des tissus mous (cSSTI)

– les infections des os et des articulations

– pneumonie acquise dans la communauté (CAP)

– pneumonie nosocomiale (HAP), y compris la pneumonie sous ventilation assistée (PAV)

– endocardite infectieuse

La vancomycine est également indiquée dans tous les groupes d’âge pour la prophylaxie antibactérienne périopératoire chez les patients présentant un risque élevé de développer une endocardite bactérienne lors d’interventions chirurgicales majeures.

Administration par voie orale

La vancomycine est indiquée dans tous les groupes d’âge pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile (CDI) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le cas échéant, la vancomycine doit être administrée en association avec d’autres agents antibactériens.

Administration intraveineuse

La dose initiale doit être basée sur le poids corporel total. Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être basés sur les concentrations sériques pour atteindre les concentrations thérapeutiques ciblées. La fonction rénale doit être prise en considération pour les doses ultérieures et l’intervalle d’administration.

Patients âgés de 12 ans et plus

La dose recommandée est de 15 à 20 mg / kg de poids corporel toutes les 8 à 12 heures (ne pas dépasser 2 g par dose).

Chez les patients gravement malades, une dose de charge de 25 à 30 mg / kg de poids corporel peut être utilisée pour faciliter l’atteinte rapide de la concentration sérique cible de vancomycine.

Nourrissons et enfants âgés d’un mois à moins de 12 ans :

La dose recommandée est de 10 à 15 mg / kg de poids corporel toutes les 6 heures (voir rubrique 4.4).

Nouveau-nés à terme (de la naissance à 27 jours après l’accouchement) et nouveau-nés prématurés (de la naissance à la date prévue d’accouchement plus 27 jours)

Pour établir le régime posologique chez les nouveau-nés, il faut demander l’avis d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des nouveau-nés. Une façon possible de doser la vancomycine chez les nouveau-nés est illustrée dans le tableau suivant: (voir rubrique 4.4)

PMA (semaines)

Dose (mg / kg)

Intervalle d’administration (h)

<29

15

24

29-35

15

12

> 35

15

8

PMA: âge post-menstruel [temps écoulé entre le premier jour de la dernière période menstruelle et la naissance (âge gestationnel) plus le temps écoulé après la naissance (âge post-natal)].

Prophylaxie périopératoire de l’endocardite bactérienne dans tous les groupes d’âge

La dose recommandée est une dose initiale de 15 mg / kg avant l’induction de l’anesthésie. Selon la durée de la chirurgie, une deuxième dose de vancomycine peut être nécessaire.

Durée du traitement

La durée de traitement suggérée est indiquée dans le tableau ci-dessous. Dans tous les cas, la durée du traitement doit être adaptée au type et à la gravité de l’infection et à la réponse clinique individuelle.

Indication

Durée du traitement

Infections compliquées de la peau et des tissus mous

-Non nécrosante

7 à 14 jours

– Nécrosante

4 à 6 semaines *

Infections osseuses et articulaires

4 à 6 semaines **

Pneumonie extra-hospitalière

7 à 14 jours

Pneumonie extra-hospitalière, y compris la pneumonie sous ventilation assistée

7 à 14 jours

Endocardite infectieuse

4 à 6 semaines ***

* Continuer jusqu’à ce que le débridement ne soit plus nécessaire, le patient s’est cliniquement amélioré et le patient est fébrile pendant 48 à 72 heures

** Des traitements de suppression orale plus longs devraient être envisagés pour les infections articulaires prothétiques

*** La durée et la nécessité d’un traitement combiné sont basées sur le type de valve et l’organisme

Populations spéciales

Personnes âgées

Des doses d’entretien plus faibles peuvent être nécessaires en raison de la réduction liée à l’âge de la fonction rénale.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes et pédiatriques atteints d’insuffisance rénale, il faut envisager une dose initiale, suivie d’un dosage sérique de vancomycine plutôt que d’un schéma posologique, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou chez ceux qui suivent un traitement substitutif rénal (TAR). aux nombreux facteurs variables qui peuvent affecter les niveaux de vancomycine en eux.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, la dose initiale ne doit pas être réduite. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, il est préférable de prolonger l’intervalle d’administration plutôt que d’administrer des doses quotidiennes plus faibles.

Une attention particulière doit être accordée à l’administration concomitante de médicaments pouvant réduire la clairance de la vancomycine et / ou potentialiser ses effets indésirables (voir rubrique 4.4).

La vancomycine est mal dialysable par hémodialyse intermittente. Cependant, l’utilisation de membranes à haut flux et la thérapie de remplacement rénal continu (CRRT) augmente la clairance de la vancomycine et nécessite généralement un dosage de remplacement (généralement après la séance d’hémodialyse en cas d’hémodialyse intermittente).

Adultes

Les ajustements de dose chez les patients adultes pourraient être basés sur le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) par la formule suivante:

Hommes: [Poids (kg) x 140 – âge (années)] / 72 x créatinine sérique (mg / dL)

Femmes: 0,85 x valeur calculée par la formule ci-dessus.

La dose initiale habituelle chez les patients adultes est de 15 à 20 mg / kg, administrée toutes les 24 heures chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 20 et 49 ml / min. Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 20 mL / min) ou sous traitement substitutif rénal, le moment approprié et la quantité de doses subséquentes dépendent largement de la modalité de RRT et doivent être basés sur les taux sériques de vancomycine résiduelle et rénale résiduelle. fonction (voir section 4.4). Selon la situation clinique, on pourrait envisager de retenir la dose suivante en attendant les résultats des taux de vancomycine.

