Tadalafil 10 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Tadalafil 10 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg de tadalafil.

Excipient (s) avec effet connu:

Lactose (sous forme de monohydrate)

Chaque comprimé pelliculé contient 183,144 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Jaune clair, en forme de gélule, d’environ 11 mm de longueur et 5,5 mm de largeur, biconvexe, bord biseauté, comprimé pelliculé, portant l’inscription «T 10» d’un côté et lisse de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez les hommes adultes.

Pour que le tadalafil soit efficace dans le traitement de la dysfonction érectile, une stimulation sexuelle est nécessaire.

Tadalafil 10 mg n’est pas indiqué chez les femmes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Hommes adultes

En général, la dose recommandée est de 10 mg pris avant l’activité sexuelle prévue et avec ou sans nourriture.

Chez les patients chez qui le tadalafil 10 mg ne produit pas d’effet adéquat, 20 mg peuvent être essayés. Il peut être pris au moins 30 minutes avant l’activité sexuelle.

La fréquence de dose maximale est une fois par jour.

Tadalafil 10 mg et 20 mg est destiné à être utilisé avant l’activité sexuelle prévue et il n’est pas recommandé pour une utilisation quotidienne continue.

Populations spéciales

Hommes âgés

Ajustements de dose ne sont pas nécessaires chez les patients âgés.

Hommes atteints d’insuffisance rénale

Des ajustements posologiques ne sont pas nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère, 10 mg est la dose maximale recommandée pour un traitement à la demande.

L’administration de tadalafil une fois par jour n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave. (Voir les sections 4.4 et 5.2.)

Hommes atteints d’insuffisance hépatique

Pour le traitement de la dysfonction érectile à l’aide de Tadalafil à la demande, la dose recommandée de tadalafil est de 10 mg avant l’activité sexuelle prévue et avec ou sans nourriture. Les données cliniques sur l’innocuité du tadalafil chez les patients atteints d’insuffisance hépatique grave sont limitées (classe C de Child-Pugh); si prescrit, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque individuel doit être effectuée par le médecin prescripteur. Il n’y a pas de données disponibles sur l’administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil aux patients atteints d’insuffisance hépatique.

L’administration de tadalafil une fois par jour pour le traitement de la dysfonction érectile n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; par conséquent, si prescrit, une évaluation soigneuse des avantages / risques individuels doit être effectuée par le médecin prescripteur. (Voir les sections 4.4 et 5.2.)

Hommes atteints de diabète

Ajustements de dose ne sont pas nécessaires chez les patients diabétiques.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Tadalafil dans la population pédiatrique en ce qui concerne le traitement de la dysfonction érectile.

Méthode d’administration

Comprimés à usage oral.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Dans les études cliniques, le tadalafil a été montré pour augmenter les effets hypotenseurs des nitrates. On pense que cela résulte des effets combinés des nitrates et du tadalafil sur la voie de l’oxyde nitrique / cGMP. Par conséquent, l’administration de Tadalafil à des patients qui utilisent une forme quelconque de nitrate organique est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

Le tadalafil ne doit pas être utilisé chez les hommes atteints d’une maladie cardiaque pour laquelle l’activité sexuelle est déconseillée. Les médecins devraient tenir compte du risque cardiaque potentiel d’activité sexuelle chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire préexistante.

Les groupes suivants de patients atteints d’une maladie cardiovasculaire n’ont pas été inclus dans les essais cliniques et l’utilisation du tadalafil est donc contre-indiquée:

– les patients avec un infarctus du myocarde dans les 90 derniers jours,

– les patients présentant une angine ou une angine de poitrine instable survenant lors de rapports sexuels,

– patients atteints d’une insuffisance cardiaque de classe 2 ou supérieure de la New York Heart Association au cours des 6 derniers mois,

– patients présentant des arythmies non contrôlées, une hypotension (<90 / 50mmHg) ou une hypertension incontrôlée,

– les patients ayant subi un AVC au cours des 6 derniers mois.

Le tadalafil est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de la vision d’un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet épisode ait été associé ou non à une exposition antérieure aux inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

La co-administration d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le tadalafil, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée, car elle peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avant le traitement avec Tadalafil

Des antécédents médicaux et un examen physique doivent être entrepris pour diagnostiquer la dysfonction érectile et déterminer les causes sous-jacentes potentielles, avant d’envisager un traitement pharmacologique.

