Valsartan / hydrochlorothiazide 80 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Valsartan / hydrochlorothiazide 80 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 80 mg de valsartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Excipient:

Un comprimé contient 16,27 mg de lactose.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Les comprimés pelliculés sont roses, ovales, biconvexes.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle chez les adultes.

L’association valproate / hydrochlorothiazide à dose fixe est indiquée chez les patients dont la tension artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le valsartan ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de Valsartan / hydrochlorothiazide 80 mg / 12,5 mg est un comprimé pelliculé une fois par jour. La titration de dose avec les composants individuels est recommandée. Dans chaque cas, l’augmentation de la posologie des composants individuels à la dose suivante doit être suivie afin de réduire le risque d’hypotension et d’autres événements indésirables.

Lorsque la combinaison monothérapie / dose fixe est cliniquement appropriée, un changement direct peut être envisagé chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par le valsartan ou l’hydrochlorothiazide en monothérapie, à condition que la posologie recommandée pour chaque composant soit respectée.

La réponse clinique au Valsartan / hydrochlorothiazide doit être évaluée après l’instauration du traitement et si la pression artérielle reste incontrôlée, la dose peut être augmentée en augmentant l’un des composants à une dose maximale de valsartan / hydrochlorothiazide de 320 mg / 25 mg.

L’effet antihypertenseur est essentiellement présent dans les 2 semaines.

Chez la plupart des patients, les effets maximaux sont observés dans les 4 semaines. Cependant, chez certains patients, un traitement de 4 à 8 semaines peut être nécessaire. Cela devrait être pris en compte lors de la titration de la dose.

Méthode d’administration

Valsartan / hydrochlorothiazide peut être pris avec ou sans nourriture et doit être administré avec de l’eau.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 ml / min). En raison du composant hydrochlorothiazide, Valsartan / hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg (voir rubrique 4.4). Valsartan / hydrochlorothiazide est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients âgés.

Patients pédiatriques

Valsartan / hydrochlorothiazide n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité au valsartan, à l’hydrochlorothiazide, à d’autres médicaments dérivés des sulfamides ou à l’un des excipients.

– Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (sections 4.4 et 4.6).

– Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

– Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), anurie.

– Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie et hyperuricémie symptomatique.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Changements d’électrolytes sériques

Valsartan

L’utilisation concomitante avec des suppléments potassiques, des diurétiques épargneurs de potassium, des substituts de sel contenant du potassium ou d’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) n’est pas recommandée. La surveillance du potassium devrait être entreprise selon les besoins.

Hydrochlorothiazide

Une hypokaliémie a été rapportée sous traitement par des diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide. Une surveillance fréquente du potassium sérique est recommandée.

Le traitement par les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, a été associé à une hyponatrémie et à une alcalose hypochloroaémique. Les thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, augmentent l’excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie. L’excrétion du calcium est diminuée par les diurétiques thiazidiques. Cela peut entraîner une hypercalcémie.

Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, une détermination périodique des électrolytes sériques doit être effectuée à des intervalles appropriés.

Patients appauvris en sodium et / ou en volume

Les patients recevant des diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, doivent être surveillés à la recherche de signes cliniques de déséquilibre hydrique ou électrolytique.

Chez les patients sévèrement appauvris en sodium et / ou appauvris en volume, comme ceux recevant des doses élevées de diurétiques, une hypotension symptomatique peut survenir dans de rares cas après l’instauration du traitement par le valsartan et l’hydrochlorothiazide. La déplétion sodée et / ou volémique doit être corrigée avant de commencer le traitement par l’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide.

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique sévère ou d’autres conditions avec stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive sévère), un traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion a été associé à une oligurie et / ou une azotémie progressive. insuffisance rénale. L’utilisation d’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque chronique grave n’a pas été établie.

On ne peut donc exclure qu’en raison de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, l’administration concomitante de valsartan et d’hydrochlorothiazide puisse être associée à une altération de la fonction rénale. Valsartan / hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Sténose de l’artère rénale

Le valsartan / hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour traiter l’hypertension chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale ou une sténose d’un rein solitaire, car l’urémie sanguine et la créatinine sérique peuvent augmenter chez ces patients.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients atteints d’aldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par Valsartan / hydrochlorothiazide car leur système rénine-angiotensine n’est pas activé.

