Valsartan 320mg comprimés pelliculés (flèche)


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1. Nom du médicament

Valsartan 320mg Comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Un comprimé pelliculé contient 320 mg de valsartan.

Excipients à effet connu:

Contient Allura Red (E129) 0.0426mg

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette pelliculée

Les comprimés pelliculés de Valsartan 320 mg sont de couleur gris-violet foncé, de forme ovale, avec un côté «VS 320» et ‘ d’un autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hypertension

Traitement de l’hypertension essentielle chez les adultes et hypertension chez les enfants et les adolescents de 6 à 18 ans.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Hypertension (seulement 80 mg, 160 mg et 320 mg)

La dose initiale recommandée de comprimés de Valsartan est de 80 mg une fois par jour. L’effet antihypertenseur est essentiellement présent dans les 2 semaines, et les effets maximaux sont atteints dans les 4 semaines. Chez certains patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée, la dose peut être augmentée à 160 mg et à un maximum de 320 mg. Les comprimés de valsartan peuvent également être administrés avec d’autres antihypertenseurs (voir rubriques 4.3, 4.3, 4.5 et 5.1). L’ajout d’un diurétique tel que l’hydrochlorothiazide diminuera encore la pression artérielle chez ces patients.

Informations supplémentaires sur les populations spéciales

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine> 10 ml / min (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le valsartan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, une cirrhose biliaire et chez les patients présentant une cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg.

Population pédiatrique

L’hypertension pédiatrique

Enfants et adolescents de 6 à 18 ans

La dose initiale est de 40 mg une fois par jour pour les enfants pesant moins de 35 kg et de 80 mg une fois par jour pour ceux pesant 35 kg ou plus. La dose doit être ajustée en fonction de la réponse de la pression artérielle. Pour les doses maximales étudiées dans les essais cliniques, veuillez vous référer au tableau ci-dessous.

Les doses supérieures à celles listées n’ont pas été étudiées et ne sont donc pas recommandées.

Poids

≥ 18 kg à <35 kg

≥ 35 kg à <80 kg

≥ 80 kg à ≤160 kg

Dose maximale étudiée dans les essais cliniques

80 mg

160 mg

320 mg

Enfants de moins de 6 ans

Les données disponibles sont décrites aux sections 4.8, 5.1 et 5.2. Cependant, la sécurité et l’efficacité du valsartan chez les enfants âgés de 1 à 6 ans n’ont pas été établies.

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans atteints d’insuffisance rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine <30 ml / min et les patients pédiatriques dialysés n’ayant pas été étudiés, le valsartan n’est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement de dose n’est requis pour les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine> 30 ml / min. La fonction rénale et le potassium sérique doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Utilisation chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans atteints d’insuffisance hépatique

Comme chez l’adulte, le valsartan est contre-indiqué chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients présentant une cholestase (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). L’expérience clinique avec le valsartan chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée est limitée. La dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez ces patients.

Insuffisance cardiaque pédiatrique et infarctus du myocarde récent

Le valsartan n’est pas recommandé pour le traitement de l’insuffisance cardiaque ou de l’infarctus du myocarde récent chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans en raison du manque de données sur l’innocuité et l’efficacité.

Méthode d’administration

Les comprimés de valsartan peuvent être pris indépendamment d’un repas et doivent être administrés avec de l’eau.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Insuffisance hépatique sévère, cirrhose biliaire et cholestase.

– Deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

– L’administration concomitante de comprimés de valsartan et de produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré ou d’insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hyperkaliémie

L’utilisation concomitante avec des suppléments de potassium, des diurétiques épargneurs de potassium, des substituts de sel contenant du potassium ou d’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) n’est pas recommandée. La surveillance du potassium devrait être entreprise selon les besoins.

