Sutent 37,5 mg gélules


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1. Nom du médicament

Sutent 12,5 mg gélules

Sutent 25 mg gélules

Sutent 37,5 mg gélules

Sutent 50 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

12,5 mg de gélules

Chaque capsule contient du malate de sunitinib, équivalent à 12,5 mg de sunitinib.

25 mg de gélules

Chaque capsule contient du malate de sunitinib, équivalent à 25 mg de sunitinib.

37,5 mg de gélules

Chaque capsule contient du malate de sunitinib, équivalent à 37,5 mg de sunitinib.

50 mg de gélules

Chaque capsule contient du malate de sunitinib, équivalent à 50 mg de sunitinib.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Sutent 12,5 mg gélules

Capsules de gélatine à coiffe orange et corps orange, imprimées à l’encre blanche “Pfizer” sur la coiffe, “STN 12,5 mg” sur le corps, et contenant des granules jaunes à orange.

Sutent 25 mg gélules

Capsules de gélatine à coiffe caramel et corps orange, imprimées à l’encre blanche “Pfizer” sur la coiffe, “STN 25 mg” sur le corps, et contenant des granules jaunes à orange.

Sutent 37,5 mg gélules

Capsules de gélatine à capuchon jaune et corps jaune, imprimées à l’encre noire “Pfizer” sur la coiffe, “STN 37,5 mg” sur le corps, et contenant des granules jaunes à orange.

Sutent 50 mg gélules

Capsules de gélatine avec cap caramel et corps de caramel, imprimées avec de l’encre blanche “Pfizer” sur le bouchon, “STN 50 mg” sur le corps, et contenant des granules jaunes à orange.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Tumeur stromale gastro-intestinale (GIST)

Sutent est indiqué pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales malignes (GIST) malignes non résécables et / ou métastatiques chez les adultes après échec du traitement par l’imatinib en raison d’une résistance ou d’une intolérance.

Carcinome rénal métastatique (MRCC)

Sutent est indiqué pour le traitement du carcinome rénal avancé / métastatique (MRCC) chez l’adulte.

Tumeurs neuroendocrines pancréatiques (pNET)

Sutent est indiqué pour le traitement des tumeurs neuroendocrines pancréatiques (PNET) non différenciées ou métastatiques, bien différenciées, avec progression de la maladie chez les adultes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Sutent doit être initié par un médecin expérimenté dans l’administration d’agents anticancéreux.

Posologie

Pour le GIST et le MRCC, la dose recommandée de Sutent est de 50 mg pris par voie orale une fois par jour, pendant 4 semaines consécutives, suivi d’une période de repos de 2 semaines (annexe 4/2) pour un cycle complet de 6 semaines.

Pour le pNET, la dose recommandée de Sutent est de 37,5 mg pris par voie orale une fois par jour sans période de repos prévue.

Ajustements de dose

Sécurité et tolérance

Pour le GIST et le MRCC, des modifications de dose de 12,5 mg peuvent être appliquées en fonction de l’innocuité et de la tolérabilité individuelles. La dose quotidienne ne doit pas dépasser 75 mg et ne doit pas être inférieure à 25 mg.

Pour le pNET, la modification de la dose par étapes de 12,5 mg peut être appliquée en fonction de l’innocuité et de la tolérabilité individuelles. La dose maximale administrée dans l’étude pNET de phase 3 était de 50 mg par jour.

Des interruptions de dose peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité individuelle et de la tolérabilité.

Inhibiteurs / inducteurs du CYP3A4

L’administration concomitante de sunitinib et d’inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la rifampicine, doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si cela n’est pas possible, la dose de sunitinib devra peut-être être augmentée par paliers de 12,5 mg (jusqu’à 87,5 mg par jour pour GIST et MRCC ou 62,5 mg par jour pour pNET) en fonction d’une surveillance attentive de la tolérabilité.

L’administration concomitante de sunitinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole, doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5). Si cela n’est pas possible, la dose de sunitinib peut devoir être réduite à un minimum de 37,5 mg par jour pour GIST et MRCC ou de 25 mg par jour pour pNET, sur la base d’un suivi attentif de la tolérabilité.

