Triapin 5mg / 5mg comprimés à libération prolongée


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1. Nom du médicament

Triapin 5mg / 5mg comprimés à libération prolongée

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 5 mg de félodipine et 5 mg de ramipril.

Chaque comprimé contient 51,5 mg de lactose anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Les comprimés Triapin 5 mg / 5 mg sont circulaires (diamètre d’environ 9 mm), de couleur brun rougeâtre, biconvexes et gravés d’un côté et marqué 5 de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle. L’association Triapin à dose fixe est indiquée chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par la félodipine ou le ramipril seul.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Utilisation chez les adultes, y compris les personnes âgées:

Un comprimé de Triapin 5 mg / 5 mg une fois par jour. La dose maximale est d’un comprimé de Triapin 5 mg / 5 mg une fois par jour.

Populations spéciales

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique:

Voir les sections 4.3 et 4.4.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients déjà sous traitement diurétique:

Voir les sections 4.3 et 4.4.

Une titration individuelle de la dose avec les composants peut être recommandée et, si cela est cliniquement approprié, un changement direct de la monothérapie à l’association fixe peut être envisagé.

Population pédiatrique:

Triapin n’est pas recommandé chez les enfants en raison d’un manque de données.

Méthode d’administration

Les comprimés Triapin doivent être avalés entiers avec une quantité suffisante de liquide. Les comprimés ne doivent pas être divisés, écrasés ou mâchés.

Le comprimé peut être administré sans nourriture ou après un repas léger non riche en graisses ou en hydrates de carbone.

4.3 Contre-indications

• hypersensibilité à la félodipine (ou à d’autres dihydropyridines), au ramipril, à d’autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• antécédent d’angioedème.

• utilisation concomitante avec le traitement par sacubitril / valsartan (voir rubriques 4.4 et 4.5).

• états hémodynamiques instables: choc cardiovasculaire, insuffisance cardiaque non traitée, infarctus aigu du myocarde, angine de poitrine instable, accident vasculaire cérébral.

• obstruction valvulaire cardiaque hémodynamiquement significative.

• obstruction dynamique du flux cardiaque.

• Bloc AV II ou III.

• atteinte hépatique sévère.

• atteinte sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 20 ml / min) et chez les patients sous dialyse.

• grossesse.

• lactation.

• L’utilisation concomitante de Triapin avec des produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Angioedème

Œdème de Quincke survenant pendant le traitement par un inhibiteur de l’ECA nécessite immédiatement l’arrêt du médicament. Angioedème peut impliquer la langue, la glotte ou le larynx et, le cas échéant, nécessiter des mesures d’urgence.

Un angio-œdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte ou du larynx a été signalé chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA. Un traitement d’urgence doit être administré avec, entre autres, une solution sous-cutanée immédiate d’adrénaline 1: 1000 (0,3 à 0,5 ml) ou une dose lente d’adrénaline intraveineuse 1 mg / ml (observer les instructions de dilution) avec contrôle de l’ECG et de la tension artérielle. Le patient doit être hospitalisé et observé pendant au moins 12 à 24 heures et ne doit pas être libéré avant la disparition complète des symptômes.

Un angio-œdème intestinal a été signalé chez des patients traités par des inhibiteurs de l’ECA. Ces patients présentaient des douleurs abdominales (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n’y avait pas d’antécédents d’angio-œdème facial et les taux de C1-estérase étaient normaux. L’angio-œdème a été diagnostiqué par des procédures comprenant un scanner abdominal ou une échographie, ou à la chirurgie, et les symptômes ont disparu après l’arrêt de l’inhibiteur de l’ECA. L’angio-œdème intestinal doit être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous inhibiteurs de l’ECA présentant des douleurs abdominales.

Par rapport aux patients non-noirs, une incidence plus élevée d’angiœdème a été rapportée chez des patients noirs traités avec des inhibiteurs de l’ECA.