Chez les patients gravement malades atteints d’insuffisance rénale, la dose de charge initiale (25 à 30 mg / kg) ne doit pas être réduite.

Population pédiatrique

Les ajustements de dose chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus pourraient être basés sur le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) par la formule révisée de Schwartz:

DFGe (mL / min / 1,73 m 2 ) = (hauteur cm x 0,413) / créatinine sérique (mg / dL)

DFGe (mL / min / 1,73 m 2 ) = (hauteur cm x 36,2) / créatinine sérique (μmol / L)

Pour les nouveau-nés et les nourrissons de moins d’un an, il faut demander l’avis d’un expert, car la formule révisée de Schwartz ne s’applique pas à eux.

Les recommandations posologiques d’orientation pour la population pédiatrique sont présentées dans le tableau ci-dessous qui suivent les mêmes principes que chez les patients adultes.

DFG (mL / min / 1,73 m 2 )

Dose IV

La fréquence

50-30

15 mg / kg

12 heures

29-10

15 mg / kg

24 heures

<10

10-15 mg / kg

Re-dose basée sur les niveaux *

Hémodialyse intermittente

Dialyse péritonéale

Thérapie de remplacement rénal continu

15 mg / kg

Re-dose basée sur les niveaux *

* Le moment approprié et la quantité de doses subséquentes dépendent largement de la modalité de RRT et devraient être basés sur les taux sériques de vancomycine obtenus avant l’administration et sur la fonction rénale résiduelle. Selon la situation clinique, on pourrait envisager de retenir la dose suivante en attendant les résultats des taux de vancomycine.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Grossesse

Des doses significativement plus élevées peuvent être nécessaires pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.6).

Patients obèses

Chez les patients obèses, la dose initiale doit être adaptée individuellement en fonction du poids corporel total comme chez les patients non obèses.

Administration par voie orale

Patients âgés de 12 ans et plus

Traitement de l’infection à Clostridium difficile (ICD):

La dose recommandée de vancomycine est de 125 mg toutes les 6 heures pendant 10 jours pour le premier épisode d’ICD non sévère. Cette dose peut être augmentée à 500 mg toutes les 6 heures pendant 10 jours en cas de maladie grave ou compliquée. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 2 g.

Chez les patients présentant plusieurs récurrences, on peut envisager de traiter l’épisode actuel d’ICD avec de la vancomycine, 125 mg quatre fois par jour pendant 10 jours, soit en diminuant graduellement la dose, soit en la diminuant graduellement jusqu’à 125 mg par jour ou un régime pulsé, à savoir, 125-500 mg / jour tous les 2-3 jours pendant au moins 3 semaines.

Nouveau-nés, nourrissons et enfants de moins de 12 ans

La dose recommandée de vancomycine est de 10 mg / kg par voie orale toutes les 6 heures pendant 10 jours. La dose quotidienne maximale ne doit pas dépasser 2 g.

La durée du traitement par vancomycine peut devoir être adaptée à l’évolution clinique de chaque patient. Autant que possible, l’antibactérien soupçonné d’avoir causé l’ICD devrait être interrompu. Un remplacement adéquat des liquides et des électrolytes devrait être assuré.

Surveillance des concentrations sériques de vancomycine

La fréquence du suivi thérapeutique (TDM) doit être individualisée en fonction de la situation clinique et de la réponse au traitement, allant de l’échantillonnage quotidien pouvant être requis chez certains patients hémodynamiquement instables à au moins une fois par semaine chez des patients stables présentant une réponse thérapeutique. Chez les patients ayant une fonction rénale normale, la concentration sérique de vancomycine doit être surveillée le deuxième jour du traitement immédiatement avant la dose suivante.

Chez les patients sous hémodialyse intermittente, les taux de vancomycine doivent généralement être obtenus avant le début de la séance d’hémodialyse.

Après administration orale, il convient de surveiller les concentrations sériques de vancomycine chez les patients présentant des troubles intestinaux inflammatoires (voir rubrique 4.4).

Les concentrations sanguines minimales (minimales) de vancomycine doivent normalement être de 10 à 20 mg / L, selon le site d’infection et la sensibilité de l’agent pathogène. Des valeurs minimales de 15 à 20 mg / L sont généralement recommandées par les laboratoires cliniques pour mieux couvrir les agents pathogènes classés sensibles avec une CMI ≥ 1 mg / L (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les méthodes fondées sur des modèles peuvent être utiles pour prévoir les doses individuelles nécessaires pour atteindre une AUC adéquate. L’approche basée sur un modèle peut être utilisée à la fois pour le calcul de la dose initiale personnalisée et pour les ajustements de dose basés sur les résultats TDM (voir rubrique 5.1).

Méthode d’administration

Administration intraveineuse

La vancomycine intraveineuse est habituellement administrée en perfusion intermittente et les recommandations posologiques présentées dans cette section pour la voie intraveineuse correspondent à ce type d’administration.

La vancomycine ne doit être administrée que par perfusion intraveineuse lente d’au moins une heure ou à la dose maximale de 10 mg / min (la plus longue des deux) suffisamment diluée (au moins 100 mL par 500 mg ou au moins 200 mL par 1000 mg ) (voir rubrique 4.4).

