Ultiva (chlorhydrate de rémifentanil) pour injection 2 mg


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1. Nom du médicament

Ultiva (chlorhydrate de rémifentanil) pour injection 2 mg

2. Composition qualitative et quantitative

Ultiva est une poudre lyophilisée stérile, sans endotoxine, sans conservateur, blanche à blanc cassé, à reconstituer avant utilisation.

Une fois reconstituées, les solutions d’Ultiva sont limpides et incolores et contiennent 1 mg / ml de base de rémifentanil sous forme de chlorhydrate de rémifentanil.

Ultiva pour injection est disponible dans des flacons en verre contenant 1 mg, 2 mg ou 5 mg de base de rémifentanil.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre lyophilisée pour reconstitution pour administration intraveineuse (IV).

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Ultiva est indiqué comme agent analgésique à utiliser pendant l’induction et / ou le maintien de l’anesthésie générale sous étroite surveillance.

Ultiva est indiqué pour l’analgésie et la sédation chez les patients de 18 ans et plus en soins intensifs ventilés mécaniquement.

4.2 Posologie et mode d’administration

Ultiva doit être administré uniquement dans un environnement entièrement équipé pour la surveillance et le soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires et par des personnes spécialement formées à l’utilisation de médicaments anesthésiques et la reconnaissance et la gestion des effets indésirables attendus des opioïdes puissants, y compris la réanimation respiratoire et cardiaque . Cette formation doit inclure l’établissement et le maintien d’une voie aérienne brevetée et d’une ventilation assistée.

Les perfusions continues d’Ultiva doivent être administrées par un dispositif de perfusion calibré dans une ligne IV à débit rapide ou via une ligne IV dédiée. Cette ligne de perfusion doit être connectée à ou près de la canule veineuse et amorcée, afin de minimiser l’espace mort potentiel ( voir rubrique 6.6 pour plus d’informations, y compris des tableaux avec des exemples de perfusions par poids corporel pour aider Ultiva à titrer l’anesthésique du patient Besoins).

Ultiva peut également être administré par perfusion cible contrôlée (TCI) avec un dispositif de perfusion approuvé incorporant le modèle pharmacocinétique de Minto avec des covariables pour l’âge et la masse maigre (LBM).

Des précautions doivent être prises pour éviter l’obstruction ou la déconnexion des lignes de perfusion et pour nettoyer correctement les lignes afin d’éliminer Ultiva résiduel après utilisation ( voir rubrique 4.4).

Ultiva est uniquement destiné à l’administration intraveineuse et ne doit pas être administré par injection épidurale ou intrathécale ( voir rubrique 4.3 ).

Dilution

Ultiva peut être dilué après reconstitution ( voir les sections 6.4 et 6.6 pour les conditions de stockage du produit reconstitué / dilué et les diluants recommandés).

Pour la perfusion à commande manuelle, Ultiva peut être dilué à des concentrations de 20 à 250 microgrammes / ml (50 microgrammes / ml est la dilution recommandée pour les adultes et 20 à 25 microgrammes / ml pour les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus).

Pour TCI, la dilution recommandée d’Ultiva est de 20 à 50 microgrammes / ml.

( Voir la section 6.6 pour des informations supplémentaires, y compris des tableaux pour aider à titrer Ultiva en fonction des besoins anesthésiques du patient).

4.2.1 Anesthésie générale

L’administration d’Ultiva doit être individualisée en fonction de la réponse du patient. Les directives posologiques spécifiques pour les patients subissant une chirurgie cardiaque sont fournies dans la section 4.2.2 ci-dessous.

4.2.1.1. Adultes

Administration par perfusion contrôlée manuellement

Le tableau suivant résume les débits de perfusion de départ et la gamme de doses:

DIRECTIVES DE DOSAGE POUR LES ADULTES

INDICATION

INJECTION DE BOLUS

(microgrammes / kg)

PERFUSION CONTINUE

(microgrammes / kg / min)

Taux de départ

Gamme

Induction de l’anesthésie

1 (donner au moins 30 secondes)

0,5 à 1

_

Maintien de l’anesthésie chez les patients ventilés

• oxyde nitreux (66%)

0,5 à 1

0,4

0,1 à 2

• Isoflurane (dose initiale de 0,5 MAC)

0,5 à 1

0,25

0,05 à 2

• Propofol (dose initiale 100 microgrammes / kg / min)

0,5 à 1

0,25

0,05 à 2

Lorsqu’il est administré par injection en bolus à l’induction, Ultiva doit être administré pendant au moins 30 secondes.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la quantité d’agent hypnotique nécessaire pour maintenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés de la manière recommandée ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels que l’hypotension et la bradycardie (voir Médication concomitante ci-dessous).

Induction de l’anesthésie: Ultiva doit être administré avec une dose standard d’un agent hypnotique, tel que le propofol, le thiopentone ou l’isoflurane, pour l’induction de l’anesthésie. Administrer Ultiva après un agent hypnotique permettra de réduire l’incidence de la rigidité musculaire. Ultiva peut être administré à une vitesse de perfusion de 0,5 à 1 microgrammes / kg / min, avec ou sans injection initiale de bolus lent de 1 microgramme / kg administrée pendant au moins 30 secondes. Si l’intubation endotrachéale doit se produire plus de 8 à 10 minutes après le début de la perfusion d’Ultiva, une injection en bolus n’est pas nécessaire.

Maintien de l’anesthésie chez les patients ventilés: Après l’intubation endotrachéale, le débit de perfusion d’Ultiva doit être diminué, selon la technique d’anesthésie, comme indiqué dans le tableau ci-dessus. En raison de l’apparition rapide et de la courte durée d’action d’Ultiva, le taux d’administration pendant l’anesthésie peut être augmenté de 25% à 100% ou de 25% à 50%, toutes les 2 à 5 minutes pour atteindre le niveau désiré. de la réponse mu-opioïde. En réponse à l’anesthésie légère, des injections supplémentaires de bolus lent peuvent être administrées toutes les 2 à 5 minutes.

Anesthésie chez les patients anesthésiés respirant spontanément avec une voie aérienne sécurisée (p. Ex. Anesthésie par masque laryngé): Chez les patients anesthésiés respirant spontanément et dont la voie respiratoire est protégée, il y a probablement une dépression respiratoire. Un soin particulier est nécessaire pour adapter la dose aux besoins du patient et un soutien ventilatoire peut être nécessaire. Le débit de perfusion de départ recommandé pour l’analgésie supplémentaire chez les patients anesthésiés respirant spontanément est de 0,04 microgramme / kg / min avec titration à effet. Une gamme de vitesses de perfusion de 0,025 à 0,1 microgramme / kg / min a été étudiée. Les injections de bolus ne sont pas recommandées chez les patients anesthésiés respirant spontanément.

Ultiva ne doit pas être utilisé comme analgésique dans les procédures où les patients restent conscients ou ne reçoivent aucun support respiratoire au cours de la procédure.

Médication concomitante: Ultiva diminue la quantité ou la dose d’anesthésiques inhalés, d’hypnotiques et de benzodiazépines nécessaires à l’anesthésie ( voir rubrique 4.5 ).

Les doses des agents suivants utilisés en anesthésie: l’isoflurane, le thiopentone, le propofol et le témazépam ont été réduits jusqu’à 75% lorsqu’ils sont utilisés en même temps que le rémifentanil.

Directives pour l’arrêt / la poursuite dans la période post-opératoire immédiate: En raison du décalage d’action très rapide d’Ultiva, aucune activité opioïde résiduelle ne sera présente dans les 5 à 10 minutes après l’arrêt du traitement. Pour les patients subissant des interventions chirurgicales où une douleur postopératoire est anticipée, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt du traitement par Ultiva. Il faut laisser suffisamment de temps pour atteindre l’effet maximal de l’analgésique à action prolongée. Le choix de l’analgésique doit être adapté à la procédure chirurgicale du patient et au niveau de soins postopératoires.

Des précautions doivent être prises pour éviter l’administration par inadvertance d’Ultiva restant dans les lignes IV et les canules ( voir rubrique 4.4 ).

Dans le cas où une analgésie plus longue n’a pas été établie avant la fin de la chirurgie, Ultiva peut devoir être poursuivi pour maintenir l’analgésie pendant la période post-opératoire immédiate jusqu’à ce que l’analgésie agissant plus longtemps ait atteint son effet maximal.

