Vagifem 10 microgrammes comprimés vaginaux


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1. Nom du médicament

Vagifem 10 microgrammes de comprimés vaginaux.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé vaginal contient:

Estradiol hémihydrate équivalent à l’estradiol 10 microgrammes.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé vaginal

Comprimé blanc, pelliculé, biconvexe, gravé NOVO 278 d’un côté. Diamètre 6 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’atrophie vaginale due à une carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées (voir rubrique 5.1).

L’expérience de traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Vagifem est administré par voie intravaginale sous forme de traitement œstrogénique local au moyen d’un applicateur.

Dose initiale: Un comprimé vaginal par jour pendant deux semaines.

Dose d’entretien: Un comprimé vaginal deux fois par semaine.

Le traitement peut être commencé n’importe quel jour convenable.

Si une dose est oubliée, elle doit être prise dès que le patient se souvient. Une double dose doit être évitée.

Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir également rubrique 4.4) doit être utilisée.

Le vagagifème est un traitement vaginal local et chez les femmes dont l’utérus est intact, le traitement par progestatif n’est pas nécessaire (voir toutefois rubrique 4.4, «Mises en garde spéciales et précautions d’emploi», «Hyperplasie endométriale et carcinome»).

Vagifem peut être utilisé chez les femmes avec ou sans un utérus intact.

Les infections vaginales doivent être traitées avant le début du traitement par Vagifem.

Administration:

1. Ouvrez le blister à l’extrémité du piston.

2. Insérer l’applicateur dans le vagin jusqu’à ce que la résistance soit atteinte (8-10 cm).

3. Relâchez la tablette en appuyant sur le piston.

4. Retirez l’applicateur et jetez-le.

4.3 Contre-indications

• Cancer du sein connu, passé ou suspecté

• Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou avérées (p. Ex. Cancer de l’endomètre)

• saignements génitaux non diagnostiqués

• Hyperplasie endométriale non traitée

• Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

• Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

• Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (p. Ex. Angine de poitrine, infarctus du myocarde)

• Maladie hépatique aiguë ou antécédents de maladie du foie tant que les tests de la fonction hépatique ne sont pas revenus à la normale

• Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l’un des excipients

• Porphyrie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer une hormonothérapie, il faut obtenir des antécédents médicaux personnels et familiaux complets. L’examen physique (incluant le pelvis et la poitrine) doit être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements de seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière. Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

Le profil pharmacocinétique de Vagifem montre qu’il y a une très faible absorption systémique de l’estradiol pendant le traitement (voir rubrique 5.2). Toutefois, étant donné qu’il s’agit d’un traitement hormonal substitutif, il faut en tenir compte, en particulier pour un usage prolongé ou répété.

Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement par les œstrogènes, en particulier:

• Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

• Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

• Facteurs de risque pour les tumeurs œstrogéno-dépendantes, par exemple l’hérédité au 1 er degré pour le cancer du sein

• Hypertension

• Troubles hépatiques (par exemple, adénome du foie)

• Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

• Cholélithiase

• Migraine ou mal de tête (sévère)

• Le lupus érythémateux disséminé

• Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

• L’épilepsie

• Asthme

• Otosclérose.

Le profil pharmacocinétique de Vagifem montre une très faible absorption d’œstradiol au cours du traitement (voir rubrique 5.2). Pour cette raison, la récurrence ou l’aggravation des conditions mentionnées ci-dessus est moins probable qu’avec un traitement systémique par les œstrogènes.

Raisons du retrait immédiat du traitement

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes:

• Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

• Augmentation significative de la pression artérielle

• Apparition d’un mal de tête de type migraine

• Grossesse

Vagifem est une préparation d’estradiol à faible dose agissant localement et donc la survenue des conditions mentionnées ci-dessous est moins probable qu’avec un traitement systémique par estrogène.

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

Les femmes dont l’utérus est intact et dont le saignement est inconnu, ou dont l’utérus est intact et qui ont déjà été traitées avec des œstrogènes non opposés, doivent être examinés avec soin afin d’exclure l’hyperstimulation / malignité de l’endomètre avant le début du traitement par Vagifem.

Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation signalée du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes systémiques varie de 2 à 12 fois par rapport aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’œstrogène. Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

Au cours du traitement par Vagifem, un degré mineur d’absorption systémique peut survenir chez certains patients, en particulier pendant les deux premières semaines d’administration une fois par jour. Cependant, les concentrations plasmatiques moyennes en E2 (C ave (0-24) ) à tous les jours évalués sont restées dans la plage postménopausique normale chez tous les sujets (voir rubrique 5.2).

L’innocuité de l’endomètre à long terme (plus d’un an) ou l’utilisation répétée d’œstrogènes vaginaux locaux est incertaine. Par conséquent, s’il est répété, le traitement doit être revu au moins une fois par an, en accordant une attention particulière aux symptômes d’hyperplasie ou de carcinome de l’endomètre.

En règle générale, la thérapie de remplacement des œstrogènes ne doit pas être prescrite pendant plus d’un an sans qu’un autre examen physique, y compris gynécologique, soit effectué. Si des saignements ou des saignements apparaissent à n’importe quel moment pendant le traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

La patiente doit être avisée de contacter son médecin en cas de saignement ou de saignotement au cours du traitement par Vagifem.

La stimulation d’oestrogène sans opposition peut mener à la transformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduels d’endometriosis. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l’utilisation de ce produit chez les femmes qui ont subi une hystérectomie en raison de l’endométriose, surtout si elles sont connues pour avoir une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS œstrogénique, qui dépend de la durée de la prise du THS.

L’essai WHI n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS à base d’œstrogènes uniquement. Les études observationnelles ont surtout rapporté une légère augmentation du risque d’avoir un cancer du sein diagnostiqué qui est considérablement plus faible que celle observée chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives.

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus cinq) ans après l’arrêt du traitement.

Une relation entre le risque de cancer du sein et la faible dose d’œstrogénothérapie vaginale locale est incertaine.

HRT, en particulier le traitement combiné estroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les preuves épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou combiné estrogène-progestagène, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue avec le temps après l’arrêt.

Certaines autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Une relation entre le risque de cancer de l’ovaire et la faible dose d’œstrogénothérapie vaginale locale est incertaine.

Thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque de développer une thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois, c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir rubrique 4.8).

Les patients avec des états thrombophiles connus ont un risque accru de TEV et l’HTS peut ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une chirurgie majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30 kg / m²), la grossesse / postpartum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

Une relation entre la thromboembolie veineuse et une faible dose d’œstrogénothérapie vaginale locale est incertaine.

Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, il est recommandé d’interrompre temporairement l’HTS 4 à 6 semaines plus tôt. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être offert après un conseil soigné concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiliques est identifiée par dépistage).

Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se sépare avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

Les femmes déjà sous traitement anticoagulant chronique nécessitent un examen attentif du rapport bénéfice / risque de l’utilisation du THS.

Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients d’un symptôme thromboembolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

Il n’y a aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un traitement combiné estrogène-progestatif ou œstrogène seul.

Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

AVC ischémique

La combinaison d’œstrogène-progestatif et d’œstrogène seul est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque initial d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l’âge (voir rubrique 4.8).

Une relation entre AVC ischémique et faible dose d’œstrogénothérapie vaginale locale est incertaine.

D’autres conditions

Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement.

Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif ou le traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec un traitement par œstrogène dans ces conditions.

La relation entre l’hypertriglycéridémie préexistante et la faible dose d’œstrogénothérapie vaginale locale est inconnue.

Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante (mesurée par l’iode lié aux protéines), des taux de T4 (par colonne ou par radioimmunodosage) ou des taux de T3 (par radioimmunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones libres ou biologiquement actives sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

L’absorption systémique minimale de l’œstradiol par voie vaginale locale (voir rubrique 5.2 «Propriétés pharmacocinétiques») est susceptible d’entraîner des effets moins prononcés sur les protéines de liaison plasmatique que sur les hormones systémiques.