Ce risque d’angio-œdème peut être augmenté chez les patients prenant des médicaments concomitants pouvant provoquer un angiœdème comme les inhibiteurs mTOR (cible mammalienne de la rapamycine) (temsirolimus, everolimus, sirolimus), la vildagliptine ou la néprilysine (NEP) (comme le racécadotril). L’association du ramipril avec le sacubitril / valsartan est contre-indiquée en raison du risque accru d’œdème angioneurotique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle. Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Fonction rénale

La fonction rénale doit être surveillée, en particulier dans les premières semaines de traitement avec des inhibiteurs de l’ECA. La prudence est de rigueur chez les patients ayant un système rénine-angiotensine activé.

Patients ayant une fonction rénale légère à modérée (clairance de la créatinine 20-60 ml / min) et patients déjà sous traitement diurétique: Pour le dosage, voir les monoproduits respectifs.

Surveillance de l’électrolyte: hyperkaliémie

Une hyperkaliémie a été observée chez certains patients traités par des inhibiteurs de l’ECA, y compris le ramipril. Les patients présentant un risque d’hyperkaliémie sont ceux atteints d’insuffisance rénale, âgés de plus de 70 ans, atteints de diabète sucré non contrôlé ou de sels de potassium, de diurétiques potassiques ou d’autres substances actives augmentant le taux de potassium (héparine, triméthoprime et association de doses avec le sulfaméthoxazole, le tacrolimus, la ciclosporine); ou une condition telle que la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l’acidose métabolique. Si l’utilisation concomitante des agents mentionnés ci-dessus est jugée appropriée, une surveillance régulière du potassium sérique est recommandée (voir rubrique 4.5).

Surveillance de l’électrolyte: hyponatrémie

Syndrome de sécrétion d’hormone antidiurétique inappropriée (SIADH) et hyponatrémie subséquente chez certains patients traités par le ramipril. Il est recommandé de surveiller régulièrement les taux sériques de sodium chez les personnes âgées et chez les autres patients à risque d’hyponatrémie.

Protéinurie

Il peut survenir en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale existante ou recevant des doses relativement élevées d’inhibiteurs de l’ECA.

Hypertension rénovasculaire / sténose de l’artère rénale

Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patients présentant une hypertension rénovasculaire et une sténose artérielle rénale bilatérale préexistante ou une sténose de l’artère à un rein solitaire sont traités avec des inhibiteurs de l’ECA. La perte de la fonction rénale peut se produire avec seulement de légères modifications de la créatininémie, même chez les patients présentant une sténose unilatérale de l’artère rénale.

Il n’y a aucune expérience concernant l’administration de Triapin chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Défaillance hépatique

Rarement, les inhibiteurs de l’ECA ont été associés à un syndrome qui commence par un ictère cholestatique et évolue vers une nécrose hépatique fulminante et (parfois) la mort. Le mécanisme de ce syndrome n’est pas compris. Les patients recevant des inhibiteurs de l’ECA qui développent un ictère ou des élévations marquées des enzymes hépatiques doivent arrêter l’inhibiteur de l’ECA et recevoir un suivi médical approprié.

Patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée

Pour le dosage, voir les monoproduits respectifs.

Chirurgie / Anesthésie

Une hypotension peut survenir chez des patients subissant une intervention chirurgicale majeure ou pendant un traitement par des agents anesthésiques connus pour abaisser la tension artérielle. Si une hypotension survient, elle peut être corrigée par l’expansion volumique.

Sténose aortique / cardiomyopathie hypertrophique

Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant un afflux d’entrée ventriculaire gauche ou un obstacle à l’écoulement hémodynamique (p. Ex. Sténose de la valve aortique ou mitrale, cardiomyopathie obstructive). La phase initiale du traitement nécessite une surveillance médicale spéciale.