Des conseils sur la fourniture d’analgésie et de sédation chez les patients en soins intensifs ventilés mécaniquement sont fournis dans la section 4.2.3 ci-dessous.

Chez les patients qui respirent spontanément, le débit de perfusion d’Ultiva doit être initialement réduit à 0,1 microgramme / kg / min. La vitesse de perfusion peut alors être augmentée ou diminuée d’au plus 0,025 microgramme / kg / min toutes les cinq minutes, pour équilibrer le niveau d’analgésie et la fréquence respiratoire du patient. Ultiva ne doit être utilisé que dans un environnement entièrement équipé pour la surveillance et le soutien de la fonction respiratoire et cardiovasculaire, sous la supervision étroite de personnes spécialement formées à la reconnaissance et à la gestion des effets respiratoires des opioïdes puissants.

L’utilisation d’injections bolus d’Ultiva pour traiter la douleur pendant la période post-opératoire n’est pas recommandée chez les patients qui respirent spontanément.

Administration par perfusion contrôlée par la cible

Induction et maintien de l’anesthésie chez les patients ventilés: Ultiva TCI doit être utilisé en association avec un hypnotique intraveineux ou par inhalation lors de l’induction et du maintien de l’anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir le tableau 4.2.1.1 . En association avec ces agents, une analgésie adéquate pour l’induction de l’anesthésie et de la chirurgie peut généralement être obtenue avec des concentrations cibles de rémifentanil dans le sang allant de 3 à 8 nanogrammes / ml. Ultiva doit être adapté à la réponse individuelle du patient. Pour des procédures chirurgicales particulièrement stimulantes, des concentrations sanguines ciblées allant jusqu’à 15 nanogrammes / ml peuvent être nécessaires.

Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la quantité d’agent hypnotique nécessaire pour maintenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés tel que recommandé ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels que l’hypotension et la bradycardie (voir le tableau et la sous-section des médicaments concomitants en 4.2.1.1).

Pour obtenir des renseignements sur les concentrations de rémifentanil dans le sang obtenues avec une perfusion à commande manuelle, voir le tableau 6.

Il n’y a pas suffisamment de données pour faire des recommandations sur l’utilisation de TCI pour l’anesthésie par ventilation spontanée.

Lignes directrices pour l’arrêt / la poursuite dans la période post-opératoire immédiate: À la fin de la chirurgie lorsque la perfusion de TCI est arrêtée ou la concentration cible réduite, la respiration spontanée est susceptible de revenir aux concentrations calculées de rémifentanil de l’ordre de 1 à 2 nanogrammes / ml . Comme pour la perfusion à commande manuelle, une analgésie post-opératoire doit être établie avant la fin de la chirurgie avec des analgésiques à action prolongée (voir les Directives pour l’arrêt sous Administration par perfusion à commande manuelle à la section 4.2.1.1 ).

Comme les données sont insuffisantes, l’administration d’Ultiva par TCI pour la prise en charge de l’analgésie post-opératoire n’est pas recommandée.

4.2.1.2 Patients pédiatriques (de 1 à 12 ans)

L’administration concomitante d’Ultiva et d’un anesthésique intraveineux pour l’induction de l’anesthésie n’a pas été étudiée en détail et n’est donc pas recommandée.

Ultiva TCI n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques et, par conséquent, l’administration d’Ultiva par TCI n’est pas recommandée chez ces patients.

Lorsqu’il est administré par injection en bolus, Ultiva doit être administré pendant au moins 30 secondes. La chirurgie ne doit pas commencer avant au moins 5 minutes après le début de la perfusion d’Ultiva, si une dose de bolus simultanée n’a pas été administrée. Pour l’administration unique d’oxyde nitreux (70%) avec Ultiva, les taux de perfusion d’entretien habituels doivent être compris entre 0,4 et 3 microgrammes / kg / min et, bien que non spécifiquement étudiés, les données adultes suggèrent que 0,4 microgramme / kg / min . Les patients pédiatriques doivent être surveillés et la dose doit être adaptée à la profondeur de l’analgésie appropriée pour l’intervention chirurgicale.

Induction de l’anesthésie: L’utilisation de rémifentanil pour l’induction de l’anesthésie chez les patients âgés de 1 à 12 ans n’est pas recommandée car il n’y a pas de données disponibles dans cette population de patients.

Maintien de l’anesthésie: Les doses suivantes d’Ultiva sont recommandées pour le maintien de l’anesthésie:

DIRECTIVES DE DOSAGE POUR LES PATIENTS PÉDIATRIQUES (de 1 à 12 ans)

* AGENT ANESTHÉSIQUE CONCOMITANT

INJECTION DE BOLUS

(microgrammes / kg)

PERFUSION CONTINUE

(microgrammes / kg / min)

Taux de départ

Gamme

Halothane (dose initiale 0.3MAC)

1

0,25

0,05 à 1,3

Sevoflurane (dose initiale 0.3MAC)

1

0,25

0,05 à 0,9

Isoflurane (dose initiale de 0,5MAC)

1

0,25

0,06 à 0,9

* co-administré avec du protoxyde d’azote / oxygène dans un rapport de 2: 1

Médication concomitante: Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la quantité d’agent hypnotique nécessaire pour maintenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane, l’halothane et le sévoflurane doivent être administrés comme recommandé ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels que l’hypotension et la bradycardie. Aucune donnée n’est disponible pour les recommandations de dosage pour l’utilisation simultanée d’autres hypnotiques autres que ceux énumérés dans le tableau avec le rémifentanil ( voir rubrique 4.2.1.1 Adultes – Médication concomitante).

Directives pour la prise en charge des patients dans la période post-opératoire immédiate / Mise en place d’une analgésie alternative avant l’arrêt d’Ultiva : En raison du décalage d’action très rapide d’Ultiva, aucune activité résiduelle ne sera présente dans les 5 à 10 minutes après l’arrêt. Pour les patients subissant des interventions chirurgicales où une douleur postopératoire est anticipée, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt du traitement par Ultiva. Il faut laisser suffisamment de temps pour atteindre l’effet thérapeutique de l’analgésique à action prolongée. Le choix du ou des agent (s), de la dose et du moment de l’administration doit être planifié à l’avance et adapté individuellement à la procédure chirurgicale du patient et au niveau de soins post-opératoires prévu ( voir rubrique 4.4 ).

4.2.1.3 Nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins d’un an):

L’expérience clinique du rémifentanil chez les nouveau-nés et les nourrissons (âgés de moins d’un an est limitée, voir rubrique 5.1 ). Le profil pharmacocinétique du rémifentanil chez les nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins d’un an) est comparable à celui observé chez les adultes après correction des différences de poids corporel ( voir rubrique 5.2 ). Cependant, comme les données cliniques sont insuffisantes, l’administration d’Ultiva n’est pas recommandée pour ce groupe d’âge.

Utilisation pour l’anesthésie intraveineuse totale (TIVA): L’expérience clinique du rémifentanil de TIVA chez les nourrissons est limitée ( voir rubrique 5.1 ). Cependant, il y a des données cliniques insuffisantes pour faire des recommandations de dosage.

4.2.2 Anesthésie cardiaque

Administration par perfusion contrôlée manuellement

DIRECTIVES DE DOSAGE POUR L’ANESTHÉSIE CARDIAQUE

INDICATION

INJECTION DE BOLUS

(microgrammes / kg)

PERFUSION CONTINUE

(microgrammes / kg / min)

Taux de départ

Gamme

Induction de l’anesthésie

Non recommandé

1

_

Maintien de l’anesthésie chez les patients ventilés:

• Isoflurane

(dose initiale 0.4MAC)

0,5 à 1

1

0,003 à 4

• Propofol

(Dose initiale 50 microgrammes / kg / min)

0,5 à 1

1

0,01 à 4,3

Poursuite de l’analgésie post-opératoire avant l’extubation

Non recommandé

1

0 à 1

Période d’induction de l’anesthésie: Après l’administration d’un hypnotique pour atteindre la perte de conscience, Ultiva doit être administré à un débit de perfusion initial de 1 microgramme / kg / min. L’utilisation d’injections bolus d’Ultiva pendant l’induction chez les patients en chirurgie cardiaque n’est pas recommandée. L’intubation endotrachéale ne doit pas se produire avant au moins 5 minutes après le début de la perfusion.

