Truberzi 100 mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Truberzi 75 mg comprimés pelliculés.

Truberzi 100 mg comprimés pelliculés.

2. Composition qualitative et quantitative

Truberzi 75 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg d’eluxadoline.

Truberzi 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg d’éluxadoline.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Truberzi 75 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé modifié, de couleur jaune pâle à beige clair, d’environ 7 mm x 17 mm, portant l’inscription «FX75» sur une face.

Truberzi 100 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé en forme de capsule, de couleur rose-orange à peach d’environ 8 mm x 19 mm, portant l’inscription «FX100» d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Truberzi est indiqué chez les adultes pour le traitement du syndrome du côlon irritable avec diarrhée (IBS-D).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et la gestion des troubles gastro-intestinaux.

La dose recommandée est de 200 mg par jour (un comprimé à 100 mg, deux fois par jour).

Pour les patients qui ne peuvent pas tolérer la dose quotidienne de 200 mg (un comprimé à 100 mg, deux fois par jour), la dose peut être réduite à 150 mg par jour (un comprimé à 75 mg deux fois par jour).

Personnes âgées

En principe, les recommandations de dose générales s’appliquent également aux patients âgés de 65 ans et plus.

Cependant, étant donné la possibilité d’une sensibilité accrue à l’apparition d’effets indésirables, il peut être envisagé d’instaurer un traitement par eluxadoline à raison de 150 mg par jour (un comprimé à 75 mg deux fois par jour). Si cette posologie est bien tolérée, mais pas suffisamment efficace, la posologie peut être augmentée jusqu’à 200 mg par jour (un comprimé à 100 mg deux fois par jour). Voir la section 4.4.

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’innocuité et la pharmacocinétique de l’eluxadoline chez les patients atteints d’insuffisance rénale n’ont pas encore été établies. La voie rénale étant une voie d’élimination mineure de l’eluxadoline, aucun ajustement posologique basé sur la fonction rénale ne sera nécessaire (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’eluxadoline chez les enfants âgés de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée disponible

Les avantages et les risques du traitement doivent être évalués périodiquement dans le contexte de la gravité des symptômes du patient.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Les comprimés doivent être pris avec de la nourriture le matin et le soir (voir rubrique 5.2).

Les patients doivent être informés s’ils manquent une dose (délai de 4 heures) pour prendre la dose suivante à l’heure habituelle et ne pas prendre 2 doses en même temps pour compenser une dose oubliée.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à l’eluxadoline ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• L’alcoolisme, l’abus d’alcool, la dépendance à l’alcool ou l’abus d’alcool excessif ou chronique. Ces patients présentent un risque accru de pancréatite aiguë (voir rubrique 4.4).

• Une obstruction biliaire et / ou pancréatique connue ou soupçonnée (par exemple calculs biliaires, tumeur, diverticule péri-ampullaire duodénal) ou un sphincter de la maladie d’Oddi ou un dysfonctionnement. Ces patients présentent un risque accru de spasme du sphincter d’Oddi (voir rubrique 4.4).

• Patients sans vésicule biliaire (par exemple à cause d’une cholécystectomie ou d’une agénésie). Ces patients présentent également un risque accru de spasme du sphincter d’Oddi (voir rubrique 4.4).

• Patients sous traitement par des inhibiteurs puissants de l’OATP1B1 (p. Ex. Cyclosporine)

• Une histoire de pancréatite; ou des maladies structurelles connues ou suspectées du pancréas, y compris l’obstruction du canal pancréatique. Ces patients présentent un risque accru de pancréatite aiguë (voir rubrique 4.4).

• Insuffisance hépatique (classe Child-Pugh AC). Ces patients présentent un risque d’augmentation significative des concentrations plasmatiques d’eluxadoline (voir rubriques 4.4 et 5.2).

• Antécédents de constipation chronique ou grave ou de séquelles de constipation ou d’obstruction gastro-intestinale mécanique connue ou soupçonnée. Ces patients peuvent être à risque de complications graves de l’obstruction intestinale.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Sphincter d’Oddi Spasme

Compte tenu de l’agonisme des récepteurs opioïdes mu de l’eluxadoline, il existe un risque accru de spasme du sphincter d’Oddi, entraînant une pancréatite ou une élévation des enzymes hépatiques associée à une douleur abdominale aiguë (p. Ex. Douleur biliaire) chez les patients prenant de l’eluxadoline, en particulier chez les patients. sans vésicule biliaire (voir rubriques 4.3 et 4.8). Les patients atteints d’une maladie ou d’un dysfonctionnement du sphincter d’Oddi ou d’un trouble des voies biliaires ou pancréatiques, y compris des antécédents de pancréatite, et ceux qui ont eu une cholécystectomie ou manquent une vésicule biliaire pour d’autres raisons ne doivent pas recevoir ce médicament (voir section 4.3).