La sélection d’un médicament concomitant alternatif sans ou très peu susceptible d’induire ou d’inhiber le CYP3A4 doit être envisagée.

Populations spéciales

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Sutent chez les patients de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Les données limitées actuellement disponibles sont décrites dans les sections 4.8, 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Personnes âgées

Environ un tiers des patients ayant reçu du sunitinib dans les études cliniques étaient âgés de 65 ans ou plus. Aucune différence significative de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients plus jeunes et plus âgés.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé lors de l’administration de sunitinib chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (Child-Pugh classe A et B). Le sunitinib n’a pas été étudié chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) et, par conséquent, son utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère ne peut pas être recommandée (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire lors de l’administration de sunitinib à des patients atteints d’insuffisance rénale (légère à sévère) ou atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) sous hémodialyse. Les ajustements posologiques ultérieurs doivent être basés sur l’innocuité et la tolérabilité individuelles (voir rubrique 5.2).

Méthode d’administration

Sutent est pour l’administration orale. Il peut être pris avec ou sans nourriture.

Si une dose est manquée, le patient ne devrait pas recevoir une dose supplémentaire. Le patient doit prendre la dose prescrite habituelle le jour suivant.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’administration concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car elle peut diminuer la concentration plasmatique du sunitinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

L’administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car elle peut augmenter la concentration plasmatique du sunitinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Troubles de la peau et des tissus

Les patients doivent être informés que la dépigmentation des cheveux ou de la peau peut survenir pendant le traitement par sunitinib. D’autres effets dermatologiques possibles peuvent inclure la sécheresse, l’épaisseur ou la fissuration de la peau, des cloques, ou une éruption sur la paume des mains et la plante des pieds.

Les réactions ci-dessus n’étaient pas cumulatives, étaient typiquement réversibles et n’entraînaient généralement pas l’arrêt du traitement. Des cas de pyoderma gangrenosum, généralement réversibles après l’arrêt du sunitinib, ont été rapportés. Des réactions cutanées sévères ont été rapportées, y compris des cas d’érythème polymorphe (EM), des cas évoquant le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (TEN), dont certains ont été mortels. Si des signes ou des symptômes de SJS, de TEN ou d’EM (par exemple, une éruption cutanée progressive accompagnée souvent de cloques ou de lésions de la muqueuse) sont présents, le traitement par sunitinib doit être interrompu. Si le diagnostic de SJS ou de TEN est confirmé, le traitement ne doit pas être repris. Dans certains cas de suspicion de SE, les patients ont toléré la réintroduction du traitement par sunitinib à une dose plus faible après résolution de la réaction; certains de ces patients ont également reçu un traitement concomitant avec des corticoïdes ou des antihistaminiques (voir rubrique 4.8).

Hémorragie et saignement de la tumeur

Des événements hémorragiques, dont certains ont été mortels, ont été rapportés dans des études cliniques avec le sunitinib et au cours de la surveillance post-commercialisation ont inclus des hémorragies gastro-intestinales, respiratoires, urinaires et cérébrales (voir rubrique 4.8).

L’évaluation systématique des événements hémorragiques doit inclure des numérations globulaires complètes et un examen physique.

L’épistaxis était l’effet indésirable hémorragique le plus fréquent, ayant été rapporté chez environ la moitié des patients atteints de tumeurs solides ayant présenté des épisodes hémorragiques. Certains des événements d’épistaxis étaient sévères, mais très rarement mortels.

Des cas d’hémorragie tumorale, parfois associés à une nécrose tumorale, ont été rapportés; certains de ces événements hémorragiques étaient mortels.

L’hémorragie tumorale peut survenir soudainement et, dans le cas de tumeurs pulmonaires, peut se présenter comme une hémoptysie grave ou potentiellement mortelle ou une hémorragie pulmonaire. Des cas d’hémorragie pulmonaire, dont certains ont été mortels, ont été observés dans des essais cliniques et ont été rapportés chez des patients traités par sunitinib pour le MRCC, le GIST et le cancer du poumon. Sutent n’est pas approuvé pour une utilisation chez les patients atteints d’un cancer du poumon.