Période d’entretien de l’anesthésie: Après l’intubation endotrachéale, la vitesse de perfusion d’Ultiva peut être augmentée de 25% à 100%, ou de 25% à 50% vers le bas, toutes les 2 à 5 minutes selon les besoins du patient. Des doses supplémentaires de bolus lent, administrées en moins de 30 secondes, peuvent également être administrées toutes les 2 à 5 minutes selon les besoins. Les patients cardiaques à haut risque, tels que ceux qui ont une fonction ventriculaire faible ou subissent une chirurgie valvulaire, doivent recevoir une dose bolus maximale de 0,5 microgramme / kg. Ces recommandations posologiques s’appliquent également lors d’un pontage cardiopulmonaire hypothermique ( voir rubrique 5.2 ).

Médication concomitante: Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la quantité d’agent hypnotique nécessaire pour maintenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés comme recommandé ci-dessus pour éviter une profondeur excessive de l’anesthésie. Aucune donnée n’est disponible pour les recommandations posologiques concernant l’utilisation simultanée d’autres hypnotiques autres que celles figurant dans le tableau du rémifentanil ( voir rubrique 4.2.1.1 Adultes – Médication concomitante).

Lignes directrices pour la gestion des patients post-opératoires

Poursuite de l’opération Ultiva post-opératoire pour fournir une analgésie avant le sevrage pour l’extubation: Il est recommandé de maintenir la perfusion d’Ultiva au taux intra-opératoire final pendant le transfert des patients vers la zone de soins post-opératoires. À l’arrivée dans cette zone, le niveau d’analgésie et de sédation du patient doit être étroitement surveillé et le débit de perfusion d’Ultiva ajusté pour répondre aux besoins individuels du patient ( voir rubrique 4.2.3 pour plus d’informations sur la prise en charge des patients en soins intensifs).

Mise en place d’une analgésie alternative avant l’arrêt d’Ultiva: En raison du décalage d’action très rapide d’Ultiva, aucune activité opioïde résiduelle ne sera présente dans les 5 à 10 minutes après l’arrêt du traitement. Avant l’arrêt du traitement par Ultiva, les patients doivent recevoir des traitements analgésiques et sédatifs alternatifs suffisamment tôt pour que les effets thérapeutiques de ces agents puissent s’établir. Il est donc recommandé de choisir le (s) agent (s), la dose et le moment de l’administration, avant de sevrer le patient du respirateur.

Directives pour l’arrêt d’Ultiva: En raison du décalage d’action très rapide d’Ultiva, des cas d’hypertension, de frissons et de douleurs ont été rapportés chez des patients cardiaques immédiatement après l’arrêt d’Ultiva ( voir rubrique 4.8 ). Afin de minimiser le risque de survenue de ces effets, une analgésie alternative adéquate doit être établie (comme décrit ci-dessus), avant l’arrêt de la perfusion d’Ultiva. Le débit de perfusion doit être réduit de 25% à au moins 10 minutes d’intervalle jusqu’à ce que la perfusion soit interrompue. Pendant le sevrage du respirateur, la perfusion d’Ultiva ne doit pas être augmentée et seule une diminution de la titration doit être effectuée, complétée si nécessaire par des analgésiques alternatifs. Les modifications hémodynamiques telles que l’hypertension et la tachycardie doivent être traitées avec d’autres agents, selon le cas.

Lorsque d’autres agents opioïdes sont administrés dans le cadre du régime de transition vers une analgésie alternative, le patient doit être surveillé attentivement. L’avantage de fournir une analgésie post-opératoire adéquate doit toujours être mis en balance avec le risque potentiel de dépression respiratoire avec ces agents.

Administration par perfusion contrôlée par la cible

Induction et maintien de l’anesthésie: Ultiva TCI doit être utilisé en association avec un hypnotique intraveineux ou par inhalation pendant l’induction et le maintien de l’anesthésie chez les patients adultes ventilés (voir le tableau des Directives de dosage pour l’anesthésie cardiaque en 4.2.2 ). En association avec ces agents, une analgésie adéquate pour la chirurgie cardiaque est généralement atteinte à l’extrémité supérieure de la gamme des concentrations de rémifentanil dans le sang cible utilisées pour les interventions chirurgicales générales. Après le titrage du rémifentanil à la réponse individuelle du patient, des concentrations sanguines atteignant 20 nanogrammes / ml ont été utilisées dans les études cliniques. Aux doses recommandées ci-dessus, le rémifentanil réduit significativement la quantité d’agent hypnotique nécessaire pour maintenir l’anesthésie. Par conséquent, l’isoflurane et le propofol doivent être administrés de la manière recommandée ci-dessus pour éviter une augmentation des effets hémodynamiques tels que l’hypotension et la bradycardie (voir le tableau et la sous-section Médication concomitante en 4.2.2).

Pour obtenir des renseignements sur les concentrations de rémifentanil dans le sang obtenues avec une perfusion à commande manuelle, voir le tableau 6.

Lignes directrices pour l’arrêt / la poursuite dans la période post-opératoire immédiate: À la fin de la chirurgie lorsque la perfusion de TCI est arrêtée ou la concentration cible réduite, la respiration spontanée est susceptible de revenir aux concentrations calculées de rémifentanil de l’ordre de 1 à 2 nanogrammes / ml . Comme pour la perfusion à commande manuelle, une analgésie post-opératoire doit être établie avant la fin de la chirurgie avec des analgésiques à action plus longue (voir les Directives pour l’arrêt sous Administration par perfusion à commande manuelle à la section 4.2.2.)

Comme les données sont insuffisantes, l’administration d’Ultiva par TCI pour la prise en charge de l’analgésie post-opératoire n’est pas recommandée.

4.2.3 Utilisation en soins intensifs

Ultiva peut être utilisé pour l’administration d’analgésiques chez les patients en soins intensifs ventilés mécaniquement. Les agents sédatifs doivent être ajoutés selon les besoins.

Ultiva a été étudié chez des patients en soins intensifs ventilés mécaniquement dans des essais cliniques bien contrôlés pendant jusqu’à trois jours. Comme les patients n’ont pas été étudiés au-delà de trois jours, aucune preuve d’innocuité et d’efficacité pour un traitement prolongé n’a été établie. Par conséquent, l’utilisation d’Ultiva n’est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.

Ultiva TCI n’a pas été étudié chez les patients en soins intensifs et par conséquent l’administration d’Ultiva par TCI n’est pas recommandée chez ces patients.

Chez les adultes, il est recommandé d’administrer Ultiva à un débit de perfusion de 0,1 microgramme / kg / min (6 microgrammes / kg / h) à 0,15 microgramme / kg / min (9 microgrammes / kg / h). Le débit de perfusion doit être ajusté par paliers de 0,025 microgramme / kg / min (1,5 microgramme / kg / h) pour obtenir le niveau de sédation et d’analgésie souhaité. Une période d’au moins 5 minutes doit être permise entre les ajustements posologiques. Le niveau de sédation et d’analgésie doit être surveillé attentivement, régulièrement réévalué et la vitesse de perfusion d’Ultiva ajustée en conséquence. Si un débit de perfusion de 0,2 microgrammes / kg / min (12 microgrammes / kg / h) est atteint et que le niveau de sédation désiré n’est pas atteint, il est recommandé de commencer l’administration d’un sédatif approprié (voir ci-dessous). La dose d’agent sédatif doit être titrée pour obtenir le niveau de sédation désiré. D’autres augmentations de la vitesse de perfusion d’Ultiva par paliers de 0,025 microgramme / kg / min (1,5 microgramme / kg / h) peuvent être effectuées si une analgésie supplémentaire est requise.

Le tableau suivant résume les débuts de perfusion et la gamme de doses typiques pour la fourniture d’analgésie et de sédation chez les patients individuels:

DIRECTIVES DE DOSAGE POUR L’UTILISATION D’ULTIVA DANS LE CADRE INTENSIF DES SOINS

INFUSION CONTINUE microgrammes / kg / min (microgrammes / kg / h)

Taux de départ

Gamme

0,1 (6) à 0,15 (9)

0,006 (0,36) à 0,74 (44,4)

Les doses bolus d’Ultiva ne sont pas recommandées dans le cadre des soins intensifs.

