Tolterodine tartrate 2 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Tolterodine tartrate 2 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 2 mg de toltérodine tartrate correspondant à 1,37 mg de toltérodine

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Les comprimés pelliculés sont des comprimés blancs, ronds et biconvexes de 6 mm. Le comprimé de 2 mg est gravé avec des arcs au-dessus et au-dessous des lettres DT.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de l’incontinence par impériosité et / ou augmentation de la fréquence et de l’urgence urinaires pouvant survenir chez les patients présentant un syndrome de la vessie hyperactive.

4.2 Posologie et mode d’administration

Adultes (y compris les personnes âgées)

La dose recommandée est de 2 mg deux fois par jour sauf chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une insuffisance rénale sévère (DFG ≤ 30 ml / min) pour lesquels la posologie recommandée est de 1 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4). En cas d’effets indésirables gênants, la dose peut être réduite de 2 mg à 1 mg deux fois par jour.

L’effet du traitement doit être réévalué après 2-3 mois (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’efficacité du tartrate de toltérodine n’a pas été démontrée chez les enfants (voir rubrique 5.1). Par conséquent, le tartrate de toltérodine n’est pas recommandé pour les enfants.

4.3 Contre-indications

La toltérodine est contre-indiquée chez les patients

– Rétention urinaire

– Glaucome à angle fermé non contrôlé

– Myasthénie

– Hypersensibilité connue à la toltérodine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– Colite ulcéreuse sévère

– Mégacôlon toxique

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La toltérodine doit être utilisée avec précaution chez les patients

– Obstruction significative de la vessie à risque de rétention urinaire

– Troubles obstructifs gastro-intestinaux, p.ex. sténose pylorique

– Insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 5.2)

– Maladie hépatique (voir rubriques 4.2 et 5.2)

– Neuropathie autonome

– Hiatus hernie

– Risque de diminution de la motilité gastro-intestinale

Il a été montré que des doses quotidiennes totales orales multiples de toltérodine à libération immédiate de 4 mg (thérapeutique) et de 8 mg (suprathérapeutique) de prolonge l’intervalle QTc (voir rubrique 5.1). La pertinence clinique de ces résultats n’est pas claire et dépendra des facteurs de risque individuels et des susceptibilités du patient.

La toltérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque de prolongation de l’intervalle QT, notamment:

– Allongement de l’intervalle QT congénital ou documenté

– Les perturbations électrolytiques telles que l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie et l’hypocalcémie

– Bradycardie

– Maladies cardiaques préexistantes (c.-à-d. Cardiomyopathie, ischémie myocardique, arythmie, insuffisance cardiaque congestive)

– Administration concomitante de médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT, y compris les antiarythmiques de classe IA (par exemple, quinidine, procaïnamide) et de classe III (par exemple amiodarone, sotalol)

Cela est particulièrement vrai lors de la prise d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubrique 5.1).

Un traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5).

Comme avec tous les traitements pour les symptômes d’urgence et d’incontinence par impériosité, les raisons organiques de l’urgence et de la fréquence doivent être prises en compte avant le traitement.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que les antibiotiques macrolides (ex. Érythromycine et clarithromycine), d’antifongiques (p. Ex. Kétoconazole et itraconazole) et d’antiprotéases est déconseillée en raison de l’augmentation des concentrations sériques de toltérodine chez les métaboliseurs lents du CYP2D6 (risque ultérieur de surdosage). voir la section 4.4).

Les médicaments concomitants avec d’autres médicaments possédant des propriétés antimuscariniques peuvent entraîner des effets thérapeutiques et des effets secondaires plus prononcés. Inversement, l’administration concomitante d’agonistes des récepteurs muscariniques cholinergiques peut réduire l’effet thérapeutique de la toltérodine.

L’effet de prokinetics comme le metoclopramide et le cisapride peut être diminué par tolterodine.

L’administration concomitante de fluoxétine (un puissant inhibiteur du CYP2D6) n’entraîne pas d’interaction cliniquement significative puisque la toltérodine et son métabolite CYP2D6-dépendante, la 5-hydroxyméthyl toltérodine, sont équipotents.