Avant d’amorcer un traitement contre la dysfonction érectile, les médecins doivent tenir compte de l’état cardiovasculaire de leurs patients, car il existe un risque cardiaque associé à l’activité sexuelle. Le tadalafil a des propriétés vasodilatatrices, entraînant une diminution légère et transitoire de la pression artérielle (voir rubrique 5.1), et potentialise ainsi l’effet hypotenseur des nitrates (voir rubrique 4.3).

L’évaluation de la dysfonction érectile devrait inclure une détermination des causes sous-jacentes potentielles et l’identification d’un traitement approprié après une évaluation médicale appropriée. On ne sait pas si le tadalafil est efficace chez les patients ayant subi une chirurgie pelvienne ou une prostatectomie radicale non épargnante.

Cardiovasculaire

Des événements cardiovasculaires graves, y compris un infarctus du myocarde, une mort subite cardiaque, une angine de poitrine instable, une arythmie ventriculaire, un accident vasculaire cérébral, des accidents ischémiques transitoires, des douleurs thoraciques, des palpitations et une tachycardie ont été rapportés après commercialisation et / ou essais cliniques. La plupart des patients chez qui ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. Cependant, il n’est pas possible de déterminer avec certitude si ces événements sont directement liés à ces facteurs de risque, au tadalafil, à l’activité sexuelle ou à une combinaison de ces facteurs ou d’autres facteurs.

Chez les patients qui prennent des alpha 1 bloquants, l’administration concomitante de tadalafil peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients (voir rubrique 4.5). La combinaison de tadalafil et de doxazosine n’est pas recommandée.

Vision

Des anomalies visuelles et des cas de NOIAN ont été rapportés en rapport avec la prise de tadalafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Les analyses des données d’observation suggèrent un risque accru de NAION aiguë chez les hommes souffrant de dysfonction érectile à la suite d’une exposition au tadalafil ou à d’autres inhibiteurs de la PDE5. Comme cela peut être pertinent pour tous les patients exposés au tadalafil, le patient doit être informé qu’en cas de défaut visuel soudain, il doit arrêter de prendre Tadalafil et consulter un médecin immédiatement (voir rubrique 4.3).

Perte d’audition diminuée ou soudaine

Des cas de perte auditive soudaine ont été rapportés après l’utilisation du tadalafil. Bien que d’autres facteurs de risque soient présents dans certains cas (âge, diabète, hypertension et antécédents de perte auditive), il faut conseiller aux patients d’arrêter de prendre le tadalafil et de consulter rapidement un médecin en cas de diminution soudaine ou de perte auditive.

Insuffisance rénale et hépatique

En raison de l’augmentation de l’exposition au tadalafil (AUC), de l’expérience clinique limitée et de l’incapacité à influencer la clairance par dialyse, l’administration de Tadalafil une fois par jour n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Les données cliniques sur l’innocuité de l’administration d’une dose unique de tadalafil chez des patients atteints d’insuffisance hépatique grave (Child-Pugh classe C) sont limitées. Si le tadalafil est prescrit, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice / risque doit être effectuée par le médecin prescripteur.

Priapisme et déformation anatomique du pénis

Les patients qui éprouvent des érections pendant 4 heures ou plus devraient être invités à demander une assistance médicale immédiate. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien et une perte permanente de puissance peuvent en résulter.

Le tadalafil doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (angulation, fibrose caverneuse ou maladie de La Peyronie) ou chez des patients présentant des conditions pouvant les prédisposer au priapisme (anémie falciforme, myélome multiple ou leucémie). ).

Utilisation avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4

Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Tadalafil à des patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, kétoconazole, itraconazole et érythromycine), car une augmentation de l’exposition au tadalafil a été observée si les médicaments sont associés (voir rubrique 4.5).

Tadalafil et autres traitements pour la dysfonction érectile

L’innocuité et l’efficacité des combinaisons de tadalafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 ou d’autres traitements de la dysfonction érectile n’ont pas été étudiées. Les patients doivent être informés de ne pas prendre Tadalafil dans de telles combinaisons.