Les patients dont l’apport liquidien doit être limité peuvent également recevoir une solution de 500 mg / 50 mL ou 1000 mg / 100 mL, bien que le risque d’effets indésirables liés à la perfusion puisse être augmenté avec ces concentrations plus élevées.

Pour plus d’informations sur la préparation de la solution, veuillez consulter la section 6.6 .

Une perfusion continue de vancomycine peut être envisagée, par exemple, chez les patients présentant une clairance de la vancomycine instable.

Administration par voie orale

Le contenu des flacons pour l’administration parenterale peut être utilisé.

Chaque dose peut être reconstituée dans 30 ml d’eau et soit administrée au patient, soit administrée par sonde nasogastrique (voir également rubrique 6.6).

Des sirops aromatisants communs peuvent être ajoutés à la solution au moment de l’administration pour améliorer le goût.

Les capsules sont également disponibles.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active.

La vancomycine ne doit pas être administrée par voie intramusculaire en raison du risque de nécrose au site d’administration.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois mortelles sont possibles (voir rubriques 4.3 et 4.8). En cas de réactions d’hypersensibilité, le traitement par vancomycine doit être arrêté immédiatement et les mesures d’urgence adéquates doivent être prises.

Chez les patients recevant de la vancomycine sur une période plus longue ou en même temps que d’autres médicaments susceptibles de provoquer une neutropénie ou une agranulocytose, le nombre de leucocytes doit être surveillé à intervalles réguliers. Tous les patients recevant de la vancomycine doivent subir des examens hématologiques périodiques, des analyses d’urine, des tests de la fonction hépatique et rénale.

La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des réactions allergiques à la téicoplanine, car une hypersensibilité croisée, y compris un choc anaphylactique mortel, peut survenir.

Spectre d’activité antibactérienne

La vancomycine a un spectre d’activité antibactérienne limité aux organismes Gram-positifs. Il ne convient pas à l’utilisation en tant qu’agent unique pour le traitement de certains types d’infections, sauf si le pathogène est déjà documenté et connu comme étant sensible ou si l’on soupçonne fortement que le ou les agents pathogènes les plus probables conviendraient à la vancomycine .

L’utilisation rationnelle de la vancomycine doit tenir compte du spectre bactérien de l’activité, du profil de tolérance et de la pertinence de la thérapie antibactérienne standard pour traiter le patient individuel.

Ototoxicité

Une ototoxicité, qui peut être transitoire ou permanente (voir rubrique 4.8), a été rapportée chez des patients présentant une surdité antérieure, ayant reçu des doses intraveineuses excessives ou recevant un traitement concomitant avec une autre substance active ototoxique telle qu’un aminoglycoside. La vancomycine devrait également être évitée chez les patients ayant une perte auditive antérieure. La surdité peut être précédée d’acouphènes. L’expérience avec d’autres antibiotiques suggère que la surdité peut être progressive malgré l’arrêt du traitement. Pour réduire le risque d’ototoxicité, les taux sanguins doivent être déterminés périodiquement et des tests périodiques de la fonction auditive sont recommandés.

Les personnes âgées sont particulièrement sensibles aux dommages auditifs. La surveillance de la fonction vestibulaire et auditive chez les personnes âgées doit être effectuée pendant et après le traitement. L’utilisation simultanée ou séquentielle d’autres substances ototoxiques doit être évitée.

Réactions liées à la perfusion

L’administration rapide de bolus (plusieurs minutes) peut être associée à une hypotension exagérée (y compris un choc et, rarement, un arrêt cardiaque), à des réactions histaminiques et à des éruptions maculopapulaires ou érythémateuses (syndrome de Red Man). La vancomycine doit être perfusée lentement dans une solution diluée (2,5 à 5,0 mg / mL) à une vitesse ne dépassant pas 10 mg / min et sur une période d’au moins 60 minutes pour éviter les réactions rapides liées à la perfusion. L’arrêt de la perfusion entraîne généralement la cessation rapide de ces réactions.

La fréquence des réactions liées à la perfusion (hypotension, bouffées vasomotrices, érythème, urticaire et prurit) augmente avec l’administration concomitante d’agents anesthésiques (voir rubrique 4.5). Cela peut être réduit en administrant de la vancomycine par perfusion pendant au moins 60 minutes, avant l’induction anesthésique.

Réactions bulleuses sévères

Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) a été rapporté avec l’utilisation de la vancomycine (voir rubrique 4.8). Si des symptômes ou des signes de SJS (par ex. Une éruption cutanée progressive avec souvent des cloques ou des lésions des muqueuses) sont présents, le traitement par vancomycine doit être arrêté immédiatement et une évaluation dermatologique spécialisée doit être recherchée.

Réactions liées au site d’administration

La douleur et la thrombophlébite peuvent survenir chez de nombreux patients recevant de la vancomycine par voie intraveineuse et sont parfois sévères. La fréquence et la gravité de la thrombophlébite peuvent être minimisées en administrant le médicament lentement sous forme de solution diluée (voir rubrique 4.2) et en modifiant régulièrement les sites de perfusion.

L’efficacité et l’innocuité de la vancomycine n’ont pas été établies pour les voies d’administration intrathécale, intralumorale et intraventriculaire.

Néphrotoxicité

La vancomycine doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale, y compris l’anurie, car la possibilité de développer des effets toxiques est beaucoup plus élevée en présence de concentrations sanguines élevées prolongées. Le risque de toxicité est accru par des concentrations sanguines élevées ou un traitement prolongé.