Les patients recevant un traitement concomitant avec des anticoagulants (par exemple, warfarine, acénocoumarole) peuvent être surveillés périodiquement par des numérations globulaires complètes (plaquettes), des facteurs de coagulation (PT / INR) et un examen physique.

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée, les nausées / vomissements, les douleurs abdominales, la dyspepsie et la stomatite / douleur buccale étaient les effets indésirables gastro-intestinaux les plus fréquemment rapportés; des événements œsophagiens ont également été rapportés (voir rubrique 4.8).

Les soins de soutien pour les effets indésirables gastro-intestinaux nécessitant un traitement peuvent comprendre des médicaments ayant des propriétés antiémétiques, antidiarrhéiques ou antiacides.

Des complications gastro-intestinales graves, parfois fatales, y compris une perforation gastro-intestinale, ont été rapportées chez des patients atteints de tumeurs malignes intra-abdominales traitées par sunitinib.

Hypertension

Une hypertension a été rapportée en association avec le sunitinib, y compris une hypertension sévère (> 200 mmHg systolique ou 110 mmHg diastolique). Les patients devraient être examinés pour l’hypertension et contrôlés comme approprié . Une suspension temporaire est recommandée chez les patients souffrant d’hypertension sévère qui n’est pas contrôlée par un traitement médical. Le traitement peut être repris lorsque l’hypertension est correctement contrôlée (voir rubrique 4.8) .

Troubles hématologiques

Une diminution du nombre absolu de neutrophiles et une diminution du nombre de plaquettes ont été rapportées en association avec le sunitinib (voir rubrique 4.8). Les événements ci-dessus n’étaient pas cumulatifs, étaient généralement réversibles et n’entraînaient généralement pas l’arrêt du traitement. Aucun de ces événements dans les études de phase 3 n’a été mortel, mais de rares événements hématologiques fatals, y compris des hémorragies associées à une thrombocytopénie et à des infections neutropéniques, ont été signalés au cours de la surveillance post-commercialisation.

L’anémie a été observée aussi tôt que tardivement pendant le traitement par sunitinib.

Des numérations globulaires complètes doivent être effectuées au début de chaque cycle de traitement chez les patients recevant un traitement par sunitinib (voir rubrique 4.8).

Troubles cardiaques

Des événements cardiovasculaires, notamment une insuffisance cardiaque, une cardiomyopathie, une baisse de la fraction d’éjection ventriculaire gauche inférieure à la limite inférieure de la normale, une myocardite, une ischémie myocardique et un infarctus du myocarde, dont certains ont été mortels, ont été rapportés chez des patients traités par sunitinib. Ces données suggèrent que le sunitinib augmente le risque de cardiomyopathie. Aucun autre facteur de risque spécifique pour la cardiomyopathie induite par le sunitinib en dehors de l’effet spécifique du médicament n’a été identifié chez les patients traités. Utilisez le sunitinib avec précaution chez les patients présentant un risque ou des antécédents de ces événements (voir rubrique 4.8).

Les patients qui ont présenté des événements cardiaques dans les 12 mois précédant l’administration de sunitinib, tels qu’un infarctus du myocarde (y compris un angor sévère / instable), un pontage aorto-coronarien, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire ou une pneumopathie pulmonaire. l’embolie a été exclue de toutes les études cliniques sur le sunitinib. On ne sait pas si les patients atteints de ces affections concomitantes pourraient courir un risque plus élevé de développer une dysfonction ventriculaire gauche liée au sunitinib.