Lactose

Le tadalafil contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Des études d’interaction ont été menées avec 10 mg et / ou 20 mg de tadalafil, comme indiqué ci-dessous. En ce qui concerne les études d’interaction où seule la dose de 10 mg de tadalafil a été utilisée, des interactions cliniquement pertinentes à des doses plus élevées ne peuvent être totalement exclues.

Effets d’autres substances sur le tadalafil

Inhibiteurs du cytochrome P450

Le tadalafil est principalement métabolisé par le CYP3A4. Un inhibiteur sélectif du CYP3A4, le kétoconazole (200 mg par jour), a multiplié par 2 l’exposition au tadalafil (10 mg) et la C max de 15%, par rapport aux valeurs de l’ASC et de la Cmax du tadalafil seul. Le kétoconazole (400 mg par jour) a augmenté l’exposition au tadalafil (20 mg) de 4 fois et la C max de 22%. Le ritonavir, un inhibiteur de la protéase (200 mg deux fois par jour), qui inhibe le CYP3A4, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2D6, a multiplié par 2 l’exposition au tadalafil (20 mg) sans modification de la C max . Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour) a augmenté de 32% l’exposition unique (AUC) au tadalafil (20 mg) et diminué la Cmax de 30%. Bien que des interactions spécifiques n’aient pas été étudiées, d’autres inhibiteurs de la protéase, tels que le saquinavir et d’autres inhibiteurs du CYP3A4, tels que l’érythromycine, la clarithromycine, l’itraconazole et le jus de pamplemousse, doivent être administrés avec prudence. du tadalafil (voir rubrique 4.4).

Par conséquent, l’incidence des effets indésirables énumérés à la rubrique 4.8 pourrait être augmentée.

Transporteurs

Le rôle des transporteurs (par exemple, p-glycoprotéine) dans la disposition du tadalafil n’est pas connu. Par conséquent, il existe un potentiel d’interactions médicamenteuses médiées par l’inhibition des transporteurs.

Inducteurs du cytochrome P450

Inducteur du CYP3A4, la rifampicine a réduit l’ASC du tadalafil de 88% par rapport aux valeurs de l’ASC pour le tadalafil seul (10 mg). Cette exposition réduite peut être anticipée pour diminuer l’efficacité du tadalafil; l’ampleur de l’efficacité diminuée est inconnue. D’autres inducteurs du CYP3A4, tels que le phénobarbital, la phénytoïne et la carbamazépine, peuvent également diminuer les concentrations plasmatiques du tadalafil.

Effets du tadalafil sur d’autres médicaments

Nitrates

Dans les études cliniques, le tadalafil (5 mg, 10 mg et 20 mg) a été montré pour augmenter les effets hypotenseurs des nitrates. Par conséquent, l’administration de Tadalafil à des patients qui utilisent une forme quelconque de nitrate organique est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Sur la base des résultats d’une étude clinique dans laquelle 150 sujets ont reçu des doses quotidiennes de 20 mg de tadalafil pendant 7 jours et de 0,4 mg de nitroglycérine sublinguale à différents moments, cette interaction a duré plus de 24 heures et n’était plus détectable après 48 heures. la dernière dose de tadalafil. Ainsi, chez un patient prescrit une dose de Tadalafil (2,5 mg à 20 mg), où l’administration de nitrate est jugée médicalement nécessaire dans une situation potentiellement mortelle, au moins 48 heures devraient s’être écoulées après la dernière dose de Tadalafil avant l’administration de nitrate. . Dans de telles circonstances, les nitrates ne doivent être administrés que sous surveillance médicale étroite avec surveillance hémodynamique appropriée.

Anti-hypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)

L’administration concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et de tadalafil (dose quotidienne de 5 mg et dose unique de 20 mg) augmente de manière significative l’effet hypotenseur de cet alpha-bloquant. Cet effet dure au moins 12 heures et peut être symptomatique, y compris une syncope. Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Dans les études d’interaction réalisées chez un nombre limité de volontaires sains, ces effets n’ont pas été rapportés avec l’alfuzosine ou la tamsulosine. Cependant, la prudence s’impose lors de l’utilisation du tadalafil chez les patients traités par des alpha-bloquants, notamment chez les personnes âgées. Les traitements doivent être initiés à une dose minimale et ajustés progressivement.

