Tadalafil milpharm 10 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Tadalafil Milpharm 10 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de tadalafil.

Excipient à effet notoire: Chaque comprimé pelliculé de 10 mg contient 105 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés de couleur jaune pâle, de forme ovale, portant l’inscription «57» d’un côté et «L» de l’autre. La taille est de 10,7 mm x 6,1 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez les hommes adultes.

Pour que le tadalafil soit efficace dans le traitement de la dysfonction érectile, une stimulation sexuelle est nécessaire.

Le tadalafil n’est pas indiqué chez les femmes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Dysfonction érectile chez les hommes adultes

En général, la dose recommandée est de 10 mg pris avant l’activité sexuelle prévue et avec ou sans nourriture. Chez les patients chez qui le tadalafil 10 mg ne produit pas d’effet adéquat, 20 mg peuvent être essayés. Il peut être pris au moins 30 minutes avant l’activité sexuelle.

La fréquence de dose maximale est une fois par jour.

Tadalafil 10 mg et 20 mg est destiné à être utilisé avant l’activité sexuelle prévue et il n’est pas recommandé pour une utilisation quotidienne continue.

Populations spéciales

Hommes âgés

Ajustements de dose ne sont pas nécessaires chez les patients âgés.

Hommes atteints d’insuffisance rénale

Des ajustements posologiques ne sont pas nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, 10 mg est la dose maximale recommandée. L’administration de tadalafil une fois par jour n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave. (Voir les sections 4.4 et 5.2).

Hommes atteints d’insuffisance hépatique

La dose recommandée de tadalafil est de 10 mg pris avant l’activité sexuelle prévue et avec ou sans nourriture. Les données cliniques sur l’innocuité du tadalafil chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave (Child-Pugh Class C) sont limitées; si prescrit, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque individuel doit être effectuée par le médecin prescripteur. Il n’y a pas de données disponibles sur l’administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil aux patients atteints d’insuffisance hépatique. L’administration d’une dose par jour n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; par conséquent, s’il est prescrit, le médecin prescripteur doit procéder à une évaluation individuelle des bienfaits et des risques. (Voir les sections 4.4 et 5.2).

Hommes atteints de diabète

Ajustements de dose ne sont pas nécessaires chez les patients diabétiques.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Tadalafil dans la population pédiatrique en ce qui concerne le traitement de la dysfonction érectile.

Méthode d’administration

Tadalafil pour usage oral.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Dans les études cliniques, le tadalafil a été montré pour augmenter les effets hypotenseurs des nitrates. On pense que cela résulte des effets combinés des nitrates et du tadalafil sur la voie de l’oxyde nitrique / cGMP.

Par conséquent, l’administration de Tadalafil à des patients qui utilisent une forme quelconque de nitrate organique est contre-indiquée. (Voir la section 4.5).

Tadalafil Milpharm ne doit pas être utilisé chez les hommes atteints d’une maladie cardiaque pour laquelle l’activité sexuelle est déconseillée.

Les médecins devraient tenir compte du risque cardiaque potentiel d’activité sexuelle chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire préexistante.

Les groupes suivants de patients atteints d’une maladie cardiovasculaire n’ont pas été inclus dans les essais cliniques et l’utilisation du tadalafil est donc contre-indiquée:

– Les patients ayant un infarctus du myocarde au cours des 90 derniers jours,

– Les patients présentant une angine ou une angine instable survenant lors de rapports sexuels,

– Patients atteints d’insuffisance cardiaque de classe 2 ou supérieure de la New York Heart Association au cours des 6 derniers mois,

– Patients présentant des arythmies non contrôlées, une hypotension (<90/50 mm Hg) ou une hypertension incontrôlée,

– Patients ayant eu un AVC au cours des 6 derniers mois.

Le tadalafil est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de la vision d’un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet épisode ait été associé ou non à une exposition antérieure aux inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

La co-administration d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le tadalafil, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée, car elle peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avant le traitement avec Tadalafil

Des antécédents médicaux et un examen physique doivent être entrepris pour diagnostiquer la dysfonction érectile et déterminer les causes sous-jacentes potentielles, avant d’envisager un traitement pharmacologique.

Avant d’amorcer un traitement contre la dysfonction érectile, les médecins doivent tenir compte de l’état cardiovasculaire de leurs patients, car il existe un risque cardiaque associé à l’activité sexuelle. Le tadalafil a des propriétés vasodilatatrices, entraînant une diminution légère et transitoire de la pression artérielle (voir rubrique 5.1), et potentialise ainsi l’effet hypotenseur des nitrates (voir rubrique 4.3).