Altération de la fonction rénale

Il n’y a actuellement aucune expérience sur l’utilisation sans risque chez les patients ayant une clairance de la créatinine <10 ml / min et les patients dialysés, par conséquent, le valsartan doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine> 10 ml / min (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, le valsartan doit être utilisé avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients appauvris en sodium et / ou en volume

Chez les patients sévèrement appauvris en sodium et / ou appauvris en volume, comme ceux qui reçoivent des doses élevées de diurétiques, une hypotension symptomatique peut survenir dans de rares cas après l’instauration du traitement par les comprimés de valsartan. La déplétion sodée et / ou volémique doit être corrigée avant de commencer le traitement par les comprimés de Valsartan, par exemple en réduisant la dose diurétique.

Sténose de l’artère rénale

Chez les patients présentant une sténose de l’artère rénale bilatérale ou une sténose à un rein solitaire, l’utilisation sans danger des comprimés de Valsartan n’a pas été établie.

L’administration à court terme de valsartan à douze patients présentant une hypertension rénovasculaire secondaire à une sténose unilatérale de l’artère rénale n’a induit aucun changement significatif dans l’hémodynamique rénale, la créatinine sérique ou l’azote uréique du sang (BUN). Cependant, d’autres agents qui affectent le système rénine-angiotensine peuvent augmenter l’urée sanguine et la créatinine sérique chez les patients présentant une sténose unilatérale de l’artère rénale. Par conséquent, la surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients traités par valsartan.

Transplantation rénale

Il n’y a actuellement aucune expérience sur l’utilisation sécuritaire des comprimés de Valsartan chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités avec les comprimés de Valsartan car leur système rénine-angiotensine n’est pas activé.

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie hypertrophique obstructive

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique (HOCM).

Grossesse

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) ne doivent pas être instaurés pendant la grossesse. À moins que la poursuite du traitement par ARAII ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse devraient être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil d’innocuité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Autres conditions avec stimulation du système rénine-angiotensine

Chez les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine (par exemple: insuffisance cardiaque congestive sévère), un traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine a été associé à une oligurie et / ou une azotémie progressive. et / ou la mort. Comme le valsartan est un antagoniste de l’angiotensine II, il ne peut être exclu que l’utilisation de comprimés de valsartan puisse être associée à une altération de la fonction rénale.

Histoire d’angioedème

Un œdème de Quincke, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, provoquant une obstruction des voies aériennes et / ou un gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et / ou de la langue, a été rapporté chez des patients traités par le valsartan; certains de ces patients ont déjà présenté un angiœdème avec d’autres médicaments, y compris des inhibiteurs de l’ECA. Le valsartan doit être immédiatement arrêté chez les patients qui développent un angioedème, et le valsartan ne doit pas être ré-administré.

Double blocus du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Population pédiatrique

Altération de la fonction rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine <30 ml / min et les patients pédiatriques dialysés n’ayant pas été étudiés, le valsartan n’est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients pédiatriques présentant une clairance de la créatinine> 30 ml / min (voir rubriques 4.2 et 5.2). La fonction rénale et le potassium sérique doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par le valsartan. Ceci s’applique en particulier lorsque le valsartan est administré en présence d’autres conditions (fièvre, déshydratation) susceptibles d’altérer la fonction rénale.

Fonction hépatique altérée

Comme chez les adultes, les comprimés de Valsartan sont contre-indiqués chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique sévère, de cirrhose biliaire et chez les patients présentant une cholestase (voir rubriques 4.3 et 5.2). L’expérience clinique avec le valsartan chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée est limitée. La dose de valsartan ne doit pas dépasser 80 mg chez ces patients.

Valsartan 320mg comprimés contiennent un colorant connu sous le nom Allura Red (E129) qui peut provoquer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) avec les ARAII, les inhibiteurs de l’ECA ou l’aliskirène:

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Utilisation concomitante non recommandée

Lithium

Des augmentations réversibles des concentrations sériques et de la toxicité du lithium ont été signalées lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA. En raison du manque d’expérience avec l’utilisation concomitante du valsartan et du lithium, cette association n’est pas recommandée. Si la combinaison s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée. Si un diurétique est également utilisé, le risque de toxicité du lithium peut vraisemblablement être augmenté davantage.