Hypotension symptomatique

Chez certains patients, une hypotension symptomatique peut être observée après la dose initiale, principalement chez les patients insuffisants cardiaques (avec ou sans insuffisance rénale) traités par de fortes doses de diurétiques de l’anse, dans l’hyponatrémie ou dans la fonction rénale réduite. Par conséquent, Triapin ne doit être administré à ces patients qu’après des considérations spéciales et après que les doses des composants individuels ont été soigneusement titrées. Triapin ne doit être administré que si le patient est dans un état circulatoire stable (voir rubrique 4.3). Chez les patients hypertendus sans insuffisance cardiaque et rénale, une hypotension peut survenir, en particulier chez les patients dont le volume sanguin est diminué en raison d’un traitement diurétique, d’une restriction saline, d’une diarrhée ou de vomissements.

Les patients qui seraient particulièrement à risque d’une réduction indésirable de la pression artérielle (par exemple les patients souffrant d’insuffisance coronarienne ou cérébrovasculaire) devrait être traitée avec ramipril et félodipine dans une combinaison libre. Si un contrôle satisfaisant et stable de la pression artérielle est obtenu avec les doses de ramipril et de félodipine incluses dans Triapin, le patient peut passer à cette combinaison. Dans certains cas, la félodipine peut provoquer une hypotension avec tachycardie, ce qui peut aggraver l’angine de poitrine.

Neutropénie / Agranulocytose

Triapin peut causer une agranulocytose et une neutropénie. Ces effets indésirables ont également été observés avec d’autres inhibiteurs de l’ECA, rarement chez des patients non compliqués mais plus fréquemment chez des patients présentant un certain degré d’insuffisance rénale, en particulier lorsqu’il est associé à une maladie vasculaire collagène (par exemple lupus érythémateux disséminé, sclérodermie). . La surveillance du nombre de globules blancs doit être envisagée chez les patients présentant une maladie vasculaire du collagène, en particulier si la maladie est associée à une altération de la fonction rénale. La neutropénie et l’agranulocytose sont réversibles après l’arrêt de l’inhibiteur de l’ECA. Si des symptômes tels que de la fièvre, un gonflement des ganglions lymphatiques et / ou une inflammation de la gorge surviennent au cours du traitement par Triapin, le médecin traitant doit être consulté et l’image du sang blanc examinée immédiatement.

La toux

Pendant le traitement avec un inhibiteur de l’ECA, il peut se produire une toux sèche qui disparaît après l’arrêt du traitement.

Traitement concomitant avec des inhibiteurs de l’ECA et des antidiabétiques

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’ECA et des antidiabétiques (insuline et antidiabétiques oraux) peut entraîner un effet hypoglycémiant accru et un risque d’hypoglycémie. Cet effet peut être plus prononcé au début du traitement et chez les patients présentant une insuffisance rénale.

La félodipine est métabolisée par le CYP3A4. Par conséquent, l’association avec des médicaments qui sont des inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée. Pour la même raison, la prise concomitante de jus de pamplemousse doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Lithium

La combinaison d’inhibiteurs du lithium et de l’ECA n’est pas recommandée.

(voir la section 4.5).

LDL-aphérèse

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et de traitements extracorporels conduisant au contact du sang avec des surfaces chargées négativement doit être évitée, car elle peut entraîner des réactions anaphylactoïdes graves. De tels traitements extracorporels comprennent la dialyse ou l’hémofiltration avec certaines membranes à haut flux (par exemple polyacrylonitrile) et l’aphérèse de lipoprotéines de basse densité avec du sulfate de dextrane.

Thérapie de désensibilisation

Augmentation de la probabilité et de la sévérité des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes au venin d’insecte (p. Ex., Abeille et guêpe) comme pour les autres inhibiteurs de l’ECA.

Grossesse

Les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par d’autres traitements antihypertenseurs qui ont un profil de sécurité établi pour une utilisation pendant la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Différences ethniques

Comme avec d’autres inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, le ramipril est apparemment moins efficace pour abaisser la tension artérielle chez les Noirs que chez les non-Noirs, probablement en raison d’une prévalence plus élevée d’états rénaux bas dans la population noire.