L’évaluation de la dysfonction érectile devrait inclure une détermination des causes sous-jacentes potentielles et l’identification d’un traitement approprié après une évaluation médicale appropriée. On ne sait pas si le tadalafil est efficace chez les patients ayant subi une chirurgie pelvienne ou une prostatectomie radicale non nerveuse.

Cardiovasculaire

Des événements cardiovasculaires graves, y compris un infarctus du myocarde, une mort subite cardiaque, une angine de poitrine instable, une arythmie ventriculaire, un accident vasculaire cérébral, des accidents ischémiques transitoires, des douleurs thoraciques, des palpitations et une tachycardie ont été rapportés après commercialisation et / ou essais cliniques. La plupart des patients chez qui ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. Cependant, il n’est pas possible de déterminer avec certitude si ces événements sont directement liés à ces facteurs de risque, au tadalafil, à l’activité sexuelle ou à une combinaison de ces facteurs ou d’autres facteurs.

Chez les patients prenant des alpha 1 bloqueurs, l’administration concomitante de Tadalafil peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients (voir rubrique 4.5). La combinaison de tadalafil et de doxazosine n’est pas recommandée.

Vision

Des anomalies visuelles et des cas de NOIAN ont été rapportés en rapport avec la prise de Tadalafil et d’autres inhibiteurs de PDE5. Le patient doit être informé qu’en cas de défaut visuel soudain, il doit arrêter de prendre Tadalafil et consulter un médecin immédiatement (voir rubrique 4.3).

Insuffisance hépatique

Les données cliniques sur l’innocuité de l’administration d’une dose unique de tadalafil chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Class C) sont limitées. Si le tadalafil est prescrit, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque doit être effectuée par le médecin prescripteur.

Priapisme et déformation anatomique du pénis

Les patients qui éprouvent des érections pendant 4 heures ou plus devraient être invités à demander une assistance médicale immédiate. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien et une perte permanente de puissance peuvent en résulter.

Le tadalafil doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (angulation, fibrose caverneuse ou maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des conditions pouvant les prédisposer au priapisme (anémie falciforme, myélome multiple ou leucémie). ).

Utiliser avec les inhibiteurs du CYP3A4

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Tadalafil chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole et érythromycine) car une augmentation de l’exposition au tadalafil a été observée si les médicaments sont associés (voir rubrique 4.5).

Tadalafil et autres traitements pour la dysfonction érectile

L’innocuité et l’efficacité des combinaisons de Tadalafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 ou d’autres traitements de la dysfonction érectile n’ont pas été étudiées. Les patients doivent être informés de ne pas prendre Tadalafil dans de telles combinaisons.

Le tadalafil contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des études d’interaction ont été menées avec 10 mg et / ou 20 mg de tadalafil, comme indiqué ci-dessous. En ce qui concerne les études d’interaction où seule la dose de 10 mg de tadalafil a été utilisée, des interactions cliniquement pertinentes à des doses plus élevées ne peuvent être totalement exclues.

Effets d’autres substances sur le tadalafil

Inhibiteurs du cytochrome P450

Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4. Un inhibiteur sélectif du CYP3A4, le kétoconazole (200 mg par jour), a multiplié par 2 l’exposition au tadalafil (10 mg) et la Cmax par 15%, par rapport aux valeurs de l’ASC et de la Cmax pour le tadalafil seul. Le kétoconazole (400 mg par jour) a augmenté l’exposition au tadalafil (20 mg) de 4 fois et la Cmax de 22%. Le ritonavir, un inhibiteur de la protéase (200 mg deux fois par jour), qui inhibe le CYP3A4, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2D6, a multiplié par 2 l’exposition au tadalafil (20 mg) sans modification de la Cmax. Bien que des interactions spécifiques n’aient pas été étudiées, d’autres inhibiteurs de la protéase tels que le saquinavir et d’autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que l’érythromycine, la clarithromycine, l’itraconazole et le jus de pamplemousse devraient être administrés avec précaution car ils devraient augmenter les concentrations plasmatiques de tadalafil ( voir la section 4.4).

En conséquence, l’incidence des effets indésirables énumérés à la rubrique 4.8 pourrait être augmentée.