L’utilisation d’Ultiva réduira l’exigence de dosage de tous les agents sédatifs concomitants. Les doses de départ typiques pour les agents sédatifs, si nécessaire, sont données ci-dessous:

DOSE DE DÉPART RECOMMANDÉE DES AGENTS SÉDANTS, SI NÉCESSAIRE

Agent sédatif

Bolus (mg / kg)

Infusion (mg / kg / h)

Propofol

Jusqu’à 0,5

0.5

Midazolam

Jusqu’à 0,03

0,03

Pour permettre un titrage séparé des agents respectifs, les agents sédatifs ne doivent pas être préparés comme un mélange dans le même sac de perfusion.

Analgésie supplémentaire pour les patients ventilés subissant des procédures stimulantes: Une augmentation de la vitesse de perfusion Ultiva existante peut être nécessaire pour fournir une couverture analgésique supplémentaire pour les patients ventilés subissant des procédures stimulantes et / ou douloureuses telles que l’aspiration endotrachéale, le pansement et la physiothérapie. Il est recommandé de maintenir un débit de perfusion d’Ultiva d’au moins 0,1 microgramme / kg / min (6 microgrammes / kg / h) pendant au moins 5 minutes avant le début de la procédure de stimulation. D’autres ajustements posologiques peuvent être effectués toutes les 2 à 5 minutes par paliers de 25% à 50% en prévision ou en réponse à des besoins supplémentaires en analgésie. Un débit moyen de perfusion de 0,25 microgrammes / kg / min (15 microgrammes / kg / h), maximum 0,75 microgrammes / kg / min (45 microgrammes / kg / h), a été administré pour une analgésie supplémentaire pendant les procédures de stimulation.

Mise en place d’une analgésie alternative avant l’arrêt d’Ultiva: En raison du décalage d’action très rapide d’Ultiva, aucune activité opioïde résiduelle ne sera présente dans les 5 à 10 minutes après l’arrêt, quelle que soit la durée de la perfusion. Après l’administration d’Ultiva, la possibilité de tolérance et d’hyperalgésie doit être envisagée. Par conséquent, avant l’arrêt d’Ultiva, les patients doivent recevoir des analgésiques et des sédatifs alternatifs pour prévenir l’hyperalgésie et les modifications hémodynamiques associées. Ces agents doivent être administrés suffisamment tôt pour que les effets thérapeutiques de ces agents puissent s’établir. La gamme d’options pour l’analgésie comprend des analgésiques oraux, intraveineux ou régionaux à action prolongée contrôlés par l’infirmière ou le patient. Ces techniques doivent toujours être adaptées aux besoins individuels des patients, car la perfusion d’Ultiva est réduite. Il est recommandé de choisir le ou les agent (s), la dose et l’heure d’administration avant l’arrêt du traitement par Ultiva.

Il y a un potentiel pour le développement de la tolérance avec le temps pendant l’administration prolongée d’agonistes mu-opioïdes.

Directives pour l’extubation et l’arrêt d’Ultiva: Afin d’assurer une émergence en douceur à partir d’un traitement à base d’Ultiva, il est recommandé de titrer le débit de perfusion d’Ultiva à 0,1 microgramme / kg / min (6 microgrammes / kg / h) sur une période allant jusqu’à 1 heure avant l’extubation.

Après l’extubation, le débit de perfusion doit être réduit de 25% à intervalles d’au moins 10 minutes jusqu’à l’arrêt de la perfusion. Pendant le sevrage du respirateur, la perfusion d’Ultiva ne doit pas être augmentée et seule une diminution de la titration doit être effectuée, complétée si nécessaire par des analgésiques alternatifs.

Après l’arrêt d’Ultiva, la canule intraveineuse doit être nettoyée ou retirée pour éviter toute administration accidentelle subséquente.

Lorsque d’autres agents opioïdes sont administrés dans le cadre du régime de transition vers une analgésie alternative, le patient doit être surveillé attentivement. L’avantage de fournir une analgésie adéquate doit toujours être contrebalancé par le risque potentiel de dépression respiratoire.

4.2.3.1 Patients de soins intensifs pédiatriques

L’utilisation du rémifentanil chez les patients de soins intensifs âgés de moins de 18 ans n’est pas recommandée car il n’y a pas de données disponibles dans cette population de patients.

4.2.3.2 Patients de soins intensifs ayant une insuffisance rénale

Aucun ajustement aux doses recommandées ci-dessus n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale, y compris ceux qui suivent un traitement de remplacement rénal; cependant, la clairance du métabolite de l’acide carboxylique est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale ( voir rubrique 5.2 ).

4.2.4 Populations particulières de patients

4.2.4.1 Personnes âgées (plus de 65 ans)

Anesthésie générale: La dose initiale initiale de rémifentanil administrée aux patients de plus de 65 ans doit être la moitié de la dose recommandée chez l’adulte, puis adaptée aux besoins individuels du patient, car une sensibilité accrue aux effets pharmacologiques du rémifentanil a été observée chez cette population de patients. Cet ajustement de la dose s’applique à toutes les phases de l’anesthésie, y compris l’induction, l’entretien et l’analgésie postopératoire immédiate.

En raison de la sensibilité accrue des patients âgés à Ultiva, lors de l’administration d’Ultiva par TCI dans cette population, la concentration cible initiale devrait être de 1,5 à 4 nanogrammes / ml avec une titration ultérieure à la réponse.

Anesthésie cardiaque: Aucune réduction de dose initiale n’est nécessaire ( voir rubrique 4.2.2 .).

Soins intensifs : Aucune réduction de dose initiale n’est nécessaire ( voir rubrique 4.2.3 . ).

4.2.4.2 Patients obèses

Pour la perfusion à commande manuelle, il est recommandé de réduire la posologie d’Ultiva chez les patients obèses en se basant sur un poids corporel idéal car la clairance et le volume de distribution du rémifentanil sont mieux corrélés avec le poids corporel idéal qu’avec le poids corporel réel.

Avec le calcul de la masse corporelle maigre utilisé dans le modèle de Minto, le LBM est probablement sous-estimé chez les femmes ayant un indice de masse corporelle (IMC) supérieur à 35 kg / m 2 et chez les hommes ayant un IMC supérieur à 40 kg / m 2 . Pour éviter le sous-dosage chez ces patients, le TCR du rémifentanil doit être ajusté avec soin en fonction de la réponse individuelle.

4.2.4.3 Insuffisance rénale

Sur la base des investigations réalisées à ce jour, un ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale, y compris chez les patients en soins intensifs, n’est pas nécessaire.

4.2.4.4 Insuffisance hépatique

Les études réalisées avec un nombre limité de patients présentant une insuffisance hépatique ne justifient aucune recommandation posologique particulière. Cependant, les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil (voir rubrique 4.4 ). Ces patients doivent être étroitement surveillés et la dose de rémifentanil doit être adaptée au besoin individuel du patient.

4.2.4.5 Neurochirurgie

L’expérience clinique limitée chez les patients subissant une neurochirurgie a montré qu’aucune recommandation de dosage spécial n’est requise.

4.2.4.6 Patients ASA III / IV

Anesthésie générale: Étant donné que l’on peut s’attendre à ce que les effets hémodynamiques des opioïdes puissants soient plus prononcés chez les patients atteints d’ASA III / IV, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration d’Ultiva dans cette population. La réduction de la posologie initiale et la titration subséquente sont donc recommandées. Chez les patients pédiatriques, il y a des données insuffisantes pour faire une recommandation de dosage.

Pour TCI, une cible initiale inférieure de 1,5 à 4 nanogrammes / ml doit être utilisée chez les patients ASA III ou IV et ensuite titrée à la réponse.

Anesthésie cardiaque: Aucune réduction de dose initiale n’est nécessaire ( voir rubrique 4.2.2 ).

4.3 Contre-indications

Comme la glycine est présente dans la formulation, Ultiva est contre-indiqué pour une utilisation épidurale et intrathécale.

Ultiva est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l’un des composants de la préparation et à d’autres analogues du fentanyl.