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique

Comme avec d’autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique (HOCM).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine ≥ 30 ml / min (voir rubrique 4.2). Une surveillance périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandée lorsque Valsartan / hydrochlorothiazide est utilisé chez des patients atteints d’insuffisance rénale.

Transplantation rénale

Il n’y a actuellement aucune expérience sur l’utilisation sans danger de Valsartan / hydrochlorothiazide chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, Valsartan / hydrochlorothiazide doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le lupus érythémateux disséminé

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, ont été signalés comme exacerbant ou activant le lupus érythémateux disséminé.

Autres perturbations métaboliques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent altérer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques de cholestérol, de triglycérides et d’acide urique. Chez les patients diabétiques, des ajustements posologiques de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux peuvent être nécessaires.

Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion urinaire du calcium et provoquer une élévation intermittente et légère du calcium sérique en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. Une hypercalcémie marquée peut être la preuve d’une hyperparathyroïdie sous-jacente. Les thiazides doivent être interrompus avant d’effectuer des tests de la fonction parathyroïdienne.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec des diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité se produit pendant le traitement, il est recommandé d’arrêter le traitement. Si une ré-administration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. À moins que la poursuite du traitement par ARAII ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Général

Des précautions doivent être prises en cas d’hypersensibilité antérieure à d’autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. Les réactions d’hypersensibilité à sont plus probables chez les patients souffrant d’allergie ou d’asthme.

Lactose

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions liées au valsartan et à l’hydrochlorothiazide

Utilisation concomitante non recommandée

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été signalées lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et de thiazides, y compris l’hydrochlorothiazide. En raison du manque d’expérience avec l’utilisation concomitante du valsartan et du lithium, cette association n’est pas recommandée. Si la combinaison s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Utilisation concomitante nécessitant une attention

D’autres agents antihypertenseurs

L’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide peut augmenter les effets d’autres agents ayant des propriétés antihypertensives (p. Ex. IECA, bêtabloquants, inhibiteurs calciques).

Amines pressives (par exemple noradrénaline, adrénaline)

Possible diminution de la réponse aux amines pressives mais pas suffisante pour exclure leur utilisation.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique> 3 g / jour) et les AINS non sélectifs

Les AINS peuvent atténuer l’effet antihypertenseur des antagonistes de l’angiotensine II et de l’hydrochlorothiazide lorsqu’ils sont administrés simultanément. De plus, l’administration concomitante de Valsartan / hydrochlorothiazide et d’AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale et une augmentation du potassium sérique. Par conséquent, le suivi de la fonction rénale au début du traitement est recommandé, ainsi qu’une hydratation adéquate du patient.

Interactions liées à valsartan

Utilisation concomitante non recommandée

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments de potassium, substituts de sel contenant du potassium et d’autres substances pouvant augmenter les taux de potassium

Si un médicament qui affecte les taux de potassium est jugé nécessaire en association avec le valsartan, il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de potassium.

Aucune interaction

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec le valsartan, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec le valsartan ou l’une des substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométhacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide. La digoxine et l’indométhacine pourraient interagir avec le composant hydrochlorothiazide de Valsartan / hydrochlorothiazide (voir les interactions liées à l’hydrochlorothiazide).

Interactions liées à l’hydrochlorothiazide

Utilisation concomitante nécessitant une attention

Médicaments associés à la perte de potassium et à l’hypokaliémie (par exemple, diurétiques kaliurétiques, corticostéroïdes, laxatifs, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G, acide salicylique et dérivés).

Si ces médicaments doivent être prescrits avec l’association hydrochlorothiazide-valsartan, il est conseillé de surveiller les taux plasmatiques de potassium. Ces médicaments peuvent potentialiser l’effet de l’hydrochlorothiazide sur le potassium sérique (voir rubrique 4.4).

Médicaments susceptibles d’induire des torsades de pointes

– Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide)

– Antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)

– Certains antipsychotiques: (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol)

– Autres: (par exemple bepridil, cisapride, diphémanil, érythromycine iv, halofantrine, kétansérine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine iv).

En raison du risque d’hypokaliémie, l’hydrochlorothiazide doit être administré avec prudence lorsqu’il est associé à des médicaments pouvant induire des torsades de pointes.

Digitales glycosides

Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induite par les thiazides peut survenir comme un effet indésirable favorisant l’apparition d’arythmies cardiaques induites par les digitaliques.