Enfants, patients avec une clairance de la créatinine inférieure à 20 ml / min et patients sous dialyse

Aucune expérience disponible Triapin ne doit pas être administré à ces groupes de patients.

L’élargissement gingival

Un léger élargissement gingival a été rapporté chez des patients prenant de la félodipine avec une gingivite / parodontite prononcée. L’élargissement peut être évité ou inversé par une hygiène dentaire soigneuse.

Lactose

Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose ou de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Associations contre-indiquées

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et de sacubitril / valsartan est contre-indiquée car elle augmente le risque d’œdème angioneurotique (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le traitement par le ramipril ne doit pas être commencé avant 36 heures après la prise de la dernière dose de sacubitril / valsartan. Sacubitril / valsartan ne doit pas être démarré jusqu’à 36 heures après la dernière dose de Triapin.

Associations non recommandées

La félodipine est un substrat du CYP3A4. Les médicaments qui induisent ou inhibent le CYP3A4 auront une grande influence sur les concentrations plasmatiques de félodipine.

Les médicaments qui augmentent le métabolisme de la félodipine par l’induction du cytochrome P450 3A4 comprennent la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et la rifampicine ainsi que le millepertuis ( Hypericum perforatum ). Au cours de l’administration concomitante de félodipine et de carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital, l’ASC ont diminué de 93% et la C max de 82%. Un effet similaire est attendu avec le millepertuis. L’association avec les inducteurs du CYP3A4 doit être évitée.

Les inhibiteurs puissants du cytochrome P450 3A4 comprennent les antifongiques azolés, les antibiotiques macrolides, la télithromycine et les inhibiteurs de la protéase du VIH. Au cours de l’administration concomitante de félodipine et d’itraconazole, la Cmax a augmenté de 8 fois et l’ASC de 6 fois. Au cours de l’administration concomitante de félodipine et d’érythromycine, la C max et l’ASC ont augmenté d’environ 2,5 fois. L’association avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.

Le jus de pamplemousse inhibe le cytochrome P450 3A4. L’administration concomitante de félodipine et de jus de pamplemousse a augmenté la Cmax et l’ASC de la félodipine d’environ 2 fois. La combinaison devrait être évitée.

La prudence est recommandée en cas d’utilisation concomitante

Lithium

L’excrétion de lithium peut être réduite par les inhibiteurs de l’ECA, entraînant une toxicité du lithium. Les niveaux de lithium doivent donc être surveillés.

Antihypertenseurs et autres substances ayant un potentiel d’abaissement de la pression artérielle (p. Ex. Nitrates, antipsychotiques, narcotiques, anesthésiques)

Potentialisation de l’effet antihypertenseur de Triapin est à prévoir.

Allopurinol, immunosuppresseurs, corticostéroïdes, procaïnamide, cytostatiques et autres substances susceptibles de modifier l’image du sang

Augmentation de la probabilité de réactions hématologiques.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Une atténuation de l’effet du ramipril est à prévoir. En outre, un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’ECA et de tels médicaments peut entraîner un risque accru d’aggravation de la fonction rénale et une augmentation du potassium sérique.

Sympathomimétiques de Vasopressor

Ceux-ci peuvent réduire l’effet antihypertenseur de Triapin. Une surveillance particulièrement étroite de la pression artérielle est recommandée.

les inhibiteurs de mTOR ou la vildagliptine:

Un risque accru d’œdème de Quincke est possible chez les patients prenant des médicaments concomitants tels que les inhibiteurs de la mTOR (p. Ex. Temsirolimus, everolimus, sirolimus) ou la vildagliptine. Des précautions doivent être prises au début du traitement (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs de la néprilysine (NEP):

Un risque accru d’œdème de Quincke a été rapporté lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA et d’inhibiteurs de la NEP tels que le racécadotril (voir rubrique 4.4).

Sacubitril / valsartan

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA avec le sacubitril / valsartan est contre-indiquée car elle augmente le risque d’angio-œdème.

