Valganciclovir 450 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Valganciclovir 450 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient du chlorhydrate de valganciclovir, équivalent à 450 mg de valganciclovir.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés de couleur rose, de forme ovale, biconvexes, portant l’inscription «H» d’un côté et «96» de l’autre. La taille est de 16,8 mm sur 7,9 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le valganciclovir est indiqué pour le traitement d’induction et d’entretien de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les patients adultes atteints du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA).

Le valganciclovir est indiqué pour la prévention de la maladie à CMV chez les adultes et les enfants CMV négatifs (âgés de 18 ans et moins) qui ont reçu une greffe d’organe solide d’un donneur CMV-positif.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Attention – Une stricte observance des recommandations posologiques est essentielle pour éviter un surdosage (voir rubriques 4.4 et 4.9).

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Le valganciclovir oral à 900 mg deux fois par jour est l’équivalent thérapeutique du ganciclovir administré par voie intraveineuse à 5 mg / kg bid

Traitement de la rétinite à cytomégalovirus (CMV) Patients adultes

Traitement d’induction de la rétinite à CMV:

Pour les patients atteints de rétinite à CMV active, la dose recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de Valganciclovir à 450 mg) deux fois par jour pendant 21 jours et, si possible, avec de la nourriture. Un traitement d’induction prolongé peut augmenter le risque de toxicité de la moelle osseuse (voir rubrique 4.4 ).

Traitement d’entretien de la rétinite à CMV:

Après un traitement d’induction, ou chez les patients présentant une rétinite à CMV inactive, la dose recommandée est de 900 mg de valganciclovir (deux comprimés de Valganciclovir à 450 mg) une fois par jour et, si possible, avec de la nourriture. Les patients dont la rétinite s’aggrave peuvent répéter le traitement d’induction; Cependant, il faut envisager la possibilité d’une résistance aux médicaments viraux.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du valganciclovir dans le traitement de la rétinite à CMV n’ont pas été établies dans des études cliniques adéquates et bien contrôlées chez des patients pédiatriques.

Prévention de la maladie à CMV dans la transplantation d’organes solides:

Patients adultes

Pour les patients transplantés rénaux, la dose recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Valganciclovir 450 mg) une fois par jour, commençant dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivant jusqu’à 100 jours après la transplantation. La prophylaxie peut être poursuivie jusqu’à 200 jours après la transplantation (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Pour les patients qui ont reçu une transplantation d’organe solide autre que rénale, la dose recommandée est de 900 mg (deux comprimés de Valganciclovir 450 mg) une fois par jour, dans les 10 jours suivant la transplantation et jusqu’à 100 jours après la transplantation.

Autant que possible, les comprimés doivent être pris avec de la nourriture.

Population pédiatrique

Chez les patients transplantés d’organes solides pédiatriques, âgés de la naissance, présentant un risque de CMV, la dose quotidienne recommandée de valganciclovir est basée sur la surface corporelle (BSA) et la clairance de la créatinine (CrCl) dérivées de la formule de Schwartz (CrCLS), et est calculé en utilisant l’équation ci-dessous:

Dose pédiatrique (mg) = 7 x BSA x CrCLS (voir la formule de Mosteller BSA et la formule de clairance de Schwartz Creatinine ci-dessous).

Si la clairance de Schwartz de la créatinine calculée dépasse 150 mL / min / 1,73 m 2 , alors une valeur maximale de 150 mL / min / 1,73 m2 devrait être utilisée dans l’équation.

où k = 0,45 * pour les patients âgés de moins de 2 ans, 0,55 pour les garçons de 2 à 13 ans et les filles de 2 à 16 ans et 0,7 pour les garçons de 13 à 16 ans. Se référer à la posologie chez l’adulte pour les patients de plus de 16 ans.

Les valeurs de k fournies sont basées sur la méthode Jaffe de mesure de la créatinine sérique et peuvent nécessiter une correction lorsque des méthodes enzymatiques sont utilisées.

* Pour les sous-populations appropriées, une diminution de la valeur de k peut également être nécessaire (par exemple chez les patients pédiatriques ayant un faible poids à la naissance).

Pour les patients transplantés rénaux pédiatriques, la dose de mg recommandée une fois par jour (7 x BSA x CrCLS) devrait commencer dans les 10 jours après la transplantation et continuer jusqu’à 200 jours après la transplantation.

Pour les patients pédiatriques ayant reçu une greffe d’organe autre que rénal, la dose de 1 mg par jour recommandée (7 x BSA x CrCLS) doit commencer dans les 10 jours suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 100 jours après la transplantation.

Toutes les doses calculées doivent être arrondies à l’incrément de 25 mg le plus proche pour la dose livrable réelle. Si la dose calculée dépasse 900 mg, une dose maximale de 900 mg doit être administrée. La solution buvable est la formulation préférée puisqu’elle permet d’administrer une dose calculée selon la formule ci-dessus, mais des comprimés pelliculés de valganciclovir peuvent être utilisés si les doses calculées sont inférieures à 10% des doses de comprimés disponibles et que le patient est capable d’avaler des comprimés. Par exemple, si la dose calculée est comprise entre 405 mg et 495 mg, un comprimé de 450 mg peut être pris.

Il est recommandé de surveiller régulièrement les taux sériques de créatinine et de tenir compte des modifications de la taille et du poids corporel, et d’adapter la dose de manière appropriée pendant la période de prophylaxie.

Instructions de dosage spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale:

Les taux sériques de créatinine ou la clairance de la créatinine doivent être surveillés attentivement. L’ajustement de la posologie est nécessaire en fonction de la clairance de la créatinine, comme indiqué dans le tableau ci-dessous (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une clairance de la créatinine estimée (ml / min) peut être liée à la créatinine sérique par les formules suivantes:

Pour les femelles = 0,85 × valeur masculine

CrCl (ml / min)

Dose d’induction du valganciclovir

Dose de maintenance / prévention du valganciclovir

≥ 60

900 mg (2 comprimés) deux fois par jour

900 mg (2 comprimés) une fois par jour

40 – 59

450 mg (1 comprimé) deux fois par jour

450 mg (1 comprimé) une fois par jour

25 – 39

450 mg (1 comprimé) une fois par jour

450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours

10 – 24

450 mg (1 comprimé) tous les 2 jours

450 mg (1 comprimé) deux fois par semaine

<10

non recommandé

non recommandé

Patients subissant une hémodialyse:

Pour les patients sous hémodialyse (CrCl <10 ml / min), une dose recommandée ne peut pas être administrée. Par conséquent, les comprimés pelliculés de valganciclovir ne doivent pas être utilisés chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance hépatique:

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de valganciclovir n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique:

Le dosage des patients SOT pédiatriques est individualisé en fonction de la fonction rénale du patient, ainsi que de la longueur et du poids du corps.

Patients âgés:

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population de patients.

Les patients atteints de leucopénie sévère, de neutropénie, d’anémie, de thrombocytopénie et de pancytopénie;

Voir rubrique 4.4 avant le début du traitement.