Les patients doivent être avisés d’arrêter le traitement et de consulter un médecin s’ils présentent des symptômes évoquant un spasme du sphincter d’Oddi, comme une aggravation de la douleur abdominale (p. Ex. Douleur aiguë épigastrique ou biliaire [quadrant supérieur droit]) pouvant irradier vers l’arrière. ou épaule, avec ou sans nausée et vomissement. L’éluxadoline ne doit pas être recommencée chez les patients présentant une obstruction du canal biliaire ou un spasme du sphincter d’Oddi lors de la prise d’eluxadoline (voir rubrique 4.3).

Pancréatite

Il existe un risque accru de pancréatite avec ou sans spasme du sphincter d’Oddi (voir rubrique 4.3) chez les patients sous éluxadoline. Des cas graves entraînant une hospitalisation et la mort, principalement chez des patients sans vésicule biliaire, ont été rapportés. Truberzi est contre-indiqué chez les patients sans vésicule biliaire et dans d’autres conditions qui augmentent le risque de développer une pancréatite (voir rubrique 4.3). La plupart des cas signalés de pancréatite grave sont survenus dans la semaine suivant le début du traitement par eluxadoline et certains patients ont développé des symptômes même après une ou deux doses, mais des cas de pancréatite après une durée de traitement plus longue ont également été rapportés.

Les patients doivent être informés des signes et symptômes évocateurs d’une pancréatite, par exemple des douleurs abdominales pouvant irradier dans le dos ou les épaules, des nausées et des vomissements, et être surveillés. Les patients doivent être avisés d’arrêter le médicament et de consulter un médecin si ces symptômes apparaissent pendant le traitement par Eluxadoline (voir rubrique 4.8).

Tous les patients doivent être informés de ne pas utiliser d’alcool pendant le traitement par eluxadoline.

Constipation

Il existe un risque potentiel accru de constipation lors de la prise d’eluxadoline (voir rubrique 4.8). Si les patients développent une constipation sévère pendant plus de 4 jours, ils doivent recevoir l’ordre d’arrêter le traitement et de consulter un médecin.

Risque de constipation avec eluxadoline chez les patients avec d’autres sous-types IBS est inconnu, mais peut être augmenté. Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’eluxadoline chez les patients IBS dont les habitudes intestinales varient au fil du temps.

Somnolence et sédation

Il existe un risque potentiel accru de somnolence et de sédation lors de la prise d’eluxadoline (voir rubrique 4.8) chez les patients pouvant présenter une augmentation des taux plasmatiques, comme chez les patients présentant une prédisposition génétique au mauvais fonctionnement du transporteur OATP1B1. Comme la disposition génétique du patient peut être inconnue, il est recommandé que les patients soient surveillés pour les capacités mentales ou physiques altérées nécessaires pour effectuer des activités potentiellement dangereuses telles que conduire une voiture ou utiliser des machines (voir les sections 4.7 et 4.8).

Dépendance à la drogue et potentiel d’abus

Sur la base des propriétés physico-chimiques et biopharmaceutiques (biodisponibilité orale très faible), l’éluxadoline devrait avoir un minimum d’abus ou de dépendance.

Populations spéciales

Personnes âgées

Dans l’ensemble, il y avait une augmentation de la fréquence des événements indésirables signalés chez les patients âgés de 65 ans ou plus dans les études cliniques. Cependant, les patients âgés de 65 ans et plus, traités par la dose de 75 mg deux fois par jour, ont présenté un taux réduit d’effets indésirables graves et d’effets indésirables conduisant à l’arrêt du traitement par rapport aux patients traités par 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.8). Par conséquent, la dose de 75 mg deux fois par jour peut être envisagée pour cette population, mais son rapport bénéfice / risque doit être évalué périodiquement en fonction de la gravité de ses symptômes (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

L’eluxadoline ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents car il n’a pas été étudié dans cette population (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Aucune donnée sur la pharmacocinétique de l’eluxadoline chez les patients insuffisants rénaux n’est disponible (voir rubrique 5.2). En raison de l’absorption minimale et du rôle négligeable de l’élimination rénale, on ne s’attend pas à une influence de l’insuffisance rénale sur les taux plasmatiques d’eluxadoline.

