Tecfidera 120mg et 240mg gélules gastro-résistantes


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1. Nom du médicament

Tecfidera 120 mg gélules gastro-résistantes

Tecfidera 240 mg gélules gastro-résistantes

2. Composition qualitative et quantitative

Tecfidera 120mg capsule

Chaque capsule contient 120 mg de diméthyl fumarate.

Tecfidera 240mg capsule

Chaque capsule contient 240 mg de diméthyl fumarate

Excipient (s) à effet connu

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure gastro-résistante

Tecfidera 120mg capsule

Gélule gastro-résistante verte et blanche imprimée avec ‘BG-12 120 mg’.

Tecfidera 240mg capsule

Capsule verte gastro-résistante imprimée avec ‘BG-12 240 mg’

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Tecfidera est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente (veuillez consulter la section 5.1 pour obtenir des renseignements importants sur les populations pour lesquelles l’efficacité a été établie).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie.

Posologie

La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours, la dose est augmentée à la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour.

Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut réduire l’apparition de bouffées congestives et d’effets indésirables gastro-intestinaux. Dans un délai d’un mois, la dose recommandée de 240 mg deux fois par jour devrait être rétablie.

Tecfidera doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Pour les patients susceptibles d’avoir des rougeurs ou des effets indésirables gastro-intestinaux, la prise de Tecfidera avec de la nourriture peut améliorer la tolérance (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

Personnes âgées

Les études cliniques de Tecfidera ont été limitées chez les patients âgés de 55 ans et plus et n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer s’ils répondent différemment aux patients plus jeunes (voir rubrique 5.2). Sur la base du mode d’action de la substance active, il n’y a pas de raisons théoriques à l’obligation d’ajuster la dose chez les personnes âgées.

Insuffisance rénale et hépatique

Tecfidera n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Sur la base d’études de pharmacologie clinique, aucun ajustement posologique n’est nécessaire (voir rubrique 5.2). Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Tecfidera chez les enfants et les adolescents de 10 à 18 ans n’ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite. Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Tecfidera chez les enfants âgés de moins de 10 ans pour l’indication de la sclérose en plaques rémittente.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

La capsule ou son contenu ne doivent pas être écrasés, divisés, dissous, sucés ou mâchés car le revêtement entérosoluble des microtablets empêche les effets irritants sur l’intestin.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Sang / tests de laboratoire

Des changements dans les tests de laboratoire rénaux ont été observés dans des essais cliniques chez des sujets traités par Tecfidera (voir rubrique 4.8). Les implications cliniques de ces changements sont inconnues. L’évaluation de la fonction rénale (p. Ex. Créatinine, azote uréique et analyse d’urine) est recommandée avant le début du traitement, après 3 et 6 mois de traitement, tous les 6 à 12 mois par la suite et selon les indications cliniques.

Des lésions hépatiques médicamenteuses, y compris une augmentation des enzymes hépatiques (≥ 3 LSN) et une élévation des taux de bilirubine totale (≥ 2 LSN) peuvent résulter du traitement par Tecfidera. Le délai d’apparition peut être directement, plusieurs semaines ou plus. La résolution des effets indésirables a été observée après l’arrêt du traitement. L’évaluation des taux sériques d’aminotransférases (par ex. ALT, AST) et de bilirubine totale est recommandée avant le début du traitement et pendant le traitement, selon les indications cliniques.

Les patients traités par Tecfidera peuvent développer une lymphopénie prolongée sévère (voir rubrique 4.8). Tecfidera n’a pas été étudié chez les patients présentant un faible nombre de lymphocytes préexistants et il faut faire preuve de prudence lors du traitement de ces patients. Avant le début du traitement par Tecfidera, une numération globulaire complète, incluant les lymphocytes, doit être effectuée. Si la numération lymphocytaire est inférieure à la normale, une évaluation complète des causes possibles doit être effectuée avant le début du traitement par Tecfidera.

Après le début du traitement, les numérations globulaires complètes, y compris les lymphocytes, doivent être effectuées tous les 3 mois.

Envisager l’interruption de Tecfidera chez les patients dont le nombre de lymphocytes est <0,5 x 109 / L persistant pendant plus de 6 mois. L’équilibre bénéfice / risque de la thérapie doit être reconsidéré en discutant avec le patient dans le contexte des autres options thérapeutiques disponibles. Des facteurs cliniques, l’évaluation de n’importe quels examens de laboratoire et d’imagerie pourraient être inclus dans ce réexamen. Si le traitement est poursuivi malgré un taux de lymphocytes persistant <0,5×10 9 / L, une vigilance accrue est recommandée (voir également la sous-section sur la LEMP). Les numérations lymphocytaires doivent être suivies jusqu’à la guérison. Lors du rétablissement et en l’absence d’autres options de traitement, les décisions concernant le redémarrage ou non de Tecfidera après l’arrêt du traitement doivent être fondées sur le jugement clinique.

Évaluer le rapport bénéfice / risque chez les patients dont la numération lymphocytaire est ≥ 0,5 x 10 9 / L et <0,8 x 10 9 / L pendant plus de six mois.

IRM

Avant de commencer le traitement par Tecfidera, une IRM de référence doit être disponible (généralement dans les 3 mois) comme référence. La nécessité de poursuivre l’examen par IRM doit être envisagée conformément aux recommandations nationales et locales. L’IRM peut être considérée comme faisant partie d’une vigilance accrue chez les patients considérés comme présentant un risque accru de LEMP. En cas de suspicion clinique de LEMP, l’IRM doit être réalisée immédiatement à des fins de diagnostic.

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)

Des cas de LEMP sont survenus avec Tecfidera et d’autres produits contenant des fumarates dans le cadre d’une lymphopénie prolongée modérée à sévère. La LEMP est une infection opportuniste causée par le virus John-Cunningham (JCV), qui peut être fatale ou entraîner une invalidité grave. La LEMP ne peut survenir qu’en présence d’une infection JCV. Si le test JCV est entrepris, il faut considérer que l’influence de la lymphopénie sur l’exactitude du test des anticorps anti-JCV n’a pas été étudiée chez les patients traités par Tecfidera. Il convient également de noter qu’un test d’anticorps anti-JCV négatif (en présence de numérations lymphocytaires normales) n’exclut pas la possibilité d’une infection JCV ultérieure.