Les sels de calcium et la vitamine D

L’administration de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, avec de la vitamine D ou avec des sels de calcium peut potentialiser l’augmentation du calcium sérique.

Médicaments antidiabétiques (médicaments oraux et insuline)

Le traitement avec un thiazide peut influencer la tolérance au glucose. Un ajustement de la posologie du médicament antidiabétique peut être nécessaire.

La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d’acidose lactique induite par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorothiazide.

Les bêta-bloquants et le diazoxide

L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, avec des bêtabloquants peut augmenter le risque d’hyperglycémie. Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent augmenter l’effet hyperglycémique du diazoxide.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol)

L’ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut être nécessaire car l’hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d’acide urique. L’augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peut augmenter l’incidence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Agents anticholinergiques (par exemple atropine, biperiden)

La biodisponibilité des diurétiques de type thiazidique peut être augmentée par des agents anticholinergiques, apparemment en raison d’une diminution de la motilité gastro-intestinale et du taux de vidange de l’estomac.

Amantadine

Les thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent augmenter le risque d’effets indésirables causés par l’amantadine.

Colestyramine et résines de colestipol

L’absorption des diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, est altérée en présence de résines échangeuses d’anions.

Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosamide, méthotrexate)

Les thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

Relaxants des muscles squelettiques non dépolarisants (par exemple tubocurarine)

Les thiazides, y compris l’hydrochlorothiazide, potentialisent l’action des dérivés du curare.

Ciclosporine

Un traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d’hyperuricémie et de complications de type goutte.

Alcool, anesthésiques et sédatifs

Potentiation de l’hypotension orthostatique peut se produire.

Méthyldopa

Des cas isolés d’anémie hémolytique ont été signalés chez des patients recevant un traitement concomitant par la méthyldopa et l’hydrochlorothiazide.

Carbamazépine

Les patients recevant de l’hydrochlorothiazide en concomitance avec la carbamazépine peuvent développer une hyponatrémie. Ces patients doivent donc être informés de la possibilité de réactions hyponatrémiques et doivent être surveillés en conséquence.

Média de contraste à l’iode

En cas de déshydratation induite par le diurétique, il existe un risque accru d’insuffisance rénale aiguë, en particulier avec des doses élevées d’iode. Les patients doivent être réhydratés avant l’administration.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Compte tenu des effets des composants individuels de ce produit combiné sur la grossesse, l’utilisation de Valsartan / hydrochlorothiazide n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation de <Nom du produit> est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

L’utilisation d’ARAII n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’existe pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque associé aux inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII), des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que le traitement ARB ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par des traitements antihypertenseurs alternatifs dont le profil de sécurité est établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être démarré.

On sait que l’exposition au traitement par ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres induit une fœtotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard de l’ossification du crâne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir également 5.3 «Données de sécurité précliniques»)

En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.

Les nourrissons dont les mères ont pris des ARAII doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

L’expérience avec l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, en particulier pendant le premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse le placenta. Basé sur le mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation pendant les deuxième et troisième trimestres peut compromettre la perfusion foeto-placentaire et peut causer des effets fœtaux et néonataux comme l’ictère, la perturbation de l’équilibre électrolytique et la thrombocytopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour l’hypertension essentielle chez la femme enceinte, sauf dans de rares cas où aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Lactation

Parce qu’on ne dispose d’aucune information sur l’utilisation de Valsartan / hydrochlorothiazide pendant l’allaitement, Valsartan / hydrochlorothiazide n’est pas recommandé et des traitements alternatifs avec des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement sont préférables, surtout en allaitant un nouveau-né ou un prématuré.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets de l’association valsartan-hydrochlorothiazide sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de prendre en compte le fait que des vertiges ou de la fatigue peuvent parfois se produire.