Dans les études de pharmacologie clinique, le potentiel du tadalafil pour augmenter les effets hypotenseurs des médicaments antihypertenseurs a été examiné. Les principales classes de médicaments antihypertenseurs ont été étudiées: inhibiteurs calciques (amlodipine), inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (énalapril), antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques (métoprolol), diurétiques thiazidiques (bendrofluazide) et inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine II ( divers types et doses, seuls ou en association avec des thiazides, des inhibiteurs calciques, des bêta-bloquants et / ou des alpha-bloquants). Le tadalafil (10 mg, à l’exception des études sur les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et l’amlodipine dans lesquels une dose de 20 mg a été administrée) n’a eu aucune interaction cliniquement significative avec l’une de ces classes. Dans une autre étude de pharmacologie clinique, le tadalafil (20 mg) a été étudié en association avec jusqu’à 4 classes d’antihypertenseurs. Chez les sujets prenant plusieurs antihypertenseurs, les changements de la pression artérielle ambulatoire semblaient être liés au degré de contrôle de la pression artérielle. À cet égard, l’étude des sujets dont la pression artérielle était bien contrôlée, la réduction était minime et similaire à celle observée chez les sujets sains. Chez les sujets d’étude dont la tension artérielle n’était pas contrôlée, la réduction était plus importante, bien que cette réduction n’ait pas été associée à des symptômes hypotensifs chez la majorité des sujets. Chez les patients recevant des antihypertenseurs concomitants, le tadalafil 20 mg peut induire une diminution de la pression artérielle qui, à l’exception des alpha-bloquants -doxazosine, est en général mineure et peu susceptible d’être cliniquement significative. L’analyse des données d’essais cliniques de phase 3 n’a montré aucune différence dans les événements indésirables chez les patients prenant du tadalafil avec ou sans antihypertenseurs. Cependant, des conseils cliniques appropriés doivent être donnés aux patients concernant une possible diminution de la pression artérielle lorsqu’ils sont traités avec des médicaments antihypertenseurs.

Riociguat

Des études précliniques ont montré un effet systémique additif sur la diminution de la pression artérielle lorsque les inhibiteurs de la PDE5 étaient associés au riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguat augmente les effets hypotenseurs des inhibiteurs de la PDE5. Il n’y avait aucune preuve d’effet clinique favorable de la combinaison dans la population étudiée. L’utilisation concomitante de riociguat avec des inhibiteurs de la PDE5, y compris le tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs de la 5-alpha réductase

Dans un essai clinique comparant le tadalafil 5 mg co-administré avec le finastéride 5 mg au placebo et le finastéride 5 mg dans le soulagement des symptômes de l’HBP, aucun nouvel effet indésirable n’a été identifié. Cependant, comme une étude formelle d’interaction médicamenteuse évaluant les effets du tadalafil et des inhibiteurs de la 5-alpha réductase (5-ARI) n’a pas été réalisée, il faut faire preuve de prudence lorsque le tadalafil est co-administré avec 5-ARIs.

Substrats du CYP1A2 (par exemple théophylline)

Lorsque le tadalafil à 10 mg a été administré avec la théophylline (un inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase) dans une étude de pharmacologie clinique, il n’y a pas eu d’interaction pharmacocinétique. Le seul effet pharmacodynamique était une petite augmentation (3,5 bpm) de la fréquence cardiaque. Bien que cet effet soit mineur et n’ait pas de signification clinique dans cette étude, il doit être pris en compte lors de la co-administration de ces médicaments.

Ethinylestradiol et Terbutaline

Il a été démontré que le tadalafil entraîne une augmentation de la biodisponibilité orale de l’éthinylestradiol; une augmentation similaire peut être attendue avec l’administration orale de terbutaline, bien que la conséquence clinique de ceci soit incertaine.

De l’alcool

Les concentrations d’alcool (concentration sanguine maximale moyenne de 0,08%) n’ont pas été affectées par l’administration concomitante de tadalafil (10 mg ou 20 mg). De plus, aucun changement dans les concentrations de tadalafil n’a été observé 3 heures après l’administration concomitante d’alcool. L’alcool a été administré de manière à maximiser le taux d’absorption d’alcool (pendant la nuit, sans nourriture, jusqu’à 2 heures après l’alcool).