Au premier signe ou symptôme suggestif de LEMP, retenir Tecfidera et effectuer des évaluations diagnostiques appropriées. Les symptômes de la LEMP peuvent être similaires à une rechute de la SP. Les symptômes typiques associés à la LEMP sont variés, progressent de quelques jours à quelques semaines et incluent la faiblesse progressive d’un côté du corps ou la maladresse des membres, la perturbation de la vision et les changements de pensée, de mémoire et d’orientation menant à la confusion et aux changements de personnalité.

Traitement préalable par des traitements immunosuppresseurs ou immunomodulateurs

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de Tecfidera lors du passage à Tecfidera de patients traités par d’autres thérapies modificatrices de la maladie. La contribution du traitement immunosuppresseur antérieur au développement de la LEMP chez les patients traités par Tecfidera est inconnue. Lors du transfert de patients d’un autre traitement modificateur de la maladie vers Tecfidera, la demi-vie et le mode d’action de l’autre traitement doivent être envisagés afin d’éviter un effet immunitaire additif tout en réduisant le risque de réactivation de la SEP.

Une numération globulaire complète est recommandée avant l’instauration du traitement par Tecfidera et régulièrement pendant le traitement (voir Analyses sanguines / de laboratoire ci-dessus).

Tecfidera peut généralement être démarré immédiatement après l’arrêt de l’interféron ou de l’acétate de glatiramère.

Insuffisance rénale et hépatique sévère

Tecfidera n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance hépatique sévère et des précautions doivent donc être prises chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Maladie gastro-intestinale active sévère

Tecfidera n’a pas été étudié chez les patients atteints d’une maladie gastro-intestinale active sévère et la prudence s’impose donc chez ces patients.

Flushing

Dans les essais cliniques, 34% des patients traités par Tecfidera ont eu des bouffées congestives. Chez la majorité des patients ayant eu des bouffées vasomotrices, la gravité était légère ou modérée. Les données provenant d’études sur des volontaires sains suggèrent que les bouffées de chaleur associées à Tecfidera sont probablement induites par les prostaglandines. Un traitement de courte durée avec 75 mg d’acide acétylsalicylique non gastro-résistant peut être bénéfique chez les patients souffrant de bouffées de chaleur intolérables (voir rubrique 4.5). Dans deux études de volontaires en bonne santé, la fréquence et la gravité des bouffées vasomotrices au cours de la période d’administration ont été réduites.

Dans les essais cliniques, 3 patients sur un total de 2 560 patients traités par Tecfidera ont présenté des symptômes de bouffées de chaleur graves qui étaient une hypersensibilité probable ou des réactions anaphylactoïdes. Ces événements n’étaient pas menaçants pour la vie, mais ont conduit à l’hospitalisation. Les prescripteurs et les patients doivent être conscients de cette possibilité en cas de réactions de rinçage sévères (voir rubriques 4.2, 4.5 et 4.8).

Réactions anaphylactiques

Des cas de réaction anaphylactique / anaphylactoïde ont été signalés après l’administration de Tecfidera après la commercialisation. Les symptômes peuvent inclure une dyspnée, une hypoxie, une hypotension, un œdème de Quincke, une éruption cutanée ou de l’urticaire. Le mécanisme de l’anaphylaxie induite par le fumarate de diméthyle est inconnu. Les réactions surviennent généralement après la première dose, mais peuvent également survenir à tout moment pendant le traitement et peuvent être graves et mettre la vie en danger. Les patients doivent recevoir l’ordre d’arrêter Tecfidera et de demander immédiatement des soins médicaux s’ils présentent des signes ou des symptômes d’anaphylaxie. Le traitement ne doit pas être repris (voir rubrique 4.8).

Infections

Dans les études de phase III contrôlées par placebo, l’incidence des infections (60% vs 58%) et des infections graves (2% vs 2%) était similaire chez les patients traités par Tecfidera ou par placebo, respectivement. Il n’y avait pas d’augmentation de l’incidence des infections graves chez les patients dont le nombre de lymphocytes était <0,8 x 109 / L ou <0,5 x 109 / L. Au cours du traitement par Tecfidera dans le cadre des essais contrôlés par placebo sur la SEP, le nombre moyen de lymphocytes a diminué d’environ 30% par rapport au départ à un an, puis a atteint un plateau (voir rubrique 4.8). La numération lymphocytaire moyenne est restée dans les limites normales. Des patients ayant un nombre de lymphocytes <0,5 x 109 / L ont été observés chez <1% des patients traités par placebo et chez 6% des patients traités par Tecfidera. Dans les études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 9% des patients avaient des numérations lymphocytaires ≥ 0,5 x 10 9 / L et <0,8 x 10 9 / L pendant au moins six mois. 2% des patients ont présenté un nombre de lymphocytes <0,5 x 10 9 / L pendant au moins six mois. Chez ces patients, la majorité des numérations lymphocytaires sont restées <0,5 x 10 9 / L avec la poursuite du traitement.

Si le traitement est poursuivi en présence d’une lymphopénie prolongée modérée à sévère, le risque d’une infection opportuniste, y compris la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), ne peut être exclu (voir la sous-section PML ci-dessus pour plus de détails).

Si un patient développe une infection grave, la suspension du traitement par Tecfidera doit être envisagée et les bénéfices et les risques doivent être réévalués avant la reprise du traitement. Les patients recevant Tecfidera doivent être avisés de signaler les symptômes d’infection à un médecin. Les patients présentant une infection grave ne doivent pas commencer le traitement par Tecfidera avant que les infections ne soient résolues.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Tecfidera n’a pas été étudié en association avec des thérapies antinéoplasiques ou immunosuppressives et des précautions doivent donc être prises lors de l’administration concomitante. Dans les études cliniques sur la sclérose en plaques, le traitement concomitant des rechutes avec un court traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse n’était pas associé à une augmentation cliniquement significative de l’infection.