4.8 Effets indésirables

Combinaison à dose fixe

Les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et les résultats de laboratoire plus fréquents avec valsartan plus hydrochlorothiazide versus placebo et les rapports individuels post-commercialisation sont présentés ci-dessous en fonction de la classe de systèmes d’organes. Des effets indésirables connus pour chaque composant individuel, mais qui n’ont pas été observés dans les essais cliniques, peuvent survenir pendant le traitement par valsartan / hydrochlorothiazide.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, la plus fréquente en premier, en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100, <1/10); peu fréquent (≥1 / 1.000, <1/100); rare (≥1 / 10.000, <1 / 1.000); très rare (<1 / 10.000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Fréquence des effets indésirables avec le valsartan / hydrochlorothiazide

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Déshydratation

Troubles du système nerveux

Très rare

Vertiges

Rare

Paresthésie

Pas connu

Syncope

Troubles oculaires

Rare

Vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

Acouphène

Troubles vasculaires

Rare

Hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

La toux

Pas connu

Oedème pulmonaire non cardiogénique

Problèmes gastro-intestinaux

Très rare

La diarrhée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Myalgie

Très rare

Arthralgie

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Altération de la fonction rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Fatigue

Enquêtes

Pas connu

Augmentation de l’acide urique sérique, augmentation de la bilirubine sérique et de la créatinine sérique, hypokaliémie, hyponatrémie, élévation de l’azote uréique sanguin, neutropénie

Informations supplémentaires sur les composants individuels

Les effets indésirables précédemment rapportés avec l’un des composants individuels peuvent également être des effets indésirables potentiels associés à l’association de valsartan et d’hydrochlorothiazide, même s’ils n’ont pas été observés dans les essais cliniques ou pendant la période post-commercialisation.

Tableau 2. Fréquence des effets indésirables avec le valsartan

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Diminution de l’hémoglobine, diminution de l’hématocrite, thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Autres réactions d’hypersensibilité / allergiques, y compris les maladies sériques

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Pas connu

Augmentation du potassium sérique

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles vasculaires

Pas connu

Vascularite

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

Douleur abdominale

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Élévation des valeurs de la fonction hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Pas connu

Angioedème, éruption cutanée, prurit

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Insuffisance rénale

Tableau 3. Fréquence des effets indésirables avec l’hydrochlorothiazide

L’hydrochlorothiazide a été largement prescrit pendant de nombreuses années, fréquemment à des doses plus élevées que celles administrées avec Valsartan / hydrochlorothiazide. Les effets indésirables suivants ont été signalés chez des patients traités par une monothérapie par des diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide:

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Thrombocytopénie parfois avec purpura

Très rare

Agranulocytose, leucopénie, anémie hémolytique, dépression de la moelle osseuse

Troubles du système immunitaire

Très rare

Réactions d’hypersensibilité

Troubles psychiatriques

Rare

Dépression, troubles du sommeil

Troubles du système nerveux

Rare

Mal de tête

Troubles cardiaques

Rare

Arythmies cardiaques

Troubles vasculaires

Commun

Hypotension orthostatique

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très rare

Détresse respiratoire, y compris pneumonie et œdème pulmonaire

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Perte d’appétit, légère nausée et vomissement

Rare

Constipation, malaise gastro-intestinal

Très rare

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Rare

Cholestase ou ictère intrahépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Urticaire et autres formes d’éruption cutanée

Rare

Photosensibilisation

Très rare

Vascularite nécrosante et nécrolyse épidermique toxique, réactions cutanées de type lupus érythémateux cutané, réactivation du lupus érythémateux cutané

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Impuissance

4.9 Surdosage

Symptômes

Un surdosage avec le valsartan peut entraîner une hypotension marquée, ce qui pourrait entraîner une baisse du niveau de conscience, un collapsus circulatoire et / ou un état de choc. De plus, les signes et symptômes suivants peuvent survenir en raison d’un surdosage de l’hydrochlorothiazide: nausées, somnolence, hypovolémie et troubles électrolytiques associés à des arythmies cardiaques et à des spasmes musculaires.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du type et de la sévérité des symptômes, la stabilisation de l’état circulatoire étant primordiale.

Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitus dorsal et la supplémentation en sel et en volume doit être administrée rapidement.

Le valsartan ne peut pas être éliminé par hémodialyse en raison de son fort comportement de liaison au plasma, alors que la clairance de l’hydrochlorothiazide sera obtenue par dialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques, code ATC: C09DA03.