Le tadalafil (20 mg) n’a pas augmenté la diminution de la pression artérielle moyenne produite par l’alcool (0,7 g / kg ou environ 180 mL d’alcool à 40% [vodka] chez un homme de 80 kg) mais, chez certains sujets, vertiges posturaux et hypotension orthostatique. observé. Lorsque le tadalafil a été administré avec des doses plus faibles d’alcool (0,6 g / kg), aucune hypotension n’a été observée et des vertiges sont apparus avec une fréquence similaire à celle de l’alcool seul. L’effet de l’alcool sur la fonction cognitive n’a pas été augmenté par le tadalafil (10 mg).

Médicaments métabolisés par le cytochrome P450

Le tadalafil ne devrait pas provoquer d’inhibition ou d’induction cliniquement significative de la clairance des médicaments métabolisés par les isoformes du CYP450. Des études ont confirmé que le tadalafil n’inhibe ni n’induit les isoformes du CYP450, notamment le CYP3A4, le CYP1A2, le CYP2D6, le CYP2E1, le CYP2C9 et le CYP2C19.

Substrats du CYP2C9 (p. Ex. R-warfarine)

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition (ASC) à la S-warfarine ou à la R-warfarine (substrat du CYP2C9), ni au tadalafil sur le temps de prothrombine induit par la warfarine.

Aspirine

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) n’a pas potentialisé l’augmentation du temps de saignement causée par l’acide acétylsalicylique.

Antidiabétiques

Des études d’interactions spécifiques avec des médicaments antidiabétiques n’ont pas été menées.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Tadalafil 10 mg n’est pas indiqué chez les femmes.

Grossesse

Les données sur l’utilisation du tadalafil chez les femmes enceintes sont limitées. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse , le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Tadalafil pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion du tadalafil dans le lait. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Le tadalafil ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

La fertilité

Des effets ont été observés chez les chiens qui pourraient indiquer une altération de la fertilité. Deux études cliniques ultérieures suggèrent que cet effet est peu probable chez l’homme, bien qu’une diminution de la concentration en spermatozoïdes ait été observée chez certains hommes (voir rubriques 5.1 et 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le tadalafil a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Bien que la fréquence des rapports de vertiges dans les bras placebo et tadalafil dans les essais cliniques était similaire, les patients doivent être conscients de la façon dont ils réagissent au Tadalafil, avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients prenant du tadalafil pour le traitement de la dysfonction érectile ou de l’hypertrophie bénigne de la prostate étaient les céphalées, la dyspepsie, les douleurs dorsales et la myalgie, dont l’incidence augmentait avec l’augmentation de la dose de tadalafil. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires et généralement légers ou modérés. La majorité des maux de tête rapportés avec le tadalafil une fois par jour sont ressentis dans les 10 à 30 premiers jours suivant le début du traitement.

Résumé tabulé des effets indésirables

Le tableau ci-dessous répertorie les effets indésirables observés lors des notifications spontanées et des essais cliniques contrôlés par placebo (comprenant un total de 8022 patients sous tadalafil et 4422 patients sous placebo) pour le traitement à la demande et une fois par jour de la dysfonction érectile. traitement quotidien de l’hyperplasie bénigne de la prostate.

Convention de fréquence: très fréquente (≥1 / 10), commune (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à

<1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) et très rare (<1/10 000) et inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

Très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Angioedème 2

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

AVC 1 (y compris les événements hémorragiques), Syncope, Accidents ischémiques transitoires 1 , Migraine 2 , Saisies 2 , Amnésie transitoire

Troubles oculaires

Vision floue, Sensations décrites comme des douleurs oculaires

Déficit du champ visuel, Gonflement des paupières, Hyperémie conjonctivale, Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) 2 , Occlusion vasculaire rétinienne 2

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

Perte auditive soudaine

Troubles cardiaques 1

Tachycardie, palpitations

Infarctus du myocarde, angine de poitrine instable 2 , arythmie ventriculaire 2

Troubles vasculaires

Flushing

Hypotension 3 , Hypertension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Congestion nasale

Dyspnée, épistaxis

Problèmes gastro-intestinaux

Dyspepsie

Douleurs abdominales, Vomissements, Nausées, Reflux gastro-œsophagien

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Urticaire, syndrome de Stevens-Johnson 2 , dermatite exfoliative 2 , hyperhidrose (transpiration)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleurs au dos, myalgie, douleur aux extrémités

Troubles rénaux et urinaires

Hématurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Érections prolongées

Priapisme, Hémorragie pénienne, Hématospermie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Douleur thoracique 1 , œdème périphérique, fatigue

Œdème facial 2 , mort cardiaque subite 1,2

1 La plupart des patients présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants (voir rubrique 4.4).

2 La surveillance post-commercialisation a rapporté des effets indésirables non observés dans les essais cliniques contrôlés contre placebo.