Transporteurs

Le rôle des transporteurs (par exemple la p-glycoprotéine) dans la disposition du tadalafil n’est pas connu. Il existe donc un potentiel d’interactions médicamenteuses induit par l’inhibition des transporteurs.

Inducteurs du cytochrome P450

Un inducteur du CYP3A4, la rifampicine, a réduit l’ASC du tadalafil de 88%, par rapport aux valeurs de l’ASC pour le tadalafil seul (10 mg). Cette exposition réduite peut être anticipée pour diminuer l’efficacité du tadalafil; l’ampleur de l’efficacité diminuée est inconnue. D’autres inducteurs du CYP3A4 tels que le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine peuvent également diminuer les concentrations plasmatiques du tadalafil.

Effets du tadalafil sur d’autres médicaments

Nitrates

Dans les études cliniques, le tadalafil (5, 10 et 20 mg) a été montré pour augmenter les effets hypotenseurs des nitrates. Par conséquent, l’administration de Tadalafil à des patients qui utilisent une forme quelconque de nitrate organique est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Sur la base des résultats d’une étude clinique dans laquelle 150 sujets ont reçu des doses quotidiennes de 20 mg de tadalafil pendant 7 jours et de 0,4 mg de nitroglycérine sublinguale à différents moments, cette interaction a duré plus de 24 heures et n’était plus détectable après 48 heures. la dernière dose de tadalafil. Ainsi, chez un patient prescrit une dose de tadalafil (2,5 mg-20 mg), où l’administration de nitrate est jugée médicalement nécessaire dans une situation mettant la vie en danger, au moins 48 heures devraient s’écouler après la dernière dose de tadalafil avant l’administration de nitrate. . Dans de telles circonstances, les nitrates ne doivent être administrés que sous surveillance médicale étroite avec surveillance hémodynamique appropriée.

Anti-hypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)

L’administration concomitante de doxazosine (4 et 8 mg par jour) et de tadalafil (dose quotidienne de 5 mg et dose unique de 20 mg) augmente significativement l’effet hypotenseur de cet alpha-bloquant. Cet effet dure au moins douze heures et peut être symptomatique, y compris une syncope. Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Dans les études d’interaction réalisées chez un nombre limité de volontaires sains, ces effets n’ont pas été rapportés avec l’alfuzosine ou la tamsulosine. Cependant, la prudence s’impose lors de l’utilisation du tadalafil chez les patients traités par des alpha-bloquants, notamment chez les personnes âgées. Les traitements doivent être initiés à une dose minimale et ajustés progressivement.

Dans les études de pharmacologie clinique, le potentiel du tadalafil pour augmenter les effets hypotenseurs des médicaments antihypertenseurs a été examiné. Les principales classes de médicaments antihypertenseurs ont été étudiées: inhibiteurs calciques (amlodipine), inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (énalapril), inhibiteurs des récepteurs bêta-adrénergiques (métoprolol), diurétiques thiazidiques (bendrofluazide) et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (divers types et doses, seuls ou en association avec des thiazides, des inhibiteurs des canaux calciques, des bêta-bloquants et / ou des alpha-bloquants). Le tadalafil (10 mg, sauf pour les études sur les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et l’amlodipine dans lesquels une dose de 20 mg a été administrée) n’a présenté aucune interaction cliniquement significative avec l’une de ces classes. Dans une autre étude de pharmacologie clinique, le tadalafil (20 mg) a été étudié en association avec jusqu’à 4 classes d’antihypertenseurs. Chez les sujets prenant plusieurs antihypertenseurs, les changements de la pression artérielle ambulatoire semblaient être liés au degré de contrôle de la tension artérielle. À cet égard, l’étude des sujets dont la pression artérielle était bien contrôlée, la réduction était minime et similaire à celle observée chez les sujets sains. Chez les sujets d’étude dont la pression artérielle n’était pas contrôlée, la réduction était plus importante bien que cette réduction n’était pas associée à des symptômes hypotensifs chez la majorité des sujets. Chez les patients recevant des antihypertenseurs concomitants, le tadalafil à 20 mg peut induire une diminution de la pression artérielle qui, à l’exception des alpha-bloquants (voir ci-dessus), est en général mineure et peu susceptible d’être cliniquement significative. L’analyse des données d’essais cliniques de phase 3 n’a montré aucune différence dans les événements indésirables chez les patients prenant du tadalafil avec ou sans antihypertenseurs. Cependant, des conseils cliniques appropriés doivent être donnés aux patients concernant une possible diminution de la pression artérielle lorsqu’ils sont traités avec des médicaments antihypertenseurs.