Ultiva est contre-indiqué en tant que seul agent d’induction de l’anesthésie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Ultiva doit être administré uniquement dans un environnement entièrement équipé pour la surveillance et le soutien des fonctions respiratoires et cardiovasculaires, et par des personnes spécialement formées à l’utilisation de médicaments anesthésiques et la reconnaissance et la gestion des effets indésirables attendus des opioïdes puissants, y compris respiratoires et cardiaques. réanimation. Cette formation doit inclure l’établissement et le maintien d’une voie aérienne brevetée et d’une ventilation assistée. L’utilisation d’Ultiva chez les patients en soins intensifs ventilés mécaniquement n’est pas recommandée pour une durée de traitement supérieure à 3 jours.

Les patients présentant une hypersensibilité connue aux opioïdes d’une classe différente peuvent présenter une réaction d’hypersensibilité après l’administration d’Ultiva. Des précautions doivent être prises avant d’utiliser Ultiva chez ces patients.

Compensation rapide de l’action / Transition à l’analgésie alternative

En raison du décalage très rapide de l’action d’Ultiva, aucune activité opioïde résiduelle ne sera présente dans les 5 à 10 minutes après l’arrêt de l’Ultiva. Pour les patients subissant des interventions chirurgicales où une douleur postopératoire est anticipée, des analgésiques doivent être administrés avant l’arrêt du traitement par Ultiva. La possibilité de tolérance, l’hyperalgésie et les modifications hémodynamiques associées doivent être prises en compte dans l’unité de soins intensifs. Avant l’arrêt d’Ultiva, les patients doivent recevoir des analgésiques et des sédatifs alternatifs. Il faut laisser suffisamment de temps pour atteindre l’effet thérapeutique de l’analgésique à action prolongée. Le choix du (des) agent (s), de la dose et du moment de l’administration doit être planifié à l’avance et adapté individuellement à la procédure chirurgicale du patient et au niveau de soins post-opératoires prévu. Lorsque d’autres agents opioïdes sont administrés dans le cadre du régime de transition vers une analgésie alternative, le bénéfice d’une analgésie post-opératoire adéquate doit toujours être mis en balance avec le risque potentiel de dépression respiratoire avec ces agents.

Arrêt du traitement

Les symptômes suivant le retrait d’Ultiva, y compris la tachycardie, l’hypertension et l’agitation, ont été rarement rapportés lors d’un arrêt brusque, en particulier après une administration prolongée de plus de 3 jours. Lorsque rapporté, la réintroduction et le rétrécissement de la perfusion ont été bénéfiques. L’utilisation d’Ultiva chez les patients en soins intensifs ventilés mécaniquement n’est pas recommandée pour la durée du traitement supérieure à 3 jours.

Administration par inadvertance

Une quantité suffisante d’Ultiva peut être présente dans l’espace mort de la ligne intraveineuse et / ou dans la canule pour provoquer une dépression respiratoire, une apnée et / ou une rigidité musculaire si la ligne est rincée avec des fluides intraveineux ou d’autres médicaments. Ceci peut être évité en administrant Ultiva dans une ligne IV rapide ou via une ligne IV dédiée qui est retirée quand Ultiva est arrêté.

Rigidité musculaire – prévention et gestion

Aux doses recommandées, la rigidité musculaire peut survenir. Comme pour les autres opioïdes, l’incidence de la rigidité musculaire est liée à la dose et au taux d’administration. Par conséquent, les injections de bolus doivent être administrées sur pas moins de 30 secondes.

La rigidité musculaire induite par le rémifentanil doit être traitée dans le contexte de l’état clinique du patient avec des mesures de soutien appropriées, y compris un soutien ventilatoire. Une rigidité musculaire excessive survenant au cours de l’induction de l’anesthésie doit être traitée par l’administration d’un agent bloquant neuromusculaire et / ou d’agents hypnotiques supplémentaires. La rigidité musculaire observée lors de l’utilisation du rémifentanil comme analgésique peut être traitée en arrêtant ou en diminuant la vitesse d’administration du rémifentanil. La résolution de la rigidité musculaire après l’arrêt de la perfusion de rémifentanil se produit en quelques minutes. Alternativement, un antagoniste opioïde peut être administré, mais cela peut inverser ou atténuer l’effet analgésique du rémifentanil.

Dépression respiratoire – prévention et prise en charge

Comme pour tous les opioïdes puissants, une analgésie profonde s’accompagne d’une dépression respiratoire marquée. Par conséquent, le rémifentanil ne doit être utilisé que dans les régions où des installations de surveillance et de traitement de la dépression respiratoire sont disponibles. L’apparition d’une dépression respiratoire doit être prise en charge de manière appropriée, y compris en diminuant le taux de perfusion de 50% ou en interrompant temporairement la perfusion. Contrairement à d’autres analogues du fentanyl, il n’a pas été démontré que le rémifentanil provoque une dépression respiratoire récurrente, même après une administration prolongée. Cependant, étant donné que de nombreux facteurs peuvent affecter la récupération post-opératoire, il est important de s’assurer qu’une conscience complète et une ventilation spontanée adéquate sont atteintes avant que le patient soit sorti de la zone de récupération.

Effets cardiovasculaires

Le risque d’effets cardiovasculaires tels qu’hypotension et bradycardie ( voir rubrique 4.8 ), pouvant conduire rarement à une asystolie / arrêt cardiaque, peut être réduit en diminuant le débit de perfusion d’Ultiva ou la dose d’anesthésiques concomitants ou en utilisant des solutions intraveineuses ou vasopressives. les agents anticholinergiques, selon le cas.

Les patients affaiblis, hypovolémiques et âgés peuvent être plus sensibles aux effets cardiovasculaires du rémifentanil.

Nouveau-nés / nourrissons

Les données sur l’utilisation chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins d’un an sont limitées ( voir les sections 4.2.1.3 et 5.1 ).

Abus de drogue

Comme avec d’autres opioïdes, le rémifentanil peut entraîner une dépendance.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le rémifentanil n’est pas métabolisé par la plasmacholinesterase, par conséquent, des interactions avec des médicaments métabolisés par cette enzyme ne sont pas anticipées.

Comme les autres opioïdes, le rémifentanil, qu’il soit administré par perfusion manuelle ou par TCI, diminue les doses ou les doses d’anesthésiques inhalés et IV et de benzodiazépines nécessaires à l’anesthésie ( voir rubrique 4.2 Posologie et mode d’administration, Anesthésie générale – Adultes, Patients pédiatriques et chirurgie cardiaque). Si les doses de médicaments dépresseurs du SNC administrés en concomitance ne sont pas réduites, les patients peuvent présenter une incidence accrue d’effets indésirables associés à ces agents.

Les effets cardiovasculaires d’Ultiva (hypotension et bradycardie) peuvent être exacerbés chez les patients recevant des médicaments dépresseurs cardiaques concomitants, tels que les bêta-bloquants et les inhibiteurs calciques.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Ultiva ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

On ne sait pas si le rémifentanil est excrété dans le lait maternel. Cependant, comme les analogues du fentanyl sont excrétés dans le lait maternel et que du rémifentanil a été trouvé dans le lait de rat après l’administration de rémifentanil, il faut conseiller aux mères qui allaitent d’interrompre l’allaitement pendant 24 heures après l’administration du rémifentanil.

Pour un résumé des résultats de l’étude de toxicité pour la reproduction, veuillez vous référer à la section 5.3 Données de sécurité précliniques.

Travail et livraison

Le profil d’innocuité du rémifentanil pendant le travail ou l’accouchement n’a pas été démontré. Il y a des données insuffisantes pour recommander le remifentanil pour l’usage pendant le travail et la césarienne. Le rémifentanil traverse la barrière placentaire et les analogues du fentanyl peuvent provoquer une dépression respiratoire chez l’enfant.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Après l’anesthésie au rémifentanil, le patient ne doit pas conduire ou faire fonctionner de la machinerie. Le médecin devrait décider quand ces activités peuvent reprendre. Il est conseillé que le patient soit accompagné lors du retour à la maison et que la boisson alcoolisée soit évitée.