HRT n’améliore pas la fonction cognitive. Il y a des preuves de l’essai WHI d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser HRT combiné continu ou œstrogène seulement après l’âge de 65 ans.

L’applicateur intravaginal peut causer un traumatisme local mineur, en particulier chez les femmes ayant une atrophie vaginale grave.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Comme l’œstrogène dans Vagifem est administré dans le vagin et en raison des faibles niveaux d’œstradiol libérés, il est peu probable que des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes surviennent avec Vagifem.

Cependant, le métabolisme des œstrogènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métaboliseurs, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, etc.). éfavirenz).

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus sous le nom d’inhibiteurs puissants, présentent au contraire des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes.

4.6 Grossesse et allaitement

Vagifem n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par Vagifem, le traitement doit être arrêté immédiatement. Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour concernant l’exposition involontaire des fœtaux aux œstrogènes n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Lactation

Vagifem n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucun effet connu.

4.8 Effets indésirables

Les événements indésirables des essais cliniques:

Plus de 673 patients ont été traités avec Vagifem 10 microgrammes dans les essais cliniques, y compris plus de 497 patients traités jusqu’à 52 semaines.

Des effets indésirables liés aux œstrogènes tels que des douleurs mammaires, des œdèmes périphériques et des saignements postménopausiques ont été rapportés à des taux très faibles, similaires au placebo, avec Vagifem 10 microgrammes, mais s’ils surviennent, ils sont très probablement présents uniquement au début du traitement. Les effets indésirables observés avec une fréquence plus élevée chez les patients traités par Vagifem 10 microgrammes par rapport au placebo et pouvant être liés au traitement sont présentés ci-dessous.

Classe d’organe de système

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥ 1/1000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Infections et infestations

Infection mycotique vulvovaginale

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale

La nausée

Système reproducteur et troubles mammaires

Hémorragie vaginale, pertes vaginales ou inconfort vaginal

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Enquêtes

Poids augmenté

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur

Hypertension

Expérience post-marketing:

En plus des effets indésirables mentionnés ci-dessus, ceux présentés ci-dessous ont été spontanément rapportés chez des patients traités par Vagifem 25 microgrammes et sont considérés comme pouvant être liés au traitement. Le taux de déclaration de ces réactions indésirables spontanées est très rare (<1/10 000 années-patients).

• Néoplasmes bénins et malins (y compris les kystes et les polypes): cancer du sein, cancer de l’endomètre

• Troubles du système immunitaire: réactions d’hypersensibilité généralisées (par ex. Réaction anaphylactique / choc)

• Troubles du métabolisme et de la nutrition: rétention d’eau

• Troubles psychiatriques: insomnie

• Troubles du système nerveux: migraine aggravée

• Troubles vasculaires: thrombose veineuse profonde

• Troubles gastro-intestinaux: diarrhée

• Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: urticaire, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, prurit génital

• Troubles de l’appareil reproducteur et des seins: hyperplasie endométriale, irritation vaginale, douleur vaginale, vaginisme, ulcération vaginale

• Troubles généraux et anomalies au site d’administration: médicament inefficace

• Enquêtes: le poids a augmenté, l’œstrogène sanguin a augmenté.

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’oestrogène. Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux:

• Infarctus du myocarde, maladie cardiaque congestive

• Accident vasculaire cérébral

• Maladie de la vésicule biliaire

• Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire

• Augmentation de la taille des fibromes

• L’épilepsie

• trouble de la libido

• Détérioration de l’asthme

• Démence probable avant l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Risque de cancer du sein

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

• On signale un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein chez les femmes prenant un traitement combiné œstrogène-progestatif pendant plus de cinq ans.

• Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies contenant uniquement des œstrogènes est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices de combinaisons œstroprogestatives.

• Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir section 4.4).

• Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Million Women Study – Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 utilisateurs non-utilisateurs de THS sur une période de 5 ans *

Ratio de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seulement HRT

50 – 65

9 – 12

1,2

1 – 2 (0 – 3)

Œstrogène-progestatif combiné

50 – 65

9 – 12

1.7

6 (5 – 7)

* Tiré des taux d’incidence de base dans les pays développés.