Une surveillance régulière des taux sanguins de vancomycine est indiquée dans le traitement à dose élevée et à long terme, en particulier chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal ou une faculté auditive altérée, ainsi qu’en administration concomitante de substances néphrotoxiques ou ototoxiques, respectivement (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Les recommandations de dosage intraveineux actuelles pour la population pédiatrique, en particulier pour les enfants de moins de 12 ans, peuvent conduire à des taux de vancomycine sous-thérapeutique chez un nombre important d’enfants. Cependant, l’innocuité de l’augmentation de la dose de vancomycine n’a pas été correctement évaluée et des doses plus élevées que 60 mg / kg / jour ne peuvent généralement pas être recommandées.

La vancomycine doit être utilisée avec un soin particulier chez les nouveau-nés prématurés et les jeunes nourrissons, en raison de leur immaturité rénale et de l’augmentation possible de la concentration sérique de vancomycine. Les concentrations sanguines de vancomycine doivent donc être surveillées attentivement chez ces enfants. L’administration concomitante de vancomycine et d’agents anesthésiques a été associée à un érythème et à des bouffées de chaleur semblables à celles de l’histamine chez les enfants. De même, l’utilisation concomitante d’agents néphrotoxiques tels que les antibiotiques aminoglycosides, les AINS (p. Ex. Ibuprofène pour la fermeture du canal artériel) ou l’amphotéricine B est associée à un risque accru de néphrotoxicité (voir rubrique 4.5) et donc une surveillance plus fréquente des taux sériques de vancomycine. la fonction rénale est indiquée.

Utilisation chez les personnes âgées

La diminution naturelle de la filtration glomérulaire avec l’âge peut conduire à des concentrations sériques élevées de vancomycine si le dosage n’est pas ajusté (voir rubrique 4.2).

Interactions médicamenteuses avec des agents anesthésiques

La dépression myocardique induite par l’anesthésie peut être favorisée par la vancomycine. Pendant l’anesthésie, les doses doivent être bien diluées et administrées lentement avec une surveillance cardiaque étroite. Les changements de position doivent être retardés jusqu’à la fin de la perfusion pour permettre un ajustement postural (voir rubrique 4.5).

Entérocolite pseudomembraneuse

En cas de diarrhée persistante sévère, la possibilité d’une entérocolite pseudomembraneuse potentiellement mortelle doit être prise en compte (voir rubrique 4.8). Les médicaments antidiarrhéiques ne doivent pas être administrés.

Superinfection

L’utilisation prolongée de la vancomycine peut entraîner la prolifération d’organismes non sensibles. Une observation attentive du patient est essentielle. Si une surinfection se produit pendant le traitement, des mesures appropriées doivent être prises.

Administration par voie orale

L’administration intraveineuse de vancomycine n’est pas efficace pour le traitement de l’infection à Clostridium difficile . La vancomycine doit être administrée par voie orale pour cette indication.

Le dépistage de la colonisation ou de la toxine Clostridium difficile n’est pas recommandé chez les enfants de moins d’un an en raison d’un taux élevé de colonisation asymptomatique, à moins de diarrhée grave chez les nourrissons présentant des facteurs de stase tels que Hirschsprung, atrésie anale ou autres troubles moteurs. Des étiologies alternatives doivent toujours être recherchées et l’entérocolite à Clostridium difficile doit être prouvée.

Potentiel d’absorption systémique

L’absorption peut être améliorée chez les patients présentant des troubles inflammatoires de la muqueuse intestinale ou avec une colite pseudomembraneuse induite par Clostridium difficile . Ces patients peuvent présenter un risque d’apparition d’effets indésirables, en particulier en cas d’insuffisance rénale concomitante. Plus l’insuffisance rénale est importante, plus le risque de développer les effets indésirables associés à l’administration par voie parentérale de vancomycine est grand. La surveillance des concentrations sériques de vancomycine des patients atteints de troubles inflammatoires de la muqueuse intestinale doit être effectuée.

Néphrotoxicité

La surveillance en série de la fonction rénale doit être effectuée lors du traitement de patients présentant un dysfonctionnement rénal sous-jacent ou de patients recevant un traitement concomitant avec un aminoglycoside ou d’autres médicaments néphrotoxiques.

Ototoxicité

Des tests en série de la fonction auditive peuvent être utiles afin de minimiser le risque d’ototoxicité chez les patients ayant une perte auditive sous-jacente, ou qui reçoivent un traitement concomitant avec un agent ototoxique tel qu’un aminoglycoside.

Interactions médicamenteuses avec des agents anti-motilité et des inhibiteurs de la pompe à protons

Les agents anti-motilité doivent être évités et l’utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons doit être reconsidérée.

Développement de bactéries pharmacorésistantes

L’utilisation de la vancomycine par voie orale augmente le risque de formation de populations d’ entérocoques résistantes à la vancomycine dans le tractus gastro-intestinal. En conséquence, une utilisation prudente de la vancomycine par voie orale est conseillée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’administration concomitante de vancomycine et d’anesthésiques a été associée à un érythème, à des bouffées de type histaminique et à des réactions anaphylactoïdes (voir rubrique 4.4).

Il a été rapporté que la fréquence des événements liés à la perfusion augmente avec l’administration concomitante d’agents anesthésiques. Les événements liés à la perfusion peuvent être minimisés par l’administration de vancomycine en perfusion de 60 minutes avant l’induction anesthésique. Lorsqu’elles sont administrées pendant l’anesthésie, les doses doivent être diluées à 5 mg / mL ou moins et administrées lentement avec une surveillance cardiaque étroite. Les changements de position doivent être retardés jusqu’à la fin de la perfusion pour permettre un ajustement postural.