Il est conseillé aux médecins d’évaluer ce risque par rapport aux bénéfices potentiels du sunitinib. Les patients doivent être surveillés attentivement pour détecter les signes cliniques et les symptômes de l’insuffisance cardiaque chronique tout en recevant du sunitinib, en particulier les patients présentant des facteurs de risque cardiaques et / ou des antécédents de maladie coronarienne. Les évaluations de référence et périodiques de la FEVG doivent également être prises en compte pendant que le patient reçoit du sunitinib. Chez les patients sans facteurs de risque cardiaques, une évaluation de base de la fraction d’éjection doit être envisagée.

En présence de manifestations cliniques de CHF, l’arrêt du sunitinib est recommandé. L’administration de sunitinib doit être interrompue et / ou la dose doit être réduite chez les patients sans évidence clinique d’ICC mais avec une fraction d’éjection <50% et> 20% en dessous de la ligne de base.

Allongement de l’intervalle QT

Une prolongation de l’intervalle QT et une torsade de pointes ont été observées chez des patients exposés au sunitinib. L’allongement de l’intervalle QT peut entraîner un risque accru d’arythmie ventriculaire, y compris la torsade de pointes.

Le sunitinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents connus d’allongement de l’intervalle QT, chez les patients prenant des antiarythmiques ou des médicaments pouvant prolonger l’intervalle QT ou chez les patients présentant une cardiopathie préexistante, une bradycardie ou des troubles électrolytiques. L’administration concomitante de sunitinib et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être limitée en raison de l’augmentation possible des concentrations plasmatiques de sunitinib (voir rubriques 4.2, 4.5 et 4.8).

Evénements thromboemboliques veineux

Des événements thromboemboliques veineux liés au traitement ont été rapportés chez des patients ayant reçu du sunitinib, y compris une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire (voir rubrique 4.8). Des cas d’embolie pulmonaire à issue fatale ont été observés lors de la surveillance post-commercialisation.

Evénements thromboemboliques artériels

Des cas d’événements thromboemboliques artériels (ATE), parfois fatals, ont été rapportés chez des patients traités par sunitinib. Les événements les plus fréquents sont les accidents vasculaires cérébraux, les accidents ischémiques transitoires et les infarctus cérébraux. Les facteurs de risque associés à l’ATE, en plus de la maladie maligne sous-jacente et de l’âge ≥ 65 ans, incluaient l’hypertension, le diabète sucré et une maladie thromboembolique antérieure.

Microangiopathie thrombotique (TMA)

Le diagnostic d’AMT, y compris le purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) et le syndrome hémolytique et urémique (SHU), pouvant entraîner une insuffisance rénale ou un décès, doit être pris en compte lors de l’apparition d’une anémie hémolytique, thrombocytopénie, fatigue, manifestation neurologique fluctuante, insuffisance rénale. et de la fièvre. Le traitement par le sunitinib doit être interrompu chez les patients qui développent une AGT et un traitement rapide est requis. L’inversion des effets de l’AGT a été observée après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.8).

Dysfonction thyroïdienne

La mesure de base de la fonction thyroïdienne en laboratoire est recommandée chez tous les patients. Les patients présentant une hypothyroïdie ou une hyperthyroïdie préexistante doivent être traités conformément à la pratique médicale standard avant le début du traitement par sunitinib. Pendant le traitement par sunitinib, une surveillance régulière de la fonction thyroïdienne doit être effectuée tous les 3 mois. De plus, les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter les signes et les symptômes de dysfonction thyroïdienne pendant le traitement, et les patients présentant des signes et / ou des symptômes évocateurs de dysfonction thyroïdienne doivent subir des tests de laboratoire de la fonction thyroïdienne selon les indications cliniques. Les patients qui développent un dysfonctionnement thyroïdien doivent être traités conformément à la pratique médicale standard.

L’hypothyroïdie a été observée aussi tôt que tardivement pendant le traitement par sunitinib (voir rubrique 4.8).

Pancréatite

Des augmentations des activités de la lipase sérique et de l’amylase ont été observées chez des patients atteints de diverses tumeurs solides ayant reçu du sunitinib. Les augmentations des activités lipasiques étaient transitoires et ne s’accompagnaient généralement pas de signes ou de symptômes de pancréatite chez les sujets présentant diverses tumeurs solides (voir rubrique 4.8).