L’administration concomitante de vaccins non vivants selon les calendriers de vaccination nationaux peut être envisagée pendant le traitement par Tecfidera. Dans une étude clinique portant sur un total de 71 patients atteints de sclérose en plaques rémittente, les patients sous Tecfidera 240 mg deux fois par jour pendant au moins 6 mois (n = 38) ou l’interféron non pégylé pendant au moins 3 mois (n = 33), une réponse immunitaire comparable (définie comme une augmentation de 2 fois du titre avant et après vaccination) à l’anatoxine tétanique (rappel antigène) et un vaccin polysaccharidique conjugué contre le méningocoque C (néoantigène), tandis que la réponse immunitaire à différents sérotypes d’un 23 vaccin polysaccharidique anti-pneumococcique-valent (antigène indépendant des lymphocytes T) variait dans les deux groupes de traitement. Une réponse immunitaire positive définie comme une augmentation ≥ 4 fois du titre d’anticorps pour les trois vaccins a été obtenue par moins de sujets dans les deux groupes de traitement. De petites différences numériques dans la réponse à l’anatoxine tétanique et au polysaccharide du sérotype 3 pneumococcique ont été notées en faveur de l’interféron non pégylé.

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’efficacité et l’innocuité des vaccins vivants atténués chez les patients prenant Tecfidera. Les vaccins vivants pourraient comporter un risque accru d’infection clinique et ne devraient pas être administrés aux patients traités par Tecfidera à moins que, dans des cas exceptionnels, ce risque potentiel soit considéré comme étant compensé par le risque pour l’individu de ne pas vacciner.

Pendant le traitement par Tecfidera, l’utilisation simultanée d’autres dérivés de l’acide fumarique (topique ou systémique) doit être évitée.

Chez l’homme, le dimethyl fumarate est largement métabolisé par les estérases avant qu’il n’atteigne la circulation systémique et le métabolisme se poursuit par le cycle de l’acide tricarboxylique, sans implication du système du cytochrome P450 (CYP). Des études sur l’inhibition et l’induction du CYP in vitro , une étude de la glycoprotéine p ou des études sur la liaison protéique du diméthylfumarate et du monométhylfumarate (un métabolite primaire du fumarate de diméthyle) n’ont pas révélé de risques d’interaction médicamenteuse.

Les médicaments couramment utilisés chez les patients atteints de sclérose en plaques, l’interféron bêta-1a intramusculaire et l’acétate de glatiramère, ont été testés cliniquement pour des interactions potentielles avec le diméthyl fumarate et n’ont pas modifié le profil pharmacocinétique du diméthyl fumarate.

Les résultats d’études menées chez des volontaires sains suggèrent que les bouffées de chaleur associées à Tecfidera sont probablement induites par les prostaglandines. Dans deux études portant sur des volontaires sains, l’administration de 325 mg (ou équivalent) d’acide acétylsalicylique non gastrorésistant, 30 minutes avant l’administration de Tecfidera, en doses de 4 jours et de 4 semaines respectivement, n’a pas modifié le profil pharmacocinétique de Tecfidera. Les risques potentiels associés au traitement par l’acide acétylsalicylique doivent être pris en compte avant l’administration concomitante de Tecfidera chez des patients atteints de SP rémittente. L’utilisation continue à long terme (> 4 semaines) d’acide acétylsalicylique n’a pas été étudiée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Une thérapie concomitante avec des médicaments néphrotoxiques (tels que les aminoglycosides, les diurétiques, les AINS ou le lithium) peut augmenter le risque d’effets indésirables rénaux (par ex. Protéinurie) chez les patients traités par Tecfidera (voir rubrique 4.8).

La consommation de quantités modérées d’alcool n’a pas modifié l’exposition à Tecfidera et n’a pas été associée à une augmentation des effets indésirables. La consommation de grandes quantités de boissons alcoolisées fortes non diluées (plus de 30% d’alcool par volume) peut entraîner une augmentation des taux de dissolution de Tecfidera et, par conséquent, augmenter la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux.

Les études d’induction du CYP in vitro n’ont pas démontré d’interaction entre Tecfidera et les contraceptifs oraux. Dans une étude in vivo , l’administration concomitante de Tecfidera et d’un contraceptif oral combiné (norgestimate et éthinylestradiol) n’a pas entraîné de modification significative de l’exposition aux contraceptifs oraux. Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec des contraceptifs oraux contenant d’autres progestatifs, cependant un effet de Tecfidera sur leur exposition n’est pas attendu.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du dimethyl fumarate chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Tecfidera n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas une méthode de contraception appropriée (voir rubrique 4.5). Tecfidera ne doit être utilisé pendant la grossesse que si cela est clairement nécessaire et si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le fumarate de diméthyle ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. La décision de cesser l’allaitement ou d’interrompre le traitement par Tecfidera doit être prise. Le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice du traitement pour la femme doivent être pris en compte.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets de Tecfidera sur la fertilité humaine. Les données issues d’études précliniques ne suggèrent pas que le diméthyl fumarate soit associé à un risque accru de diminution de la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été menée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (incidence ≥ 10%) chez les patients traités par Tecfidera ont été des bouffées vasomotrices et des troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausées, douleurs abdominales, douleur abdominale supérieure). Les bouffées vasomotrices et les événements gastro-intestinaux ont tendance à se manifester tôt au cours du traitement (principalement durant le premier mois) et chez les patients qui présentent des bouffées vasomotrices et des troubles gastro-intestinaux. Ces événements peuvent continuer de se produire par intermittence pendant le traitement par Tecfidera. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ayant entraîné l’arrêt du traitement (incidence> 1%) chez les patients traités par Tecfidera étaient des bouffées congestives (3%) et des événements gastro-intestinaux (4%).

Dans les études cliniques contrôlées contre placebo et non contrôlées, un total de 2 468 patients ont reçu Tecfidera et ont été suivis pendant des périodes allant jusqu’à 4 ans avec une exposition globale équivalente à 3 588 années-personnes. Environ 1 056 patients ont reçu plus de 2 ans de traitement par Tecfidera. L’expérience des essais cliniques non contrôlés est en accord avec l’expérience des essais cliniques contrôlés contre placebo.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables, qui ont été plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Tecfidera par rapport aux patients traités par placebo, sont présentés dans le tableau ci-dessous. Ces données ont été obtenues à partir de 2 essais cliniques pivots contrôlés par placebo de phase 3, en double aveugle, avec un total de 1 529 patients traités par Tecfidera et jusqu’à 24 mois avec une exposition globale de 2 371 personnes-années (voir rubrique 5.1). Les fréquences décrites dans le tableau ci-dessous sont basées sur 769 patients traités par Tecfidera 240 mg deux fois par jour et 771 patients traités par placebo.