Valsartan / hydrochlorothiazide

Dans un essai à double insu, randomisé, à contrôle actif chez des patients insuffisamment contrôlés par l’hydrochlorothiazide 12,5 mg, des réductions significatives de PA systolique / diastolique significatives ont été observées avec l’association valsartan / hydrochlorothiazide 80 / 12,5 mg (14,9 / 11,3 mmHg) 12,5 mg (5,2 / 2,9 mmHg) d’hydrochlorothiazide et 25 mg (6,8 / 5,7 mmHg) d’hydrochlorothiazide. En outre, un pourcentage significativement plus élevé de patients ont répondu (PA diastolique <90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) au valsartan / hydrochlorothiazide 80 / 12,5 mg (60%) comparativement à l’hydrochlorothiazide 12,5 mg (25%) et à l’hydrochlorothiazide 25 mg (27% ).

Dans un essai à double insu, randomisé, à contrôle actif chez des patients insuffisamment contrôlés par le valsartan 80 mg, des réductions significatives de TA systolique / diastolique significatives ont été observées avec l’association valsartan / hydrochlorothiazide 80 / 12,5 mg (9,8 / 8,2 mmHg) 80 mg (3,9 / 5,1 mmHg) de valsartan et 160 mg (6,5 / 6,2 mmHg) de valsartan. En outre, un pourcentage significativement plus élevé de patients répondaient (PA diastolique <90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) au valsartan / hydrochlorothiazide 80 / 12,5 mg (51%) par rapport au valsartan 80 mg (36%) et au valsartan 160 mg (37% ).

Dans un essai factoriel à double insu, randomisé, contrôlé contre placebo, comparant diverses combinaisons de doses de valsartan / hydrochlorothiazide à leurs composants respectifs, des réductions de TA systolique / diastolique moyennes significativement plus élevées ont été observées avec l’association valsartan / hydrochlorothiazide 80 / 12,5 mg ( 16,5 / 11,8 mmHg) par rapport au placebo (1,9 / 4,1 mmHg) et à la fois l’hydrochlorothiazide 12,5 mg (7,3 / 7,2 mmHg) et le valsartan 80 mg (8,8 / 8,6 mmHg). De plus, un pourcentage significativement plus élevé de patients ont répondu (PA diastolique <90 mmHg ou réduction ≥ 10 mmHg) au valsartan / hydrochlorothiazide 80/12,5 mg (64%) comparativement au placebo (29%) et à l’hydrochlorothiazide (41%).

Des diminutions dose-dépendantes de la kaliémie sont survenues lors d’études cliniques contrôlées avec valsartan + hydrochlorothiazide. La réduction du potassium sérique est plus fréquente chez les patients traités par 25 mg d’hydrochlorothiazide que chez ceux recevant 12,5 mg d’hydrochlorothiazide. Dans les essais cliniques contrôlés avec le valsartan / hydrochlorothiazide, l’effet hypotenseur de l’hydrochlorothiazide a été atténué par l’effet d’épargne potassique du valsartan.

Les effets bénéfiques du valsartan en association avec l’hydrochlorothiazide sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires sont actuellement inconnus.

Des études épidémiologiques ont montré qu’un traitement à long terme par l’hydrochlorothiazide réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

Valsartan

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (Ang II) actif par voie orale et spécifique. Il agit sélectivement sur le sous-type de récepteur AT 1 , responsable des actions connues de l’angiotensine II. L’augmentation des taux plasmatiques d’Ang II à la suite du blocage du récepteur AT 1 par le valsartan peut stimuler le récepteur AT2 non bloqué, ce qui semble contrebalancer l’effet du récepteur AT 1 . Le valsartan ne présente aucune activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT 1 et possède une grande affinité (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT 1 par rapport au récepteur AT 2 . Le valsartan n’est pas connu pour se lier à ou bloquer d’autres récepteurs hormonaux ou des canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire.

Le valsartan n’inhibe pas l’ECA, également appelée kininase II, qui convertit Ang I en Ang II et dégrade la bradykinine. Comme il n’y a aucun effet sur l’ECA et aucune potentialisation de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l’angiotensine II sont peu susceptibles d’être associés à la toux. Dans les essais cliniques où le valsartan a été comparé à un inhibiteur de l’ECA, l’incidence de toux sèche était significativement plus faible (P <0,05) chez les patients traités par le valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (2,6% versus 7,9% respectivement). Dans un essai clinique de patients ayant des antécédents de toux sèche pendant un traitement par IEC, 19,5% des sujets recevant du valsartan et 19,0% de ceux recevant un diurétique thiazidique ont présenté une toux contre 68,5% de ceux traités avec un inhibiteur de l’ECA (P <0,05 ).