L’utilisation systémique ou topique simultanée ou séquentielle d’autres médicaments potentiellement ototoxiques ou néphrotoxiques, tels que l’amphotéricine B, les aminoglycosides, la bacitracine, la polymixine B, la colistine, la viomycine, le cisplatine, les diurétiques de l’anse et les AINS peut augmenter la toxicité de la vancomycine. devrait être utilisé avec prudence et une surveillance appropriée.

Administration par voie orale: il convient d’envisager l’arrêt des inhibiteurs de la pompe à protons et des agents anti-motilité conformément aux directives locales pour l’infection à Clostridium difficile .

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des études de tératologie ont été effectuées à 5 fois la dose chez l’humain chez le rat et à 3 fois la dose chez l’humain chez le lapin, et n’ont révélé aucune preuve de nocivité du fœtus due à la vancomycine. Dans une étude clinique contrôlée, les effets potentiels ototoxiques et néphrotoxiques du chlorhydrate de vancomycine sur les nourrissons ont été évalués lorsque le médicament a été administré à des femmes enceintes pour des infections staphylococciques graves compliquant l’abus de drogues par voie intraveineuse. Le chlorhydrate de vancomycine a été retrouvé dans le sang de cordon. Aucune perte auditive neurosensorielle ou néphrotoxicité attribuable à la vancomycine n’a été notée. Un nourrisson, dont la mère a reçu de la vancomycine au cours du troisième trimestre, a présenté une perte auditive conductrice qui n’était pas attribuable à la vancomycine. Comme la vancomycine n’a été administrée que pendant les deuxième et troisième trimestres, on ne sait pas si elle cause des effets nocifs sur le fœtus. La vancomycine ne doit être administrée pendant la grossesse que si elle est clairement nécessaire et les concentrations sanguines doivent être surveillées attentivement afin de minimiser le risque de toxicité fœtale. Il a été rapporté, cependant, que les patientes enceintes peuvent nécessiter des doses significativement plus élevées de vancomycine pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques.

Allaitement maternel

Le chlorhydrate de vancomycine est excrété dans le lait maternel. Des précautions doivent être prises lorsque la vancomycine est administrée à une femme qui allaite. Il est peu probable qu’un nourrisson puisse absorber une quantité importante de vancomycine à partir de son tractus gastro-intestinal.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Non pertinent.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions défavorables les plus communes sont la phlébite, les réactions pseudo-allergiques et la rougeur du haut du corps («syndrome de cou-rouge») en rapport avec la perfusion intraveineuse trop rapide de vancomycin.

L’absorption de la vancomycine par le tractus gastro-intestinal est négligeable. Cependant, dans l’inflammation sévère de la muqueuse intestinale, en particulier en combinaison avec l’insuffisance rénale, les réactions défavorables qui se produisent quand la vancomycin est administrée par voie parentérale peuvent apparaître.

Liste tabulée des effets indésirables

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables énumérés ci-dessous sont définis à l’aide de la convention MedDRA et de la base de données des systèmes d’organes suivantes:

Très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Classe d’organe de système

La fréquence

Réaction indésirable

Sang et les troubles du système lymphatique:

Rare

Neutropénie réversible, agranulocytose, éosinophilie, thrombocytopénie, pancytopénie.

Troubles du système immunitaire:

Rare

Réactions d’hypersensibilité, réactions anaphylactiques

Troubles de l’oreille et du labyrinthe:

Rare

Perte d’audition transitoire ou permanente

Rare

Vertiges, acouphènes, vertiges

Troubles cardiaques

Très rare

Arrêt cardiaque

Troubles vasculaires

Commun

Diminution de la pression artérielle

Rare

Vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Commun

Dyspnée, stridor

Problèmes gastro-intestinaux:

Rare

La nausée

Très rare

Entérocolite pseudomembraneuse

Pas connu

Vomissements, diarrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Commun

Rougeur du haut du corps («syndrome de l’homme rouge»), exanthème et inflammation des muqueuses, prurit, urticaire

Très rare

Dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, dermatose bulleuse IgA linéaire

Pas connu

Eosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS), AGEP (Pustulose exanthématique aiguë généralisée)

Troubles rénaux et urinaires:

Commun

Insuffisance rénale se manifestant principalement par une augmentation de la créatinine sérique et de l’urée sérique

Rare

Néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë.

Pas connu

Nécrose tubulaire aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Commun

Phlébite, rougeur du haut du corps et du visage.

Rare

Fièvre médicamenteuse, frissons, douleurs et spasmes musculaires de la poitrine et du dos

Description de certaines réactions indésirables aux médicaments

Neutropénie réversible commençant habituellement une semaine ou plus après le début du traitement intraveineux ou après une dose totale de plus de 25 g.

Pendant ou peu après une perfusion rapide, des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, y compris une respiration sifflante, peuvent survenir. Les réactions diminuent lorsque l’administration est arrêtée, généralement entre 20 minutes et 2 heures. La vancomycine doit être perfusée lentement (voir rubriques 4.2 et 4.4). Une nécrose peut survenir après une injection intramusculaire.

Les acouphènes, pouvant précéder la surdité, doivent être considérés comme une indication d’arrêt du traitement.