Insuffisance hépatique

Eluxadoline ne doit pas être utilisé chez les patients ayant des antécédents ou une insuffisance hépatique connue ou suspectée (classe Child-Pugh AC) (voir rubrique 4.3).

Effet de la variabilité de la fonction de transporteur OATP1B1 sur les niveaux de plasma

Les taux plasmatiques chez les patients présentant une prédisposition génétique au mauvais fonctionnement du transporteur OATP1B1 sont augmentés, et chez ces patients un taux plus élevé d’événements indésirables, notamment en ce qui concerne les événements gastro-intestinaux, ainsi que des effets sur le SNC peuvent être attendus (voir rubrique 5.2).

Malabsorption des acides biliaires

Une proportion significative de patients diagnostiqués avec IBS-D peut être affectée par la malabsorption de l’acide biliaire comme une raison potentielle pour les symptômes de l’IBS-D. L’innocuité et l’efficacité de l’eluxadoline dans ce sous-groupe de patients atteints d’IBS-D n’ont pas été établies.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Médicaments qui provoquent la constipation

Bien qu’aucune interaction médicamenteuse directe n’ait été démontrée, l’utilisation chronique du lopéramide avec l’eluxadoline doit être évitée car cela peut augmenter le risque de constipation. L’utilisation d’eluxadoline avec d’autres médicaments susceptibles de provoquer la constipation (anticholinergiques, opioïdes, etc.) doit également être évitée.

Les inhibiteurs de l’OATP1B1

La co-administration d’inhibiteurs de l’OATP1B1 (cyclosporine, gemfibrozil, antirétroviraux [atazanavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, tipranavir], rifampine) avec l’eluxadoline peut augmenter l’exposition à l’eluxadoline (voir rubrique 5.2). Eluxadoline ne doit pas être administré en concomitance avec de tels médicaments (voir rubrique 4.3).

OATP1B1 substrats

Eluxadoline augmente l’exposition du substrat OATP1B1 co-administré; la rosuvastatine (voir rubrique 5.2) jusqu’à 40% de l’exposition totale qui n’est généralement pas considérée comme cliniquement pertinente. L’effet sur d’autres statines qui sont des substrats OATP1B1 plus sensibles (par exemple la simvastatine et l’atorvastatine) peut cependant être plus prononcé. Des précautions doivent donc être prises chez les patients recevant de tels médicaments, en particulier à fortes doses.

D’autres substrats potentiellement affectés incluent par exemple sartans (valasartan, olmesaran).

Substrats du CYP3A

Eluxadoline peut augmenter l’exposition des médicaments co-administrés métabolisés par le CYP3A4 de Cytrochrome. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de tels produits (par exemple midazolam, érythromycine, nifédipine), en particulier pour ceux ayant un index thérapeutique étroit (alfentanil, dihydroergotamine, ergotamine, fentanyl, pimozide, quinidine, sirolimus, tacrolimus). La concentration de ces médicaments co-administrés avec un index thérapeutique étroit ou leurs autres marqueurs pharmacodynamiques doit être surveillée lorsque l’utilisation concomitante avec l’eluxadoline est initiée ou arrêtée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il y a une quantité limitée de données provenant de l’utilisation d’eluxadoline chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Truberzi pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ignore si l’eluxadoline est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré une excrétion de l’éluxadoline dans le lait (pour plus de détails, voir rubrique 5.3). Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre / de s’abstenir du traitement par Truberzi doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet de l’eluxadoline sur la fertilité n’est disponible. Chez le rat, il n’y a eu aucun effet sur les indices d’accouplement, de fertilité et de fécondité (voir section 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Eluxadoline a une influence mineure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

En raison des événements de somnolence et de sédation observés dans les études cliniques, des précautions doivent être prises (voir rubriques 4.4 et 4.5).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence> 5%) étaient la constipation (7% et 8% des patients recevant 75 mg et 100 mg respectivement), les nausées (8% et 7% des patients recevant 75 mg et 100 mg respectivement) et douleur abdominale (6% et 7% des patients recevant 75 mg et 100 mg respectivement). Des effets indésirables graves de pancréatite (0,2% et 0,3% des patients recevant 75 mg et 100 mg respectivement) et de spasme du sphincter d’Oddi (0,2% des patients recevant 75 mg et 0,8% des patients recevant 100 mg) peuvent également survenir.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables sont présentées selon la classification d’organe de système de MedDRA et la convention de fréquence: très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Classe d’organe de système

Commun

Rare

Troubles du système nerveux

Vertiges

Somnolence 1

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation

La nausée

Douleur abdominale 2

Vomissement

Flatulence

Distension abdominale

Reflux gastro-œsophagien 4

Sphincter d’Oddi spasme 3

Pancréatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rash 5

Enquêtes

ALT augmenté

AST augmenté

1 Le terme «somnolence» comprend: la somnolence et la sédation.

2 Le terme «douleur abdominale» comprend: douleur abdominale, douleur abdominale plus basse et douleur abdominale supérieure.