L’administration de valsartan à des patients souffrant d’hypertension entraîne une réduction de la pression artérielle sans affecter la fréquence du pouls. Chez la plupart des patients, après l’administration d’une dose unique par voie orale, une activité antihypertensive apparaît dans les 2 heures et la réduction maximale de la tension artérielle est atteinte dans les 4 à 6 heures. L’effet antihypertenseur persiste plus de 24 heures après l’administration. Lors d’une administration répétée, la réduction maximale de la pression artérielle, quelle que soit la dose, est généralement atteinte dans les 2 à 4 semaines et est maintenue pendant un traitement à long terme. Combiné avec l’hydrochlorothiazide, une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle est obtenue.

L’arrêt brutal du valsartan n’a pas été associé à une hypertension rebond ou à d’autres événements cliniques indésirables.

Chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie, il a été démontré que le valsartan réduit l’excrétion urinaire de l’albumine. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a évalué la réduction de l’excrétion urinaire d’albumine (EI) avec le valsartan (80-160 mg / jour) versus l’amlodipine (5-10 mg / jour) chez 332 patients diabétiques de type 2 (âge moyen : 58 ans, 265 hommes) avec microalbuminurie (valsartan: 58 μg / min, amlodipine: 55,4 μg / min), pression artérielle normale ou élevée et fonction rénale préservée (créatininémie <120 μmol / l). À 24 semaines, les EAU ont été réduits (p <0,001) de 42% (-24,2 μg / min, IC à 95%: -40,4 à -19,1) avec le valsartan et d’environ 3% (-1,7 μg / min; 5,6 à 14,9) avec l’amlodipine malgré des taux similaires de réduction de la pression artérielle dans les deux groupes. L’étude Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a examiné l’efficacité du valsartan dans la réduction des EAU chez 391 patients hypertendus (PB = 150/88 mmHg) atteints de diabète de type 2, albuminurie (moyenne = 102 μg / min, 20-700 μg / min ) et la fonction rénale préservée (créatininémie moyenne = 80 μmol / l). Les patients ont été randomisés à l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 et 640 mg / od) et traités pendant 30 semaines. Le but de l’étude était de déterminer la dose optimale de valsartan pour réduire les EAU chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2. À 30 semaines, le pourcentage de variation dans les EAU a été significativement réduit de 36% par rapport au départ avec 160 mg de valsartan (IC à 95%: 22 à 47%) et de 44% avec le valsartan à 320 mg (IC à 95%: 31 à 54%) . Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartan produisaient des réductions cliniquement significatives chez les EAU chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2.

Hydrochlorothiazide

Le site d’action des diurétiques thiazidiques se trouve principalement dans le tubule distal alvéolaire distal. Il a été montré qu’il existe un récepteur de haute affinité dans le cortex rénal en tant que site de liaison primaire pour l’action diurétique thiazidique et l’inhibition du transport de NaCl dans le tubule contourné distal. Le mode d ‘action des thiazides est par inhibition du symporteur Na + Cl en rivalisant avec le site Cl , affectant ainsi les mécanismes de réabsorption des électrolytes: augmentation directe de l’ excrétion de sodium et de chlorure à peu près égale et indirectement par réduction diurétique. le volume plasmatique, avec une augmentation conséquente de l’activité rénine plasmatique, de la sécrétion d’aldostérone et de la perte de potassium urinaire, et une diminution du potassium sérique. La liaison rénine-aldostérone est médiée par l’angiotensine II, donc avec la co-administration de valsartan, la réduction du potassium sérique est moins prononcée que celle observée en monothérapie avec l’hydrochlorothiazide.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Valsartan / hydrochlorothiazide

La disponibilité systémique de l’hydrochlorothiazide est réduite d’environ 30% lorsqu’il est co-administré avec le valsartan. La cinétique du valsartan n’est pas significativement affectée par la co-administration d’hydrochlorothiazide. Cette interaction observée n’a pas d’impact sur l’utilisation combinée du valsartan et de l’hydrochlorothiazide, car les essais cliniques contrôlés ont montré un effet anti-hypertenseur clair, supérieur à celui obtenu avec soit la substance active administrée seule, soit le placebo.