Ce médicament peut altérer la fonction cognitive et affecter la capacité du patient à conduire en toute sécurité. Cette classe de médicaments est dans la liste des médicaments inclus dans les règlements en vertu du paragraphe 5a du Road Traffic Act 1988. Lors de la prescription de ce médicament, les patients doivent être informés:

• Le médicament est susceptible d’affecter votre capacité à conduire

• Ne conduisez pas jusqu’à ce que vous sachiez comment le médicament vous affecte

• Conduire sous l’influence de ce médicament est une infraction

• Cependant, vous ne commettrez pas d’infraction (appelée «défense statutaire») si:

o Le médicament a été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire et

o Vous l’avez pris selon les instructions données par le prescripteur et dans les informations fournies avec le médicament et

o Cela n’affectait pas votre capacité à conduire en toute sécurité

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus couramment associés au rémifentanil sont les prolongements directs de la pharmacologie de l’agoniste mu-opioïde. Ces effets indésirables disparaissent dans les minutes suivant l’arrêt ou la diminution du taux d’administration de rémifentanil. Les fréquences ci-dessous sont définies comme très fréquentes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1) / 1000) et très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du système immunitaire

Rare:

Des réactions allergiques, y compris l’anaphylaxie, ont été signalées chez des patients recevant du rémifentanil en association avec un ou plusieurs agents anesthésiques.

Troubles psychiatriques

Pas connu:

Dépendance à la drogue

Troubles du système nerveux

Très commun:

Rigidité du muscle squelettique

Rare:

Sédation (pendant la récupération de l’anesthésie générale)

Pas connu:

Convulsions

Troubles cardiaques

Commun:

Bradycardie

Rare:

Asystole / arrêt cardiaque, généralement précédé d’une bradycardie, a été rapporté chez des patients recevant du rémifentanil en association avec d’autres agents anesthésiques.

Pas connu:

Bloc auriculo-ventriculaire

Troubles vasculaires

Très commun:

Hypotension

Commun:

L’hypertension post-opératoire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Dépression respiratoire aiguë, apnée

Rare:

Hypoxie

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Nausées Vomissements

Rare:

Constipation

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Prurit

Troubles généraux et conditions du site d’administration

Commun:

Frissons post-opératoires

Rare:

Les douleurs post-opératoires

Pas connu:

Tolérance aux médicaments

Arrêt du traitement

Les symptômes suivant l’arrêt du rémifentanil, y compris la tachycardie, l’hypertension et l’agitation, ont été rarement rapportés lors d’un arrêt brusque, en particulier après une administration prolongée de plus de 3 jours ( voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Comme avec tous les analgésiques opioïdes puissants, un surdosage se manifesterait par une extension des actions pharmacologiquement prévisibles du rémifentanil. En raison de la très courte durée d’action d’Ultiva, le potentiel d’effets délétères dus à un surdosage est limité à la période de temps suivant l’administration du médicament. La réponse à l’arrêt du médicament est rapide, avec retour à la ligne de base dans les dix minutes.

En cas de surdosage ou de surdosage suspecté, prendre les mesures suivantes: interrompre l’administration d’Ultiva, maintenir une voie aérienne perméable, instaurer une ventilation assistée ou contrôlée avec de l’oxygène et maintenir une fonction cardiovasculaire adéquate. Si la respiration déprimée est associée à la rigidité musculaire, un agent de blocage neuromusculaire peut être nécessaire pour faciliter la respiration assistée ou contrôlée. Des fluides intraveineux et des agents vasopresseurs pour le traitement de l’hypotension et d’autres mesures de soutien peuvent être utilisés.

L’administration intraveineuse d’un antagoniste des opioïdes tel que le naloxone peut être administrée en tant qu’antidote spécifique en plus du soutien ventilatoire pour traiter une dépression respiratoire sévère. La durée de la dépression respiratoire après un surdosage avec Ultiva est peu susceptible de dépasser la durée d’action de l’antagoniste des opioïdes.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: anesthésiques opioïdes, code ATC: N01AH06

Le rémifentanil est un agoniste sélectif des mu-opioïdes avec un début rapide et une très courte durée d’action. L’activité mu-opioïde du rémifentanil est antagonisée par des antagonistes des narcotiques, tels que le naloxone.

Les dosages de l’histamine chez les patients et les volontaires sains n’ont montré aucune élévation des taux d’histamine après l’administration de rémifentanil en bolus jusqu’à 30 microgrammes / kg.

Nouveau-nés / nourrissons (âgés de moins d’un an):

Dans un essai randomisé (ratio 2: 1, rémifentanil: halothane), en ouvert, en groupes parallèles, étude multicentrique chez 60 nourrissons et nouveau-nés de moins de 8 semaines (moyenne 5,5 semaines) avec un statut physique ASA de I-II qui étaient en cours de pyloromyotomie, l’efficacité et l’innocuité du rémifentanil (administré en perfusion continue initiale de 0,4 μg / kg / min plus des doses supplémentaires ou des changements de perfusion au besoin) ont été comparées à celles de l’halothane (0,4% avec des augmentations supplémentaires au besoin). Le maintien de l’anesthésie a été réalisé par l’administration supplémentaire de 70% d’oxyde nitreux (N20) plus 30% d’oxygène. Les temps de récupération étaient supérieurs dans le rémifentanil par rapport aux groupes halothane (non significatif).

Utilisation pour l’anesthésie intraveineuse totale (TIVA) – enfants âgés de 6 mois à 16 ans

TIVA avec rémifenanil en chirurgie pédiatrique a été comparé à l’anesthésie par inhalation dans trois études ouvertes randomisées. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.

Intervention chirurgicale

Âge (y), (N)

Condition d’étude (maintenance)

Extubation (min)

(moyenne (SD))

Chirurgie abdominale basse / urologique

0,5-16 (120)

TIVA: propofol (5 – 10 mg / kg / h) + rémifentanil (0,125 – 1,0 μg / kg / min)

11,8 (4,2)

Anesthésie par inhalation: sévoflurane (1,0 – 1,5 MAC) et rémifentanil (0,125 – 1,0 μg / kg / min)

15,0 (5,6)

(p <0,05)

ORL-chirurgie

4-11 (50)

TIVA: propofol (3 mg / kg / h) + rémifentanil (0,5 μg / kg / min)

11 (3,7)

Anesthésie par inhalation: mélange de desflurane (1,3 MAC) et de N 2 O

9,4 (2,9)

Insignifiant

Chirurgie générale ou ORL

2-12 (153)

TIVA: rémifentanil (0,2 – 0,5 μg / kg / min) + propofol (100 – 200 μg / kg / min)

Temps d’extubation comparables (basés sur des données limitées)

Anesthésie par inhalation: mélange de sévoflurane (1 – 1.5 MAC) + N 2 O

Dans l’étude en chirurgie basse abdominale / urologique comparant le rémifentanil / propofol au rémifentanil / sévoflurane, l’hypotension était significativement plus fréquente sous rémifentanil / sévoflurane, et la bradycardie était significativement plus fréquente sous rémifentanil / propofol. Dans l’étude de la chirurgie ORL comparant le rémifentanil / propofol au desflurane / protoxyde d’azote, une fréquence cardiaque significativement plus élevée a été observée chez les sujets recevant du desflurane / protoxyde d’azote comparativement au rémifentanil / propofol et avec des valeurs initiales.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après l’administration des doses recommandées de rémifentanil, la demi-vie biologique effective est de 3 à 10 minutes. La clairance moyenne du rémifentanil chez les jeunes adultes en bonne santé est de 40 ml / min / kg, le volume central de distribution est de 100 ml / kg et le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 350 ml / kg. Chez les enfants de 1 à 12 ans, la clairance du rémifentanil et le volume de distribution diminuent avec l’âge. les valeurs de ces paramètres chez les nouveau-nés sont environ le double de celles des jeunes adultes en bonne santé.

Les concentrations sanguines de rémifentanil sont proportionnelles à la dose administrée dans toute la gamme de doses recommandées. Pour chaque augmentation de 0,1 μg / kg / min du débit de perfusion, la concentration sanguine de rémifentanil augmentera de 2,5 nanogrammes / ml. Le rémifentanil est lié à environ 70% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Le rémifentanil est un opioïde métabolisé par l’estérase qui est sensible au métabolisme par des estérases tissulaires et sanguines non spécifiques. Le métabolisme du rémifentanil entraîne la formation d’un métabolite d’acide carboxylique essentiellement inactif (1/4600e aussi puissant que le rémifentanil). La demi-vie du métabolite chez les adultes en bonne santé est de 2 heures. Environ 95% du rémifentanil est récupéré dans l’urine sous forme de métabolite d’acide carboxylique. Le rémifentanil n’est pas un substrat pour la cholinestérase plasmatique.