En cas de détérioration significative du nombre de globules sanguins au cours du traitement par le valganciclovir, un traitement par des facteurs de croissance hématopoïétiques et / ou une interruption du traitement doit être envisagé (voir rubriques 4.4).

Méthode d’administration

Le valganciclovir est administré par voie orale et, dans la mesure du possible, doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2).

Chez les patients pédiatriques qui sont incapables d’avaler des comprimés pelliculés de valganciclovir, la poudre de valganciclovir pour solution buvable peut être administrée.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

Les comprimés ne doivent pas être brisés ou écrasés. Étant donné que le valganciclovir est considéré comme un tératogène et un carcinogène potentiel chez l’homme, des précautions doivent être prises lors de la manipulation de comprimés cassés (voir rubrique 4.4). Éviter le contact direct des comprimés brisés ou écrasés avec la peau ou les muqueuses. Si un tel contact se produit, lavez soigneusement avec de l’eau et du savon, rincez abondamment les yeux avec de l’eau stérile ou de l’eau claire si l’eau stérile n’est pas disponible.

4.3 Contre-indications

Le valganciclovir est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au valganciclovir, au ganciclovir ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

En raison de la similarité de la structure chimique du valganciclovir (substance active de ce médicament) et de celle de l’aciclovir et du valaciclovir, une réaction d’hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible. Par conséquent, le valganciclovir est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l’aciclovir et au valaciclovir.

Le valganciclovir est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avant l’instauration du traitement par valganciclovir, les patients doivent être informés des risques potentiels pour le fœtus. Des études chez l’animal ont montré que le ganciclovir était mutagène, tératogène, aspermatogène et cancérogène, et qu’il était un suppresseur de la fertilité féminine. Le valganciclovir doit donc être considéré comme un agent tératogène et cancérogène potentiel chez l’homme, susceptible de provoquer des anomalies congénitales et des cancers (voir rubrique 5.3). Il est également probable que le valganciclovir provoque une inhibition temporaire ou permanente de la spermatogenèse. Les femmes en âge de procréer doivent être avisées d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Il faut conseiller aux hommes de pratiquer une contraception de barrière pendant le traitement, et pendant au moins 90 jours par la suite, sauf s’il est certain que la partenaire féminine n’est pas à risque de grossesse (voir rubriques 4.6 , 4.8 et 5.3).

Le valganciclovir a le potentiel de provoquer une cancérogénicité et une toxicité reproductive à long terme.

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombocytopénie, une pancytopénie, une dépression de la moelle osseuse et une anémie aplasique sévères ont été observées chez des patients traités par le valganciclovir (et le ganciclovir). Le traitement ne doit pas être initié si la numération absolue des neutrophiles est inférieure à 500 cellules / μl, ou si la numération plaquettaire est inférieure à 25000 / μl ou si le taux d’hémoglobine est inférieur à 8 g / dl (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Lors de l’extension de la prophylaxie au-delà de 100 jours, le risque possible de développer une leucopénie et une neutropénie doit être pris en compte (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1).

Le valganciclovir doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une cytopénie hématologique préexistante ou ayant des antécédents de cytopénie hématologique liée au médicament et chez les patients recevant une radiothérapie.

Il est recommandé de surveiller régulièrement la numération globulaire et la numération plaquettaire pendant le traitement. Une surveillance hématologique accrue peut être justifiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale et de pédiatrie, au minimum chaque fois que le patient fréquente la clinique de transplantation. Chez les patients développant une leucopénie, une neutropénie, une anémie et / ou une thrombocytopénie sévères, il est recommandé d’envisager un traitement avec des facteurs de croissance hématopoïétiques et / ou une interruption du traitement (voir rubrique 4.2).

La biodisponibilité du ganciclovir après une dose unique de 900 mg de valganciclovir est d’environ 60%, comparativement à environ 6% après l’administration de 1 000 mg de ganciclovir oral (sous forme de gélules). Une exposition excessive au ganciclovir peut être associée à des effets indésirables potentiellement mortels. Par conséquent, il est recommandé de respecter scrupuleusement les recommandations posologiques lors de l’instauration du traitement, lors du passage du traitement d’induction au traitement d’entretien et chez les patients qui peuvent passer du ganciclovir oral au valganciclovir, car le valganciclovir ne peut remplacer les ganciclovir en capsules individuelles. Les patients qui quittent le ganciclovir en capsules doivent être informés du risque de surdosage s’ils prennent plus que le nombre prescrit de comprimés de Valganciclovir (voir rubriques 4.2 et 4.9).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, des ajustements posologiques basés sur la clairance de la créatinine sont nécessaires (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Le valganciclovir ne doit pas être utilisé chez les patients sous hémodialyse (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Des convulsions ont été rapportées chez des patients prenant de l’imipénème-cilastatine et du ganciclovir. Le valganciclovir ne doit pas être utilisé de manière concomitante avec l’imipénem-cilastatine à moins que les bénéfices potentiels ne l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 4.5).

Les patients traités par valganciclovir et (a) didanosine, (b) les médicaments connus pour être myélosuppresseurs (par exemple la zidovudine) ou (c) les substances affectant la fonction rénale doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes de toxicité supplémentaire (voir rubrique 4.5).

L’étude clinique contrôlée utilisant le valganciclovir pour le traitement prophylactique de la maladie à CMV en transplantation, comme détaillé dans la section 5.1, n’incluait pas les patients transplantés pulmonaires et intestinaux. Par conséquent, l’expérience chez ces patients transplantés est limitée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions médicamenteuses avec le valganciclovir

Des études d’interaction médicamenteuse in vivo avec le valganciclovir n’ont pas été réalisées. Puisque le valganciclovir est largement et rapidement métabolisé en ganciclovir; Des interactions médicamenteuses associées au ganciclovir sont attendues pour le valganciclovir.

Interactions médicamenteuses avec le ganciclovir

Imipénème-cilastatine

Des convulsions ont été rapportées chez des patients prenant simultanément du ganciclovir et de l’imipénem-cilastatine. Ces médicaments ne doivent pas être utilisés de manière concomitante à moins que les bénéfices potentiels l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 4.4).

Probénécide

Le probénécide administré par voie orale avec le ganciclovir a entraîné une diminution statistiquement significative de la clairance rénale du ganciclovir (20%), ce qui a entraîné une augmentation statistiquement significative de l’exposition (40%). Ces changements étaient compatibles avec un mécanisme d’interaction impliquant la compétition pour la sécrétion tubulaire rénale. Par conséquent, les patients prenant du probénécide et du valganciclovir doivent faire l’objet d’une surveillance étroite de la toxicité du ganciclovir.

Trimethoprim

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n’a été observée lorsque le triméthoprime et le ganciclovir oral étaient administrés en association. Cependant, il existe un potentiel de toxicité à améliorer puisque les deux médicaments sont connus pour être myélosuppresseurs et, par conséquent, les deux médicaments ne doivent être utilisés de manière concomitante que si les avantages potentiels l’emportent sur les risques.