Diurétiques épargneurs de potassium, suppléments de potassium, substituts de sel contenant du potassium et d’autres substances pouvant augmenter les taux de potassium

Si un médicament qui affecte les taux de potassium est jugé nécessaire en association avec le valsartan, il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de potassium.

Précaution requise en cas d’utilisation concomitante

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, l’acide acétylsalicylique> 3 g / jour) et les AINS non sélectifs

Lorsque les antagonistes de l’angiotensine II sont administrés simultanément avec des AINS, une atténuation de l’effet antihypertenseur peut survenir. De plus, l’utilisation concomitante d’antagonistes de l’angiotensine II et d’AINS peut entraîner une augmentation du risque d’aggravation de la fonction rénale et une augmentation du potassium sérique. Par conséquent, le suivi de la fonction rénale au début du traitement est recommandé, ainsi qu’une hydratation adéquate du patient.

Transporteurs

Les données in vitro indiquent que le valsartan est un substrat du transporteur d’absorption hépatique OATP1B1 / OATP1B3 et du transporteur d’efflux hépatique MRP2. La pertinence clinique de cette découverte est inconnue. La co-administration d’inhibiteurs du transporteur d’absorption (par exemple, rifampine, ciclosporine) ou d’un transporteur d’efflux (par exemple, le ritonavir) peut augmenter l’exposition systémique au valsartan. Exercer des soins appropriés au début ou à la fin d’un traitement concomitant avec de tels médicaments.

Autres

Dans les études d’interaction médicamenteuse avec le valsartan, aucune interaction cliniquement significative n’a été observée avec le valsartan ou l’une des substances suivantes: cimétidine, warfarine, furosémide, digoxine, aténolol, indométacine, hydrochlorothiazide, amlodipine, glibenclamide.

Population pédiatrique

Dans l’hypertension chez les enfants et les adolescents, où les anomalies rénales sous-jacentes sont fréquentes, la prudence est recommandée avec l’utilisation concomitante de valsartan et d’autres substances qui inhibent le système rénine angiotensine aldostérone qui peut augmenter le potassium sérique. La fonction rénale et le potassium sérique doivent être étroitement surveillés.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARAII) n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARAII est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’y ait pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque avec les ARAII, des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs alternatifs dont le profil de sécurité est établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

On sait que l’exposition aux ARAII au cours des deuxième et troisième trimestres induit une fœtotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de l’ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie); voir aussi la section 5.3.

En cas d’exposition aux ARAII à partir du deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.

Les nourrissons dont les mères ont pris des ARAII doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement maternel

Comme on ne dispose d’aucune information sur l’utilisation du valsartan pendant l’allaitement, les comprimés de valsartan ne sont pas recommandés et il est préférable de recourir à d’autres traitements ayant des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement, surtout en allaitant un nouveau-né ou un prématuré.

La fertilité

Le valsartan n’a eu aucun effet indésirable sur la performance de reproduction des rats mâles ou femelles à des doses orales allant jusqu’à 200 mg / kg / jour. Cette dose correspond à 6 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg / m2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire n’a été réalisée. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de prendre en compte le fait que des vertiges ou de la fatigue peuvent parfois se produire.

4.8 Effets indésirables

Dans des études cliniques contrôlées chez des patients adultes hypertendus, l’incidence globale des réactions indésirables aux médicaments (EIM) était comparable à celle du placebo et correspondait à la pharmacologie du valsartan. L’incidence des réactions indésirables n’a pas semblé être liée à la dose ou à la durée du traitement et n’a pas non plus été associée au sexe, à l’âge ou à la race.