Valsartan

Absorption

Après administration orale de valsartan seul, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes en 2-4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23%. Les aliments diminuent l’exposition (mesurée par l’ASC) au valsartan d’environ 40% et la concentration plasmatique maximale (Cmax) d’environ 50%, bien qu’environ 8 heures après l’administration, les concentrations plasmatiques de valsartan soient similaires pour les groupes nourris et à jeun. Cette réduction de l’ASC ne s’accompagne cependant pas d’une réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique et le valsartan peut donc être administré avec ou sans nourriture.

Distribution

Le volume de distribution du valsartan à l’état d’équilibre après administration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique que le valsartan ne se distribue pas abondamment dans les tissus. Le valsartan est fortement lié aux protéines sériques (94-97%), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation

Le valsartan n’est pas biotransformé dans une large mesure, car seulement environ 20% de la dose est récupérée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10% de l’ASC du valsartan). Ce métabolite est pharmacologiquement inactif.

Élimination

Le valsartan montre une cinétique de désintégration multiexponentielle (t½α <1 h et t½ß environ 9 h). Le valsartan est principalement éliminé dans les fèces (environ 83% de la dose) et dans l’urine (environ 13% de la dose), principalement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d’environ 2 l / h et sa clairance rénale est de 0,62 l / h (environ 30% de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Hydrochlorothiazide

Absorption

L’absorption de l’hydrochlorothiazide, après une dose orale, est rapide (t max environ 2 h), avec des caractéristiques d’absorption similaires pour les formulations en suspension et en comprimés. La biodisponibilité absolue de l’hydrochlorothiazide est de 60 à 80% après administration orale. L’administration concomitante avec de la nourriture a été signalée à la fois augmenter et diminuer la disponibilité systémique de l’hydrochlorothiazide par rapport à l’état à jeun. L’ampleur de ces effets est faible et a peu d’importance clinique. L’augmentation de l’ASC moyenne est linéaire et proportionnelle à la dose dans la plage thérapeutique. Il n’y a pas de changement dans la cinétique de l’hydrochlorothiazide en cas d’administration répétée, et l’accumulation est minime lorsqu’elle est administrée une fois par jour.

Distribution

Les cinétiques de distribution et d’élimination ont généralement été décrites par une fonction de décroissance bi-exponentielle.

Le volume de distribution apparent est de 4 à 8 L / kg.

L’hydro-chlorothiazide circulant est lié aux protéines sériques (40-70%), principalement l’albumine sérique. Hydrochlorothiazide s’accumule également dans les érythrocytes à environ 1,8 fois le niveau dans le plasma.

Élimination

Pour l’hydrochlorotiazide, plus de 95% de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. L’autorisation rénale est composée de la filtration passive et de la sécrétion active dans le tubule rénal. La demi-vie terminale est de 6-15 h.

Populations spéciales

Personnes âgées

Une exposition systémique un peu plus élevée au valsartan a été observée chez certains sujets âgés que chez les sujets jeunes; Cependant, il n’a pas été démontré que cela avait une signification clinique.

Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l’hydrochlorothiazide est réduite chez les sujets âgés sains et hypertendus par rapport aux jeunes volontaires sains.

Insuffisance rénale

Aux doses recommandées d’association fixe de valsartan et d’hydrochlorothiazide aucun ajustement de dose n’est exigé pour les patients avec une clairance de creatinine de 30-70 ml / min.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) et les patients dialysés, aucune donnée n’est disponible pour l’association fixe de valsartan et d’hydrochlorothiazide. Le valsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et ne doit pas être éliminé par dialyse, alors que la clairance de l’hydrochlorothiazide sera obtenue par dialyse.

La clairance rénale de l’hydrochlorothiazide se compose d’une filtration passive et d’une sécrétion active dans le tubule rénal. Comme prévu pour un composé éliminé presque exclusivement par les reins, la fonction rénale a un effet marqué sur la cinétique de l’hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Dans un essai de pharmacocinétique chez des patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger (n = 6) à modéré (n = 5), l’exposition au valsartan a été multipliée par deux par rapport aux volontaires sains.

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation du valsartan chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3). La maladie hépatique n’affecte pas significativement la pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide.

5.3 Données de sécurité précliniques

La toxicité potentielle de l’association valsartan et hydrochlorothiazide après administration orale a été étudiée chez des rats et des marmousets dans des études allant jusqu’à six mois. Aucune découverte n’a été faite qui exclurait l’utilisation de doses thérapeutiques chez l’homme.