Anesthésie cardiaque

La clairance du rémifentanil est réduite d’environ 20% lors d’un pontage cardiopulmonaire hypothermique (28 ° C). Une diminution de la température corporelle diminue la clairance d’élimination de 3% par degré centigrade.

Insuffisance rénale

Le rétablissement rapide de la sédation et de l’analgésie à base de rémifentanil n’est pas affecté par le statut rénal.

La pharmacocinétique du rémifentanil n’est pas significativement modifiée chez les patients présentant divers degrés d’insuffisance rénale, même après l’administration pendant 3 jours dans le cadre des soins intensifs.

La clairance du métabolite de l’acide carboxylique est réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale. En particulier chez les patients en soins intensifs présentant une insuffisance rénale modérée / sévère, la concentration du métabolite d’acide carboxylique peut dépasser de 250 fois le taux de rémifentanil à l’état d’équilibre chez certains patients. Les données cliniques démontrent que l’accumulation du métabolite n’entraîne pas d’effets cliniquement significatifs sur les mu-opioïdes même après l’administration de perfusions de rémifentanil pendant jusqu’à 3 jours chez ces patients.

Il n’y a aucune preuve que le rémifentanil est extrait pendant une thérapie de remplacement rénal.

Le métabolite acide carboxylique est extrait pendant l’hémodialyse de 25 à 35%.

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques du rémifentanil ne sont pas modifiés chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère en attente d’une greffe du foie ou pendant la phase anhépatique d’une transplantation hépatique. Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère peuvent être légèrement plus sensibles aux effets dépresseurs respiratoires du rémifentanil. Ces patients doivent être étroitement surveillés et la dose de rémifentanil doit être adaptée au besoin individuel du patient.

Patients pédiatriques

La clairance moyenne et le volume de distribution du rémifentanil à l’état d’équilibre augmentent chez les jeunes enfants et diminuent chez les jeunes adultes en bonne santé à 17 ans. La demi-vie d’élimination du rémifentanil chez les nouveau-nés n’est pas significativement différente de celle des adultes sains. Les modifications de l’effet analgésique après des changements dans la vitesse de perfusion du rémifentanil doivent être rapides et similaires à celles observées chez les jeunes adultes en bonne santé. La pharmacocinétique du métabolite de l’acide carboxylique chez les enfants âgés de 2 à 17 ans est semblable à celle observée chez les adultes après avoir corrigé les différences de poids corporel.

Personnes âgées

La clairance du rémifentanil est légèrement réduite (environ 25%) chez les patients âgés> 65 ans) par rapport aux patients jeunes. L’activité pharmacodynamique du rémifentanil augmente avec l’âge. Les patients âgés ont un EC50 de rémifentanil pour la formation des ondes delta sur l’électroencéphalogramme (EEG) qui est 50% plus bas que les patients jeunes; par conséquent, la dose initiale de rémifentanil doit être réduite de 50% chez les patients âgés, puis soigneusement titrée pour répondre aux besoins individuels des patients.

Transfert placentaire et de lait

Dans un essai clinique chez l’humain, le rapport moyen de la concentration artérielle maternelle à la concentration veineuse ombilicale a indiqué que le nouveau-né était exposé à une concentration d’environ 50% de rémifentanil par rapport à celle de la mère. Le rapport artério-veineux ombilical moyen des concentrations de rémifentanil était d’environ 30% suggérant un métabolisme du rémifentanil chez le nouveau-né.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’administration intrathécale de la formulation de glycine sans rémifentanil aux chiens a provoqué de l’agitation, de la douleur et un dysfonctionnement des membres postérieurs et une incoordination. On pense que ces effets sont secondaires à l’excipient de glycine. La glycine est un excipient couramment utilisé dans les produits intraveineux et cette découverte n’a aucune pertinence pour l’administration intraveineuse d’Ultiva.

Le rémifentanil, comme d’autres agonistes opioïdes, a produit des augmentations de la durée du potentiel d’action (APD) dans les fibres de Purkinje isolées chez le chien. Pour le rémifentanil, les effets ont été observés à des concentrations de 1 μM ou plus (qui sont plus élevées que les concentrations plasmatiques observées en pratique clinique). Il n’y avait aucun effet à une concentration de 0,1 μM.

Le principal métabolite de l’acide rémifentanil n’a eu aucun effet sur la DPA jusqu’à la concentration maximale de 10 μM.

Études de toxicité pour la reproduction

Il a été démontré que le rémifentanil réduit la fertilité chez les rats mâles lorsqu’il est administré quotidiennement par injection intraveineuse pendant au moins 70 jours à une dose de 0,5 mg / kg, soit environ 250 fois la dose maximale recommandée de bolus humain de 2 microgrammes / kg. La fertilité des rates n’a pas été affectée à des doses allant jusqu’à 1 mg / kg lorsqu’elles ont été administrées pendant au moins 15 jours avant l’accouplement. Aucun effet tératogène n’a été observé avec le rémifentanil à des doses allant jusqu’à 5 mg / kg chez le rat et 0,8 mg / kg chez le lapin. L’administration de rémifentanil à des rats pendant la gestation tardive et la lactation à des doses allant jusqu’à 5 mg / kg IV n’a eu aucun effet significatif sur la survie, le développement ou les performances de reproduction de la génération F1.

Génotoxicité

Le rémifentanil était dépourvu d’activité génotoxique chez les bactéries et dans le foie de rat ou les cellules de moelle osseuse de souris in vivo. Cependant, une réponse positive a été observée in vitro dans différents systèmes cellulaires mammifères en présence d’un système d’activation métabolique. Cette activité n’a été observée qu’à des concentrations supérieures de plus de trois ordres de grandeur aux concentrations sanguines thérapeutiques.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Glycine Ph. Eur.

Acide chlorhydrique Ph. Eur.

6.2 Incompatibilités

Ultiva doit uniquement être reconstitué et dilué avec les solutions pour perfusion recommandées ( voir rubrique 6.6 ).

Il ne doit pas être reconstitué, dilué ou mélangé à de l’Injection de Ringer Lactée ou à de la Ringer Lactée et à 5% de Dextrose Injection.

Ultiva ne doit pas être mélangé avec du propofol dans la même poche de perfusion avant l’administration.

L’administration d’Ultiva dans la même ligne intraveineuse avec du sang / sérum / plasma n’est pas recommandée. Les estérases non spécifiques dans les produits sanguins peuvent conduire à l’hydrolyse du rémifentanil en son métabolite inactif.

Ultiva ne doit pas être mélangé avec d’autres agents thérapeutiques avant l’administration.

6.3 Durée de conservation

Ultiva pour injection 1 mg: 18 mois

Ultiva pour injection 2 mg: 2 ans

Ultiva pour injection 5 mg: 3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Stocker à ou en dessous de 25 ° C.

La solution reconstituée d’Ultiva est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures à température ambiante (25 ° C). Cependant, Ultiva ne contient pas de conservateur antimicrobien et il faut donc veiller à assurer la stérilité des solutions préparées, le produit reconstitué doit être utilisé rapidement et tout matériau non utilisé doit être jeté.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Ultiva pour injection 1 mg pour usage intraveineux est disponible sous forme de 1 mg de poudre lyophilisée de Remifentanil dans des flacons de 3 ml, en boîtes de 5.

Ultiva pour injection 2 mg pour usage intraveineux est disponible sous forme de 2 mg de poudre lyophilisée de Remifentanil dans des flacons de 5 ml, en boîtes de 5.

Ultiva pour injection 5 mg pour usage intraveineux est disponible sous forme de 5 mg de poudre lyophilisée de Remifentanil dans des flacons de 10 ml, en boîtes de 5.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Ultiva doit être préparé pour une utilisation intraveineuse en ajoutant, le cas échéant, 1, 2 ou 5 ml de diluant pour donner une solution reconstituée avec une concentration de 1 mg / ml de rémifentanil. La solution reconstituée est limpide, incolore et pratiquement exempte de particules. Après reconstitution, inspecter visuellement le produit (à l’endroit où le récipient le permet) pour déceler la présence de particules, la décoloration ou l’endommagement du contenant. Jetez toute solution où de tels défauts sont observés. Le produit reconstitué est à usage unique seulement. Tout matériel non utilisé doit être jeté.