Riociguat

Des études précliniques ont montré un effet systémique additif sur la diminution de la pression artérielle lorsque les inhibiteurs de la PDE5 étaient associés au riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguat augmente les effets hypotenseurs des inhibiteurs de la PDE5. Il n’y avait aucune preuve d’effet clinique favorable de la combinaison dans la population étudiée. L’utilisation concomitante de riociguat avec des inhibiteurs de la PDE5, y compris le tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la 5- alpha-réductase

Dans un essai clinique comparant 5 mg de tadalafil coadministré avec 5 mg de finastéride à un placebo et 5 mg de finastéride pour soulager les symptômes de l’HBP, aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié. Cependant, comme une étude formelle d’interaction médicamenteuse évaluant les effets du tadalafil et des inhibiteurs de la 5-alpha réductase (5-ARIs) n’a pas été réalisée, il faut faire preuve de prudence lorsque le tadalafil est administré en concomitance avec 5-ARIs.

Substrats du CYP1A2 (par exemple théophylline)

Lorsque le tadalafil à 10 mg a été administré avec la théophylline (un inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase) dans une étude de pharmacologie clinique, il n’y a pas eu d’interaction pharmacocinétique. Le seul effet pharmacodynamique était une petite augmentation (3,5 bpm) de la fréquence cardiaque. Bien que cet effet soit mineur et n’ait pas de signification clinique dans cette étude, il doit être pris en compte lors de la co-administration de ces médicaments.

Ethinylestradiol et terbutaline

Il a été démontré que le tadalafil entraîne une augmentation de la biodisponibilité orale de l’éthinylestradiol; une augmentation similaire peut être attendue avec l’administration orale de terbutaline, bien que la conséquence clinique de ceci soit incertaine.

De l’alcool

Les concentrations d’alcool (concentration sanguine maximale moyenne de 0,08%) n’ont pas été modifiées par l’administration concomitante de tadalafil (10 mg ou 20 mg). De plus, aucun changement dans les concentrations de tadalafil n’a été observé 3 heures après l’administration concomitante d’alcool. L’alcool a été administré de manière à maximiser le taux d’absorption d’alcool (une nuit rapide sans nourriture jusqu’à 2 heures après l’alcool). Le tadalafil (20 mg) n’a pas augmenté la diminution de la pression artérielle moyenne produite par l’alcool (0,7 g / kg ou 180 ml d’alcool à 40% [vodka] chez un homme de 80 kg) mais chez certains sujets, des vertiges posturaux et une hypotension orthostatique ont été observés. Lorsque le tadalafil a été administré avec des doses plus faibles d’alcool (0,6 g / kg), aucune hypotension n’a été observée et des vertiges sont apparus avec une fréquence similaire à celle de l’alcool seul. L’effet de l’alcool sur la fonction cognitive n’a pas été augmenté par le tadalafil (10 mg).

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Le tadalafil ne devrait pas provoquer d’inhibition ou d’induction cliniquement significative de la clairance des médicaments métabolisés par les isoformes du CYP450. Des études ont confirmé que le tadalafil n’inhibe ni n’induit les isoformes du CYP450, notamment le CYP3A4, le CYP1A2, le CYP2D6, le CYP2E1, le CYP2C9 et le CYP2C19.

Substrats du CYP2C9 (p. Ex. R-warfarine)

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition (ASC) à la S-warfarine ou à la R-warfarine (substrat du CYP2C9), ni au tadalafil sur le temps de prothrombine induit par la warfarine.

Aspirine

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) n’a pas potentialisé l’augmentation du temps de saignement causée par l’acide acétylsalicylique.

Antidiabétiques

Des études d’interactions spécifiques avec des médicaments antidiabétiques n’ont pas été menées.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Le tadalafil n’est pas indiqué chez les femmes.