Les effets indésirables rapportés par les études cliniques, l’expérience post-commercialisation et les résultats de laboratoire sont listés ci-dessous en fonction de la classe de systèmes d’organes.

Les effets indésirables sont classés par fréquence, la plus fréquente en premier, selon la convention suivante:

• Très commun (≥ 1/10)

• Commun (≥ 1/100 à <1/10)

• Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100)

• Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

• Très rare (<1/10 000), y compris les rapports isolés

Dans chaque groupe de fréquence, les réactions indésirables aux médicaments sont classées par ordre décroissant de gravité.

Pour tous les effets indésirables rapportés après la commercialisation et les résultats de laboratoire, il n’est pas possible d’appliquer une fréquence ADR et ils sont donc mentionnés avec une fréquence «non connue».

Hypertension

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Diminution de l’hémoglobine, Diminution de l’hématocrite, Neutropénie, Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Hypersensibilité, y compris la maladie sérique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Pas connu

Augmentation du potassium sérique, hyponatrémie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles vasculaires

Pas connu

Vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

La toux

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

Douleur abdominale

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

L’élévation des valeurs de la fonction hépatique, y compris l’augmentation de la bilirubine sérique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Pas connu

Angioedème, Rash, Prurit, Dermatite bulleuse

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu

Myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Pas connu

Insuffisance rénale et la déficience, l’élévation de la créatinine sérique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Fatigue

Population pédiatrique

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans deux études cliniques randomisées en double aveugle chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans. A l’exception des troubles gastro-intestinaux isolés (douleurs abdominales, nausées, vomissements) et des vertiges, aucune différence significative en termes de type, fréquence et sévérité des effets indésirables n’a été identifiée entre le profil d’innocuité des patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans rapporté pour les patients adultes.

L’évaluation neurocognitive et développementale de patients pédiatriques âgés de 6 à 16 ans n’a révélé aucun effet indésirable global cliniquement pertinent après un traitement par le valsartan pendant une période allant jusqu’à un an.

Dans une étude randomisée en double aveugle chez 90 enfants âgés de 1 à 6 ans, suivie d’une extension en ouvert d’un an, deux décès et des cas isolés d’élévation marquée des transaminases hépatiques ont été observés. Ces cas sont survenus chez une population présentant des comorbidités importantes. Une relation causale avec le valsartan n’a pas été établie. Dans une seconde étude dans laquelle 75 enfants âgés de 1 à 6 ans ont été randomisés, aucune élévation significative des transaminases hépatiques ou décès n’est survenue avec le traitement au valsartan.

L’hyperkaliémie était plus fréquente chez les enfants et les adolescents âgés de 6 à 18 ans atteints d’insuffisance rénale chronique sous-jacente.

Le profil d’innocuité observé dans les études cliniques contrôlées chez des patients adultes présentant un infarctus post-myocardique et / ou une insuffisance cardiaque diffère du profil d’innocuité global observé chez les patients hypertendus. Cela peut concerner les patients sous-jacents à la maladie. Les réactions indésirables qui sont survenues chez des patients adultes atteints d’un infarctus post-myocardique et / ou d’insuffisance cardiaque sont énumérées ci-dessous:

Infarctus post-myocardique et / ou insuffisance cardiaque (étudiés chez les patients adultes uniquement)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Pas connu

Hypersensibilité, y compris la maladie sérique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Hyperkaliémie

Pas connu

Augmentation du potassium sérique, hyponatrémie

Troubles du système nerveux

Commun

Vertiges, Vertiges posturaux

Rare

Syncope, maux de tête

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

vertige

Troubles cardiaques

Rare

Insuffisance cardiaque

Troubles vasculaires

Commun

Hypotension, hypotension orthostatique

Pas connu

Vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

La toux

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

Nausées, diarrhée

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Élévation des valeurs de la fonction hépatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Angioedème

Pas connu

Eruption cutanée, Prurit, Dermatite bulleuse

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Pas connu

Myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Insuffisance rénale et déficience

Rare

Insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine sérique

Pas connu

Augmentation de l’azote de l’urée sanguine

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Asthénie, Fatigue

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Symptômes

Un surdosage avec les comprimés de Valsartan peut entraîner une hypotension marquée, ce qui pourrait entraîner un niveau de conscience, un collapsus circulatoire et / ou un état de choc dépressifs.