L’ototoxicité a été principalement rapportée chez des patients recevant des doses élevées, ou chez ceux recevant un traitement concomitant avec d’autres médicaments ototoxiques tels que les aminosides, ou chez ceux qui présentaient une réduction préexistante de la fonction rénale ou de l’ouïe.

Si un trouble bulleux est suspecté, le médicament doit être arrêté et une évaluation dermatologique spécialisée doit être effectuée.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité est généralement cohérent chez les enfants et les patients adultes. Néphrotoxicité a été décrite chez les enfants, généralement en association avec d’autres agents néphrotoxiques tels que les aminoglycosides.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet de continuer à surveiller l’équilibre bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le site Web du programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à chercher une Carte Jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Des soins de soutien sont conseillés, avec maintien de la filtration glomérulaire. La vancomycine est mal éliminée du sang par hémodialyse ou dialyse péritonéale. L’hémoperfusion avec la résine Amberlite XAD-4 a été rapportée comme ayant un bénéfice limité.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antibactériens glycopeptidiques

Code ATC: J01 XA01 pour usage intraveineux et A07 AA09 pour administration orale.

Mécanisme d’action

La vancomycine est un antibiotique glycopeptidique tricyclique qui inhibe la synthèse de la paroi cellulaire chez les bactéries sensibles en se liant avec une forte affinité à l’extrémité D-alanyl-D-alanine des unités précurseurs de la paroi cellulaire. Le médicament est lentement bactéricide pour diviser les micro-organismes. En outre, il altère la perméabilité de la membrane cellulaire bactérienne et la synthèse de l’ARN.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

La vancomycine présente une activité indépendante de la concentration, l’aire sous la courbe de concentration (AUC) étant divisée par la concentration minimale inhibitrice (CMI) de l’organisme cible en tant que principal paramètre prédictif d’efficacité. Sur la base de données in vitro , animales et humaines limitées, un rapport ASC / CMI de 400 a été établi en tant que cible PK / PD pour obtenir une efficacité clinique avec la vancomycine. Pour atteindre cet objectif lorsque les CMI sont ≥ 1,0 mg / L, il est nécessaire d’administrer des concentrations supérieures et des concentrations sériques élevées (15-20 mg / L) (voir rubrique 4.2).

Mécanisme de résistance

La résistance acquise aux glycopeptides est plus fréquente chez les entérocoques et repose sur l’acquisition de divers complexes de gènes van qui modifient la cible D-alanyl-D-alanine en D-alanyl-D-lactate ou en D-alanyl-D-sérine qui lient mal la vancomycine . Dans certains pays, des cas de résistance croissants sont observés en particulier chez les entérocoques; les souches multi-résistantes d’ Enterococcus faecium sont particulièrement alarmantes.

Des gènes de van ont rarement été trouvés chez Staphylococcus aureus , où les changements dans la structure de la paroi cellulaire entraînent une susceptibilité «intermédiaire», qui est le plus souvent hétérogène. De plus, des souches de staphylocoques résistantes à la méthicilline (SARM) présentant une sensibilité réduite à la vancomycine ont été signalées. La sensibilité réduite ou la résistance à la vancomycine chez Staphylococcus n’est pas bien comprise. Plusieurs éléments génétiques et plusieurs mutations sont nécessaires.

Il n’y a pas de résistance croisée entre la vancomycine et d’autres classes d’antibiotiques. Une résistance croisée avec d’autres antibiotiques glycopeptidiques, tels que la téicoplanine, se produit. Le développement secondaire de la résistance pendant le traitement est rare.

Synergie

L’association de la vancomycine avec un antibiotique aminoglycoside a un effet synergique contre de nombreuses souches de Staphylococcus aureus , de streptocoques D non-entérocoques du groupe D, d’entérocoques et de streptocoques du groupe des Viridans . La combinaison de vancomycine avec une céphalosporine a un effet synergique contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis résistantes à l’ oxacilline, et la combinaison de vancomycine et de rifampicine a un effet synergique contre Staphylococcus epidermidis et un effet synergique partiel contre certaines souches de Staphylococcus aureus . Comme la vancomycine en association avec une céphalosporine peut également avoir un effet antagoniste contre certaines souches de Staphylococcus epidermidis et en association avec la rifampicine contre certaines souches de Staphylococcus aureus , des tests de synergie antérieurs sont utiles.

Des spécimens pour les cultures bactériennes doivent être obtenus afin d’isoler et d’identifier les organismes responsables et de déterminer leur susceptibilité à la vancomycine.

Points de rupture des tests de sensibilité

La vancomycine est active contre les bactéries à Gram positif, telles que les staphylocoques, les streptocoques, les entérocoques, les pneumocoques et les clostridies. Les bactéries à Gram négatif sont résistantes.

La prévalence de la résistance acquise peut varier géographiquement et avec le temps pour les espèces sélectionnées et des informations locales sur la résistance sont souhaitables, en particulier lors du traitement des infections sévères. Si nécessaire, des conseils d’experts devraient être recherchés lorsque la prévalence locale de la résistance est telle que l’utilité de l’agent dans au moins certains types d’infections est discutable. Cette information fournit seulement des indications approximatives sur la probabilité que les micro-organismes soient sensibles à la vancomycine.

Les seuils de concentration minimale inhibitrice (CMI) établis par le Comité européen sur les tests de sensibilité aux antimicrobiens (EUCAST) sont les suivants:

Sensible

Résistant

Staphylococcus aureus 1

≤ 2 mg / L

> 2 mg / L

Staphylocoques à coagulase négative 1

≤ 4 mg / L

> 4 mg / L

Enterococcus spp.