3 «Sphincter d’Oddi spasme» terme: manifestation sous forme de pancréatite (pancréatite alcoolique, pancréatite et pancréatite aiguë) et élévation des enzymes hépatiques avec douleur abdominale (termes: douleur abdominale, douleur abdominale supérieure, dyspepsie et dysfonction du sphincter d’Oddi) .

4 Le terme «maladie de reflux gastro-oesophagien» comprend le reflux gastro-œsophagien, la dyspepsie et la gastrite.

5 Le terme «éruption cutanée» comprend: dermatite, dermatite allergique, éruption cutanée, éruption cutanée généralisée, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse, éruption cutanée prurigineuse, urticaire et urticaire idiopathique.

Description des effets indésirables sélectionnés

Constipation

Environ 50% des événements de constipation sont survenus au cours des deux premières semaines de traitement.

Les taux de constipation sévère étaient inférieurs à 1% chez les patients recevant 75 mg et 100 mg d’éluxadoline et il n’y avait pas de complications graves de la constipation liée à l’utilisation de l’eluxadoline dans les études pivots. 1% des patients recevant 75 mg et 2% des patients recevant 100 mg ont arrêté le traitement ou ont temporairement suspendu l’administration de constipation, par rapport à <1% des patients traités par placebo. Les patients doivent être informés qu’ils doivent arrêter le médicament et consulter un médecin s’ils développent une constipation grave pendant plus de 4 jours (voir rubrique 4.4).

Sphincter d’Oddi spasme

Dans les études cliniques, les manifestations du spasme du sphincter d’Oddi se sont manifestées par des enzymes hépatiques élevées associées à une douleur abdominale chez 8 patients, une pancréatite chez 1 patient et une douleur abdominale avec élévation de la lipase inférieure à 3 fois la limite supérieure de la normale chez 1 patient. 80% (8/10) des spasmes du sphincter d’Oddi ont été observés au cours de la première semaine de traitement. Tous les événements se sont résorbés à l’arrêt de Truberzi, avec des symptômes généralement améliorés le jour suivant. Tous les cas de spasme du sphincter d’Oddi sont survenus chez des patients sans vésicule biliaire. Par conséquent, l’eluxadoline est contre-indiquée dans cette population ainsi que chez les personnes ayant déjà eu des problèmes de voies biliaires (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4). La survenue de tels événements chez les patients ayant un tractus biliaire intact ne peut être exclue.

Pancréatite

Des cas supplémentaires de pancréatite non associée au spasme du sphincter d’Oddi ont été rapportés dans des études cliniques. Sur les 5 cas signalés, 3 étaient associés à une consommation excessive d’alcool, 1 était associé à des boues biliaires et, dans un cas, le patient a arrêté l’eluxadoline 2 semaines avant l’apparition des symptômes.

Tous les événements pancréatiques, associés ou non à un spasme du sphincter d’Oddi, ont été évalués rétrospectivement comme légers, indiquant une absence d’insuffisance organique et des complications locales ou systémiques. Tous les événements pancréatiques se sont résorbés avec la normalisation de la lipase à l’arrêt de l’eluxadoline, 80% (4/5) ayant disparu dans la semaine suivant l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Parmi les 1 795 patients IBS-D inscrits à des études cliniques d’eluxadoline et assignés à 75 mg ou 100 mg deux fois par jour, 139 (7,7%) avaient au moins 65 ans, tandis que 15 (0,8%) avaient au moins 75 ans .

Il y avait une augmentation globale de la fréquence des événements indésirables dans la population plus âgée par rapport aux patients de moins de 65 ans, ce qui était comparable dans tous les groupes de traitement, y compris le placebo.

La fréquence des effets indésirables graves, des événements gastro-intestinaux et des événements menant à l’abandon du traitement était généralement plus faible pour la dose de 75 mg que pour la dose de 100 mg. Par conséquent, dans cette population, la dose de 75 mg deux fois par jour peut être utilisée. (voir les sections 4.2 et 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du Yellow Card Scheme, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

Des doses orales uniques suprathérapeutiques d’éluxadoline allant jusqu’à 1 000 mg et des doses intranasales uniques allant jusqu’à 200 mg étaient associées à une incidence plus élevée d’événements indésirables qu’une dose unique de 100 mg, en particulier des événements gastro-intestinaux et du système nerveux central. Une surdose d’eluxadoline peut entraîner des symptômes résultant d’une exagération des effets pharmacodynamiques connus du médicament.