Des études d’interactions médicamenteuses n’ont montré aucune interaction avec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol / lévonorgestrel).

Une étude clinique a montré que la toltérodine n’est pas un inhibiteur métabolique des CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ou 1A2. Par conséquent, une augmentation des taux plasmatiques des médicaments métabolisés par ces isoenzymes n’est pas attendue lorsqu’ils sont administrés en association avec la toltérodine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de la toltérodine chez les femmes enceintes.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Par conséquent, Tolterodine n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Aucune donnée concernant l’excrétion de la toltérodine dans le lait maternel n’est disponible. La toltérodine doit être évitée pendant l’allaitement.

La fertilité

Les études chez l’animal ne montrent pas d’effet de la toltérodine sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas de données humaines.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Étant donné que ce médicament peut causer des troubles de l’accommodation et influencer le temps de réaction, l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être affectée négativement.

4.8 Effets indésirables

En raison de l’effet pharmacologique de la toltérodine, il peut entraîner des effets antimuscariniques légers à modérés, comme une sécheresse buccale, une dyspepsie et une sécheresse oculaire.

Le tableau ci-dessous reflète les données obtenues avec la toltérodine dans les essais cliniques et après l’expérience de commercialisation. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était la sécheresse de la bouche, survenue chez 35% des patients traités par la toltérodine et chez 10% des patients traités par placebo. Des céphalées ont également été rapportées très fréquemment et sont survenues chez 10,1% des patients traités par toltérodine et chez 7,4% des patients traités par placebo.

très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1000 à <1/100)

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Infections et infestations

Bronchite

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité non spécifiée

Réactions anaphylactoïdes

Troubles psychiatriques

Nervosité

Confusion, hallucinations, désorientation

Troubles du système nerveux

Maux de tête

Vertiges, somnolence, paresthésie

Déficience de mémoire

Troubles oculaires

Yeux secs, vision anormale y compris un logement anormal

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie, insuffisance cardiaque, arythmie

Troubles vasculaires

Flushing

Problèmes gastro-intestinaux

Bouche sèche

Dyspepsie, constipation, douleurs abdominales, flatulences, vomissements, diarrhée

Reflux gastro-oesophagien

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Peau sèche

Angioedème

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie, rétention urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue, douleur thoracique, œdème périphérique

Enquêtes

Poids accru

Des cas d’aggravation des symptômes de la démence (p. Ex. Confusion, désorientation, illusion) ont été signalés après le début du traitement par toltérodine chez des patients prenant des inhibiteurs de la cholinestérase pour le traitement de la démence.

Population pédiatrique

Dans deux études pédiatriques de phase III, randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle, menées sur 12 semaines où un total de 710 patients pédiatriques ont été recrutés, la proportion de patients présentant des infections urinaires, diarrhée et comportement anormal était plus élevée chez les patients traités par toltérodine que chez placebo (infection urinaire: toltérodine 6,8%, placebo 3,6%, diarrhée: toltérodine 3,3%, placebo 0,9%, comportement anormal: toltérodine 1,6%, placebo 0,4%) (voir rubrique 5.1).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Internet du programme Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Symptômes

La plus forte dose administrée aux volontaires humains de toltérodine L-tartrate est de 12,8 mg en dose unique. Les événements indésirables les plus graves observés étaient les troubles de l’accommodation et les difficultés de miction.

Une augmentation de l’intervalle QT a été observée à une dose quotidienne totale de 8 mg de toltérodine à libération immédiate (deux fois la dose quotidienne recommandée de la formulation à libération immédiate et équivalente à trois fois l’exposition maximale de la formulation à libération prolongée).