Mycophénolate Mofétil

Étant donné que le mycophénolate mofétil (MMF) et le ganciclovir peuvent causer une neutropénie et une leucopénie, il faut surveiller la toxicité des additifs chez les patients.

Stavudine

Aucune interaction cliniquement significative n’a été observée lorsque la stavudine et le ganciclovir oral ont été administrés en association.

Zidovudine

Lorsque la zidovudine a été administrée en présence de ganciclovir par voie orale, une légère augmentation (17%), mais statistiquement significative, de l’ASC de la zidovudine a été observée. Il y avait aussi une tendance à la baisse des concentrations de ganciclovir lors de l’administration de zidovudine, bien que cela ne soit pas statistiquement significatif. Cependant, étant donné que la zidovudine et le ganciclovir peuvent tous deux entraîner une neutropénie et une anémie, certains patients peuvent ne pas tolérer un traitement concomitant à dose complète (voir rubrique 4.4).

Didanosine

Les concentrations plasmatiques de didanosine se sont révélées régulièrement augmentées lors de l’administration de ganciclovir (par voie intraveineuse et orale). À des doses orales de ganciclovir de 3 et 6 g / jour, une augmentation de l’ASC de la didanosine allant de 84 à 124% a été observée, ainsi que des doses intraveineuses de 5 et 10 mg / kg / jour. une didanosine allant de 38 à 67% a été observée. Il n’y avait pas d’effet cliniquement significatif sur les concentrations de ganciclovir. Les patients doivent être étroitement surveillés pour la toxicité de la didanosine (voir rubrique 4.4).

Autres antirétroviraux (y compris traitement contre le VIH, VHB / VHC)

À des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes de ganciclovir et d’autres antiviraux pour l’inhibition du virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou du VHB / VHC, il est peu probable qu’il y ait un effet synergique ou antagoniste sur l’activité du ganciclovir ou des autres antiviraux. Le taux de valganciclovir ou de ganciclovir est faible en raison de l’absence d’implication du cytochrome P450 dans le métabolisme du valganciclovir ou du ganciclovir. De plus, le ganciclovir n’est pas un substrat de la glycoprotéine P et n’affecte pas l’UDP-glucuronosyl-transférase (enzyme UGT). Par conséquent, les interactions métaboliques et de transport médicamenteux du valganciclovir ou du ganciclovir avec les classes d’antiviraux suivantes sont considérées improbables:

• Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), par exemple la rilpivirine, l’étravirine, l’éfavirenz

• Inhibiteurs de la protéase (IP), par exemple le darunavir, le bocéprévir et le télaprévir

• Inhibiteurs d’entrée (inhibiteur de fusion et antagoniste des co-récepteurs CCR5), par exemple enfuvirtide et maraviroc

• Inhibiteur du transfert du brin de l’intégrase du VIH (INSTI), par exemple le raltégravir

Comme le ganciclovir est excrété par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active (section 5.2), l’administration concomitante de valganciclovir avec des médicaments antiviraux partageant la voie de sécrétion tubulaire peut modifier les concentrations plasmatiques du valganciclovir et / ou du médicament administré en concomitance. Certains exemples comprennent les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) (y compris ceux utilisés pour le traitement du VHB), par exemple la lamivudine, l’emtricitabine, le ténofovir, l’adéfovir et l’entécavir. La clairance rénale du ganciclovir peut également être inhibée en raison de la néphrotoxicité causée par des médicaments tels que le cidofovir, le foscarnet, les INTI (p. Ex. Le ténofovir, l’adéfovir). L’utilisation concomitante du valganciclovir avec l’un de ces médicaments ne doit être envisagée que si les bénéfices potentiels l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 4.4).

Autres interactions médicamenteuses potentielles

La toxicité peut être augmentée lorsque le valganciclovir est co-administré avec d’autres médicaments qui inhibent la réplication de populations cellulaires se divisant rapidement, comme la moelle osseuse, les testicules et les couches germinales de la peau et la muqueuse gastro-intestinale, ou sont administrés immédiatement avant ou après. Des exemples de ces types de médicaments sont la dapsone, la pentamidine, la flucytosine, la vincristine, la vinblastine, l’adriamycine, l’amphotéricine B, les associations triméthoprime / sulpha, les analogues nucléosidiques, l’hydroxyurée et les interférons pégylés / ribavirine (avec ou sans bocéprévir ou télaprévir).

L’utilisation concomitante du valganciclovir avec tous ces médicaments ne doit être envisagée que si les bénéfices potentiels l’emportent sur les risques potentiels (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les mâles et les femelles

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Il faut conseiller aux patients de pratiquer une contraception de barrière pendant et au moins 90 jours après le traitement par valganciclovir, sauf s’il est certain que la partenaire féminine n’est pas à risque de grossesse (voir rubrique 5.3).

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation du valganciclovir chez la femme enceinte. Son métabolite actif, le ganciclovir, diffuse facilement à travers le placenta humain. Sur la base de son mécanisme d’action pharmacologique et de sa toxicité pour la reproduction observés dans des études menées chez l’animal avec le ganciclovir (voir rubrique 5.3), il existe un risque théorique de tératogénicité chez l’homme.

Les comprimés de valganciclovir ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse à moins que le bénéfice thérapeutique pour la mère l’emporte sur le risque potentiel de dommages tératogènes pour l’enfant.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le ganciclovir est excrété dans le lait maternel, mais on ne peut exclure la possibilité que le ganciclovir soit excrété dans le lait maternel et cause des réactions indésirables graves chez le nourrisson. Par conséquent, l’allaitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet du valganciclovir sur la fertilité n’est disponible. Les études de fertilité n’ont pas été répétées avec le valganciclovir en raison de la conversion rapide et étendue du valganciclovir en ganciclovir dans le corps. Le ganciclovir est associé à une altération de la fertilité dans les études animales (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Des convulsions, une sédation, des étourdissements, une ataxie et / ou une confusion ont été rapportés lors de l’utilisation du valganciclovir et / ou du ganciclovir. S’ils se produisent, ces effets peuvent affecter les tâches exigeant de la vigilance, y compris la capacité du patient à conduire et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

Le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir, qui est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir après administration orale. Les effets indésirables connus pour être associés à l’utilisation du ganciclovir peuvent survenir avec le valganciclovir. Tous les effets indésirables observés lors des études cliniques sur le valganciclovir ont déjà été observés avec le ganciclovir. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés après l’administration de valganciclovir chez l’adulte sont la neutropénie, l’anémie et la diarrhée .

Le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de diarrhée que le ganciclovir intraveineux. De plus, le valganciclovir est associé à un risque plus élevé de neutropénie et de leucopénie que le ganciclovir oral.

Une neutropénie sévère (ANC <500 cellules / μl) est plus fréquente chez les patients atteints de SIDA atteints de rétinite à CMV traités par le valganciclovir que chez les transplantés d’organes recevant du valganciclovir (voir rubrique 4.4).