Les effets indésirables sont présentés sous forme de termes préférés MedDRA dans la classe MedDRA System Organ. L’incidence des effets indésirables ci-dessous est exprimée selon les catégories suivantes:

– Très commun (≥1 / 10)

– Commun (≥1 / 100 à <1/10)

– Peu fréquent (≥1 / 1, 000 à <1/100)

– Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

– Très rare (<1/10 000)

– Inconnu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles)

MedDRA System Organ Class

Réaction indésirable

Catégorie de fréquence

Infections et infestations

Gastro-entérite

Commun

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) 1

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Lymphopénie

Commun

Leucopénie

Commun

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Rare

Anaphylaxie 1

Pas connu

Dyspnée 1

Pas connu

Hypoxie 1

Pas connu

Hypotension 1

Pas connu

Angioedème 1

Pas connu

Troubles du système nerveux

Sensation de brulure

Commun

Troubles vasculaires

Flushing

Très commun

Bouffées de chaleur

Commun

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

Très commun

La nausée

Très commun

Douleur abdominale supérieure

Très commun

Douleur abdominale

Très commun

Vomissement

Commun

Dyspepsie

Commun

Gastrite

Commun

Trouble gastro-intestinal

Commun

Troubles hépatobiliaires

L’aspartate aminotransférase a augmenté

Commun

Alanine aminotransférase accrue

Commun

Dommages hépatiques médicamenteux 1

Pas connu

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Commun

Téméraire

Commun

Érythème

Commun

Troubles rénaux et urinaires

Protéinurie

Commun

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Avoir chaud

Commun

Enquêtes

Cétones mesurées dans l’urine

Très commun

Présence d’urine d’albumine

Commun

Le nombre de globules blancs a diminué

Commun

1 Effets indésirables dérivés uniquement pendant l’expérience post-commercialisation

Description des effets indésirables sélectionnés

Flushing

Dans les études contrôlées par placebo, l’incidence des bouffées de chaleur (34% contre 4%) et des bouffées de chaleur (7% contre 2%) a été augmentée chez les patients traités par Tecfidera par rapport au placebo, respectivement. Le rinçage est habituellement décrit comme un rinçage ou une chasse d’eau chaude, mais peut inclure d’autres événements (par ex. Chaleur, rougeur, démangeaisons et sensation de brûlure). Les événements de rinçage ont tendance à commencer tôt au cours du traitement (principalement durant le premier mois) et, chez les patients qui ont des bouffées de chaleur, ces événements peuvent continuer de se produire de façon intermittente pendant tout le traitement par Tecfidera. Chez les patients ayant des bouffées vasomotrices, la majorité avait des bouffées de chaleur de gravité légère ou modérée. Dans l’ensemble, 3% des patients traités par Tecfidera ont abandonné le traitement en raison de bouffées de chaleur. L’incidence des bouffées vasomotrices graves, qui peuvent être caractérisées par un érythème généralisé, une éruption cutanée et / ou un prurit, a été observée chez moins de 1% des patients traités par Tecfidera (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Gastro-intestinal

L’incidence des événements gastro-intestinaux (p. Ex. Diarrhée [14% contre 10%], nausée [12% contre 9%], douleur abdominale haute [10% versus 6%], douleur abdominale [9% versus 4%], vomissements [8% contre 5%] et la dyspepsie [5% versus 3%]) ont été augmentés chez les patients traités par Tecfidera par rapport au placebo, respectivement. Les événements gastro-intestinaux ont tendance à débuter tôt au cours du traitement (principalement au cours du premier mois) et chez les patients présentant des événements gastro-intestinaux, ces événements peuvent continuer à se produire de façon intermittente tout au long du traitement par Tecfidera. Chez la majorité des patients ayant présenté des événements gastro-intestinaux, la gravité était légère ou modérée. Quatre pour cent (4%) des patients traités par Tecfidera ont cessé leur traitement en raison d’événements gastro-intestinaux. L’incidence d’événements gastro-intestinaux graves, y compris la gastro-entérite et la gastrite, a été observée chez 1% des patients traités par Tecfidera (voir rubrique 4.2).

Fonction hépatique

Dans les études contrôlées par placebo, des élévations des transaminases hépatiques ont été observées. La majorité des patients présentant des élévations avaient des transaminases hépatiques <3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L’incidence accrue d’élévations des transaminases hépatiques chez les patients traités par Tecfidera par rapport au placebo a été principalement observée au cours des 6 premiers mois de traitement. Des élévations de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase ≥3 fois la LSN ont été observées chez 5% et 2% des patients sous placebo et chez 6% et 2% des patients traités par Tecfidera. Les abandons dus à des transaminases hépatiques élevées ont été <1% et similaire chez les patients traités par Tecfidera ou un placebo. Des élévations des transaminases ≥3 fois la LSN avec des élévations concomitantes de la bilirubine totale> 2 fois la LSN n’ont pas été observées dans les études contrôlées contre placebo.

Des cas d’augmentation des enzymes hépatiques et de lésions hépatiques induites par des médicaments (élévation des transaminases ≥3 fois la LSN accompagnée d’élévations concomitantes de la bilirubine totale> 2 fois la LSN) ont été rapportés après l’administration de Tecfidera.

Rénal

Dans les études contrôlées par placebo, l’incidence de protéinurie était plus élevée chez les patients traités par Tecfidera (9%) que chez ceux recevant le placebo (7%). L’incidence globale des événements indésirables rénaux et urinaires était similaire chez les patients traités par Tecfidera et ceux recevant le placebo. Aucun cas d’insuffisance rénale grave n’a été signalé. Lors de l’analyse d’urine, le pourcentage de patients ayant des protéines de 1+ ou plus était similaire chez les patients traités par Tecfidera (43%) et ceux recevant un placebo (40%). Typiquement, les observations en laboratoire de la protéinurie n’étaient pas progressives. Comparativement aux patients traités par placebo, le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) a augmenté chez les patients traités par Tecfidera, y compris chez les patients ayant présenté deux cas de protéinurie consécutifs (≥1 +).