# Ratio de risque global. Le ratio de risque n’est pas constant mais augmentera avec la durée d’utilisation.

Note: Étant donné que l’incidence de fond du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50 – 79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0) *

ECO + MPA œstrogène et progestatif

50 – 79

17

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

* WHI étude chez les femmes sans utérus, qui n’a pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT.

Chez les femmes ayant un utérus, l’utilisation d’un THS œstrogénique unique n’est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

En fonction de la durée de l’utilisation systémique d’œstrogènes et de la dose d’œstrogène, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif à un traitement systémique par œstrogène seul pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Veuillez également consulter la section 4.4.

Cancer des ovaires

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, cela entraîne environ 1 cas supplémentaire pour 2 000 utilisateurs. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas d’HTS, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de HRT

Oestrogène oral seulement *

50 – 59

7

1,2 (0,6 – 2,4)

1 (-3 – 10)

Oestrogène-progestatif combiné oral

50 – 59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

* Étude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les utilisatrices d’hormonothérapie substitutive œstrogène-progestagène âgée de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

Des estimations du risque ont été tirées de l’exposition systémique et on ne sait pas comment elles s’appliquent aux traitements locaux.

L’utilisation d’un traitement à base d’œstrogène seul et d’œstrogène-progestatif est associée à un risque relatif accru d’AVC ischémique jusqu’à 1,5 fois supérieur. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation du THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmente avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Les études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique * sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de THS sur 5 ans

50 – 59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1 – 5)

* Aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Vagifem est destiné à un usage intravaginal et la dose d’estradiol est très faible. Un surdosage est donc peu probable, mais s’il survient, le traitement est symptomatique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: oestrogènes naturels et semi-synthétiques, simples.

Code ATC: G03CA03

L’ingrédient actif, le 17β-œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène.

Le 17β-œstradiol endogène induit et maintient les caractéristiques sexuelles féminines primaires et secondaires. L’effet biologique du 17β-estradiol est réalisé à travers un certain nombre de récepteurs d’œstrogènes spécifiques. Le complexe récepteur des stéroïdes est lié à l’ADN des cellules et induit la synthèse de protéines spécifiques.

La maturation de l’épithélium vaginal dépend des œstrogènes. Les œstrogènes augmentent le nombre de cellules superficielles et intermédiaires et diminuent le nombre de cellules basales dans les frottis vaginaux.

Les œstrogènes maintiennent un pH vaginal autour de la normale (4,5), ce qui améliore la flore bactérienne normale.

Une étude multicentrique de 12 mois, en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles, contrôlée contre placebo, a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de Vagifem 10 microgrammes dans le traitement des symptômes de l’atrophie vaginale postménopausique.

Après 12 semaines de traitement par Vagifem 10 microgrammes, le changement par rapport aux valeurs initiales, comparé au placebo, a montré des améliorations significatives des trois paramètres principaux: indice de maturation vaginale et valeur, normalisation du pH vaginal et soulagement des symptômes urogénitaux modérés / sévères gênant par les sujets.

La sécurité de l’endomètre de Vagifem 10 microgrammes a été évaluée dans l’essai mentionné ci-dessus et un deuxième essai multicentrique ouvert. Au total, 386 femmes ont subi une biopsie de l’endomètre au début et à la fin du traitement de 52 semaines. Le taux d’incidence de l’hyperplasie et / ou du carcinome était de 0,52% (IC à 95% 0,06%, 1,86%), ce qui indique un risque accru.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les œstrogènes sont bien absorbés par la peau, les muqueuses et le tractus gastro-intestinal. Après l’administration vaginale, l’estradiol est absorbé en contournant le métabolisme de premier passage.