La fréquence des effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec le valganciclovir, le ganciclovir oral ou le ganciclovir intraveineux est présentée dans le tableau ci-dessous. Les réactions défavorables énumérées ont été annoncées dans les essais cliniques dans les patients avec le SIDA pour le traitement d’induction ou d’entretien de la rétinite de CMV, ou dans les patients transplantés de foie, de rein ou de coeur pour la prophylaxie de la maladie de CMV. Le terme (sévère) entre parenthèses dans le tableau indique que la réaction indésirable a été rapportée chez des patients d’intensité légère / modérée et d’intensité sévère / potentiellement mortelle à cette fréquence spécifique.

Le profil d’innocuité global du valganciclovir n’a pas changé avec l’extension de la prophylaxie jusqu’à 200 jours chez les patients adultes transplantés rénaux à haut risque de maladie à CMV (D + / R). La leucopénie a été rapportée avec une incidence légèrement plus élevée dans le bras 200 jours alors que l’incidence de neutropénie, d’anémie et de thrombocytopénie était similaire dans les deux bras.

b. Liste tabulée des effets indésirables

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Système de corps

très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1000 à <1/100)

Rare

(≥1 / 10,000 à <1/1000)

Infections et infestations

Candidose orale, septicémie (bactériémie, virémie), cellulite, infection des voies urinaires

Troubles du système sanguin et lymphatique

Neutropénie (sévère), anémie

Anémie sévère, thrombocytopénie (sévère), leucopénie (sévère), pancytopénie (sévère)

Défaillance de la moelle osseuse

L’anémie aplasique

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Troubles métaboliques et nutritionnels

Diminution de l’appétit, anorexie

Troubles psychiatriques

Dépression, anxiété, confusion, pensée anormale

Agitation, trouble psychotique, hallucination

Troubles du système nerveux

Maux de tête, insomnie, dysgueusie (perturbation du goût), hypoesthésie, paresthésie, neuropathie périphérique, étourdissements, convulsions

Tremblement

Troubles oculaires

Œdème maculaire, décollement de la rétine, corps flottants du vitré, douleur oculaire

Perturbation visuelle, conjonctivite

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Douleur à l’oreille

Surdité

Troubles cardiaques

Arythmie

Troubles vasculaires

Hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

La toux

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

Nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, dyspepsie, constipation, flatulence, dysphagie

Distension abdominale, ulcération buccale, pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Fonction hépatique (sévère) anormale, augmentation de la phosphatase alcaline du sang, augmentation de l’aspartate aminotransférase

Alanine aminotransférase accrue

Peau et troubles sous-cutanés

Dermatite, sueurs nocturnes, prurit

Alopécie, urticaire, peau sèche

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Douleurs dorsales, myalgies, arthralgies, spasmes musculaires

Troubles rénaux et urinaires

La clairance de la créatinine a diminué, insuffisance rénale

Hématurie, insuffisance rénale

Système reproducteur et troubles mammaires

Infertilité masculine

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue, pyrexie, frissons, douleur, douleur thoracique, malaise, asthénie

Enquêtes

Le poids a diminué, la créatinine sanguine a augmenté

Une thrombocytopénie sévère peut être associée à un saignement potentiellement mortel.

Le décollement de la rétine n’a été signalé que chez les patients atteints du SIDA traités par le valganciclovir pour une rétinite à CMV.

c. Population pédiatrique

Le valganciclovir a été étudié chez 179 transplantés d’organes solides présentant un risque de CMV (âgés de 3 semaines à 16 ans) et chez 133 nouveau-nés atteints de CMV congénitale symptomatique (âgés de 2 à 31 jours), avec une durée d’exposition au ganciclovir comprise entre de 2 à 200 jours.

Les réactions défavorables les plus fréquemment annoncées sur le traitement dans les essais cliniques de pédiatrie étaient la diarrhée, la nausée, la neutropénie, la leucopénie et l’anémie.

Chez les patients transplantés d’organes solides, le profil de sécurité global était similaire chez les patients pédiatriques par rapport aux adultes. Cependant, les taux de certains événements indésirables, tels que l’infection des voies respiratoires supérieures, la pyrexie, la douleur abdominale et la dysurie, qui peuvent être caractéristiques de la population pédiatrique, ont été signalés avec une incidence plus élevée en pédiatrie que chez les adultes. La neutropénie a également été rapportée avec une incidence légèrement plus élevée dans les deux études menées chez des patients transplantés d’organes solides pédiatriques par rapport aux adultes, mais il n’y avait pas de corrélation entre neutropénie et événements indésirables infectieux dans la population pédiatrique.

Chez les patients pédiatriques ayant subi une transplantation rénale, l’augmentation de l’exposition au valganciclovir jusqu’à 200 jours n’a pas été associée à une augmentation globale de l’incidence des événements indésirables. L’incidence des neutropénies sévères (ANC <500 / μL) était plus élevée chez les patients pédiatriques traités jusqu’au jour 200 que chez les patients pédiatriques traités jusqu’au jour 100 et comparés aux transplantés rénaux adultes traités jusqu’au jour 100 ou au jour 200 (voir rubrique 4.4 ).

Seules des données limitées sont disponibles chez les nouveau-nés ou les nourrissons atteints d’une infection à CMV congénitale symptomatique et traités par le valganciclovir, mais la tolérance semble correspondre au profil d’innocuité connu du valganciclovir / ganciclovir.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Expérience de surdosage avec Valganciclovir

Un adulte a développé une dépression mortelle de la moelle osseuse (aplasie médullaire) après plusieurs jours d’administration qui était au moins 10 fois supérieure à celle recommandée pour le degré d’insuffisance rénale du patient (diminution de la clairance de la créatinine).

Un surdosage en valganciclovir pourrait également entraîner une augmentation de la toxicité rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

L’hémodialyse et l’hydratation peuvent être bénéfiques pour réduire les taux plasmatiques chez les patients recevant une surdose de valganciclovir (voir rubrique 5.2).

Expérience de surdosage avec le ganciclovir intraveineux

Des cas de surdosage avec du ganciclovir administré par voie intraveineuse ont été signalés à la suite d’essais cliniques et après la commercialisation. Dans certains de ces cas, aucun événement indésirable n’a été signalé. La majorité des patients ont présenté un ou plusieurs des effets indésirables suivants:

Toxicité hématologique: pancytopénie, dépression médullaire, aplasie médullaire, leucopénie, neutropénie, granulocytopénie.

Hépatotoxicité : hépatite, trouble de la fonction hépatique.

Toxicité rénale : aggravation de l’hématurie chez un patient présentant une insuffisance rénale préexistante, une insuffisance rénale aiguë, une créatininémie élevée.

Toxicité gastrointestinale : douleurs abdominales, diarrhée, vomissements.

Neurotoxicité : tremblement généralisé, convulsion.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, nucléosides et nucléotides excl. Inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC: J05A B14.