3 Plus communément rapporté lorsque le tadalafil est administré à des patients qui prennent déjà des médicaments antihypertenseurs.

Description des effets indésirables sélectionnés

Une incidence légèrement plus élevée d’anomalies de l’ECG, principalement la bradycardie sinusale, a été rapportée chez des patients traités par le tadalafil une fois par jour par rapport au placebo. La plupart de ces anomalies ECG n’étaient pas associées à des effets indésirables.

D’autres populations spéciales

Les données chez les patients de plus de 65 ans recevant du tadalafil dans des essais cliniques, soit pour le traitement de la dysfonction érectile, soit pour le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate, sont limitées. Dans les essais cliniques sur le tadalafil pris à la demande pour le traitement de la dysfonction érectile, la diarrhée a été signalée plus fréquemment chez les patients de plus de 65 ans. Dans les essais cliniques avec le tadalafil 5 mg pris une fois par jour pour le traitement de l’hypertrophie bénigne de la prostate, des étourdissements et des diarrhées ont été signalés plus fréquemment chez les patients de plus de 75 ans.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Internet du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Des doses uniques allant jusqu’à 500 mg ont été administrées à des sujets sains et de multiples doses quotidiennes allant jusqu’à 100 mg ont été administrées à des patients. Les événements indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles.

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être adoptées, au besoin. L’hémodialyse contribue de façon négligeable à l’élimination du tadalafil.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Urologie, Médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, Code ATC: G04BE08.

Mécanisme d’action

Le tadalafil est un inhibiteur sélectif et réversible de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc).

Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération locale d’oxyde nitrique, l’inhibition de la PDE5 par le tadalafil produit des taux accrus de GMPc dans le corps caverneux. Cela entraîne une relaxation des muscles lisses et un afflux de sang dans les tissus du pénis, produisant ainsi une érection. Le tadalafil n’a aucun effet sur le traitement de la dysfonction érectile en l’absence de stimulation sexuelle.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que le tadalafil est un inhibiteur sélectif de la PDE5. PDE5 est une enzyme présente dans le muscle lisse du corps caverneux, le muscle lisse vasculaire et viscéral, le muscle squelettique, les plaquettes, le rein, le poumon et le cervelet. L’effet du tadalafil est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases. Le tadalafil est 10 000 fois plus puissant pour la PDE5 que pour les enzymes PDE1, PDE2 et PDE4 qui se trouvent dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d’autres organes. Le tadalafil est> 10 000 fois plus puissant pour la PDE5 que pour la PDE3, une enzyme présente dans le cœur et les vaisseaux sanguins.

Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 est une enzyme impliquée dans la contractilité cardiaque. De plus, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant pour la PDE5 que pour la PDE6, une enzyme qui se trouve dans la rétine et qui est responsable de la phototransduction. Le tadalafil est également> 10 000 fois plus puissant pour PDE5 que pour PDE7 à PDE10.

Efficacité clinique et sécurité

Le tadalafil administré à des sujets sains n’a produit aucune différence significative par rapport au placebo dans la pression artérielle systolique et diastolique en supination (diminution maximale moyenne de 1,6 / 0,8 mm Hg, respectivement), en pression artérielle systolique et diastolique (diminution maximale moyenne de 0,2 / 4,6 mm Hg , respectivement), et aucun changement significatif de la fréquence cardiaque.

Dans une étude visant à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la discrimination des couleurs (bleu / vert) n’a été détectée à l’aide du test Farnsworth-Munsell de 100 teintes. Cette découverte est en accord avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Dans toutes les études cliniques, les changements de vision des couleurs étaient rares (<0,1%).