Des cas d’événements pancréatiques graves, parfois mortels, ont été rapportés. Si des symptômes de pancréatite sont présents, les patients doivent interrompre l’administration de sunitinib et recevoir des soins de soutien appropriés.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité a été observée chez des patients traités par sunitinib. Des cas d’insuffisance hépatique, parfois fatals, ont été observés chez moins de 1% des patients atteints de tumeurs solides traités par sunitinib. Surveiller les tests de la fonction hépatique (alanine transaminase [ALT], aspartate transaminase [AST], taux de bilirubine) avant l’instauration du traitement, pendant chaque cycle de traitement, et selon les indications cliniques. En cas de signes ou de symptômes d’insuffisance hépatique, le sunitinib doit être arrêté et des soins de soutien appropriés doivent être prodigués (voir rubrique 4.8).

Fonction rénale

Des cas d’insuffisance rénale, d’insuffisance rénale et / ou d’insuffisance rénale aiguë, parfois fatals, ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Facteurs de risque associés à l’insuffisance rénale / échec chez les patients recevant sunitinib inclus, en plus de RCC sous-jacent, âge avancé, diabète sucré, insuffisance rénale sous-jacente, insuffisance cardiaque, hypertension, sepsis, déshydratation / hypovolémie et rhabdomyolyse.

L’innocuité du traitement continu au sunitinib chez les patients atteints de protéinurie modérée à sévère n’a pas été systématiquement évaluée.

Des cas de protéinurie et de rares cas de syndrome néphrotique ont été rapportés. L’analyse d’urine de base est recommandée, et les patients doivent être surveillés pour le développement ou l’aggravation de la protéinurie. Cesser le sunitinib chez les patients présentant un syndrome néphrotique.

Fistule

En cas de formation de fistule, le traitement par sunitinib doit être interrompu. Des informations limitées sont disponibles sur l’utilisation continue du sunitinib chez les patients présentant une fistule (voir rubrique 4.8).

Cicatrisation des plaies

Des cas de cicatrisation des plaies ont été rapportés pendant le traitement par sunitinib.

Aucune étude clinique formelle de l’effet du sunitinib sur la cicatrisation n’a été menée. L’interruption temporaire du traitement par sunitinib est recommandée pour des raisons de précaution chez les patients subissant des interventions chirurgicales majeures. L’expérience clinique est limitée en ce qui concerne le moment de la réinitiation du traitement après une intervention chirurgicale majeure. Par conséquent, la décision de reprendre le traitement par le sunitinib à la suite d’une intervention chirurgicale majeure devrait être fondée sur le jugement clinique du rétablissement après une intervention chirurgicale.

Ostéonécrose de la mâchoire (ONJ)

Des cas d’ONJ ont été rapportés chez des patients traités par Sutent. La majorité des cas ont été signalés chez des patients ayant reçu un traitement antérieur ou concomitant par bisphosphonates intraveineux, pour lesquels ONJ est un risque identifié. Des précautions doivent donc être prises lorsque les bisphosphonates Sutent et intraveineux sont utilisés simultanément ou séquentiellement.

Les procédures dentaires invasives sont également un facteur de risque identifié. Avant le traitement par Sutent, un examen dentaire et une dentisterie préventive appropriée doivent être envisagés. Chez les patients ayant déjà reçu ou recevant des bisphosphonates par voie intraveineuse, les procédures dentaires invasives doivent être évitées si possible (voir rubrique 4.8).

Hypersensibilité / angioedème

En cas d’angio-œdème dû à une hypersensibilité, le traitement par sunitinib doit être interrompu et un traitement médical standard doit être instauré (voir rubrique 4.8).

Saisies

Dans les études cliniques sur le sunitinib et la surveillance post-commercialisation, des crises ont été rapportées. Les patients présentant des convulsions et des signes / symptômes compatibles avec le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS), tels que hypertension, maux de tête, diminution de la vigilance, altération du fonctionnement mental et perte visuelle, y compris la cécité corticale, doivent être contrôlés. Une suspension temporaire de sunitinib est recommandée. Après résolution, le traitement peut être repris à la discrétion du médecin traitant (voir rubrique 4.8).