≤ 4 mg / L

> 4 mg / L

Groupes de streptocoques A, B, C et G

≤ 2 mg / L

> 2 mg / L

Streptococcus pneumoniae

≤ 2 mg / L

> 2 mg / L

Anaérobies Gram positifs

≤ 2 mg / L

> 2 mg / L

1 S. aureus avec des valeurs de CMI de vancomycine de 2 mg / L sont à la limite de la distribution de type sauvage et il peut y avoir une réponse clinique altérée.

Espèces communément sensibles

Gram positif

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline

staphylocoques à coagulase négative

Streptococcus spp .

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus spp .

Staphylococcus spp .

Espèces anaérobies

Clostridium spp . sauf Clostridium innocuum

Eubacterium spp .

Peptostreptococcus spp .

Espèces pour lesquelles la résistance acquise peut poser problème

Enterococcus faecium

Intrinsèquement résistant

Toutes les bactéries Gram négatives

Espèces aérobies à Gram positif

Erysipelothrix rhusiopathiae,

Hétérofermentaire Lactobacillus,

Leuconostoc spp

Pediococcus spp .

Espèces anaérobies

Clostridium innocuum

L’émergence d’une résistance à la vancomycine diffère d’un hôpital à l’autre et un laboratoire microbiologique local devrait donc être contacté pour obtenir des informations locales pertinentes.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La vancomycine est administrée par voie intraveineuse pour le traitement des infections systémiques.

Dans le cas de patients ayant une fonction rénale normale, une perfusion intraveineuse de doses multiples de 1 g de vancomycine (15 mg / kg) pendant 60 minutes produit des concentrations plasmatiques moyennes approximatives de 50-60 mg / L, de 20-25 mg / L et de 5 -10 mg / L, immédiatement, 2 heures et 11 heures après la fin de la perfusion, respectivement. Les taux plasmatiques obtenus après des doses multiples sont similaires à ceux obtenus après une dose unique.

La vancomycine n’est habituellement pas absorbée dans le sang après administration orale. Cependant, l’absorption peut se produire après l’administration orale dans les patients avec la colite (pseudomembranous). Cela peut entraîner une accumulation de vancomycine chez les patients présentant une insuffisance rénale concomitante.

Distribution

Le volume de distribution est d’environ 60 L / 1,73 m 2 de surface corporelle. Aux concentrations sériques de vancomycine de 10 mg / L à 100 mg / L, la liaison du médicament aux protéines plasmatiques est d’environ 30 à 55%, mesurée par ultrafiltration.

La vancomycine se diffuse facilement à travers le placenta et est distribuée dans le sang de cordon. Dans les méninges non enflammées, la vancomycine ne traverse la barrière hémato-encéphalique que dans une faible mesure.

Biotransformation

Il y a très peu de métabolisme du médicament. Après administration parentérale, elle est excrétée presque complètement comme substance microbiologiquement active (environ 75-90% dans les 24 heures) par filtration glomérulaire par les reins.

Élimination

La demi-vie d’élimination de la vancomycine est de 4 à 6 heures chez les patients ayant une fonction rénale normale et de 2,2 à 3 heures chez les enfants. La clairance plasmatique est d’environ 0,058 L / kg / h et la clairance rénale d’environ 0,048 L / kg / h. Au cours des premières 24 heures, environ 80% d’une dose administrée de vancomycine est excrétée dans l’urine par filtration glomérulaire. La dysfonction rénale retarde l’excrétion de la vancomycine. Chez les patients anéphriques, la demi-vie moyenne est de 7,5 jours. En raison de l’ototoxicité du traitement par vancomycine, un contrôle adjuvant des concentrations plasmatiques est indiqué dans de tels cas.

L’excrétion biliaire est insignifiante (moins de 5% d’une dose).

Bien que la vancomycine ne soit pas éliminée efficacement par hémodialyse ou dialyse péritonéale, on a signalé une augmentation de la clairance de la vancomycine avec hémoperfusion et hémofiltration.

Après administration orale, seule une fraction de la dose administrée est récupérée dans l’urine. En revanche, des concentrations élevées de vancomycine sont trouvées dans les fèces (> 3100 mg / kg avec des doses de 2 g / jour).

Linéarité / non-linéarité

La concentration de vancomycine augmente généralement proportionnellement à l’augmentation de la dose. Les concentrations plasmatiques au cours de l’administration de doses multiples sont similaires à celles observées après l’administration d’une dose unique.

Caractéristiques dans des groupes spécifiques

Insuffisance rénale

La vancomycine est principalement éliminée par filtration glomérulaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la demi-vie d’élimination terminale de la vancomycine est prolongée et la clairance corporelle totale est réduite. Par la suite, la dose optimale doit être calculée conformément aux recommandations posologiques fournies à la section 4.2 Posologie et mode d’administration.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de la vancomycine n’est pas modifiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Femmes enceintes:

Des doses significativement plus élevées peuvent être nécessaires pour atteindre des concentrations sériques thérapeutiques chez les femmes enceintes (voir rubrique 4.6).