Hématologique

Dans les études contrôlées par placebo, la plupart des patients (> 98%) avaient des valeurs lymphocytaires normales avant le début du traitement. Lors du traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année avec un plateau subséquent. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d’environ 30% de la valeur initiale. La numération lymphocytaire moyenne et médiane est restée dans les limites normales. Des numérations lymphocytaires <0,5 x 109 / l ont été observées chez <1% des patients sous placebo et chez 6% des patients traités par Tecfidera. Un nombre de lymphocytes <0,2 x 109 / l a été observé chez 1 patient traité par Tecfidera et chez aucun patient traité par placebo. L’incidence des infections (58% versus 60%) et des infections graves (2% contre 2%) était similaire chez les patients traités par placebo ou Tecfidera. Une incidence accrue d’infections et d’infections graves n’a pas été observée chez les patients dont le nombre de lymphocytes était <0,8 x 109 / l ou <0,5 x 109 / l. La LEMP est apparue dans le cadre d’une lymphopénie prolongée modérée à sévère (voir rubrique 4.4). Une augmentation transitoire du nombre moyen d’éosinophiles a été observée au cours des 2 premiers mois de traitement.

Anomalies de laboratoire

Dans les études contrôlées par placebo, la mesure des cétones urinaires (1+ ou plus) était plus élevée chez les patients traités par Tecfidera (45%) que chez ceux recevant le placebo (10%). Aucune conséquence clinique fâcheuse n’a été observée dans les essais cliniques.

Les concentrations de 1,25-dihydroxyvitamine D chez les patients traités par Tecfidera ont diminué chez les patients traités par Tecfidera par rapport au placebo (diminution médiane en pourcentage par rapport au départ à 2 ans de 25% contre 15%, respectivement) et chez les patients sous placebo. (augmentation médiane en pourcentage par rapport aux valeurs initiales à 29% contre 2%, respectivement). Les valeurs moyennes pour les deux paramètres sont restées dans la plage normale.

Population pédiatrique

L’innocuité de Tecfidera chez les patients pédiatriques atteints de sclérose en plaques de moins de 18 ans n’a pas encore été établie. Dans une petite étude ouverte non contrôlée de 24 semaines chez des patients pédiatriques atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans (120 mg deux fois par jour pendant 7 jours suivis de 240 mg deux fois par jour pour le reste du traitement, population n = 22) , le profil de sécurité est apparu similaire à celui observé chez les patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

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4.9 Surdosage

Des cas de surdosage avec Tecfidera ont été rapportés. Les symptômes décrits dans ces cas étaient compatibles avec le profil d’effets indésirables connu de Tecfidera. Il n’y a aucune intervention thérapeutique connue pour améliorer l’élimination de Tecfidera et il n’existe pas d’antidote connu. En cas de surdosage, il est recommandé d’instaurer un traitement de soutien symptomatique selon les indications cliniques.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres médicaments du système nerveux, code ATC: N07XX09

Mécanisme d’action

Le mécanisme par lequel le dimethyl fumarate exerce des effets thérapeutiques dans la sclérose en plaques n’est pas entièrement compris. Les études précliniques indiquent que les réponses pharmacodynamiques du diméthylfumarate semblent être principalement médiées par l’activation de la voie transcriptionnelle du facteur nucléaire (dérivé de l’érythroïde 2)-like 2 (Nrf2). Il a été montré que le fumarate de diméthyle régulait les gènes antioxydants Nrf2-dépendants chez les patients (par exemple NAD (P) H déshydrogénase, quinone 1 [NQO1]).

Effets pharmacodynamiques

Effets sur le système immunitaire

Dans des études précliniques et cliniques, Tecfidera a démontré des propriétés anti-inflammatoires et immunomodulatrices. Le fumarate de diméthyle et le fumarate de monométhyle, le principal métabolite du diméthyl fumarate, ont significativement réduit l’activation des cellules immunitaires et la libération subséquente de cytokines pro-inflammatoires en réponse à des stimuli inflammatoires dans des modèles précliniques. Dans des études cliniques avec des patients atteints de psoriasis, le diméthyl fumarate a affecté les phénotypes lymphocytaires par une régulation à la baisse des profils de cytokines pro-inflammatoires (T H 1, T H 17), et orienté vers la production anti-inflammatoire (T H 2). Le fumarate de diméthyle a démontré une activité thérapeutique dans plusieurs modèles de lésions inflammatoires et neuroinflammatoires. Dans les études de phase 3, lors du traitement par Tecfidera, le nombre moyen de lymphocytes a diminué en moyenne d’environ 30% de leur valeur initiale au cours de la première année, avec un plateau subséquent.

Effet sur le système cardiovasculaire

Des doses uniques de 240 mg ou de 360 mg de Tecfidera n’ont eu aucun effet sur l’intervalle QTc comparativement au placebo dans une étude QTc.

Efficacité clinique et sécurité

Deux études de deux ans, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo [étude 1 (DEFINE) avec 1234 sujets et étude 2 (CONFIRM) avec 1417 sujets] de sujets atteints de sclérose en plaques rémittente-rémittente (SEP-RR) ont été réalisées. Les sujets présentant des formes progressives de SEP n’ont pas été inclus dans ces études. L’efficacité (voir tableau ci-dessous) et l’innocuité ont été démontrées chez des sujets ayant des scores EDSS (Expanded Disability Status Scale) allant de 0 à 5 inclusivement, ayant rechuté au moins une fois au cours de l’année précédant la randomisation ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale démontrant au moins une lésion améliorant le gadolinium (Gd +). L’étude 2 contenait un comparateur de référence de l’acétate de glatiramère (c.-à-d. Un médecin de l’étude / investigateur évaluant la réponse à l’étude à l’insu).