Traitement

Les mesures thérapeutiques dépendent du moment de l’ingestion et du type et de la sévérité des symptômes; la stabilisation de la condition circulatoire est d’une importance primordiale.

Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitus dorsal et une correction du volume sanguin doit être effectuée.

Le valsartan est peu susceptible d’être éliminé par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l’angiotensine II, simple,

Code ATC: C09CA03

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (Ang II), actif par voie orale, puissant et spécifique. Il agit sélectivement sur le sous-type de récepteur AT 1 , responsable des actions connues de l’angiotensine II. L’augmentation des taux plasmatiques d’Ang II à la suite du blocage du récepteur AT 1 par le valsartan peut stimuler le récepteur AT2 non bloqué, ce qui semble contrebalancer l’effet du récepteur AT 1 . Le valsartan ne présente aucune activité agoniste partielle au niveau du récepteur AT 1 et possède une grande affinité (environ 20 000 fois) pour le récepteur AT 1 par rapport au récepteur AT 2 . Le valsartan n’est pas connu pour se lier à ou bloquer d’autres récepteurs hormonaux ou des canaux ioniques connus pour être importants dans la régulation cardiovasculaire.

Le valsartan n’inhibe pas l’ECA (également appelée kininase II) qui convertit Ang I en Ang II et dégrade la bradykinine. Comme il n’y a aucun effet sur l’ECA et aucune potentialisation de la bradykinine ou de la substance P, les antagonistes de l’angiotensine II sont peu susceptibles d’être associés à la toux. Dans les essais cliniques où le valsartan a été comparé à un inhibiteur de l’ECA, l’incidence de la toux sèche était significativement plus faible (p <0,05) chez les patients traités par valsartan que chez ceux traités par un inhibiteur de l’ECA (2,6% versus 7,9% respectivement). Dans un essai clinique de patients ayant des antécédents de toux sèche pendant un traitement par IEC, 19,5% des sujets recevant du valsartan et 19,0% de ceux recevant un diurétique thiazidique ont présenté une toux contre 68,5% de ceux traités avec un inhibiteur de l’ECA (p <0,05 ).

Hypertension

L’administration de valsartan à des patients souffrant d’hypertension entraîne une réduction de la pression artérielle sans affecter la fréquence du pouls.

Chez la plupart des patients, après l’administration d’une dose unique par voie orale, une activité antihypertensive apparaît dans les 2 heures et la réduction maximale de la tension artérielle est atteinte dans les 4 à 6 heures. L’effet antihypertenseur persiste plus de 24 heures après l’administration. Au cours d’une administration répétée, l’effet antihypertenseur est substantiellement présent dans les 2 semaines, et les effets maximaux sont atteints dans les 4 semaines et persistent pendant le traitement à long terme. Combiné avec l’hydrochlorothiazide, une réduction supplémentaire significative de la pression artérielle est obtenue.

L’arrêt brutal du valsartan n’a pas été associé à une hypertension rebond ou à d’autres événements cliniques indésirables.

Chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2 et de microalbuminurie, il a été démontré que le valsartan réduit l’excrétion urinaire de l’albumine. L’étude MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) a évalué la réduction de l’excrétion urinaire d’albumine (EI) avec le valsartan (80-160 mg / jour) versus l’amlodipine (5-10 mg / jour) chez 332 patients diabétiques de type 2 (âge moyen : 58 ans, 265 hommes) avec microalbuminurie (valsartan: 58 μg / min, amlodipine: 55,4 μg / min), pression artérielle normale ou élevée et fonction rénale préservée (créatininémie <120 μmol / l). À 24 semaines, les EAU ont été réduits (p <0,001) de 42% (-24,2 μg / min, IC à 95%: -40,4 à -19,1) avec le valsartan et d’environ 3% (-1,7 μg / min; 5,6 à 14,9) avec l’amlodipine malgré des taux similaires de réduction de la pression artérielle dans les deux groupes.