Trois études ont été menées chez l’homme pour évaluer l’effet potentiel sur la spermatogenèse du tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une étude de 9 mois) administrés quotidiennement. Dans deux de ces études, des diminutions ont été observées dans la numération des spermatozoïdes et dans la concentration liée au traitement au tadalafil, d’une pertinence clinique peu probable. Ces effets n’étaient pas associés à des changements dans d’autres paramètres tels que la motilité, la morphologie et la FSH.

Pour le tadalafil à la demande, trois études cliniques ont été menées auprès de 1 054 patients à domicile pour définir la période de réponse. Le tadalafil a démontré une amélioration statistiquement significative de la fonction érectile et la capacité à avoir des relations sexuelles réussies jusqu’à 36 heures après l’administration, ainsi que la capacité des patients à atteindre et à maintenir des érections pour un rapport sexuel réussi 16 minutes après l’administration.

Le tadalafil à des doses de 2 à 100 mg a été évalué dans 16 études cliniques impliquant 3250 patients, y compris des patients atteints de dysfonction érectile de diverses sévérités (légère, modérée, sévère), étiologies, âges (extrêmes 21-86 ans) et ethnies. La plupart des patients ont signalé une dysfonction érectile d’au moins un an. Dans les études d’efficacité primaire des populations générales, 81% des patients ont rapporté que le tadalafil a amélioré leurs érections contre 35% avec le placebo. De plus, les patients atteints de dysfonction érectile dans toutes les catégories de sévérité ont rapporté une amélioration de leur érection pendant le traitement par Tadalafil (86%, 83% et 72% respectivement, comparativement à 45%, 42% et 19% avec placebo). ). Dans les études d’efficacité primaire, 75% des tentatives de rapports sexuels ont été réussies chez les patients traités par Tadalafil contre 32% chez les patients sous placebo.

Dans une étude de 12 semaines réalisée chez 186 patients (142 tadalafil, 44 placebo) avec dysfonction érectile secondaire à une lésion de la moelle épinière, le tadalafil a significativement amélioré la fonction érectile conduisant à une proportion moyenne de tentatives réussies chez les patients traités par tadalafil 10 mg. ou 20 mg (dose flexible, sur demande) de 48% comparativement à 17% avec le placebo.

Population pédiatrique

Une seule étude a été réalisée chez des patients pédiatriques atteints de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) chez lesquels aucun signe d’efficacité n’a été observé. L’étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, parallèle, à trois bras, portant sur le tadalafil, a été menée chez 331 garçons âgés de 7 à 14 ans atteints de DMD et recevant une corticothérapie concomitante. L’étude a inclus une période de 48 semaines en double aveugle où les patients ont été randomisés en tadalafil 0,3 mg / kg, tadalafil 0,6 mg / kg, ou un placebo par jour. Le tadalafil n’a pas montré d’efficacité pour ralentir la baisse de la déambulation mesurée par le critère d’évaluation primaire de 6 minutes (6MWD): la variation moyenne des moindres carrés (LS) chez 48 patients à 48 semaines était de -51,0 mètres (m) dans le groupe placebo. avec -64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg / kg (p = 0,307) et -59,1 m dans le groupe tadalafil 0,6 mg / kg (p = 0,538). De plus, aucune des analyses secondaires réalisées dans cette étude n’a révélé d’efficacité. Les résultats d’innocuité globaux de cette étude étaient généralement conformes au profil d’innocuité connu du tadalafil et aux effets indésirables (EI) attendus dans une population de DMD pédiatrique recevant des corticostéroïdes.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la dysfonction érectile. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le tadalafil est facilement absorbé après administration orale et la concentration plasmatique maximale moyenne observée (C max ) est atteinte à un temps médian de 2 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue du tadalafil après l’administration orale n’a pas été déterminée.

Le taux et l’étendue de l’absorption du tadalafil ne sont pas influencés par la nourriture, donc Tadalafil peut être pris avec ou sans nourriture. Le moment de l’administration (matin et soir après une administration unique de 10 mg) n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la vitesse et l’étendue de l’absorption.

Distribution

Le volume moyen de distribution est d’environ 63 litres, ce qui indique que le tadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, 94% du tadalafil dans le plasma est lié aux protéines. La liaison aux protéines n’est pas affectée par une altération de la fonction rénale.

Moins de 0,0005% de la dose administrée est apparue dans le sperme de sujets sains.