Grossesse

Les données sur l’utilisation du tadalafil chez les femmes enceintes sont limitées. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse , le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Tadalafil pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion du tadalafil dans le lait. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Le tadalafil ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Des effets ont été observés chez les chiens qui pourraient indiquer une altération de la fertilité. Deux études cliniques ultérieures suggèrent que cet effet est peu probable chez l’homme, bien qu’une diminution de la concentration en spermatozoïdes ait été observée chez certains hommes (voir rubriques 5.1 et 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le tadalafil a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Bien que la fréquence des rapports de vertiges dans les bras placebo et tadalafil dans les essais cliniques était similaire, les patients doivent être conscients de la façon dont ils réagissent au tadalafil, avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Tadalafil Aurovitas pour le traitement de la dysfonction érectile ou de l’hypertrophie bénigne de la prostate étaient les céphalées, la dyspepsie, les douleurs dorsales et la myalgie, avec une augmentation de la dose de Tadalafil Aurovitas. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et généralement légers ou modérés. La majorité des maux de tête rapportés avec Tadalafil Aurovitas une fois par jour sont ressentis dans les 10 à 30 premiers jours suivant le début du traitement.

Résumé tabulé des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables observés lors de la déclaration spontanée et dans les essais cliniques contrôlés par placebo (comprenant un total de 7116 patients sous tadalafil et 3718 patients sous placebo) pour le traitement à la demande et une fois par jour de la dysfonction érectile et la traitement quotidien de l’hypertrophie bénigne de la prostate.

Convention de fréquence: très fréquente (≥1 / 10), commune (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1/1000) et très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

très commun

Commun

Rare

Rare

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Angioedème 2

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Accident vasculaire cérébral 1 (y compris les événements hémorragiques), syncope, attaques ischémiques transitoires 1 , migraine 2 , convulsions, amnésie transitoire

Troubles oculaires

Vision floue, Sensations décrites comme des douleurs oculaires

Déficit du champ visuel, Gonflement des paupières, Hyperémie conjonctivale, Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) 2 , Occlusion vasculaire rétinienne 2

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

Perte auditive soudaine

Troubles cardiaques 1

Tachycardie, palpitations

Infarctus du myocarde, Angor instable Pectoris 2 , Arythmie ventriculaire 2

Troubles vasculaires

Flushing

Hypotension 3 , Hypertension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Congestion nasale

Dyspnée, épistaxis

Problèmes gastro-intestinaux

Dyspepsie, reflux gastro-oesophagien

Douleur abdominale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée, hyperhydrose (transpiration)

Urticaire, Stevens-Johnson, Syndrome 2 , Dermatite exfoliative 2 ,

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif et des os

Douleurs au dos, myalgie, douleur aux extrémités

Troubles rénaux et urinaires

Hématurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Hémorragie pénienne, hématospermie

Érections prolongées, Priapism 2

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur thoracique 1

Œdème facial 2 , mort cardiaque subite 1,2

(1) La plupart des patients présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants (voir rubrique 4.4).

(2) La surveillance post-commercialisation a rapporté des effets indésirables non observés dans les essais cliniques contrôlés contre placebo.

(3) Plus communément signalé lorsque le tadalafil est administré à des patients qui prennent déjà des médicaments antihypertenseurs.

Description des effets indésirables sélectionnés

Une incidence légèrement plus élevée d’anomalies de l’ECG, principalement la bradycardie sinusale, a été rapportée chez des patients traités par le tadalafil une fois par jour par rapport au placebo. La plupart de ces anomalies ECG n’étaient pas associées à des effets indésirables.

D’autres populations spéciales

Les données chez les patients de plus de 65 ans recevant du tadalafil dans des essais cliniques, soit pour le traitement de la dysfonction érectile, soit pour le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate, sont limitées. Dans les essais cliniques avec le tadalafil 5mg pris une fois par jour pour le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate, des étourdissements et des diarrhées ont été rapportés plus fréquemment chez les patients de plus de 75 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Des doses uniques allant jusqu’à 500 mg ont été administrées à des sujets sains et de multiples doses quotidiennes allant jusqu’à 100 mg ont été administrées à des patients. Les événements indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles. En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être adoptées selon les besoins. L’hémodialyse contribue de façon négligeable à l’élimination du tadalafil.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Urologie, Médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, Code ATC: G04BE08.