Patients en surpoids

La distribution de la vancomycine peut être altérée chez les patients en surpoids en raison de l’augmentation du volume de distribution, de la clairance rénale et d’éventuels changements dans la liaison aux protéines plasmatiques. Dans ces sous-populations, les concentrations sériques de vancomycine ont été plus élevées que prévu chez les adultes sains mâles (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

La vancomycine PK a montré une grande variabilité interindividuelle chez les nouveau-nés prématurés et à terme. Chez les nouveau-nés, après administration intraveineuse, le volume de distribution de la vancomycine varie entre 0,38 et 0,97 L / kg, de façon similaire aux valeurs chez l’adulte, tandis que la clairance varie entre 0,63 et 1,4 mL / kg / min. La demi-vie varie entre 3,5 et 10 h et est plus longue que chez les adultes, reflétant les valeurs habituellement plus faibles pour la clairance chez le nouveau-né.

Chez les nourrissons et les enfants plus âgés, le volume de distribution varie entre 0,26 et 1,05 L / kg tandis que la clairance varie entre 0,33 et 0,87 mL / kg / min.

5.3 Données de sécurité précliniques

Bien qu’aucune étude à long terme chez les animaux n’ait été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène, aucun potentiel mutagène de vancomycine n’a été trouvé dans les tests de laboratoire standard. Aucune étude de fertilité définitive n’a été réalisée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Aucun

(Les flacons de Vancocin ne contiennent que l’ingrédient actif, le chlorhydrate de vancomycine).

6.2 Incompatibilités

La solution de vancomycine a un faible pH qui peut causer une instabilité chimique ou physique lorsqu’elle est mélangée à d’autres composés. Le mélange avec des solutions alcalines devrait être évité.

Des mélanges de solutions de vancomycine et d’antibiotiques bêta-lactamines se sont révélés physiquement incompatibles. La probabilité de précipitation augmente avec des concentrations plus élevées de vancomycine. Il est recommandé de vider adéquatement les voies intraveineuses entre l’administration de ces antibiotiques. Il est également recommandé de diluer les solutions de vancomycine à 5 mg / mL ou moins.

Bien que l’injection intravitréenne ne soit pas une voie d’administration approuvée pour la vancomycine, des précipitations ont été signalées après injection intravitréenne de vancomycine et de ceftazidime pour l’endophtalmie en utilisant différentes seringues et aiguilles. Les précipités se sont dissous progressivement, avec un dégagement complet de la cavité vitréenne sur deux mois et avec une amélioration de l’acuité visuelle.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Après reconstitution: Peut être conservé au réfrigérateur (entre 2 et 8 ° C) pendant 24 heures.

Avant l’administration, les produits pharmaceutiques administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour déceler la présence de particules et la décoloration lorsque la solution ou le contenant le permet.

Les solutions de la poudre parentérale destinées à l’administration orale peuvent être conservées au réfrigérateur (2 ° -8 ° C) pendant 96 heures.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Présentation à 500 mg: flacons de 10 ml à bouchon de caoutchouc contenant chacun 500 mg de chlorhydrate de vancomycine purifié par chromatographie, équivalant à 500 000 UI de vancomycine, sous la forme d’un bouchon lyophilisé blanc cassé.

Un flacon de 10 ml emballé dans une boîte en carton.

Présentation à 1000 mg: Flacons de 20 mL contenant 20 mg de caoutchouc contenant 1 000 mg de chlorhydrate de vancomycine purifié par chromatographie, équivalant à 1 000 000 UI de vancomycine, sous la forme d’un tampon lyophilisé blanc cassé.

Un flacon de 20 ml emballé dans un carton.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Préparation de la solution : Au moment de l’utilisation, ajouter 10 mL d’eau pour préparations injectables PhEur dans le flacon de 500 mg ou 20 mL d’eau pour préparations injectables PhEur dans le flacon de 1 000 mg. Les flacons reconstitués de cette manière donneront une solution de 50 mg / ml.

UNE DILUTION SUPPLÉMENTAIRE EST REQUISE. Lisez les instructions qui suivent:

La perfusion intermittente est la méthode d’administration préférée. Les solutions reconstituées contenant 500 mg de vancomycine doivent être diluées avec au moins 100 ml de diluant. Les solutions reconstituées contenant 1000 mg de vancomycine doivent être diluées avec au moins 200 ml de diluant. L’injection intraveineuse de chlorure de sodium BP ou 5% Dextrose Intraveinous Infusion BP sont des diluants appropriés. La dose désirée doit être administrée par perfusion intraveineuse sur une période d’au moins 60 minutes. Si elle est administrée sur une période plus courte ou dans des concentrations plus élevées, il y a la possibilité d’induire une hypotension marquée en plus de la thrombophlébite. Une administration rapide peut également produire un rinçage et une éruption transitoire sur le cou et les épaules.

Perfusion continue (doit être utilisée uniquement lorsqu’une perfusion intermittente n’est pas possible). 1000-2000 mg peuvent être ajoutés à un volume suffisamment grand de perfusion intraveineuse de chlorure de sodium ou à 5% de perfusion intraveineuse de dextrose pour permettre à la dose journalière souhaitée d’être administrée lentement par perfusion intraveineuse sur une période de 24 heures.

Administration par voie orale

Le contenu des flacons pour l’administration parenterale peut être utilisé.

Des sirops aromatisants communs peuvent être ajoutés à la solution au moment de l’administration pour améliorer le goût.

Les capsules sont également disponibles.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Flynn Pharma Ltd

Maison marine

Clanwilliam Place

Dublin 2

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 13621/0033

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 18 avril 1990

Date du dernier renouvellement: 11 octobre 2005

10. Date de révision du texte

07/03/2018