Dans l’étude 1, les patients présentaient les caractéristiques de base médianes suivantes: âge 39 ans, durée de la maladie 7,0 ans, score EDSS 2,0. En outre, 16% des patients avaient un score EDSS> 3,5, 28% avaient ≥ 2 rechutes au cours de l’année précédente et 42% avaient déjà reçu d’autres traitements approuvés de la SEP. Dans la cohorte IRM, 36% des patients ayant participé à l’étude présentaient des lésions Gd + au départ (nombre moyen de lésions Gd + 1,4).

Dans l’étude 2, les patients présentaient les caractéristiques de base médianes suivantes: âge 37 ans, durée de la maladie 6,0 ans, score EDSS 2,5. En outre, 17% des patients avaient un score EDSS> 3,5, 32% avaient ≥ 2 rechutes au cours de l’année précédente et 30% avaient déjà reçu d’autres traitements approuvés de la SEP. Dans la cohorte IRM, 45% des patients ayant participé à l’étude présentaient des lésions Gd + au départ (nombre moyen de lésions Gd + 2,4).

Comparativement au placebo, les sujets traités par Tecfidera ont présenté une réduction cliniquement significative et statistiquement significative de: le critère d’évaluation principal de l’étude 1, la proportion de sujets ayant rechuté à 2 ans; et le critère principal de l’étude 2, taux de rechute annualisé à 2 ans.

Le taux de rechute annualisé pour l’acétate de glatiramère et le placebo était respectivement de 0,286 et de 0,401 dans l’étude 2, ce qui correspond à une réduction de 29% (p = 0,013), ce qui concorde avec les renseignements posologiques approuvés.

DÉFINIR

CONFIRMER

Placebo

Tecfidera

240 mg

deux fois par jour

Placebo

Tecfidera

240 mg

deux fois par jour

Glatiramer acétate

Critères cliniques a

Nbre de sujets

408

410

363

359

350

Taux de rechute annualisé

0,364

0,172 ***

0.401

0,224 ***

0,286 *

Taux de taux

(IC à 95%)

0,47

(0,37, 0,61)

0,56

(0,42, 0,74)

0,71

(0,55, 0,93)

Proportion rechutée

0.461

0,270 ***

0.410

0,291 **

0,321 **

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,51

(0,40, 0,66)

0,66

(0,51, 0,86)

0,71

(0,55, 0,92)

Proportion avec progression de l’incapacité confirmée de 12 semaines

0,271

0,164 **

0,169

0.128 #

0.156 #

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,62

(0,44, 0,87)

0,79

(0,52, 1,19)

0,93

(0,63, 1,37)

Proportion avec progression de l’incapacité confirmée de 24 semaines

0,169

0.128 #

0,125

0.078 #

0.108 #

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

0,77

(0,52, 1,14)

0,62

(0,37, 1,03)

0,87

(0,55, 1,38)

Points de terminaison IRM b

Nbre de sujets

165

152

144

147

161

Nombre moyen (médian) de lésions T2 nouvelles ou nouvellement agrandies sur 2 ans

16.5

(7.0)

3.2

(1,0) ***

19,9

(11,0)

5,7

(2.0) ***

9,6

(3,0) ***

Ratio moyen des lésions

(IC à 95%)

0,15

(0,10, 0,23)

0,29

(0,21, 0,41)

0,46

(0,33, 0,63)

Nombre moyen (médian) de lésions Gd à 2 ans

1.8

(0)

0.1

(0) ***

2,0

(0,0)

0.5

(0,0) ***

0,7

(0,0) **

Odds ratio

(IC à 95%)

0,10

(0,05, 0,22)

0,26

(0,15, 0,46)

0,39

(0,24, 0,65)

Nombre moyen (médian) de nouvelles lésions hypointense T1 sur 2 ans

5,7

(2.0)

2,0

(1,0) ***

8.1

(4,0)

3.8

(1,0) ***

4,5

(2,0) **

Ratio moyen des lésions

(IC à 95%)

0,28

(0,20, 0,39)

0,43

(0,30, 0,61)

0,59

(0,42, 0,82)

a Toutes les analyses des paramètres cliniques étaient en intention de traiter; b L’analyse par IRM a utilisé la cohorte IRM

* Valeur P <0,05; ** Valeur P <0,01; *** Valeur P <0,0001; #not statistiquement significatif

Efficacité chez les patients ayant une activité élevée de la maladie:

Des effets thérapeutiques constants sur les rechutes dans un sous-groupe de patients ayant une activité élevée de la maladie ont été observés, tandis que l’effet sur la durée d’une progression soutenue de l’incapacité pendant 3 mois n’a pas été clairement établi. En raison de la conception des études, l’activité élevée de la maladie a été définie comme suit:

– Patients avec 2 rechutes ou plus en un an, et avec une ou plusieurs lésions améliorant le Gd sur l’IRM cérébrale (n = 42 dans DEFINE, n = 51 dans CONFIRM) ou,

– Patients n’ayant pas répondu à un traitement complet et adéquat (au moins un an de traitement) de l’interféron bêta, ayant eu au moins une rechute au cours de l’année précédente pendant le traitement et au moins 9 lésions hyperintense T2 dans le crâne IRM ou au moins 1 Gd-amélioration de la lésion, ou les patients ayant un taux de rechute inchangé ou augmenté dans l’année précédente par rapport aux 2 années précédentes (n = 177 dans DEFINE, n = 141 dans CONFIRM).

Population pédiatrique

Tecfidera a été évalué dans le cadre d’une étude ouverte, prospective et non contrôlée sur 22 patients pédiatriques atteints de SEP RR âgés de 13 à 17 ans (4 patients âgés de 14 ans ou moins). Les sujets ont reçu Tecfidera 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours suivi de 240 mg deux fois par jour pendant 24 semaines. Le nombre médian de lésions d’hyperintense T2 nouvelles ou nouvellement agrandies est passé de 2 au cours de la période d’évaluation prétraitement de 8 semaines à 0 au cours des 8 dernières semaines de la période de traitement (variation médiane -2, n = 16). Ces données doivent être considérées avec prudence en ce qui concerne les limites de la conception de l’étude (absence de groupe témoin, comparaison avant et après la dose) (voir rubrique 4.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Tecfidera (dimethyl fumarate) administré par voie orale subit une hydrolyse présystémique rapide par les estérases et est converti en son principal métabolite, le monométhyl fumarate, qui est également actif. Le fumarate de diméthyle n’est pas quantifiable dans le plasma après l’administration orale de Tecfidera. Par conséquent, toutes les analyses pharmacocinétiques liées au fumarate de diméthyle ont été réalisées avec des concentrations plasmatiques de monométhyl fumarate. Les données pharmacocinétiques ont été obtenues chez des sujets atteints de sclérose en plaques et chez des volontaires sains.