Mécanisme d’action:

Le valganciclovir est un ester L-valyl (promédicament) du ganciclovir. Après administration orale, le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir par les estérases intestinales et hépatiques. Le ganciclovir est un analogue synthétique de la 2′-désoxyguanosine et inhibe la réplication des virus de l’herpès in vitro et in vivo . Les virus humains sensibles comprennent le cytomégalovirus humain (HCMV), le virus de l’herpès simplex 1 et 2 (HSV-1 et HSV-2), le virus de l’herpès humain -6, -7 et -8 (HHV-6, HHV-7, HHV8) , Le virus d’Epstein-Barr (EBV), le virus de la varicelle-zona (VZV) et le virus de l’hépatite B (HBV).

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en monophosphate de ganciclovir par la protéine kinase virale, pUL97. Une phosphorylation supplémentaire se produit par des kinases cellulaires pour produire du ganciclovir triphosphate, qui est ensuite lentement métabolisé de manière intracellulaire. Il a été démontré que le métabolisme du triphosphate se produit dans les cellules infectées par le HSV et le HCMV avec des demi-vies de 18 et de 6 à 24 heures respectivement, après l’élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation dépend en grande partie de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les cellules infectées par le virus.

L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par: (a) l’inhibition compétitive de l’incorporation de désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN par l’ADN polymérase virale et (b) l’incorporation du ganciclovir triphosphate dans l’ADN viral limitation, allongement supplémentaire de l’ADN viral.

Activité antivirale

L’activité antivirale in vitro, mesurée en IC 50 du ganciclovir contre le CMV, est comprise entre 0,08 μM (0,02 μg / ml) et 14 μM (3,5 μg / ml).

L’effet antiviral clinique du valganciclovir a été démontré dans le traitement des patients atteints du sida avec une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée. L’excrétion de CMV a diminué dans l’urine de 46% (32/69) des patients à l’entrée de l’étude à 7% (4/55) des patients après quatre semaines de traitement valganciclovir.

Efficacité clinique et sécurité

Patients adultes

Traitement de la rétinite à CMV:

Les patients présentant une rétinite à CMV nouvellement diagnostiquée ont été randomisés dans une étude pour un traitement d’induction avec soit 900 mg de valganciclovir bid ou 5 mg / kg de ganciclovir intraveineux. La proportion de patients présentant une progression photographique de la rétinite à CMV était comparable dans les deux groupes de traitement. et 7/71 patients progressant dans les bras intraveineux ganciclovir et valganciclovir respectivement.

Après l’administration du traitement d’induction, tous les patients de cette étude ont reçu un traitement d’entretien par le valganciclovir administré à la dose de 900 mg une fois par jour. Le temps moyen (médian) entre la randomisation et la progression de la rétinite à CMV dans le groupe recevant un traitement d’induction et d’entretien par valganciclovir était de 226 (160) jours et dans le groupe recevant un traitement d’induction par ganciclovir intraveineux et un traitement d’entretien par valganciclovir était de 219 (125) jours. .

Prévention de la maladie à CMV en transplantation:

Une étude de comparaison clinique active à double insu et double placebo a été réalisée chez des transplantés cardiaques, hépatiques et rénaux (patients transplantés pulmonaires et gastro-intestinaux non inclus dans l’étude) à haut risque de maladie à CMV (D + / R-). ) qui ont reçu du valganciclovir (900 mg od) ou du ganciclovir oral (1000 mg trois fois par jour) à partir de 10 jours de la transplantation jusqu’au jour 100 après la transplantation. L’incidence de la maladie à CMV (syndrome CMV + envahissement tissulaire) au cours des 6 mois suivant la transplantation était de 12,1% dans le bras valganciclovir (n = 239) contre 15,2% dans le bras ganciclovir oral (n = 125). La grande majorité des cas sont survenus après l’arrêt de la prophylaxie (après 100 jours), les cas dans le bras valganciclovir ayant eu lieu en moyenne plus tard que ceux du bras ganciclovir par voie orale. L’incidence du rejet aigu au cours des six premiers mois était de 29,7% chez les patients randomisés pour le valganciclovir comparé à 36,0% dans le bras ganciclovir oral, l’incidence de la perte de greffe étant équivalente chez 0,8% des patients dans chaque bras.

Une étude en double aveugle contrôlée contre placebo a été menée chez 326 patients transplantés rénaux présentant un risque élevé de maladie à CMV (D + / R-) afin d’évaluer l’efficacité et l’innocuité de la prophylaxie par valvanciclovir CMV de 100 à 200 jours après la greffe. Les patients ont été randomisés (1: 1) pour recevoir des comprimés de valganciclovir (900 mg od) dans les 10 jours suivant la transplantation soit jusqu’au jour 200 après la transplantation ou jusqu’au jour 100 après la transplantation suivi de 100 jours de placebo.

La proportion de patients ayant développé une maladie à CMV au cours des 12 premiers mois post-transplantation est indiquée dans le tableau ci-dessous.

Pourcentage de patients transplantés rénaux atteints d’une maladie à CMV 1 , population ITT de 12 mois

Valganciclovir

900 mg d’od

100 jours

(N = 163)

Valganciclovir

900 mg d’od

200 jours

(N = 155)

Entre la différence de groupe de traitement

Patients atteints d’une maladie à CMV confirmée ou supposée 2

71 (43,6%)

[35,8%; 51,5%]

36 (23,2%)

[16,8%; 30,7%]

20,3%

[9,9%; 30,8%]

Patients atteints d’une maladie à CMV confirmée

60 (36,8%)

[29,4%; 44,7%]

25 (16,1%)

[10,7%; 22,9%]

20,7%

[10,9%; 30,4%]

1 La maladie à CMV est définie soit par le syndrome CMV soit par le CMV invasif tissulaire. 2 Le CMV confirmé est un cas cliniquement confirmé de maladie à CMV. Les patients étaient supposés avoir une maladie à CMV s’il n’y avait pas d’évaluation de la semaine 52 et pas de confirmation de la maladie à CMV avant ce moment.

A Les résultats trouvés jusqu’à 24 mois étaient en ligne avec les résultats jusqu’à 12 mois: La maladie à CMV confirmée ou supposée était de 48,5% dans le bras de traitement de 100 jours contre 34,2% dans le bras de traitement de 200 jours; la différence entre les groupes de traitement était de 14,3% [3,2%; 25,3%].

Les patients atteints d’une maladie à CMV ont été significativement moins exposés à la maladie à CMV après la prophylaxie par le CMV avec le valganciclovir jusqu’au jour 200 après la transplantation que chez les patients ayant reçu une prophylaxie par le valganciclovir jusqu’au jour 100 après la greffe.