La gestion

En cas de surdosage de toltérodine, traiter avec un lavage gastrique et donner du charbon actif. Traitez les symptômes comme suit:

• Effets anticholinergiques centraux graves (p. Ex. Hallucinations, excitation sévère): traiter avec la physostigmine

• Convulsions ou excitation prononcée: traiter avec des benzodiazépines

• Insuffisance respiratoire: traiter avec la respiration artificielle

• Tachycardie: traiter avec des bêta-bloquants

• Rétention urinaire: traiter avec cathétérisme

• Mydriase: traiter avec des gouttes ophtalmiques de pilocarpine et / ou placer le patient dans une pièce sombre

• Des mesures de soutien standard pour la gestion de l’allongement du QT devraient être adoptées

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antispasmodiques urinaires, code ATC: G04B D07

Mécanisme d’action

La toltérodine est un antagoniste spécifique des récepteurs muscariniques compétitif, avec une sélectivité pour la vessie urinaire sur les glandes salivaires in vivo. L’un des métabolites de la toltérodine (dérivé 5-hydroxyméthylé) présente un profil pharmacologique similaire à celui du composé d’origine. Dans les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de manière significative à l’effet thérapeutique (voir 5.2).

Efficacité clinique et sécurité

L’effet du traitement peut être attendu dans les 4 semaines.

Effet du traitement par Tolterodine 2 mg deux fois par jour après 4 et 12 semaines, respectivement, par rapport au placebo (données regroupées). Changement absolu et changement de pourcentage par rapport à la ligne de base.

Variable

Études de 4 semaines

Études de 12 semaines

Tolterodine

2 mg deux fois par jour

Placebo

Signification statistique par rapport au placebo

Tolterodine

2 mg deux fois par jour

Placebo

Signification statistique par rapport au placebo

Nombre de mictions par 24 heures

-1,6

(-14%)

n = 392

-0,9

(-8%)

n = 189

*

-2,3

(-20%)

n = 354

-1,4

(-12%)

n = 176

**

Nombre d’épisodes d’incontinence par 24 heures

-1,3

(-38%)

n = 288

-1,0

(-26%)

n = 151

ns

-1,6

(-47%)

n = 299

-1,1

(-32%)

n = 145

*

Volume moyen annulé par miction (ml)

+25

(+ 17%)

n = 385

+12

(+ 8%)

n = 185

***

+35

(+ 22%)

n = 354

+10

(+ 6%)

n = 176

***

Nombre de patients ayant des problèmes de vessie inexistants ou minimes après le traitement (%)

16%

n = 394

7%

n = 190

**

19%

n = 356

15%

n = 177

ns

ns = non significatif; * = p≤0,05; ** = p≤0,01; *** = p≤0.001

L’effet de la toltérodine a été évalué chez des patients, examinés avec une évaluation urodynamique au départ et, en fonction du résultat urodynamique, ils ont été attribués à un groupe urodynamique positif (urgence motrice) ou urodynamique négatif (urgence sensorielle). Dans chaque groupe, les patients ont été randomisés pour recevoir de la toltérodine ou un placebo. L’étude n’a pas pu fournir de preuves convaincantes que la toltérodine avait des effets sur le placebo chez les patients présentant une urgence sensorielle.

Les effets cliniques de la toltérodine sur l’intervalle QT ont été étudiés dans les ECG obtenus auprès de plus de 600 patients traités, y compris les personnes âgées et les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire préexistante. Les changements dans les intervalles QT ne différaient pas significativement entre le placebo et les groupes de traitement.

L’effet de la toltérodine sur l’allongement de l’intervalle QT a été étudié chez 48 volontaires sains, hommes et femmes, âgés de 18 à 55 ans. Les sujets ont reçu 2 mg deux fois par jour et 4 mg deux fois par jour de toltérodine en tant que formulations à libération immédiate. Les résultats (Fridericia corrigé) à la concentration maximale de toltérodine (1 heure) ont montré des augmentations moyennes de l’intervalle QTc de 5,0 et 11,8 msec pour les doses de toltérodine de 2 mg deux fois par jour et de 4 mg deux fois par jour et de 19,3 msec pour la moxifloxacine (400 mg) en tant que contrôle interne actif. Un modèle pharmacocinétique / pharmacodynamique a estimé que l’augmentation de l’intervalle QTc chez les métaboliseurs lents (dépourvus de CYP2D6) traités à la toltérodine 2 mg deux fois par jour est comparable à celle observée chez les métaboliseurs rapides recevant 4 mg deux fois par jour. Aux deux doses de toltérodine, aucun sujet, quel que soit son profil métabolique, n’a dépassé 500 msec pour le QTcF absolu ou 60 msec pour le changement par rapport au départ, qui sont considérés comme des seuils particulièrement préoccupants. La dose de 4 mg deux fois par jour correspond à une exposition maximale (C max ) de trois fois celle obtenue avec la plus forte dose thérapeutique de capsules à libération prolongée Tolterodine.