Ultiva ne doit pas être administré par perfusion contrôlée manuellement sans dilution supplémentaire à des concentrations de 20 à 250 microgrammes / ml (50 microgrammes / ml est la dilution recommandée pour les adultes et 20 à 25 microgrammes / ml pour les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus).

Ultiva ne doit pas être administré par TCI sans dilution supplémentaire (20 à 50 microgrammes / ml est la dilution recommandée pour TCI).

La dilution dépend de la capacité technique du dispositif de perfusion et des exigences anticipées du patient.

L’un des liquides IV ci-dessous doit être utilisé pour la dilution:

Eau pour injections

Glucose 5% solution injectable

Glucose 5% et solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%

Solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection

Chlorure de sodium 0,45% solution injectable

Après dilution, inspecter visuellement le produit pour s’assurer qu’il est clair, incolore, pratiquement exempt de particules et que le contenant n’est pas endommagé. Jetez toute solution où de tels défauts sont observés.

Il a été démontré qu’Ultiva est compatible avec les liquides intraveineux suivants lorsqu’il est administré dans un cathéter intraveineux:

La solution de Ringer lactate pour injection

Ringer lactate et glucose 5% solution injectable

Il a été démontré qu’Ultiva est compatible avec le propofol lorsqu’il est administré dans un cathéter IV actif.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Les tableaux suivants indiquent les taux de perfusion d’Ultiva pour une perfusion à commande manuelle:

Tableau 1. Taux de perfusion d’Ultiva pour injection (ml / kg / h)

Taux de délivrance de médicament (microgrammes / kg / min)

Taux de perfusion (ml / kg / h) pour les concentrations de solution de

20 microgrammes / ml

1 mg / 50 ml

25 microgrammes / ml

1 mg / 40 ml

50 microgrammes / ml

1 mg / 20 ml

250 microgrammes / ml

10 mg / 40 ml

0.0125

0,038

0,03

0,015

Non recommandé

0,025

0,075

0,06

0,03

Non recommandé

0,05

0,15

0,12

0,06

0,012

0,075

0,23

0,18

0,09

0,018

0.1

0,3

0,24

0,12

0,024

0,15

0,45

0,36

0,18

0,036

0,2

0,6

0,48

0,24

0,048

0,25

0,75

0,6

0,3

0,06

0.5

1,5

1,2

0,6

0,12

0,75

2,25

1.8

0,9

0,18

1.0

3,0

2,4

1,2

0,24

1,25

3,75

3,0

1,5

0,3

1,5

4,5

3.6

1.8

0,36

1,75

5.25

4,2

2.1

0,42

2,0

6.0

4,8

2,4

0,48

Tableau 2. Taux de perfusion d’Ultiva pour injection (ml / h) pour une solution de 20 microgrammes / ml

Taux de perfusion (microgrammes / kg / min)

Poids du patient (kg)

5

dix

20

30

40

50

60

0.0125

0,188

0,375

0,75

1.125

1,5

1.875

2,25

0,025

0,375

0,75

1,5

2,25

3,0

3,75

4,5

0,05

0,75

1,5

3,0

4,5

6.0

7,5

9.0

0,075

1.125

2,25

4,5

6,75

9.0

11.25

13.5

0.1

1,5

3,0

6.0

9.0

12,0

15,0

18,0

0,15

2,25

4,5

9.0

13.5

18,0

22.5

27,0

0,2

3,0

6.0

12,0

18,0

24,0

30.0

36,0

0,25

3,75

7,5

15,0

22.5

30.0

37,5

45,0

0,3

4,5

9.0

18,0

27,0

36,0

45,0

54,0

0,35

5.25

10.5

21,0

31.5

42,0

52,5

63,0

0,4

6.0

12,0

24,0

36,0

48,0

60,0

72,0

Taux de perfusion (microgrammes / kg / min)

Poids du patient (kg)

dix

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0.0125

0,3

0,6

0,9

1,2

1,5

1.8

2.1

2,4

2,7

3,0

0,025

0,6

1,2

1.8

2,4

3,0

3.6

4,2

4,8

5.4

6.0

0,05

1,2

2,4

3.6

4,8

6.0

7.2

8.4

9,6

10,8

12,0

0,075

1.8

3.6

5.4

7.2

9.0

10,8

12,6

14,4

16.2

18,0

0.1

2,4

4,8

7.2

9,6

12,0

14,4

16,8

19,2

21,6

24,0

0,15

3.6

7.2

10,8

14,4

18,0

21,6

25,2

28,8

32,4

36,0

0,2

4,8

9,6

14,4

19,2

24,0

28,8

33,6

38,4

43,2

48,0

Tableau 3. Taux de perfusion d’Ultiva pour injection (ml / h) pour une solution à 25 microgrammes / ml

La table 4. Ultiva pour des taux de perfusion d’injection (ml / h) pour une solution de 50 microgrammes / ml

Taux de perfusion (microgrammes / kg / min)

Poids du patient (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

0,025

0,9

1,2

1,5

1.8

2.1

2,4

2,7

3,0

0,05

1.8

2,4

3,0

3.6

4,2

4,8

5.4

6.0

0,075

2,7

3.6

4,5

5.4

6.3

7.2

8.1

9.0

0.1

3.6

4,8

6.0

7.2

8.4

9,6

10,8

12,0

0,15

5.4

7.2

9.0

10,8

12,6

14,4

16.2

18,0

0,2

7.2

9,6

12,0

14,4

16,8

19,2

21,6

24,0

0,25

9.0

12,0

15,0

18,0

21,0

24,0

27,0

30.0

0.5

18,0

24,0

30.0

36,0

42,0

48,0

54,0

60,0

0,75

27,0

36,0

45,0

54,0

63,0

72,0

81,0

90.0

1.0

36,0

48,0

60,0

72,0

84,0

96,0

108,0

120.0

1,25

45,0

60,0

75,0

90.0

105,0

120.0

135,0

150.0

1,5

54,0

72,0

90.0

108,0

126.0

144,0

162,0

180.0

1,75

63,0

84,0

105,0

126.0

147,0

168,0

189,0

210,0

2,0

72,0

96,0

120.0

144,0

168,0

192,0

216,0

240.0

La table 5. Ultiva pour des taux de perfusion d’injection (ml / h) pour une solution de 250 microgrammes / ml

Taux de perfusion (microgrammes / kg / min)

Poids du patient (kg)

30

40

50

60

70

80

90

100

0.1

0,72

0,96

1,20

1,44

1,68

1,92

2,16

2,40

0,15

1,08

1,44

1,80

2,16

2,52

2,88

3,24

3,60

0,2

1,44

1,92

2,40

2,88

3,36

3,84

4,32

4,80

0,25

1,80

2,40

3,00

3,60

4,20

4,80

5,40

6.00

0.5

3,60

4,80

6.00

7,20

8.40

9,60

10.80

12h00

0,75

5,40

7,20

9h00

10.80

12,60

14h40

16.20

18h00

1.0

7,20

9,60

12h00

14h40

16.80

19.20

21,60

24h00

1,25

9h00

12h00

15h00

18h00

21h00

24h00

27h00

30h00

1,5

10.80

14h40

18h00

21,60

25.20

28.80

32.40

36.00

1,75

12,60

16.80

21h00

25.20

29.40

33,60

37.80

42.00

2,0

14h40

19.20

24h00

28.80

33,60

38.40

43.20

48,00

Le tableau suivant présente la concentration équivalente de rémifentanil dans le sang en utilisant une approche TCI pour divers débits de perfusion contrôlés manuellement à l’état d’équilibre:

Tableau 6. Concentrations sanguines de rémifentanil (nanogrammes / ml) estimées en utilisant le modèle pharmacocinétique de Minto (1997) chez un patient de 70 kg, 170 cm et 40 ans pour différentes vitesses de perfusion contrôlées manuellement (microgrammes / kg / min) à l’état stable .

Ultiva Taux d’infusion

(microgrammes / kg / min)

Concentration de rémifentanil dans le sang

(nanogrammes / ml)

0,05

1,3

0,10

2,6

0,25

6.3

0,40

10,4

0,50

12,6

1.0

25,2

2,0

50.5

7. Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Trading Limited,

3016, promenade Lake,

City West Business Campus,

Dublin 24,

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 39699/0096

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

01 mai 2004

10. Date de révision du texte

1er août 2017