Insulines, metformine, sulfonylurées

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de l’ECA et des antidiabétiques peut entraîner un effet hypoglycémiant prononcé associé au risque d’hypoglycémie. Cet effet est le plus prononcé au début du traitement.

Théophylline

L’administration concomitante de félodipine et de théophylline orale réduit l’absorption de la théophylline d’environ 20%. Ceci est probablement d’importance clinique mineure.

Tacrolimus

La félodipine peut augmenter la concentration de tacrolimus. Lorsqu’elles sont utilisées ensemble, la concentration sérique de tacrolimus doit être suivie et la dose de tacrolimus peut devoir être ajustée.

Médicaments à l’origine de l’hyperkaliémie

Sels de potassium, héparine, diurétiques potassiques et autres substances actives entraînant une hyperkaliémie (p. Ex. Triméthoprime et en association fixe avec le sulfaméthoxazole, le tacrolimus et la ciclosporine). Une hyperkaliémie peut survenir, par conséquent, une surveillance étroite du potassium sérique est nécessaire (voir rubrique 4.4).

Sel

L’apport accru en sel alimentaire peut atténuer l’effet antihypertenseur de Triapin.

De l’alcool

Vasodilatation accrue. L’effet antihypertenseur de Triapin peut augmenter.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Triapin est contre-indiqué (voir rubrique, 4.3.) Pendant la grossesse.

Les antagonistes du calcium peuvent inhiber les contractions de l’utérus pendant le travail. Des preuves précises que le travail est prolongé dans la grossesse à terme manquent. Le risque d’hypoxie fœtale peut survenir si la mère est hypotendue et que la perfusion de l’utérus est réduite en raison de la redistribution du flux sanguin par la vasodilatation périphérique. Dans les expériences sur les animaux, les antagonistes du calcium ont provoqué des effets embryotoxiques et / ou tératogènes, en particulier sous la forme de malformations squelettiques distales chez plusieurs espèces.

Des études appropriées et bien contrôlées avec ramipril n’ont pas été faites dans les humains. Les inhibiteurs de l’ECA traversent le placenta et peuvent causer une morbidité et une mortalité fœtales et néonatales lorsqu’ils sont administrés à des femmes enceintes. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par inhibiteurs de l’ECA doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

L’exposition aux inhibiteurs de l’ECA / Antagoniste des Récepteurs de l’Angiotensine II (ARAII) au cours des deuxième et troisième trimestres est connue pour induire une foetotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d’ossification du crâne) et néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir aussi la section 5.3). En cas d’exposition à un inhibiteur de l’ECA à partir du deuxième trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie de la fonction rénale et du crâne. Les nouveau-nés dont les mères ont pris des inhibiteurs de l’ECA doivent être étroitement surveillés pour l’hypotension, l’oligurie et l’hyperkaliémie (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement maternel

Chez les animaux, le ramipril est excrété dans le lait. Aucune information n’est disponible sur l’excrétion ou non du ramipril dans le lait maternel humain. La félodipine est excrétée dans le lait maternel humain.

Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Triapin (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Aucune donnée sur la fertilité masculine et féminine chez les patients n’est disponible (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains effets indésirables (par exemple certains symptômes de réduction de la tension artérielle tels que des étourdissements) peuvent s’accompagner d’une altération de la capacité de concentration et de réaction. Cela peut constituer un risque dans les situations où ces aptitudes revêtent une importance particulière, par exemple lors de la conduite d’une voiture ou de l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Les fréquences utilisées dans les tableaux de cette section sont:

très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100, <1/10), rare (≥1 / 1000, <1/100), rare (≥1 / 10 000, <1/1000) et très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Les effets indésirables suivants peuvent survenir en rapport avec le traitement par félodipine