Absorption

La Tmax du fumarate de monométhyle est de 2 à 2,5 heures. Comme les gélules gastro-résistantes de Tecfidera contiennent des microtablets protégés par un enrobage gastrorésistant et entérosoluble, l’absorption ne commence pas avant leur sortie de l’estomac (généralement moins d’une heure). Après 240 mg deux fois par jour administrés avec de la nourriture, le pic médian (C max ) était de 1,72 mg / l et l’exposition globale (AUC) était de 8,02 h.mg / l chez les sujets atteints de sclérose en plaques. Dans l’ensemble, la C max et l’ASC ont augmenté approximativement de façon proportionnelle à la dose dans la gamme de doses étudiée (120 mg à 360 mg). Chez les sujets atteints de sclérose en plaques, deux doses de 240 mg ont été administrées à 4 heures d’intervalle dans le cadre d’un schéma posologique trois fois par jour. Cela a entraîné une accumulation minimale d’exposition donnant lieu à une augmentation de la Cmax médiane de 12% par rapport à la dose deux fois par jour (1,72 mg / l deux fois par jour contre 1,93 mg / l trois fois par jour) sans implications pour la sécurité.

Les aliments n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au dimethyl fumarate. Cependant, Tecfidera doit être pris avec de la nourriture en raison d’une meilleure tolérance vis-à-vis des bouffées de chaleur ou des effets indésirables gastro-intestinaux (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le volume de distribution apparent après l’administration orale de 240 mg de Tecfidera varie entre 60 L et 90 L. La liaison des protéines plasmatiques humaines du monométhyl fumarate varie généralement entre 27% et 40%.

Biotransformation

Chez l’homme, le diméthyl fumarate est largement métabolisé avec moins de 0,1% de la dose excrétée sous forme de diméthyl fumarate inchangé dans l’urine. Il est initialement métabolisé par les estérases, omniprésentes dans le tractus gastro-intestinal, le sang et les tissus, avant d’atteindre la circulation systémique. Un métabolisme plus poussé se produit par le biais du cycle de l’acide tricarboxylique, sans implication du système du cytochrome P450 (CYP). Une seule étude de dose de 240 mg de 14 C-diméthyl fumarate a identifié le glucose comme métabolite prédominant dans le plasma humain. D’autres métabolites circulants comprennent l’acide fumarique, l’acide citrique et le monométhyl fumarate. Le métabolisme en aval de l’acide fumarique se produit par le biais du cycle de l’acide tricarboxylique, l’exhalation du CO 2 servant de principale voie d’élimination.

Élimination

L’exhalation de CO 2 est la principale voie d’élimination du diméthyl fumarate, représentant 60% de la dose. L’élimination rénale et fécale est une voie d’élimination secondaire, représentant respectivement 15,5% et 0,9% de la dose.

La demi-vie terminale du monométhyl fumarate est courte (environ 1 heure) et aucun monométhyl fumarate circulant n’est présent à 24 heures chez la majorité des individus. L’accumulation de médicament mère ou de fumarate de monométhyle ne se produit pas avec des doses multiples de diméthyl fumarate au régime thérapeutique.

Linéarité

L’exposition au fumarate de diméthyle augmente d’une manière approximativement proportionnelle à la dose avec des doses uniques et multiples dans la plage de dose de 120 mg à 360 mg étudiée.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Basé sur les résultats de l’analyse de variance (ANOVA), le poids corporel est la principale covariable de l’exposition (C max et ASC) chez les patients atteints de sclérose en plaques rémittente, mais n’a pas affecté les mesures d’innocuité et d’efficacité évaluées dans les études cliniques .

Le sexe et l’âge n’ont pas eu d’impact cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du dimethyl fumarate. La pharmacocinétique chez les patients âgés de 65 ans et plus n’a pas été étudiée.

Population pédiatrique

Le profil pharmacocinétique de Tecfidera 240 mg deux fois par jour a été évalué dans une petite étude ouverte non contrôlée chez des patients atteints de SEP-RR âgés de 13 à 17 ans (n = 21). La pharmacocinétique de Tecfidera chez ces patients adolescents était en accord avec celle précédemment observée chez les patients adultes (C max : 2,00 ± 1,29 mg / l, ASC 0-12 h : 3,62 ± 1,16 hg / l, ce qui correspond à une ASC 7,24 h.mg / 1).

Insuffisance rénale

Étant donné que la voie rénale est une voie d’élimination secondaire du diméthylfumarate représentant moins de 16% de la dose administrée, l’évaluation de la pharmacocinétique chez les personnes atteintes d’insuffisance rénale n’a pas été effectuée.

Insuffisance hépatique

Comme le fumarate de diméthyle et le fumarate de monométhyle sont métabolisés par les estérases, sans l’implication du système CYP450, l’évaluation de la pharmacocinétique chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique n’a pas été effectuée.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets indésirables décrits dans les sections Toxicologie et Reproduction ci-dessous n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais ont été observés chez les animaux à des niveaux d’exposition similaires à ceux de l’exposition clinique.

Mutagenèse

Le fumarate de diméthyle et le mono-méthylfumarate étaient négatifs dans une batterie de tests in vitro (Ames, aberration chromosomique dans des cellules de mammifères). Le fumarate de diméthyle était négatif dans le test du micronoyau in vivo chez le rat.

Carcinogenèse

Des études de cancérogénicité du fumarate de diméthyle ont été menées pendant jusqu’à 2 ans chez la souris et le rat. Le fumarate de diméthyle a été administré par voie orale à des doses de 25, 75, 200 et 400 mg / kg / jour chez la souris et à des doses de 25, 50, 100 et 150 mg / kg / jour chez le rat. Chez les souris, l’incidence du carcinome tubulaire rénal a été augmentée à 75 mg / kg / jour, à une exposition équivalente (ASC) à la dose recommandée chez l’humain. Chez les rats, l’incidence du carcinome tubulaire rénal a été augmentée à 100 mg / kg / jour, soit environ 2 fois plus que la dose recommandée chez l’humain. La pertinence de ces résultats pour le risque humain est inconnue.