La gestion

En cas de surdosage aigu, le patient doit être surveillé attentivement et recevoir un traitement de soutien standard au besoin. Un lavage gastrique ou l’administration de charbon de bois devrait être envisagé. Étant donné l’action de l’eluxadoline sur les récepteurs opioïdes, l’administration d’un antagoniste des opioïdes narcotiques comme la naloxone devrait être envisagée. Compte tenu de la courte demi-vie de la naloxone, une administration répétée peut être nécessaire. En cas d’administration de naloxone, les sujets doivent être surveillés de près afin de déceler les symptômes de surdosage, ce qui peut indiquer la nécessité d’une injection répétée de naloxone.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: {pas encore assigné}, code ATC: {pas encore assigné}

Mécanisme d’action

L’éluxadoline est un agoniste du récepteur mu opioïde mixte (μOR) agissant localement et un antagoniste du récepteur opioïde delta (δOR). L’éluxadoline est également un agoniste du récepteur kappa-opioïde (κOR). Les affinités de liaison (Ki) de l’eluxadoline pour μOR et δOR humain sont respectivement de 1,8 nM et de 430 nM. L’affinité de liaison (Ki) de l’eluxadoline pour l’κOR humain n’a pas été déterminée; cependant, le Ki pour le cervelet de cobaye κOR est de 55 nM. Chez les animaux, l’eluxadoline interagit avec les récepteurs opioïdes dans l’intestin. L’éluxadoline a démontré son efficacité dans la normalisation du transit et de la défécation gastro-intestinaux dans plusieurs modèles de la fonction gastro-intestinale induite par le stress ou induite par l’inflammation post-GI chez les animaux. L’éluxadoline a une biodisponibilité orale très faible et n’exerce pas d’effets médiés par le système nerveux central (SNC) détectables lorsqu’il est administré par voie orale à des animaux à des doses efficaces. Eluxadoline inverse également les réponses hyperalgésiques dans un modèle animal de douleur viscérale induite par la colite aiguë.

Effets pharmacodynamiques

Puisque la biodisponibilité est limitée, l’activité pharmacodynamique de l’eluxadoline est principalement basée sur l’action locale dans le tractus gastro-intestinal. Soutenir l’absence d’effets pharmacodynamiques systémiques sont les résultats d’une étude sur la responsabilité de l’abus oral chez les utilisateurs d’opioïdes récréatifs qui ont montré que des doses orales allant jusqu’à 1 000 mg ne produisaient pas de constriction pupillaire significative ou d’appétence médicamenteuse significative. Une étude sur la responsabilité des abus avec des doses intranasales de 100 mg et de 200 mg d’éluxadoline a entraîné des concentrations systémiques plus élevées d’éluxadoline qui ont entraîné des changements dans le diamètre des pupilles, mais qui ont été associées à un mauvais appétit. Chez les patients atteints d’IBS-D, aucun signal d’effets indésirables à médiation par le système nerveux central n’a été identifié. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que lorsque le médicament est administré selon les doses thérapeutiques, les patients ne ressentiront pas d’effets significatifs sur le système nerveux central ou d’effets indésirables compatibles avec une drogue d’abus.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et l’innocuité de l’eluxadoline chez les patients atteints d’IBS-D ont été établies dans deux études randomisées, multicentriques, multinationales, à double insu et contrôlées par placebo (études 1 et 2). Au total, 1 282 patients de l’étude 1 (IBS-3001) et 1 146 patients de l’étude 2 (IBS-3002) ont été inclus et ont reçu un traitement par Truberzi 75 mg, Truberzi 100 mg ou un placebo deux fois par jour. Dans l’ensemble, les patients avaient un âge moyen de 45 ans (intervalle de 18 à 80 ans avec 10% d’au moins 65 ans ou plus), 66% de femmes, 86% de blancs, 12% de noirs et 27% d’hispaniques.

Tous les patients répondaient aux critères Rome III pour IBS et devaient répondre aux critères suivants:

• une moyenne des pires scores de douleur abdominale (WAP) au cours des 24 dernières heures de> 3,0 sur une échelle de 0 à 10 au cours de la semaine précédant la randomisation.