Syndrome de lyse tumorale (TLS)

Des cas de SLT, parfois mortels, ont été rarement observés dans les essais cliniques et ont été rapportés lors de la surveillance post-commercialisation chez les patients traités par sunitinib. Les facteurs de risque de SLT comprennent une charge tumorale élevée, une insuffisance rénale chronique préexistante, une oligurie, une déshydratation, une hypotension et une urine acide. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités selon les indications cliniques, et une hydratation prophylactique doit être envisagée.

Infections

Des infections graves, avec ou sans neutropénie, dont certaines avec un pronostic fatal, ont été rapportées. Des cas peu fréquents de fasciite nécrosante, y compris du périnée, parfois fatals, ont été rapportés (voir rubrique 4.8).

Le traitement par le sunitinib doit être arrêté chez les patients qui développent une fasciite nécrosante, et un traitement approprié doit être instauré rapidement.

Hypoglycémie

Des diminutions de la glycémie, dans certains cas cliniquement symptomatiques et nécessitant une hospitalisation en raison d’une perte de conscience, ont été signalées pendant le traitement par le sunitinib. En cas d’hypoglycémie symptomatique, le sunitinib doit être temporairement interrompu. Les taux de glycémie chez les patients diabétiques doivent être contrôlés régulièrement afin d’évaluer si le dosage du médicament antidiabétique doit être ajusté pour minimiser le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Médicaments susceptibles d’augmenter les concentrations plasmatiques de sunitinib

Effet des inhibiteurs du CYP3A4

Chez des volontaires sains, l’administration concomitante d’une dose unique de sunitinib avec le kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration maximale combinée (sunitinib + métabolite primaire) et de l’aire sous la courbe (AUC 0-∞ ) 49% et 51%, respectivement.

L’administration de sunitinib avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, jus de pamplemousse) peut augmenter les concentrations de sunitinib.

L’association avec les inhibiteurs du CYP3A4 doit donc être évitée, ou la sélection d’un autre médicament concomitant avec un potentiel nul ou minimal d’inhibition du CYP3A4 doit être envisagée.

Si cela n’est pas possible, la dose de Sutent peut être réduite à un minimum de 37,5 mg par jour pour GIST et MRCC ou 25 mg par jour pour pNET, sur la base d’un suivi attentif de la tolérabilité (voir rubrique 4.2).

Effet des inhibiteurs de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)

Des données cliniques limitées sont disponibles sur l’interaction entre le sunitinib et les inhibiteurs de la BCRP et la possibilité d’une interaction entre le sunitinib et d’autres inhibiteurs de la BCRP ne peut être exclue (voir rubrique 5.2).

Médicaments susceptibles de diminuer les concentrations plasmatiques de sunitinib

Effet des inducteurs du CYP3A4

Chez des volontaires sains, l’administration concomitante d’une dose unique de sunitinib et de rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a entraîné une réduction de la C max et de l’ASC0 combined combinées de [sunitinib + métabolite primaire] de 23% et 46%, respectivement.

L’administration de sunitinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, la rifampicine, le phénobarbital ou des préparations à base de plantes contenant du millepertuis / Hypericum perforatum ) peut diminuer les concentrations de sunitinib.

L’association avec des inducteurs du CYP3A4 doit donc être évitée, ou la sélection d’un autre médicament concomitant, sans potentiel ou très peu d’induction du CYP3A4, doit être envisagée.

Si cela n’est pas possible, la dose de Sutent peut être augmentée par paliers de 12,5 mg (jusqu’à 87,5 mg par jour pour GIST et MRCC ou 62,5 mg par jour pour pNET), en fonction d’un suivi attentif de la tolérabilité (voir rubrique 4.2). .

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les mâles et les femelles

Il faut conseiller aux femmes en âge de procréer d’utiliser une contraception efficace et d’éviter de tomber enceinte pendant le traitement par Sutent.