Le taux de survie de la greffe ainsi que l’incidence du rejet aigu prouvé par biopsie étaient similaires dans les deux groupes de traitement. Le taux de survie de la greffe 12 mois après la greffe était de 98,2% (160/163) pour le schéma posologique de 100 jours et de 98,1% (152/155) pour le schéma posologique de 200 jours. Jusqu’à 24 mois après la transplantation, quatre autres cas de perte de greffe ont été rapportés, tous dans le groupe posologique de 100 jours. L’incidence du rejet aigu prouvé par biopsie 12 mois après la greffe était de 17,2% (28/163) pour le schéma posologique de 100 jours et de 11,0% (17/155) pour le schéma posologique de 200 jours. Jusqu’à 24 mois après la greffe, un autre cas a été signalé dans le groupe posologique de 200 jours.

Résistance virale

Un virus résistant au ganciclovir peut survenir après une administration chronique de valganciclovir par sélection de mutations dans le gène de la kinase virale (UL97) responsable de la monophosphorylation du ganciclovir et / ou du gène de la polymérase virale (UL54). Dans les isolats cliniques, sept substitutions canoniques UL97, M460V / I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W sont les substitutions de résistance au ganciclovir les plus fréquemment rapportées. Les virus contenant des mutations dans le gène UL97 sont résistants au ganciclovir seul, alors que les virus avec des mutations dans le gène UL54 sont résistants au ganciclovir, mais peuvent présenter une résistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent également la polymérase virale.

Traitement de la rétinite à CMV:

L’analyse génotypique du CMV dans les isolats de leucocytes polymorphonucléaires (PMNL) de 148 patients atteints de rétinite à CMV inclus dans une étude clinique a montré que 2,2%, 6,5%, 12,8% et 15,3% contenaient des mutations UL97 après 3, 6, 12 et 18 mois, respectivement, du traitement par le valganciclovir.

Prévention de la maladie à CMV en transplantation:

Étude de comparateur actif

La résistance a été étudiée par analyse génotypique du CMV dans des échantillons de PMNL collectés i) au jour 100 (fin de la prophylaxie médicamenteuse à l’étude) et ii) en cas de suspicion de CMV jusqu’à 6 mois après la transplantation. Parmi les 245 patients randomisés pour recevoir le valganciclovir, 198 échantillons du jour 100 étaient disponibles pour le test et aucune mutation de résistance au ganciclovir n’a été observée. Cela se compare à 2 mutations de résistance au ganciclovir détectées dans les 103 échantillons testés (1,9%) pour les patients du groupe de comparaison ganciclovir par voie orale.

Sur les 245 patients randomisés pour recevoir le valganciclovir, des échantillons de 50 patients atteints d’une maladie à CMV ont été testés et aucune mutation de résistance n’a été observée. Parmi les 127 patients randomisés dans le groupe de comparaison ganciclovir, des échantillons de 29 patients atteints d’une maladie à CMV ont été testés, à partir desquels deux mutations de résistance ont été observées, donnant une incidence de résistance de 6,9%.

Etendre l’étude prophylactique de 100 à 200 jours après la greffe

Une analyse génotypique a été réalisée sur les gènes UL54 et UL97 issus de virus extraits de 72 patients répondant aux critères d’analyse de résistance: patients ayant présenté une charge virale positive (> 600 copies / ml) en fin de prophylaxie et / ou patients confirmés Maladie à CMV jusqu’à 12 mois (52 semaines) après la greffe. Trois patients dans chaque groupe de traitement avaient une mutation connue de résistance au ganciclovir.

Population pédiatrique

Traitement de la rétinite à CMV:

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à effectuer des études sur le valganciclovir dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’infection par le CMV chez les patients immunodéprimés (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Prévention de la maladie à CMV en transplantation

Une étude de pharmacocinétique et d’innocuité de phase II chez des patients transplantés d’organes pleins (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63) recevant du valganciclovir une fois par jour pendant 100 jours selon l’algorithme de dosage pédiatrique (voir section 4.2) a produit des expositions similaires. chez l’adulte (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de 12 semaines. L’état sérologique du CMV D / R à l’inclusion était D + / R- chez 40%, D + / R + chez 38%, D- / R + chez 19% et D- / R- chez 3% des cas. La présence de virus CMV a été rapportée chez 7 patients. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux observés chez l’adulte (voir rubrique 4.8).

Une étude de tolérance de phase IV chez des patients transplantés rénaux pédiatriques (âgés de 1 à 16 ans, n = 57) recevant du valganciclovir une fois par jour pendant 200 jours selon l’algorithme posologique (voir rubrique 4.2) a entraîné une faible incidence de CMV. Le suivi après le traitement était de 24 semaines. L’état sérologique CMV D / R à l’inclusion était D + / R + chez 45%, D + / R chez 39%, D / R + chez 7%, D- / R chez 7% et ND / R + chez 2% des cas. Une virémie à CMV a été rapportée chez 3 patients et un cas de syndrome CMV a été suspecté chez un patient mais non confirmé par PCR CMV par le laboratoire central. Les effets indésirables observés étaient de nature similaire à ceux observés chez l’adulte (voir rubrique 4.8).

Ces données soutiennent l’extrapolation des données d’efficacité des adultes aux enfants et fournissent des recommandations posologiques pour les patients pédiatriques.

Une étude de pharmacocinétique de phase I chez des transplantés cardiaques (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14) ayant reçu une seule dose quotidienne de valganciclovir selon l’algorithme de dosage pédiatrique (voir rubrique 4.2) a produit des expositions similaires à ceux chez les adultes (voir rubrique 5.2). Le suivi après le traitement était de 7 jours. Le profil d’innocuité concordait avec d’autres études pédiatriques et chez l’adulte, bien que le nombre de patients et l’exposition au valganciclovir aient été limités dans cette étude.

CMV congénital

L’efficacité et la tolérance du ganciclovir et / ou du valganciclovir ont été étudiées chez des nouveau-nés et des nourrissons atteints d’une infection à CMV symptomatique congénitale dans deux études.

Dans la première étude, la pharmacocinétique et l’innocuité d’une dose unique de valganciclovir (dose de 14-16-20 mg / kg / dose) ont été étudiées chez 24 nouveau-nés (âgés de 8 à 34 jours) atteints de CMV congénitale symptomatique (voir rubrique 5.2 ). Les nouveau-nés ont reçu 6 semaines de traitement antiviral, tandis que 19 des 24 patients ont reçu jusqu’à 4 semaines de traitement par valganciclovir par voie orale, dans les 2 semaines restantes, ils ont reçu iv ganciclovir. Les 5 patients restants ont reçu de l’iv ganciclovir pendant la plus grande partie de la période d’étude. Dans la seconde étude, l’efficacité et l’innocuité de six semaines versus six mois de traitement par le valganciclovir ont été étudiées chez 109 nourrissons âgés de 2 à 30 jours atteints d’une maladie à CMV congénitale symptomatique. Tous les nourrissons ont reçu du valganciclovir par voie orale à la dose de 16 mg / kg deux fois par semaine pendant six semaines. Après 6 semaines de traitement, les nourrissons ont été randomisés 1: 1 pour poursuivre le traitement par valganciclovir à la même dose ou recevoir un placebo apparié pour compléter 6 mois de traitement.