• un score quotidien moyen de consistance des selles (BSS) ≥ 5,5 et au moins 5 jours avec un score BSS ≥ 5 sur une échelle de 1 à 7 au cours de la semaine précédant la randomisation.

• score global moyen des symptômes> 2,0 sur une échelle de 0-4 (0 correspond à aucun symptôme, 1 correspond à des symptômes légers, 2 correspond à des symptômes modérés, 3 correspond à des symptômes sévères et 4 correspond à des symptômes très graves). à la randomisation

Les conceptions de l’étude étaient identiques au cours des 26 premières semaines. L’étude 1 (IBS-3001) a continué à double insu pendant 26 semaines supplémentaires pour la sécurité à long terme (total de 52 semaines de traitement), suivi d’un suivi de 2 semaines. L’étude 2 (IBS-3002) comprenait une période de retrait de 4 semaines en simple aveugle avec placebo à la fin de la période de traitement de 26 semaines.

L’efficacité de l’eluxadoline a été évaluée en utilisant une analyse globale des répondeurs définie par l’amélioration simultanée du score WAP quotidien de ≥30% par rapport à la moyenne hebdomadaire de référence ET une réduction du BSS à <5 sur au moins 50% des jours un intervalle de temps. Les améliorations des symptômes globaux du SCI ont été évaluées sur la base d’un critère de réponse de secours adéquat défini comme un soulagement adéquat des symptômes du SCI sur au moins 50% des semaines et sur un paramètre global de réponse symptomatique défini par une évaluation quotidienne des symptômes globaux au moins 50% des jours. Les résultats pour les paramètres étaient basés sur les entrées journalières électroniques journalières des patients.

Les résultats d’efficacité pour ≥ 50% des jours de réponse (critère composite principal) sur 6 mois sont présentés dans le tableau 2. Dans les deux études, la proportion de patients répondeurs composites à 100 mg deux fois par jour était statistiquement significativement plus élevée que le placebo. La proportion de patients répondeurs de secours adéquats était statistiquement significativement plus élevée que le placebo pour Truberzi 100 mg deux fois par jour pendant 6 mois dans les deux études. La proportion de patients répondeurs symptomatiques était statistiquement significativement plus élevée que le placebo pour Truberzi 100 mg deux fois par jour pendant 6 mois dans l’étude 2 et numériquement plus élevée que le placebo dans l’étude 1. Il n’y avait pas de différences d’efficacité selon le sexe.

Tableau 2: Résultats d’efficacité dans des études cliniques randomisées

Étude 1 (IBS 3001)

Étude 2 (IBS 3002)

Truberzi

100 mg

n = 426

Truberzi

75 mg

n = 427

Placebo

n = 427

Truberzi

100 mg

n = 382

Truberzi

75 mg

n = 381

Placebo n = 382

Réponse composite

Taux de réponse

Valeurs P

29%

<0,001

23%

0,122

19%

33%

<0,001

30%

0,001

20%

Réponse de la douleur abdominale

Taux de réponse

Valeurs P

47%

0.355

45%

0.852

43%

50%

0,148

48%

0.448

45%

Réponse de BSS <5

Taux de réponse

Valeurs P

34%

0,001

28%

0,186

24%

40%

<0,001

34%

<0,001

24%

Réponse de secours adéquate

Taux de réponse

Valeurs P

49,5%

0,005

45,7%

0,097

40,0%

53,7%

0,006

52,8%

0,013

43,7%

Réponse globale aux symptômes

Taux de réponse

Valeurs P

34,7%

0,063

35,1%

0,048

28,8%

43,2%

0,012

45,1%

0,002

34,3%

Pour la réponse composite quotidienne, l’eluxadoline a commencé à se séparer du placebo peu de temps après le début du traitement avec un effet maximal observé à 4-6 semaines qui a été maintenu tout au long du traitement. De plus, la proportion de patients répondeurs composites à l’éluxadoline à chaque intervalle de 4 semaines pour les mois 1 à 6 était plus élevée que le placebo pour les deux doses dans les deux études de phase 3 démontrant que l’efficacité est maintenue avec un traitement continu par eluxadoline.

Le traitement par l’eluxadoline a également entraîné des améliorations significatives chez les patients dont les symptômes de l’IBS-D n’étaient pas suffisamment contrôlés par l’utilisation du lopéramide avant l’inscription.