L’étude Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) a examiné l’efficacité du valsartan dans la réduction des EAU chez 391 patients hypertendus (PB = 150/88 mmHg) atteints de diabète de type 2, albuminurie (moyenne = 102 μg / min, 20-700 μg / min ) et la fonction rénale préservée (créatininémie moyenne = 80 μmol / l). Les patients ont été randomisés à l’une des 3 doses de valsartan (160, 320 et 640 mg / od) et traités pendant 30 semaines. Le but de l’étude était de déterminer la dose optimale de valsartan pour réduire les EAU chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2. À 30 semaines, le pourcentage de variation dans les EAU a été significativement réduit de 36% par rapport au départ avec 160 mg de valsartan (IC à 95%: 22 à 47%) et de 44% avec le valsartan à 320 mg (IC à 95%: 31 à 54%) . Il a été conclu que 160 à 320 mg de valsartan produisaient des réductions cliniquement significatives chez les EAU chez les patients hypertendus atteints de diabète de type 2.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

Population pédiatrique

Hypertension

L’effet antihypertenseur du valsartan a été évalué dans quatre études cliniques randomisées en double aveugle chez 561 patients pédiatriques âgés de 6 à 18 ans et 165 patients pédiatriques âgés de 1 à 6 ans. Les troubles rénaux et urinaires, et l’obésité étaient les conditions médicales sous-jacentes les plus courantes pouvant contribuer à l’hypertension chez les enfants inclus dans ces études.

Expérience clinique chez les enfants de 6 ans ou plus

Dans une étude clinique portant sur 261 patients hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les patients pesant moins de 35 kg ont reçu 10, 40 ou 80 mg de valsartan par jour (doses faible, moyenne et forte) et les patients pesant ≥ 35 kg 20, 80 et 160 mg de comprimés de valsartan par jour (doses faibles, moyennes et élevées). Au bout de 2 semaines, le valsartan a réduit la pression artérielle systolique et diastolique d’une manière dose-dépendante. Dans l’ensemble, les trois doses de valsartan (faible, moyenne et élevée) ont réduit significativement la pression artérielle systolique de 8, 10 et 12 mm Hg par rapport à la valeur initiale, respectivement. Les patients ont été re-randomisés pour continuer à recevoir la même dose de valsartan ou ont été passés au placebo. Chez les patients qui ont continué à recevoir les doses moyennes et élevées de valsartan, la pression artérielle systolique au creux était de -4 et -7 mm Hg inférieure à celle des patients ayant reçu le placebo. Chez les patients recevant la faible dose de valsartan, la pression artérielle systolique à l’auge était similaire à celle des patients ayant reçu le traitement placebo. Dans l’ensemble, l’effet antihypertensif dose-dépendante du valsartan a été constant dans tous les sous-groupes démographiques.

Dans une autre étude clinique portant sur 300 patients pédiatriques hypertendus âgés de 6 à 18 ans, les patients admissibles ont été randomisés pour recevoir des comprimés de valsartan ou d’énalapril pendant 12 semaines. Les enfants pesant entre 18 kg et moins de 35 kg ont reçu 80 mg de valsartan ou 10 mg d’énalapril; ceux entre 35 kg et <80 kg ont reçu 160 mg de valsartan ou 20 mg d’énalapril; ceux de 80 kg et plus recevaient 320 mg de valsartan ou 40 mg d’énalapril. Les réductions de la pression artérielle systolique étaient comparables chez les patients recevant du valsartan (15 mm Hg) et de l’énalapril (14 mm Hg) (valeur p de non-infériorité <0,0001). Des résultats cohérents ont été observés pour la pression artérielle diastolique avec des réductions de 9,1 mmHg et de 8,5 mmHg avec le valsartan et l’énalapril, respectivement.