Cette indication de traitement n’est actuellement pas recommandée pour le valganciclovir. La conception des études et les résultats obtenus sont trop limités pour permettre des conclusions d’efficacité et de sécurité appropriées sur le valganciclovir.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients séropositifs pour le VIH et le CMV, chez des patients atteints du sida et chez des patients atteints de rétinite à CMV et chez des patients transplantés d’organes solides.

Absorption

Le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir. Il est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal et rapidement et largement métabolisé dans la paroi intestinale et le foie en ganciclovir. L’exposition systémique au valganciclovir est transitoire et faible. La biodisponibilité du ganciclovir après l’administration orale de valganciclovir est d’environ 60% dans toutes les populations de patients étudiées et l’exposition au ganciclovir qui en résulte est semblable à celle observée après son administration intraveineuse (voir ci-dessous). À titre de comparaison, la biodisponibilité du ganciclovir après l’administration de 1000 mg de ganciclovir par voie orale (sous forme de gélules) est de 6 à 8%.

Valganciclovir chez les patients positifs pour le VIH, positifs pour le CMV:

L’exposition systémique de patients positifs pour le VIH, positifs au CMV, après administration deux fois par jour de ganciclovir et de valganciclovir pendant une semaine est:

Paramètre

Ganciclovir (5 mg / kg, iv)

n = 18

Valganciclovir (900 mg, po)

n = 25

Ganciclovir

Valganciclovir

ASC (0 – 12 h) (μg.h / ml)

28,6 ± 9,0

32,8 ± 10,1

0,37 ± 0,22

C max (μg / ml)

10,4 ± 4,9

6,7 ± 2,1

0,18 ± 0,06

L’efficacité du ganciclovir dans l’augmentation du délai de progression de la rétinite à CMV est corrélée avec l’exposition systémique (ASC).

Valganciclovir chez les patients transplantés d’organes solides:

L’exposition systémique à l’état d’équilibre chez les patients greffés d’organes solides au ganciclovir après l’administration quotidienne de ganciclovir et de valganciclovir par voie orale est:

Paramètre

Ganciclovir (1000 mg tid) n = 82

Valganciclovir (900 mg, od.) N = 161

Ganciclovir

ASC (0 – 24 h) (μg.h / ml)

28,0 ± 10,9

46,3 ± 15,2

C max (μg / ml)

1,4 ± 0,5

5,3 ± 1,5

L’exposition systémique du ganciclovir aux transplantés cardiaques, rénaux et hépatiques a été similaire après l’administration orale de valganciclovir selon l’algorithme de dosage de la fonction rénale.

Effet alimentaire

La proportionnalité de la dose par rapport à l’ASC du ganciclovir après l’administration de valganciclovir dans la gamme de doses de 450 à 2625 mg n’a été démontrée que chez les sujets nourris. Lorsque le valganciclovir a été administré avec de la nourriture à la dose recommandée de 900 mg, des valeurs plus élevées ont été observées pour l’ASC moyenne du ganciclovir (environ 30%) et la Cmax moyenne du ganciclovir (environ 14%) qu’à jeun. De plus, la variation interindividuelle de l’exposition au ganciclovir diminue lors de la prise de valganciclovir avec des aliments. Le valganciclovir n’a été administré avec de la nourriture qu’au cours d’études cliniques. Par conséquent, il est recommandé d’administrer le valganciclovir avec de la nourriture (voir rubrique 4.2).

Distribution:

En raison de la conversion rapide du valganciclovir en ganciclovir, la liaison protéique du valganciclovir n’a pas été déterminée. La liaison du ganciclovir aux protéines plasmatiques était de 1 à 2% supérieure aux concentrations de 0,5 et 51 μg / ml. Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vd) du ganciclovir après administration intraveineuse était de 0,680 ± 0,161 l / kg (n = 114).

Biotransformation

Le valganciclovir est rapidement et largement métabolisé en ganciclovir; aucun autre métabolite n’a été détecté. Aucun métabolite du ganciclovir radiomarqué administré par voie orale (dose unique de 1 000 mg) ne représentait plus de 1 à 2% de la radioactivité récupérée dans les fèces ou l’urine.

Élimination

Après l’administration de valganciclovir, l’excrétion rénale, comme le ganciclovir, la filtration glomérulaire et la sécrétion tubulaire active constituent la principale voie d’élimination du valganciclovir. La clairance rénale représente 81,5% ± 22% (n = 70) de la clairance systémique du ganciclovir. Les estimations bayésiennes post hoc pour la clairance apparente moyenne de la population de ganciclovir chez les patients avec CrCl> 60 ml / min est de 14,05 ± 4,13 l / h. Chez les patients insuffisants rénaux, la clairance apparente moyenne du ganciclovir est de 8,46 ± 1,67 l / h (CrCl entre 40 et 60 ml / min) et de 7,00 ± 1,08 l / h (CrCl entre 25 et 40 ml / min). La durée de vie du ganciclovir à partir du valganciclovir est de 4,1 ± 0,9 heure chez les patients séropositifs pour le VIH et le CMV.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Patients atteints d’insuffisance rénale

La diminution de la fonction rénale a entraîné une diminution de la clairance du ganciclovir du valganciclovir et une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Par conséquent, un ajustement de la posologie est nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients subissant une hémodialyse

Chez les patients sous hémodialyse, les doses recommandées de valganciclovir 450 mg ne doivent pas être indiquées. En effet, une dose individuelle de valganciclovir requise pour ces patients est inférieure à la dose de 450 mg. Ainsi, le valganciclovir ne doit pas être utilisé chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de valganciclovir n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. L’insuffisance hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du ganciclovir puisqu’il est excrété par voie rénale et, par conséquent, aucune recommandation de dose spécifique n’est faite.

Patients atteints de fibrose kystique

Dans une étude pharmacocinétique de phase I chez des transplantés pulmonaires avec ou sans fibrose kystique (FK), 31 patients (16 CF / 15 non CF) ont reçu une prophylaxie post-transplantation avec 900 mg / jour de valganciclovir. L’étude a indiqué que la fibrose kystique n’avait pas d’influence statistiquement significative sur l’exposition systémique globale moyenne au ganciclovir chez les transplantés pulmonaires. L’exposition au ganciclovir chez les transplantés pulmonaires était comparable à celle qui s’est avérée efficace dans la prévention de la maladie à CMV chez d’autres receveurs de transplantation d’organe solide.

Population pédiatrique

Lors d’une étude de pharmacocinétique et d’innocuité de phase II chez des enfants transplantés d’organes solides (âgés de 4 mois à 16 ans, n = 63), le valganciclovir a été administré une fois par jour pendant 100 jours. Les paramètres pharmacocinétiques étaient similaires à travers le type d’organe et la tranche d’âge et comparables avec les adultes. La modélisation pharmacocinétique de population a suggéré que la biodisponibilité était d’environ 60%. La clairance était positivement influencée à la fois par la surface corporelle et la fonction rénale.