Lorsque le seuil de réponse à la douleur abdominale a été augmenté à ≥40% ou ≥ 50% par rapport à la douleur abdominale quotidienne, la proportion de répondeurs de douleur abdominale était de 6% à 7% plus élevée pour l’eluxadoline 100 mg deux fois par jour que pour le placebo. statistiquement significatif (P ≤ 0,009) pour les données regroupées (études 1 et 2). Les patients recevant eluxadoline ont également rapporté des réductions significatives de la fréquence des mouvements intestinaux et des ballonnements abdominaux par rapport au placebo comme démontré par des changements dans les selles quotidiennes et le score de ballonnement aux semaines 12 et 26. Les patients recevant eluxadoline ont rapporté des augmentations significatives des jours sans urgence. 50% de jours sans urgence ainsi que 75% de jours sans urgence. De plus, l’eluxadoline améliore significativement la qualité de vie des patients, comme le montre le changement du score initial dans le questionnaire IBS-QOL aux semaines 12 et 26.

Au cours de la période de sevrage en simple aveugle de 4 semaines dans l’étude 2 (IBS-3002), aucun signe de diarrhée de rebond ou de douleur abdominale n’a été mis en évidence.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études cliniques avec Truberzi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique de l’IBS-D (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’exposition systémique d’Eluxadoline après l’administration orale est faible et est compatible avec son action locale dans le tractus gastro-intestinal. La substance active a une pharmacocinétique linéaire sans accumulation lors d’une administration répétée deux fois par jour. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne est de 5 heures avec une variabilité inter-sujet élevée. L’éluxadoline est principalement éliminée en tant que telle via le système biliaire, le rein jouant un rôle minimal dans l’élimination. L’eluxadoline n’est pas un inducteur / inhibiteur des principales enzymes CYP, cependant, l’eluxadoline a un certain potentiel pour l’inactivation du CYP3A4 par le métabolisme. C’est un substrat et un inhibiteur du transporteur d’absorption hépatique OATP1B1; et un substrat pour le transporteur d’efflux hépatique MRP2. Une insuffisance hépatique ou une coadministration avec la cysclosporine entraîne une augmentation significative des concentrations plasmatiques d’eluxadoline.

Absorption

La biodisponibilité absolue de l’eluxadoline n’a pas été déterminée, mais elle est estimée faible en raison de l’absorption limitée et des effets de premier passage. L’absorption de l’eluxadoline était rapide à jeun, avec une valeur T max médiane de 2 heures. L’administration d’eluxadoline avec un repas riche en graisses a diminué significativement la C max (50%) et l’ASC (60%) sans aucun effet sur la T max . Lors de l’administration de doses orales multiples deux fois par jour, il n’y a pas eu d’accumulation de substance active.

Distribution

Dans une analyse de pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent estimé de l’eluxadoline était de 27 100 L. Chez les sujets sains, l’éluxadoline était modérément (81%) liée aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

L’éluxadoline est principalement excrétée dans les fèces, soit comme substance active non absorbée, soit par le système biliaire, le rein jouant un rôle minimal dans l’élimination.

Des études in vitro ont démontré que l’eluxadoline était stable dans les hépatocytes humains, les microsomes hépatiques et intestinaux et que le seul métabolite mineur et inactif de l’eluxadoline détecté était le métabolite acylglucuronide (M11) formé par glucuronidation du fragment acide méthoxybenzoïque. Après une dose orale de 1 000 mg chez des volontaires sains de sexe masculin, M11 a été détecté dans l’urine mais pas dans la circulation générale.

L’éluxadoline existe principalement sous forme de diastéréoisomère (S, S) (> 99%) et subit peu ou pas de conversion chirale in vivo .

L’éluxadoline a un faible potentiel d’interactions médicamenteuses en raison d’une inhibition / induction limitée du CYP in vitro et étant donné que l’eluxadoline n’est pas un substrat pour les CYP à des concentrations cliniquement significatives.

Les inhibiteurs de l’OATP1B1

L’eluxadoline est un substrat du transporteur d’absorption hépatique OATP1B1. La co-administration d’eluxadoline avec la cyclosporine (un inhibiteur de l’OATP1B1) a augmenté l’exposition à l’éluxadoline d’environ 5 fois (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Inhibiteurs de MRP2

L’eluxadoline est un substrat du transporteur d’efflux hépatique MRP2. L’administration concomitante d’eluxadoline et de probénécide (inhibiteur de la MRP2) a entraîné une augmentation d’environ 1,4 fois de l’exposition à l’eluxadoline. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire.