Fréquences / Système d’organes

très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyperglycémie

Troubles psychiatriques

Impuissance / dysfonction sexuelle

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges, paresthésie

Syncope

Troubles cardiaques

Tachycardie, palpitations

Troubles vasculaires

Affleurer

Hypotension

Vascularite leucocytoclasique

Problèmes gastro-intestinaux

Nausée, douleur abdominale

Vomissement

Hyperplasie gingivale, gingivite

Hépatobiliaire

Augmentation des enzymes hépatiques

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée, prurit

Urticaire

Réactions de photosensibilité, angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie, myalgie

Troubles rénaux et urinaires

Pollakisuria

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème périphérique

Fatigue

Fièvre

Les effets indésirables suivants peuvent survenir en rapport avec le traitement par le ramipril

Fréquences / Système d’organes

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Éosinophilie

La numération des globules blancs a diminué (y compris neutropénie ou agranulocytose), le nombre de globules rouges a diminué, l’hémoglobine a diminué, la numération plaquettaire a diminué

Insuffisance de la moelle osseuse, pancytopénie, anémie hémolytique

Troubles du système immunitaire

Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, augmentation des anticorps antinucléaires

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Potassium sanguin augmenté

Anorexie, diminution de l’appétit

Le sodium sanguin a diminué

Troubles psychiatriques

Humeur dépressive, anxiété, nervosité, agitation, troubles du sommeil, y compris la somnolence

État confus

Perturbation dans l’attention

Troubles du système nerveux

Maux de tête, vertiges

Vertiges, paresthésie, ageusie, dysgueusie

Tremblement, trouble de l’équilibre

Ischémie cérébrale incluant un AVC ischémique et une attaque ischémique transitoire, une altération des capacités psychomotrices, une sensation de brûlure, une parosmie

Troubles oculaires

Perturbation visuelle incluant une vision floue

Conjonctivite

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Malentendants, acouphènes

Troubles cardiaques

Ischémie myocardique incluant angine de poitrine ou infarctus du myocarde, tachycardie, arythmie, palpitations, œdème périphérique

Troubles vasculaires

Hypotension, pression artérielle orthostatique diminuée, syncope

Flushing

Sténose vasculaire, hypoperfusion, vascularite

Phénomène de raynaud

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux chatouillante non-productive, bronchite, sinusite, dyspnée

Bronchospasme incluant l’asthme aggravé, congestion nasale

Problèmes gastro-intestinaux

Inflammation gastro-intestinale, troubles digestifs, gêne abdominale, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements

Pancréatite (les cas d’issue fatale ont été très exceptionnellement rapportés avec les inhibiteurs de l’ECA), augmentation des enzymes pancréatiques, angioedème de l’intestin grêle, douleur abdominale supérieure incluant gastrite, constipation, sécheresse de la bouche

Glossite

Stomatite aphteuse

Troubles hépatobiliaires

Les enzymes hépatiques et / ou conjugués à la bilirubine ont augmenté

Jaunisse cholestatique, atteinte hépatocellulaire

Insuffisance hépatique aiguë, hépatite cholestatique ou cytolytique (l’issue fatale a été très exceptionnelle).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rash en particulier maculo-papulaire

Angioedème; très exceptionnellement, l’obstruction des voies respiratoires résultant d’un œdème de Quincke peut avoir une issue fatale; prurit, hyperhidrose

Dermatite exfoliative, urticaire, onycholyse

Réaction de photosensibilité

Nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, pemphigus, psoriasis aggravé, dermatite psoriasiforme, exanthème ou énanthème pemphigoïde ou lichénoïde, alopécie

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires, myalgie

Arthralgie

Troubles endocriniens

Syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH)

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale, y compris insuffisance rénale aiguë, augmentation de la production d’urine, aggravation d’une protéinurie préexistante, augmentation de l’urémie sanguine, augmentation de la créatininémie

Système reproducteur et troubles mammaires

Impuissance érectile transitoire, diminution de la libido

Gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur thoracique, fatigue

Pyrexie

Asthénie

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Carte Jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une Carte Jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Symptômes

Un surdosage peut entraîner une vasodilatation périphérique excessive avec hypotension marquée, bradycardie, choc, troubles électrolytiques et insuffisance rénale.