Population pédiatrique

L’efficacité dans la population pédiatrique n’a pas été démontrée. Deux études pédiatriques de phase 3, randomisées, contrôlées contre placebo et en double aveugle, d’une durée de 12 semaines, ont été menées avec des capsules à libération prolongée de toltérodine. Un total de 710 patients pédiatriques (486 sous toltérodine et 224 sous placebo) âgés de 5 à 10 ans avec une fréquence urinaire et une incontinence urinaire par impériosité ont été étudiés. Aucune différence significative entre les deux groupes n’a été observée dans l’une ou l’autre des études en ce qui concerne le changement du nombre total d’épisodes d’incontinence par semaine au départ (voir rubrique 4.8).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques pharmacocinétiques spécifiques à cette formulation

La toltérodine est rapidement absorbée. La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylique atteignent tous deux des concentrations sériques maximales 1-3 heures après la prise. La demi-vie de la toltérodine administrée sous forme de comprimé est de 2 à 3 heures dans le cas d’un traitement extensif et d’environ 10 heures dans le cas de métaboliseurs lents (dépourvus de CYP2D6). Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 2 jours suivant l’administration des comprimés.

Les aliments n’influencent pas l’exposition à la toltérodine non liée et au métabolite actif 5-hydroxyméthylé chez les métaboliseurs rapides, bien que les taux de toltérodine augmentent lorsqu’ils sont pris avec de la nourriture. Des changements cliniquement pertinents ne sont pas non plus attendus chez les métaboliseurs lents.

Absorption

Après administration orale, la toltérodine est soumise à un métabolisme de premier passage catalysé par le CYP2D6 dans le foie, entraînant la formation du dérivé 5-hydroxyméthylé, un métabolite pharmacologiquement puissant majeur.

La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 17% chez les métaboliseurs rapides, la majorité des patients et de 65% chez les métaboliseurs lents (dépourvus de CYP2D6).

Distribution

La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthyl se lient principalement à l’orosomucoïde. Les fractions non liées sont de 3,7% et 36%, respectivement. Le volume de distribution de la toltérodine est de 113 l.

Élimination

La toltérodine est largement métabolisée par le foie après l’administration orale. La voie métabolique primaire est médiée par l’enzyme polymorphique CYP2D6 et conduit à la formation du métabolite 5-hydroxyméthyl. Un métabolisme plus poussé entraîne la formation de l’acide 5-carboxylique et des métabolites de l’acide 5-carboxylique N-désalkylé, qui représentent respectivement 51% et 29% des métabolites récupérés dans l’urine. Un sous-ensemble (environ 7%) de la population est dépourvu d’activité CYP2D6. La voie métabolique identifiée chez ces individus (métaboliseurs lents) est la désalkylation par le CYP3A4 en toltérodine N-désalkylée, ce qui ne contribue pas à l’effet clinique. Le reste de la population est appelé métaboliseurs rapides. La clairance systémique de la toltérodine dans les métaboliseurs rapides est d’environ 30 L / h. Chez les métaboliseurs lents, la clairance réduite conduit à des concentrations sériques significativement plus élevées de toltérodine (environ 7 fois) et à des concentrations négligeables du métabolite 5-hydroxyméthylé.