Mécanisme d’action

Le tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération locale d’oxyde nitrique, l’inhibition de la PDE5 par le tadalafil produit des taux accrus de GMPc dans le corps caverneux. Cela entraîne une relaxation des muscles lisses et un afflux de sang dans les tissus du pénis, produisant ainsi une érection. Le tadalafil n’a aucun effet sur le traitement de la dysfonction érectile en l’absence de stimulation sexuelle.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que le tadalafil est un inhibiteur sélectif de la PDE5. PDE5 est une enzyme présente dans le muscle lisse du corps caverneux, le muscle lisse vasculaire et viscéral, le muscle squelettique, les plaquettes, le rein, le poumon et le cervelet. L’effet du tadalafil est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases. Le tadalafil est> 10 000 fois plus puissant pour la PDE5 que pour les enzymes PDE1, PDE2 et PDE4, qui se trouvent dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d’autres organes. Le tadalafil est> 10 000 fois plus puissant pour la PDE5 que pour la PDE3, une enzyme présente dans le cœur et les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 est une enzyme impliquée dans la contractilité cardiaque. De plus, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant pour la PDE5 que pour la PDE6, une enzyme qui se trouve dans la rétine et qui est responsable de la phototransduction. Le tadalafil est également> 10 000 fois plus puissant pour PDE5 que pour PDE7 à PDE10.

Efficacité clinique et sécurité

Le tadalafil administré à des sujets sains n’a produit aucune différence significative par rapport au placebo dans la pression artérielle systolique et diastolique en supination (diminution maximale moyenne de 1,6 / 0,8mmHg, respectivement), en pression artérielle systolique et diastolique (diminution maximale moyenne de 0,2 / 4,6mmHg, respectivement ), et aucun changement significatif de la fréquence cardiaque.

Dans une étude visant à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la discrimination des couleurs (bleu / vert) n’a été détectée à l’aide du test Farnsworth-Munsell de 100 teintes. Cette découverte est en accord avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Dans toutes les études cliniques, les changements de vision des couleurs étaient rares (<0,1%).

Trois études ont été menées chez l’homme pour évaluer l’effet potentiel sur la spermatogenèse du tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une étude de 9 mois) administrés quotidiennement. Dans deux de ces études, des diminutions ont été observées dans la numération des spermatozoïdes et dans la concentration liée au traitement au tadalafil, d’une pertinence clinique peu probable. Ces effets n’étaient pas associés à des changements dans d’autres paramètres, tels que la motilité, la morphologie et la FSH.

Dysfonction érectile

Trois études cliniques ont été menées chez 1054 patients à domicile pour définir la période de réponse au tadalafil à la demande. Le tadalafil a démontré une amélioration statistiquement significative de la fonction érectile et la capacité à avoir des relations sexuelles réussies jusqu’à 36 heures après l’administration, ainsi que la capacité des patients à atteindre et à maintenir des érections pour un rapport sexuel réussi 16 minutes après l’administration.

Dans une étude de 12 semaines réalisée chez 186 patients (142 tadalafil, 44 placebo) avec dysfonction érectile secondaire à une lésion médullaire, le tadalafil a significativement amélioré la fonction érectile, entraînant une proportion moyenne de tentatives réussies chez les patients traités par tadalafil 10 ou 20 mg (dose flexible, sur demande) de 48% comparativement à 17% avec le placebo.

Le tadalafil à des doses de 2 à 100 mg a été évalué dans 16 études cliniques impliquant 3250 patients, y compris des patients atteints de dysfonction érectile de différentes sévérités (légère, modérée, sévère), étiologies, âges (extrêmes 21-86 ans) et ethnies. La plupart des patients ont signalé une dysfonction érectile d’au moins un an. Dans les études d’efficacité primaire des populations générales, 81% des patients ont rapporté que le tadalafil a amélioré leurs érections contre 35% avec le placebo. De plus, les patients atteints de dysfonction érectile dans toutes les catégories de sévérité ont rapporté des érections améliorées pendant le traitement par tadalafil (86%, 83% et 72% respectivement, comparativement à 45%, 42% et 19% avec placebo). ). Dans les études d’efficacité primaire, 75% des tentatives de rapports sexuels ont été couronnées de succès chez les patients traités par tadalafil, contre 32% chez les patients sous placebo.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonction érectile. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le tadalafil est facilement absorbé après l’administration orale et la concentration plasmatique maximale moyenne observée (Cmax) est atteinte à un temps moyen de 2 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue du tadalafil après l’administration orale n’a pas été déterminée.

Le taux et l’étendue de l’absorption du tadalafil ne sont pas influencés par la nourriture, ainsi le tadalafil peut être pris avec ou sans nourriture. Le moment de l’administration (matin et soir) n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la vitesse et l’étendue de l’absorption.