La gestion

Désintoxication primaire par exemple par lavage gastrique, administration d’adsorbants et / ou de sulfate de sodium (si possible pendant les 30 premières minutes). En cas d’hypotension, l’administration de sympathomimétiques α 1 -adrénergiques et d’angiotensine II doit être envisagée en plus de la substitution en volume et en sel. La bradycardie ou les réactions vagales étendues doivent être traitées par l’administration d’atropine.

Aucune expérience n’est disponible concernant l’efficacité de la diurèse forcée, l’altération du pH de l’urine, l’hémofiltration ou la dialyse pour accélérer l’élimination du ramipril ou du ramiprilate. Si la dialyse ou l’hémofiltration est néanmoins envisagée, voir également rubrique 4.4.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments antihypertenseurs. Code ATC: C09B B05.

L’antagoniste du calcium, la félodipine et l’inhibiteur de l’ECA, le ramipril, réduisent la tension artérielle en dilatant les vaisseaux sanguins périphériques. Les antagonistes du calcium dilatent les lits artériels tandis que les inhibiteurs de l’ECA dilatent les lits artériels et veineux. La vasodilatation et donc la réduction de la pression artérielle peuvent entraîner l’activation du système nerveux sympathique et du système rénine-angiotensine. L’inhibition de l’ECA entraîne une diminution de l’angiotensine II plasmatique.

Le début de l’effet antihypertenseur d’une dose unique de Triapin est de 1 à 2 heures. L’effet antihypertenseur maximal est atteint en 2 à 4 semaines et est maintenu pendant un traitement à long terme. La réduction de la pression artérielle est maintenue tout au long de l’intervalle posologique de 24 heures. Les données de morbidité et de mortalité ne sont pas disponibles.

La félodipine est un antagoniste vasculaire sélectif du calcium, qui abaisse la tension artérielle en diminuant la résistance vasculaire périphérique via une action relaxante directe sur les muscles lisses vasculaires. En raison de sa sélectivité pour le muscle lisse dans les artérioles, la félodipine, à des doses thérapeutiques, n’a pas d’effet direct sur la contractilité cardiaque ou la conduction. La résistance vasculaire rénale est diminuée par la félodipine. Le taux de filtration glomérulaire normal n’est pas influencé. Chez les patients présentant une insuffisance rénale, le taux de filtration glomérulaire peut augmenter. La félodipine possède un léger effet natriurétique / diurétique et la rétention d’eau ne se produit pas.

Le ramipril est un promédicament qui s’hydrolyse en un métabolite actif, le ramiprilate, un puissant inhibiteur de l’ECA (enzyme de conversion de l’angiotensine) à longue durée d’action. Dans le plasma et les tissus, ACE catalyse la conversion de l’angiotensine I en vasoconstricteur angiotensine II et aussi la dégradation de la bradykinine vasodilatatrice. La vasodilatation induite par l’inhibiteur de l’ECA réduit la pression artérielle pré-charge et après-charge. Puisque l’angiotensine II stimule également la libération d’aldostérone, le ramiprilat réduit la sécrétion d’aldostérone. Le ramipril a réduit la résistance artérielle périphérique sans modification majeure du flux plasmatique rénal ou du taux de filtration glomérulaire. Chez les patients hypertendus, le ramipril conduit à une réduction de la pression artérielle en décubitus et debout sans augmentation compensatoire de la fréquence cardiaque.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques générales des substances actives

Felodipine ER (formulation à libération prolongée):