Un essai de 12 semaines, monocentrique, randomisé, en ouvert, à doses multiples, en groupes parallèles a été mené pour évaluer l’ampleur de l’absorption systémique de l’estradiol à partir du comprimé de 10 microgrammes de Vagifem. Les sujets ont été randomisés 1: 1 pour recevoir soit 10 microgrammes ou 25 microgrammes Vagifem. Les niveaux plasmatiques d’œstradiol (E2), d’œstrone (E1) et de sulfate d’œstrone (E1S) ont été déterminés. L’ASC (0-24) des taux plasmatiques d’E2 a augmenté presque proportionnellement après l’administration de 10 microgrammes et de 25 microgrammes de Vagifem. L’ASC (0-24) a indiqué des niveaux d’œstradiol systémique plus élevés pour le comprimé E2 de 10 microgrammes comparativement aux valeurs initiales des jours 1, 14 et 83, statistiquement significatifs aux jours 1 et 14 (Tableau 1). Cependant, les concentrations plasmatiques moyennes d’E2 (C ave (0-24) ) à tous les jours évalués demeuraient dans la fourchette normale postménopausique chez tous les sujets. Les données des jours 82 et 83 par rapport à la ligne de base indiquent qu’il n’y a pas d’effet cumulatif pendant le traitement d’entretien deux fois par semaine.

Tableau 1 Valeurs des paramètres PK des concentrations plasmatiques d’estradiol (E2):

Vagifem 10 microgrammes

AUC (0-24)

pg.h / ml

(geom., moyenne)

C ave (0-24)

pg / ml

(geom., moyenne)

Jour -1

75,65

3,15

Jour 1

225,35

9.39

Jour 14

157,47

6,56

Jour 82

44,95

1,87

Jour 83

111,41

4,64

Les taux d’œstrone et de sulfate d’œstrone observés après 12 semaines d’administration de Vagifem 10 microgrammes n’ont pas dépassé les niveaux de référence, c’est-à-dire qu’aucune accumulation d’œstrone ou de sulfate d’œstrone n’a été observée.

Distribution

La distribution des œstrogènes exogènes est similaire à celle des œstrogènes endogènes. Les œstrogènes sont largement distribués dans l’organisme et se retrouvent généralement à des concentrations plus élevées dans les organes cibles des hormones sexuelles. Les œstrogènes circulent dans le sang et sont en grande partie liés à la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) et à l’albumine.

Biotransformation

Les œstrogènes exogènes sont métabolisés de la même manière que les œstrogènes endogènes. Les transformations métaboliques ont lieu principalement dans le foie. L’œstradiol est converti de façon réversible en œstrone, et les deux peuvent être convertis en œstriol, qui est le principal métabolite urinaire. Chez les femmes ménopausées, une partie importante des œstrogènes circulants existe sous forme de conjugués sulfates, en particulier le sulfate d’œstrone, qui sert de réservoir circulant pour la formation d’œstrogènes plus actifs.

Élimination

L’estradiol, l’œstrone et l’œstriol sont excrétés dans l’urine avec les glucuroconjugués et les sulfoconjugués.

Groupes de patients spéciaux

L’étendue de l’absorption systémique de l’estradiol pendant le traitement par Vagifem 10 microgrammes a été évaluée chez les femmes ménopausées âgées de 60 à 70 ans (âge moyen: 65,4 ans) seulement.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le 17β-estradiol est une substance bien connue. Les études non cliniques n’ont fourni aucune donnée supplémentaire pertinente pour la sécurité clinique au-delà de celles déjà incluses dans d’autres sections du RCP.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Hypromellose

Lactose monohydraté

Amidon de maïs

Stéarate de magnésium

Film-revêtement:

Hypromellose

Macrogol 6000

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas réfrigérer.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque comprimé est contenu dans un applicateur jetable, en polyéthylène / polypropylène à usage unique. Les applicateurs sont emballés séparément dans des blisters PVC / aluminium.

18 comprimés vaginaux avec des applicateurs.

24 comprimés vaginaux avec des applicateurs.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Le 17β-œstradiol devrait représenter un risque pour l’environnement aquatique, en particulier pour les populations de poissons.

7. Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk A / S

Novo Allé

DK-2880 Bagsværd

Danemark

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04668/0237

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 17 février 2010

Date du dernier renouvellement: 06 janvier 2015

10. Date de révision du texte

05/2017