Lors d’une étude de pharmacocinétique et d’innocuité de phase I chez des transplantés cardiaques pédiatriques (âgés de 3 semaines à 125 jours, n = 14), le valganciclovir a été administré une fois par jour pendant deux jours d’étude. La pharmacocinétique de la population a estimé que la biodisponibilité moyenne était de 64%. Une comparaison des résultats de ces deux études et des résultats pharmacocinétiques de la population adulte montre que les fourchettes d’ASC 0-24h étaient très similaires dans tous les groupes d’âge, y compris chez les adultes. Les valeurs moyennes pour AUC0-24h et Cmax étaient également similaires dans les groupes d’âge pédiatriques <12 ans, bien qu’il y avait une tendance des valeurs moyennes décroissantes pour AUC0-24h et Cmax dans toute la gamme d’âge pédiatrique, qui a semblé corréler avec l’âge croissant . Cette tendance était plus évidente pour les valeurs moyennes de clairance et de demi-vie (t1 / 2), mais il faut s’y attendre puisque la clairance est influencée par les changements de poids, de taille et de fonction rénale associés à la croissance des patients. .

Le tableau suivant résume les fourchettes d’ASC0-24h estimées par le modèle pour le ganciclovir à partir de ces deux études, ainsi que les valeurs d’écart moyen et moyen pour AUC0-24h, Cmax, CL et t ½ pour les groupes d’âge pédiatriques pertinents par rapport aux données adultes

Paramètre PK

Adultes*

Pédiatrie

≥ 18 ans (n = 160)

<4 mois (n = 14)

4 mois – ≤ 2 ans (n = 17)

> 2 – <12 ans (n = 21)

≥ 12 ans – 16 ans (n = 25)

ASC 0-24h (μg h / ml)

46,3 ± 15,2

68,1 ± 19,8

64,3 ± 29,2

59,2 ± 15,1

50,3 ± 15,0

Plage d’AUC 0-24h

15,4 – 116,1

34 – 124

34 – 152

36-108

22-93

Cmax (μg / ml)

5,3 ± 1,5

10,5 ± 3,36

10,3 ± 3,3

9,4 ± 2,7

8.0 ± 2.4

Liquidation (l / h)

12,7 ± 4,5

1,25 ± 0,473

2,5 ± 2,4

4,5 ± 2,9

6,4 ± 2,9

t 1/2 (h)

6,5 ± 1,4

1,97 ± 0,185

3,1 ± 1,4

4,1 ± 1,3

5,5 ± 1,1

* Extrait du rapport d’étude PV 16000

La dose unique quotidienne de valganciclovir dans les deux études décrites ci-dessus était basée sur la surface corporelle (BSA) et la clairance de la créatinine (CrCl) dérivées d’une formule de Schwartz modifiée et calculée à l’aide de l’algorithme de dosage présenté à la section 4.2.

La pharmacocinétique du ganciclovir après l’administration de valganciclovir a également été évaluée dans le cadre de deux études chez des nouveau-nés et des nourrissons atteints d’une maladie à CMV congénitale symptomatique. Dans la première étude, 24 nouveau-nés âgés de 8 à 34 jours ont reçu 6 mg / kg de ganciclovir par voie intraveineuse deux fois par jour. Les patients ont ensuite été traités par valganciclovir par voie orale, où la dose de valganciclovir en poudre pour solution buvable variait de 14 mg / kg à 20 mg / kg deux fois par jour la durée totale du traitement était de 6 semaines. Une dose de 16 mg / kg deux fois par jour de valganciclovir en poudre pour solution buvable a fourni une exposition comparable au ganciclovir à raison de 6 mg / kg de ganciclovir par voie intraveineuse deux fois par jour chez les nouveau-nés et une exposition au ganciclovir similaire à la dose intraveineuse efficace de 5 mg / kg.

Dans la seconde étude, 109 nouveau-nés âgés de 2 à 30 jours ont reçu 16 mg / kg de valganciclovir en poudre pour solution buvable deux fois par jour pendant 6 semaines et 96 patients sur 109 ont été randomisés pour continuer le valganciclovir ou le placebo pendant 6 mois. Cependant, l’ASC 0-12h moyenne était plus faible que l’ASC 0-12h moyenne de la première étude

Le tableau suivant montre les valeurs moyennes de AUC, C max et t ½, y compris les écarts-types par rapport aux données adultes:

Paramètre PK

Adultes

Pédiatrie (nouveau-nés et nourrissons)

5 mg / kg de GAN

Une seule dose

(n = 8)

6 mg / kg de GAN

Deux fois par jour

(n = 19)

16 mg / kg de VAL

Deux fois par jour

(n = 19)

16 mg / kg de VAL

Deux fois par jour

(n = 100)

ASC0-∞ (μg h / mL)

25,4 ± 4,32

ASC0-12h (μg h / mL)

38,2 ± 42,7

30,1 ± 15,1

20,85 ± 5,40

C max (μg / ml)

9,03 ± 1,26

12,9 ± 21,5

5,44 ± 4,04

t 1/2 (h)

3,32 ± 0,47

2,52 ± 0,55

2,98 ± 1,26

2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir, iv

VAL = Valganciclovir, oral

Ces données sont trop limitées pour permettre des conclusions concernant l’efficacité ou les recommandations posologiques pour les patients pédiatriques atteints d’infection à CMV congénitale.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le valganciclovir est un pro-médicament du ganciclovir et, par conséquent, les effets observés avec le ganciclovir s’appliquent également au valganciclovir. La toxicité du valganciclovir dans les études d’innocuité pré-cliniques était la même que celle observée avec le ganciclovir et a été induite à des niveaux d’exposition au ganciclovir comparables ou inférieurs à ceux observés chez les humains ayant reçu la dose d’induction.

Ces résultats étaient la gonadotoxicité (perte de cellules testiculaires) et la néphrotoxicité (urémie, dégénérescence cellulaire), qui étaient irréversibles; myélotoxicité (anémie, neutropénie, lymphocytopénie) et toxicité gastro-intestinale (nécrose des cellules muqueuses), réversibles.

D’autres études ont montré que le ganciclovir est mutagène, cancérogène, tératogène, embryotoxique, aspermatogène (c’est-à-dire qu’il nuit à la fertilité masculine) et qu’il supprime la fertilité féminine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Tablet Core

Cellulose microcristalline (grade 101 et grade 102)

Crospovidone (type B)

Povidone (K – 30)

Stéarate de magnésium

Film-revêtement

Hypromellose (3 cP, 6 cP)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Polysorbate 80

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés pelliculés de valganciclovir sont disponibles en plaquettes thermoformées en feuille de polyamide / feuille d’aluminium / feuille de PVC-aluminium et en flacon de PEHD avec fermeture en polypropylène et matière de remplissage en coton.

Pack-tailles:

Blisters: 10, 60 et 100 comprimés pelliculés.

Packs HDPE: 60 et 1000 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limitée

Ares Block, Parc d’affaires Odyssey

West End Road

Ruislip HA4 6QD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0406

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

21/10/2014

10. Date de révision du texte

17/03/2017