OATP1B1 substrats

L’eluxadoline est un inhibiteur du transporteur d’absorption hépatique OATP1B1. L’administration concomitante d’eluxadoline et de rosuvastatine (un substrat de l’OATP1B1) a entraîné une augmentation jusqu’à 1,4 fois de l’exposition à la rosuvastatine et à son principal métabolite actif, la rosuvastatine n-déméthylée comparativement à l’administration de rosuvastatine seule. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour les substrats co-administrés d’OATP1B1. Cependant, des précautions doivent être prises chez les patients recevant des doses élevées de substrats OATP1B1 (voir rubrique 4.5).

Évaluation in vitro des interactions médicamenteuses

Des études in vitro indiquent que l’eluxadoline n’est ni un inducteur des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4, ni un inhibiteur des enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 et CYP2D6 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le CYP2E1 était légèrement inhibé (concentration inhibitrice à 50% [IC50] d’environ 20 μM [11 μg / mL]), bien que cela ne devrait pas entraîner d’interactions cliniquement significatives. Des études in vitro dans les microsomes hépatiques ont montré que l’eluxadoline n’est pas un inhibiteur du CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes, mais dans les microsomes intestinaux, l’eluxadoline a inhibé le CYP3A4 avec un Ki de 450 μM (256 μg / mL). Des concentrations potentiellement élevées (jusqu’à 700 μM) d’eluxadoline dans l’intestin peuvent affecter la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés en concomitance (voir rubrique 4.5).

Des études in vitro ont indiqué que l’eluxadoline est un substrat et un inhibiteur du transporteur d’absorption hépatique OATP1B1; un substrat pour le transporteur d’efflux hépatique MRP2 et n’est pas un substrat ou un inhibiteur des transporteurs P-gp et BCRP.

Élimination

Après une dose orale unique de 300 mg [ 14 C] d’eluxadoline chez des hommes sains, 82,2% de la [ 14 C] éluxadoline totale a été récupérée dans les fèces en 336 heures et moins de 1% dans l’urine en 192 heures.

Populations spécifiques

Âge et genre

Compte tenu de l’action locale de l’eluxadoline dans le tractus gastro-intestinal, d’un déficit oral faible et d’un manque de métabolisme, des études cliniques prospectives concernant les différences d’âge, d’indice de masse corporelle (IMC), d’origine ethnique et de sexe ont été jugées inutiles. Les données pharmacocinétiques pour les volontaires sains regroupées à travers les études de phase 1 (en utilisant la dose orale unique de 100 mg) et analysées pour les différences potentielles basées sur le sexe, l’âge, la race et l’IMC n’ont pas montré de différences significatives.

Insuffisance rénale

L’eluxadoline n’a pas été spécifiquement étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Compte tenu de la faible biodisponibilité orale estimée (F orale 1,34%) de l’eluxadoline et de l’élimination rénale limitée, l’insuffisance rénale ne devrait pas affecter la clairance de l’eluxadoline.

Insuffisance hépatique

La clairance apparente de l’eluxadoline est nettement réduite et la demi-vie augmente chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.4). Après une dose orale unique de 100 mg chez des sujets présentant divers degrés d’atteinte hépatique et des sujets sains, les taux plasmatiques d’éluxadoline étaient en moyenne 6 fois, 4 et 16 fois plus élevés chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (Child Pugh Classe A, B, C), respectivement, tandis que la demi-vie a augmenté de 3 à 5 fois (voir rubriques 4.3 et 4.4).

OATP1B1 haplotypes de mauvaise fonction

Les taux plasmatiques chez les patients présentant une prédisposition génétique au mauvais fonctionnement du transporteur OATP1B1 sont augmentés et chez ces patients un taux plus élevé d’événements indésirables, notamment en ce qui concerne les événements gastro-intestinaux, ainsi que des effets sur le SNC peuvent être attendus (voir rubrique 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Chez le rat, l’eluxadoline a été excrétée dans le lait d’une manière approximativement proportionnelle à la dose, avec des concentrations maximales inférieures aux concentrations plasmatiques.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline silicifiée (E460);

Silice colloïdale anhydre (E551);

Crospovidone, type B (E1202);

Mannitol (E421);

Stéarate de magnésium (E572);

Alcool polyvinylique (E1203);

Dioxyde de titane (E171);

Macrogol 3350 (E1521);

Talc (E553b);

Oxyde de fer jaune (E172);

Rouge d’oxyde de fer (E172).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

PCTFE / PVC / Al-blister contenant 14 comprimés pelliculés. Conditionnements de 28, 56 et un emballage multiple contenant 168 (3 paquets de 56) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Allergan Pharmaceuticals International Limited

Clonshaugh Industrial Estate

Coolock

Dublin 17

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/16/1126 / 001-006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19 septembre 2016

10. Date de révision du texte

12/2017

Version 3

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.