Le métabolite 5-hydroxyméthyl est pharmacologiquement actif et équipotent avec la toltérodine. En raison des différences dans les caractéristiques de liaison de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthyle, l’exposition (AUC) de la toltérodine non liée chez les métaboliseurs lents est similaire à celle de la toltérodine non liée et du métabolite 5-hydroxyméthyl chez les patients CYP2D6 donné le même régime posologique. L’innocuité, la tolérabilité et la réponse clinique sont similaires quel que soit le phénotype.

L’excrétion de la radioactivité après administration de [ 14 C] -tolterodine est d’environ 77% dans l’urine et de 17% dans les fèces. Moins de 1% de la dose est récupérée sous forme inchangée et environ 4% sous forme de métabolite 5-hydroxyméthylé. Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant représentent respectivement environ 51% et 29% de la récupération urinaire.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique est linéaire dans la gamme de dosage thérapeutique.

Groupes de patients spécifiques

Altération de la fonction hépatique: Une exposition environ deux fois plus élevée de la toltérodine non liée et du métabolite 5-hydroxyméthylé est retrouvée chez les sujets présentant une cirrhose du foie (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance rénale: L’exposition moyenne de la toltérodine non liée et de son métabolite 5-hydroxyméthylé est doublée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de l’inuline DFG ≤ 30 ml / min). Les concentrations plasmatiques d’autres métabolites étaient nettement plus élevées (jusqu’à 12 fois) chez ces patients. La pertinence clinique de l’exposition accrue de ces métabolites est inconnue. Il n’y a pas de données sur l’insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Population pédiatrique

L’exposition de la fraction active par mg dose est similaire chez les adultes et les adolescents. L’exposition moyenne de la fraction active par mg de dose est environ deux fois plus élevée chez les enfants âgés de 5 à 10 ans que chez les adultes (voir rubriques 4.2 et 5.1).

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité, de génotoxicité, de cancérogénicité et de pharmacologie de sécurité, aucun effet cliniquement pertinent n’a été observé, à l’exception de ceux liés à l’effet pharmacologique du médicament.

Des études de reproduction ont été réalisées chez la souris et le lapin.

Chez la souris, il n’y avait aucun effet de la toltérodine sur la fertilité ou la fonction de reproduction. La toltérodine a provoqué la mort de l’embryon et des malformations à des expositions plasmatiques ( Cmax ou ASC) 20 ou 7 fois plus élevées que celles observées chez les humains traités.

Chez le lapin, aucun effet malformatif n’a été observé, mais les études ont été menées à 20 ou 3 fois plus d’exposition plasmatique (C max ou ASC) que celles attendues chez les humains traités.

La toltérodine, ainsi que ses métabolites humains actifs, prolongent la durée du potentiel d’action (90% de repolarisation) dans les fibres canines de Purkinje (14 à 75 fois le niveau thérapeutique) et bloquent le K + -current dans le gène humain cloné de l’éther-a-go-go ( canaux hERG) (0,5 – 26,1 fois les niveaux thérapeutiques). Chez les chiens, un allongement de l’intervalle QT a été observé après l’application de la toltérodine et de ses métabolites humains (3,1 à 61,0 fois les concentrations thérapeutiques). La pertinence clinique de ces résultats est inconnue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de tablette:

Cellulose microcristalline

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté

Glycolate d’amidon sodique (type B)

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

Revêtement de film:

Hypromellose

Cellulose microcristalline

Acide stéarique

Dioxyde de titane E171

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions spéciales pour le stockage

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés sont emballés dans un emballage blister en PVC / PVDC et une feuille d’aluminium avec un revêtement thermoscellable en PVDC, ou des flacons en PEHD avec une membrane LDPE et des fermetures en HDPE, ou un bouchon en polypropylène résistant aux enfants.

Pack tailles:

Les comprimés de tartrate de toltérodine sont disponibles en plaquettes de 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 280 et 560 comprimés et en flacons de 60 et 500 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent

CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00057/1258

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

06/06/2012

10. Date de révision du texte

11/2016

Réf: dDT 4_1