Expérience clinique chez les enfants de moins de 6 ans

Deux études cliniques ont été réalisées chez des patients âgés de 1 à 6 ans avec respectivement 90 et 75 patients. Aucun enfant de moins d’un an n’était inscrit à ces études. Dans la première étude, l’efficacité du valsartan a été confirmée par rapport au placebo, mais une dose-réponse n’a pu être démontrée. Dans la seconde étude, des doses plus élevées de valsartan ont été associées à des réductions plus importantes de la PA, mais la tendance de la dose-réponse n’a pas atteint de signification statistique et la différence de traitement par rapport au placebo n’était pas significative.

En raison de ces incohérences, le valsartan n’est pas recommandé dans ce groupe d’âge (voir rubrique 4.8).

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur le valsartan dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en insuffisance cardiaque et en insuffisance cardiaque après un infarctus du myocarde récent. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

Après administration orale de comprimés de valsartan seuls, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23%. Les aliments diminuent l’exposition (mesurée par l’ASC) au valsartan d’environ 40% et la concentration plasmatique maximale (C max ) d’environ 50%, bien qu’environ 8 heures après l’administration, les concentrations plasmatiques de valsartan soient similaires pour les groupes nourris et à jeun. Cette réduction de l’ASC ne s’accompagne cependant pas d’une réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique et le valsartan peut donc être administré avec ou sans nourriture.

Distribution:

Le volume de distribution du valsartan à l’état d’équilibre après administration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique que le valsartan ne se distribue pas abondamment dans les tissus. Le valsartan est fortement lié aux protéines sériques (94-97%), principalement à l’albumine sérique.

Biotransformation:

Le valsartan n’est pas biotransformé dans une large mesure, car seulement environ 20% de la dose est récupérée sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10% de l’ASC du valsartan). Ce métabolite est pharmacologiquement inactif.

Élimination:

Le valsartan montre une cinétique de désintégration multiexponentielle (t ½α <1 h et t ½ß environ 9 h). Le valsartan est principalement éliminé par excrétion biliaire dans les fèces (environ 83% de la dose) et dans les urines (environ 13% de la dose), principalement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d’environ 2 l / h et sa clairance rénale est de 0,62 l / h (environ 30% de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Populations spéciales

Personnes âgées

Une exposition systémique un peu plus élevée au valsartan a été observée chez certains sujets âgés que chez les sujets jeunes; Cependant, il n’a pas été démontré que cela avait une signification clinique.

Altération de la fonction rénale

Comme prévu pour un composé où la clairance rénale ne représente que 30% de la clairance plasmatique totale, aucune corrélation n’a été observée entre la fonction rénale et l’exposition systémique au valsartan. Un ajustement posologique n’est donc pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine> 10 ml / min). Il n’y a actuellement aucune expérience sur l’innocuité chez les patients ayant une clairance de la créatinine <10 ml / min et les patients dialysés, par conséquent, le valsartan doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Le valsartan est fortement lié aux protéines plasmatiques et il est peu probable qu’il soit éliminé par dialyse.

Insuffisance hépatique

Environ 70% de la dose absorbée est éliminée dans la bile, essentiellement sous forme inchangée. Le valsartan ne subit aucune biotransformation notable. Un doublement de l’exposition (ASC) a été observé chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée par rapport aux sujets sains. Cependant, aucune corrélation n’a été observée entre la concentration plasmatique de valsartan et le degré de dysfonction hépatique. Le valsartan n’a pas été étudié chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

Dans une étude portant sur 26 patients hypertendus pédiatriques (âgés de 1 à 16 ans) recevant une dose unique d’une suspension de valsartan (moyenne: 0,9 à 2 mg / kg, avec une dose maximale de 80 mg), la clairance (litres / h / kg) de valsartan était comparable dans la tranche d’âge de 1 à 16 ans et semblable à celle des adultes recevant la même formulation.