Distribution

Le volume moyen de distribution est d’environ 63 l, ce qui indique que le tadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, 94% du tadalafil dans le plasma est lié aux protéines. La liaison aux protéines n’est pas affectée par une altération de la fonction rénale.

Moins de 0,0005% de la dose administrée est apparue dans le sperme de sujets sains.

Biotransformation

Le tadalafil est principalement métabolisé par l’isoforme du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Le principal métabolite circulant est le méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moins puissant que le tadalafil pour la PDE5. Par conséquent, on ne s’attend pas à ce qu’il soit cliniquement actif aux concentrations de métabolites observées.

Élimination

L’autorisation orale moyenne pour le tadalafil est de 2,5 l / h et la demi-vie moyenne est de 17,5 heures chez les sujets sains. Le tadalafil est excrété principalement sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les fèces (environ 61% de la dose) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 36% de la dose).

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique du tadalafil chez les sujets sains est linéaire par rapport au temps et à la dose. Sur une gamme de dose de 2,5 à 20 mg, l’exposition (AUC) augmente proportionnellement à la dose. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 5 jours suivant l’administration d’une dose par jour.

Pharmacocinétique déterminée avec une approche de la population chez les patients atteints de dysfonction érectile sont similaires à la pharmacocinétique chez les sujets sans dysfonction érectile.

Populations spéciales

Personnes âgées

Chez les sujets âgés en bonne santé (65 ans et plus), la clairance orale du tadalafil était plus faible, entraînant une exposition supérieure de 25% (ASC) par rapport aux sujets sains âgés de 19 à 45 ans. Cet effet de l’âge n’est pas cliniquement significatif et ne justifie pas un ajustement de la dose.

Insuffisance rénale

Dans les études pharmacologiques cliniques utilisant le tadalafil à dose unique (jusqu’à 20 mg), l’exposition au tadalafil a presque doublé chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 ml / min) ou modérée (clairance de la créatinine de 31 à 50 ml / min). et chez les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialyse. Chez les patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41% à celle observée chez les sujets sains.

L’hémodialyse contribue de façon négligeable à l’élimination du tadalafil.

Insuffisance hépatique

L’exposition au tadalafil (ASC) chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (Child-Pugh Class A et B) est comparable à l’exposition chez les sujets sains lorsqu’une dose de 10 mg est administrée. Les données cliniques sur l’innocuité du tadalafil chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Class C) sont limitées. Si le tadalafil est prescrit, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque doit être effectuée par le médecin prescripteur. Il n’y a pas de données disponibles sur l’administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil aux patients atteints d’insuffisance hépatique.

Patients atteints de diabète

L’exposition au tadalafil (ASC) chez les patients diabétiques était d’environ 19% inférieure à la valeur de l’ASC pour les sujets en bonne santé. Cette différence d’exposition ne justifie pas un ajustement de la dose.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Il n’y avait aucun signe de tératogénicité, d’embryotoxicité ou de foetotoxicité chez les rats ou les souris ayant reçu jusqu’à 1000 mg / kg / jour de tadalafil. Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, la dose sans effet observé était de 30 mg / kg / jour. Chez le rat gravide, l’ASC pour le médicament libre calculé à cette dose était d’environ 18 fois l’ASC de l’humain à une dose de 20 mg.

Il n’y avait pas d’altération de la fertilité chez les rats mâles et femelles. Chez les chiens recevant du tadalafil tous les jours pendant 6 à 12 mois à des doses de 25 mg / kg / jour (résultant en une exposition au moins 3 fois supérieure à celle observée chez les humains avec une dose unique de 20 mg) et plus, il y avait régression de l’épithélium tubulaire séminifère qui a entraîné une diminution de la spermatogenèse chez certains chiens. Voir aussi la section 5.1.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Tablet Core

Copovidone

Hydroxystéarate de macrogolglycérol

Lactose monohydraté

Silice colloïdale anhydre

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Tablet-revêtement

Hypromellose

Dioxyde de titane (E 171)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

Triacétine

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Le médicament ne nécessite aucune condition particulière de stockage.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés pelliculés de Tadalafil sont disponibles en plaquettes thermoformées transparentes en PVC / PVdC-Aluminium.

Conditionnements sous blister: 2, 4, 8, 12, 24, 28 et 56 comprimés pelliculés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limitée

Ares Block, Parc d’affaires Odyssey

West End Road

Ruislip HA4 6QD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0449

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

27/01/2016

10. Date de révision du texte

14/11/2017