L’incidence du papillome et du carcinome épidermoïde dans l’estomac non-ganglionnaire (estomac antérieur) a été augmentée à une exposition équivalente à la dose recommandée chez l’humain chez la souris et inférieure à la dose recommandée chez l’humain chez le rat (ASC). Le pré-estomac des rongeurs n’a pas de contrepartie humaine.

Toxicologie

Des études non cliniques chez des rongeurs, des lapins et des singes ont été réalisées avec une suspension de diméthyl fumarate (diméthyl fumarate dans 0,8% d’hydroxypropylméthylcellulose) administrée par gavage oral. L’étude de chien chronique a été menée avec l’administration orale de la capsule de dimethyl fumarate.

Des modifications rénales ont été observées après administration orale répétée de fumarate de diméthyle chez la souris, le rat, le chien et le singe. La régénération épithéliale tubulaire rénale, suggérant une blessure, a été observée chez toutes les espèces. Une hyperplasie tubulaire rénale a été observée chez des rats ayant reçu une dose à vie (étude de 2 ans). Chez les chiens ayant reçu des doses orales quotidiennes de diméthyl fumarate pendant 11 mois, la marge calculée pour l’atrophie corticale a été observée à 3 fois la dose recommandée en fonction de l’ASC. Chez les singes ayant reçu des doses orales quotidiennes de fumarate de diméthyle pendant 12 mois, une nécrose monocellulaire a été observée à 2 fois la dose recommandée d’après l’ASC. Une fibrose interstitielle et une atrophie corticale ont été observées à 6 fois la dose recommandée en fonction de l’ASC. La pertinence de ces résultats pour les humains n’est pas connue.

Dans les testicules, une dégénérescence de l’épithélium séminifère a été observée chez le rat et le chien. Les résultats ont été observés à environ la dose recommandée chez les rats et 3 fois la dose recommandée chez les chiens (base de l’ASC). La pertinence de ces résultats pour les humains n’est pas connue.

Les résultats dans le préestomac des souris et des rats consistaient en une hyperplasie épithéliale squameuse et une hyperkératose; inflammation; et le papillome à cellules squameuses et le carcinome dans des études de 3 mois ou plus. Le pré-estomac des souris et des rats n’a pas de contrepartie humaine.

Toxicité de reproduction

L’administration orale de diméthyl fumarate à des rats mâles à 75, 250 et 375 mg / kg / jour avant et pendant l’accouplement n’a eu aucun effet sur la fertilité masculine jusqu’à la dose maximale testée (au moins 2 fois la dose recommandée selon l’ASC). . L’administration orale de diméthyl fumarate à des rats femelles à des doses de 25, 100 et 250 mg / kg / jour avant et pendant l’accouplement, et jusqu’au jour 7 de la gestation, a entraîné une réduction du nombre de stades œsaux pendant 14 jours. les animaux ayant un diestrus prolongé à la dose la plus élevée testée (11 fois la dose recommandée sur une base d’AUC). Cependant, ces changements n’ont pas affecté la fertilité ou le nombre de fœtus viables produits.

Il a été démontré que le fumarate de diméthyle traverse la membrane placentaire dans le sang foetal chez les rats et les lapins, avec des rapports de concentrations plasmatiques fœtales et maternelles de 0,48 à 0,64 et 0,1 respectivement. Aucune malformation n’a été observée à aucune dose de diméthyl fumarate chez le rat ou le lapin. L’administration de diméthylfumarate à des doses orales de 25, 100 et 250 mg / kg / jour à des rates gravides pendant la période d’organogenèse a entraîné des effets indésirables maternels à 4 fois la dose recommandée sur une base d’AUC et un faible poids fœtal et une ossification retardée. (métatarses et phalanges des membres postérieurs) à 11 fois la dose recommandée sur une base d’AUC. Le poids inférieur du fœtus et l’ossification retardée ont été considérés comme secondaires à la toxicité maternelle (réduction du poids corporel et de la consommation alimentaire).

L’administration orale de dimethyl fumarate à 25, 75 et 150 mg / kg / jour à des lapines gravides pendant l’organogenèse n’a eu aucun effet sur le développement embryo-fœtal et a entraîné une réduction du poids maternel à 7 fois la dose recommandée. dose recommandée, sur une base d’AUC.

L’administration orale de fumarate de diméthyle à 25, 100 et 250 mg / kg / jour pendant la grossesse et l’allaitement a entraîné une diminution du poids corporel chez la progéniture F1 et un retard de la maturation sexuelle chez les mâles F1 à 11 fois la dose recommandée. base. Il n’y avait aucun effet sur la fertilité chez la progéniture F1. Le poids corporel inférieur de la progéniture a été considéré comme secondaire à la toxicité maternelle.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Microtablets à enrobage entérique

La cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Talc

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Citrate de triéthyle

Copolymère d’acide méthacrylique – méthacrylate de méthyle (1: 1)

Copolymère d’acide méthacrylique – copolymère d’acrylate d’éthyle (1: 1) 30%

Simeticone

Laurylsulfate de sodium

Polysorbate 80

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Bleu brillant FCF (E133)

Oxyde de fer jaune (E172)

Capsule print (encre noire)

Gomme laque

L’hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

120 mg de gélules gastro-résistantes: 4 ans

240 mg gélules gastro-résistantes: 4 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Gardez les ampoules dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Capsules de 120 mg: 14 capsules en plaquettes thermoformées en aluminium PVC / PE / PVDC-PVC.

Capsules de 240 mg: 56 ou 168 capsules en plaquettes thermoformées en aluminium PVC / PE / PVDC-PVC.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Biogen Idec Ltd

Maison de l’innovation

70 Norden Road

Virginité

Berkshire

SL6 4AY

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/837/001

EU / 1/13/837/002

EU / 1/13/837/003

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 30 janvier 2014

10. Date de révision du texte

02/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.