La biodisponibilité est d’environ 15% et n’est pas influencée par la prise concomitante de nourriture. La concentration plasmatique maximale est atteinte après 3 à 5 heures. La liaison aux protéines plasmatiques est supérieure à 99%. Le volume de distribution à l’état d’équilibre est de 10 l / kg. La demi-vie de la félodipine dans la phase d’élimination est d’environ 25 heures et l’état d’équilibre est atteint après 5 jours. Il n’y a pas de risque d’accumulation lors d’un traitement à long terme. La clairance moyenne est de 1200 ml / min. Diminution de la clairance chez les personnes âgées conduit à des concentrations plasmatiques plus élevées de félodipine. Cependant, l’âge n’explique que partiellement la variation interindividuelle de la concentration plasmatique. La félodipine est métabolisée dans le foie et tous les métabolites identifiés sont dépourvus de propriétés vasodilatatrices. Environ 70% d’une dose donnée est excrétée sous forme de métabolites dans l’urine et environ 10% avec les fèces. Moins de 0,5% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. L’altération de la fonction rénale n’influence pas la concentration plasmatique de la félodipine.

Ramipril:

Les paramètres pharmacocinétiques du ramiprilate sont calculés après l’administration intraveineuse de ramipril. Le ramipril est métabolisé dans le foie et, outre le métabolite actif ramiprilate, des métabolites pharmacologiquement inactifs ont été identifiés. La formation de ramiprilat actif peut être diminuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les métabolites sont excrétés principalement par les reins. La biodisponibilité du ramiprilate est d’environ 28% après l’administration orale de ramipril. Après l’administration intraveineuse de 2,5 mg de ramipril, environ 53% de la dose est convertie en ramiprilate. Une concentration sérique maximale de ramiprilat est atteinte après 2 à 4 heures. L’absorption et la biodisponibilité ne sont pas influencées par la consommation concomitante d’aliments. La liaison protéique du ramiprilate est d’environ 55%. Le volume de distribution est d’environ 500 litres. La demi-vie effective, après administration quotidienne répétée de 5 à 10 mg, est de 13 à 17 heures. L’état d’équilibre est atteint après environ 4 jours. La clairance rénale est de 70 à 100 ml / min et la clairance totale est d’environ 380 ml / min. La fonction rénale diminuée retarde l’élimination du ramiprilate et l’excrétion dans l’urine est réduite.

Caractéristiques du produit de combinaison

Chez Triapin, la pharmacocinétique du ramipril, du ramiprilate et de la félodipine est essentiellement inchangée par rapport aux monoproduits, aux comprimés de félodipine ER et aux comprimés de ramipril. La félodipine n’influence pas l’inhibition de l’ECA causée par le ramiprilate. Les comprimés à combinaison fixe sont donc considérés comme bioéquivalents à la combinaison libre.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité à doses répétées réalisées avec l’association chez le rat et le singe n’ont montré aucun effet synergique.

Les données non cliniques sur la félodipine et le ramipril ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles sur la génotoxicité et le potentiel cancérogène.

Toxicité de reproduction

Felodipine: Dans les études sur la fertilité et les performances générales de reproduction chez le rat, on a observé une prolongation de la parturition entraînant un travail difficile / une augmentation des morts fœtales et des morts postnatales précoces. Des études de toxicité sur la reproduction chez le lapin ont montré un élargissement réversible lié à la dose des glandes mammaires des animaux parents et des anomalies numériques liées à la dose chez les fœtus.

Ramipril : Les études chez les rats, les lapins et les singes n’ont révélé aucune propriété tératogène. Les doses quotidiennes pendant la grossesse et l’allaitement chez le rat ont entraîné une dilatation irréversible du bassin rénal chez la progéniture.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Hyprolose

Hypromellose

Oxydes de fer E172

Lactose anhydre

Macrogol 6000

Hydroxystéarate de macrogolglycérol

Amidon de maïs

Paraffine

Gallate de propyle

Silicate d’aluminium sodique

Stéarylfumarate de sodium

Dioxyde de titane E 171

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC / PVDC: 10, 14, 15, 21, 28, 30, 50, 98 et 100 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Aventis Pharma Limitée

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Royaume-Uni

Ou commerce comme

Sanofi-aventis ou Sanofi

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04425/0320

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 15 avril 2002

Date du dernier renouvellement: 15 janvier 2008

10. Date de révision du texte

16 février 2018