Biotransformation

Le tadalafil est principalement métabolisé par l’isoforme du cytochrome P450 (CYP) 3A4. Le principal métabolite circulant est le méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moins puissant que le tadalafil pour la PDE5. Par conséquent, on ne s’attend pas à ce qu’il soit cliniquement actif aux concentrations de métabolites observées.

Élimination

L’autorisation orale moyenne pour le tadalafil est de 2,5 L / h et la demi-vie moyenne est de 17,5 heures chez les sujets sains. Le tadalafil est excrété principalement sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les fèces (environ 61% de la dose) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 36% de la dose).

Linéarité / Non-linéarité

La pharmacocinétique du tadalafil chez les sujets sains est linéaire par rapport au temps et à la dose. Sur une gamme de dose de 2,5 mg à 20 mg, l’exposition (AUC) augmente proportionnellement à la dose. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 5 jours suivant l’administration quotidienne.

Pharmacocinétique déterminée avec une approche de la population chez les patients atteints de dysfonction érectile sont similaires à la pharmacocinétique chez les sujets sans dysfonction érectile.

Populations spéciales

Personnes âgées

Chez les sujets âgés en bonne santé (65 ans et plus), la clairance orale du tadalafil était plus faible, entraînant une exposition supérieure de 25% (ASC) par rapport aux sujets sains âgés de 19 à 45 ans. Cet effet de l’âge n’est pas cliniquement significatif et ne justifie pas un ajustement de la dose.

Insuffisance rénale

Dans les études pharmacologiques cliniques utilisant le tadalafil à dose unique (5 mg à 20 mg), l’exposition au tadalafil (ASC) a doublé chez les sujets ayant une clairance légère (clairance de la créatinine de 51 à 80 mL / min) ou modérée (clairance de la créatinine de 31 à 50 mL / min). déficience et chez les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale sous dialyse. Chez les patients hémodialysés, la C max était supérieure de 41% à celle observée chez les sujets sains. L’hémodialyse contribue de façon négligeable à l’élimination du tadalafil.

Insuffisance hépatique

L’exposition au tadalafil (ASC) chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et modérée (classe A et B de Child-Pugh) est comparable à l’exposition chez les sujets sains lorsqu’une dose de 10 mg est administrée. Les données cliniques sur l’innocuité du tadalafil chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère sont limitées (classe C de Child-Pugh). Il n’y a pas de données disponibles sur l’administration de tadalafil une fois par jour aux patients atteints d’insuffisance hépatique. Si le tadalafil est prescrit une fois par jour, le médecin prescripteur doit procéder à une évaluation minutieuse du rapport bénéfice / risque.

Patients atteints de diabète

L’exposition au tadalafil (ASC) chez les patients diabétiques était d’environ 19% inférieure à la valeur de l’ASC pour les sujets en bonne santé. Cette différence d’exposition ne justifie pas un ajustement de la dose.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Il n’y avait aucun signe de tératogénicité, d’embryotoxicité ou de foetotoxicité chez les rats ou les souris ayant reçu jusqu’à 1 000 mg / kg / jour de tadalafil. Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, la dose sans effet observé était de 30 mg / kg / jour. Chez le rat gravide, l’ASC pour le médicament libre calculé à cette dose était d’environ 18 fois l’ASC de l’humain à une dose de 20 mg.

Il n’y avait pas d’altération de la fertilité chez les rats mâles et femelles. Chez les chiens recevant du tadalafil tous les jours pendant 6 à 12 mois à des doses de 25 mg / kg / jour (résultant en une exposition au moins 3 fois supérieure [plage 3,7-18,6] à celle observée chez l’homme avec une dose unique de 20 mg) il y avait régression de l’épithélium tubulaire séminifère qui a entraîné une diminution de la spermatogenèse chez certains chiens. Voir aussi la section 5.1.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Tablette de base

Lactose monohydraté

Croscarmellose sodique

Hypromellose

Cellulose microcristalline

Stéarate de sorbitan

Stéarate de magnésium

Film-revêtement

Lactose monohydraté

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Triacétine

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés pelliculés sont emballés dans des plaquettes thermoformées en PVC / PE / PVdC transparent.

Conditionnement : 4, 14, 28, 30 comprimés

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited,

Sage House, 319, chemin Pinner,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0415

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 27 avril 2016

10. Date de révision du texte

08/11/2017