Altération de la fonction rénale

L’utilisation chez les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine <30 ml / min et les patients pédiatriques dialysés n’ayant pas été étudiés, le valsartan n’est pas recommandé chez ces patients. Aucun ajustement de dose n’est requis pour les patients pédiatriques ayant une clairance de la créatinine> 30 ml / min. La fonction rénale et le potassium sérique doivent être étroitement surveillés (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques pour la mère (600 mg / kg / jour) durant les derniers jours de gestation et d’allaitement ont entraîné une baisse de la survie, un gain de poids et un retard de développement (décollement du pavillon et ouverture du conduit auditif). . Ces doses chez le rat (600 mg / kg / jour) sont environ 18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg / m 2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg).

Dans des études d’innocuité non cliniques, de fortes doses de valsartan (200 à 600 mg / kg de poids corporel) ont entraîné une réduction des paramètres globulaires (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et des signes d’évolution de l’hémodynamique rénale (urée plasmatique légèrement augmentée). , et l’hyperplasie tubulaire rénale et la basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 et 600 mg / kg / jour) sont d’environ 6 et 18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg / m 2 (les calculs supposent une dose orale de 320 mg / jour et un patient de 60 kg) .

Chez les ouistitis à des doses similaires, les changements étaient similaires mais plus graves, en particulier dans le rein où les changements se sont développés à une néphropathie qui comprenait de l’urée et de la créatinine.

Une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales a également été observée chez les deux espèces. Tous les changements ont été considérés comme étant causés par l’action pharmacologique du valsartan qui produit une hypotension prolongée, particulièrement chez les ouistitis. Pour les doses thérapeutiques de valsartan chez l’homme, l’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas pertinente.

Population pédiatrique

Posologie orale quotidienne de rats nouveau-nés / juvéniles (du 7e au 7e jour après l’accouchement) au valsartan à des doses aussi faibles que 1 mg / kg / jour (environ 10-35% de la dose pédiatrique maximale recommandée de 4 mg / kg / jour d’exposition systémique) a produit des lésions rénales persistantes et irréversibles. Ces effets mentionnés ci-dessus représentent un effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et des bloqueurs de type 1 de l’angiotensine II; de tels effets sont observés si les rats sont traités pendant les 13 premiers jours de la vie.

Cette période coïncide avec 36 semaines de gestation chez l’homme, qui peuvent parfois s’étendre jusqu’à 44 semaines après la conception chez l’homme. Les rats dans l’étude sur le valsartan juvénile ont reçu une dose allant jusqu’à 70 jours, et les effets sur la maturation rénale (4 à 6 semaines après la naissance) ne peuvent être exclus. La maturation rénale fonctionnelle est un processus continu au cours de la première année de vie chez les humains. Par conséquent, une pertinence clinique chez les enfants de moins d’un an ne peut être exclue, tandis que les données précliniques n’indiquent pas de risque pour la sécurité des enfants âgés de plus d’un an.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

La cellulose microcristalline

Crospovidone

Laurylsulfate de sodium

Povidone

Cellulose microcristalline silicifiée

Stéarate de magnésium

Enrobage:

Alcool polyvinylique,

Dioxyde de titane (E171),

Macrogol,

Talc (E553b),

Oxyde de fer noir (E172),

Rouge d’oxyde de fer (E172),

Jaune d’oxyde de fer (E172),

Allura Rouge (E129),

Carmin d’Indigo (E132)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés sont emballés dans des plaquettes thermoformées en PVC / Aclar / Aluminium.

Taille du paquet:

7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Arrow Generics Limited,

Whiddon Valley,

Barnstaple,

Devon,

EX32 8NS

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 18909/0304

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Ce produit a été autorisé le 15/04/2011

10. Date de révision du texte

24/11/2015