Les changements produits par la combinaison dans les études de toxicité chronique sont les plus susceptibles d’avoir été causés par le composant valsartan. L’organe cible toxicologique était le rein, la réaction étant plus marquée chez le marmouset que chez le rat. La combinaison a entraîné des lésions rénales (néphropathie avec basophilie tubulaire, élévation de l’urée plasmatique, créatinine plasmatique et potassium sérique, augmentation du volume urinaire et des électrolytes urinaires de 30 mg / kg / j de valsartan + 9 mg / kg / j d’hydrochlorothiazide chez les rats et + 3 mg / kg / j chez les marmousets), probablement par modification de l’hémodynamique rénale. Ces doses chez le rat, respectivement, représentent 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de valsartan et d’hydrochlorothiazide en mg / m 2 . Ces doses chez le marmouset, respectivement, représentent 0,3 et 1,2 fois la dose humaine maximale recommandée (DMRH) du valsartan et de l’hydrochlorothiazide en mg / m 2 . (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour de valsartan en association avec 25 mg / jour d’hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg).

Des doses élevées de l’association valsartan et hydrochlorothiazide ont provoqué une chute des indices de globules rouges (numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite, de 100 + 31 mg / kg / j chez le rat et de 30 + 9 mg / kg / j chez les ouistitis). Ces doses chez le rat, respectivement, représentent 3,0 et 12 fois la dose humaine maximale recommandée (DMRH) du valsartan et de l’hydrochlorothiazide en mg / m 2 . Ces doses chez le marmouset représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de valsartan et d’hydrochlorothiazide en mg / m 2 . (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour de valsartan en association avec 25 mg / jour d’hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg).

Chez les ouistitis, des dommages ont été observés dans la muqueuse gastrique (de 30 + 9 mg / kg / j). La combinaison a également conduit dans le rein à une hyperplasie des aterioles afférentes (à 600 + 188 mg / kg / j chez les rats et à 30 + 9 mg / kg / j chez les ouistitis). Ces doses chez le marmouset représentent respectivement 0,9 et 3,5 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de valsartan et d’hydrochlorothiazide en mg / m 2 . Ces doses chez le rat représentent respectivement 18 et 73 fois la dose maximale recommandée chez l’humain (DMRH) de valsartan et d’hydrochlorothiazide en mg / m 2 . (Les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour de valsartan en association avec 25 mg / jour d’hydrochlorothiazide et un patient de 60 kg).

Les effets mentionnés ci-dessus semblent être dus aux effets pharmacologiques de fortes doses de valsartan (inhibition de la libération de rénine induite par l’angiotensine II, avec stimulation des cellules productrices de rénine) et se produisent également avec les inhibiteurs de l’ECA. Ces résultats semblent n’avoir aucun rapport avec l’utilisation de doses thérapeutiques de valsartan chez l’homme.

L’association valsartan et hydrochlorothiazide n’a pas été testée pour la mutagénicité, la rupture chromosomique ou la cancérogénicité, car il n’y a aucune preuve d’interaction entre les deux substances. Cependant, ces tests ont été réalisés séparément avec le valsartan et l’hydrochlorothiazide, et n’ont produit aucun signe de mutagénicité, de rupture chromosomique ou de cancérogénicité.

Chez le rat, des doses maternelles de valsartan (600 mg / kg / jour) pendant les derniers jours de gestation et d’allaitement ont entraîné une baisse de la survie, un gain pondéral plus faible et un retard de développement (décollement du pavillon et ouverture du conduit auditif). 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg / kg / jour) sont environ 18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg / m 2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg). Des résultats similaires ont été observés avec le valsartan / hydrochlorothiazide chez le rat et le lapin. Dans les études sur le développement embryo-fœtal (segment II) avec le valsartan / hydrochlorothiazide chez le rat et le lapin, aucune tératogénicité n’a été mise en évidence; cependant, la fœtotoxicité associée à la toxicité maternelle a été observée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

La cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Croscarmellose sodique

Povidone K-25

Silice colloïdale anhydre

Revêtement de film:

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister (feuille de PVC / PE / PVDC, Al-feuille): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 280, 56×1, 98×1, 280×1 comprimés pelliculés, dans une boîte.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

KRKA, jd, Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 01656/0049

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/06/2009

10. Date de révision du texte

24/06/2009