Grossesse

Il n’y a pas d’études chez les femmes enceintes utilisant sunitinib. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction, y compris des malformations fœtales (voir rubrique 5.3). Sutent ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez les femmes n’utilisant pas de contraception efficace, à moins que l’avantage potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. Si Sutent est utilisé pendant la grossesse ou si le patient devient enceinte pendant le traitement par Sutent, le patient doit être informé du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement maternel

Le sunitinib et / ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rat. On ne sait pas si le sunitinib ou son principal métabolite actif est excrété dans le lait maternel. Étant donné que les substances actives sont souvent excrétées dans le lait maternel et que des effets indésirables graves peuvent survenir chez les nourrissons allaités au sein, les femmes ne devraient pas allaiter pendant la prise de Sutent .

La fertilité

Sur la base de constatations non cliniques, la fertilité masculine et féminine peut être compromise par un traitement par sunitinib (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sutent a une influence mineure sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Les patients doivent être informés qu’ils peuvent ressentir des étourdissements pendant le traitement par sunitinib.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus graves associés au sunitinib, certains mortels, sont l’insuffisance rénale, l’insuffisance cardiaque, l’embolie pulmonaire, la perforation gastro-intestinale et les hémorragies (p. Ex. Voies respiratoires, gastro-intestinales, tumeur, voies urinaires et hémorragies cérébrales). Les réactions défavorables les plus communes de n’importe quel grade (éprouvé par les patients dans les essais d’enregistrement RCC, GIST et pNET) incluaient la perte d’appétit, la perturbation du goût, l’hypertension, la fatigue, les troubles gastro-intestinaux (diarrhée, nausée, stomatite, dyspepsie et vomissements). décoloration et syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire. Ces symptômes peuvent diminuer à mesure que le traitement se poursuit. L’hypothyroïdie peut se développer pendant le traitement. Les troubles hématologiques (p. Ex., Neutropénie, thrombocytopénie et anémie) sont parmi les réactions indésirables les plus courantes.

Les événements mortels autres que ceux énumérés à la section 4.4 ci-dessus ou à la section 4.8 ci-dessous qui étaient considérés comme possiblement liés au sunitinib comprenaient la défaillance multiviscérale, la coagulation intravasculaire disséminée, l’hémorragie péritonéale, l’insuffisance surrénalienne, le pneumothorax, le choc et la mort subite.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables qui ont été rapportés chez les patients GIST, MRCC et pNET dans un ensemble de données regroupées de 7 115 patients sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes, fréquence et degré de gravité (NCI-CTCAE). Les effets indésirables post-commercialisation identifiés dans les études cliniques sont également inclus. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables rapportés dans les essais cliniques

Classe d’organe de système

Très commun

Commun

Rare

Rare

Infections et infestations

Infections virales a

Infections respiratoires b, *

Abcès c, *

Infections fongiques d

Infection urinaire

Infections cutanées e

Sepsis f, *

Fasciite nécrosante *

Infections bactériennes g

Troubles du système sanguin et lymphatique

Neutropénie

Thrombocytopénie

Anémie

Leucopénie

Lymphopoenia

Pancytopénie

Microangiopathie thrombotique h, *

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Angioedème

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

Hyperthyroïdie

Thyroïdite

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Déshydratation

Hypoglycémie

Syndrome de lyse tumorale *

Troubles psychiatriques

Insomnie

Dépression

Troubles du système nerveux

Vertiges

Mal de tête

Perturbation du goût j

Neuropathie périphérique

Paresthésie

Hypoesthésie

Hyperaesthésie

Hémorragie cérébrale *

Accident vasculaire cérébral*

Attaque ischémique transitoire

Syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible *

Troubles oculaires

Oedème périorbitaire

Œdème des paupières

La lacrimation a augmenté

Troubles cardiaques

Ischémie myocardique k, *

Fraction d’éjection diminuée l

Insuffisance cardiaque congestive

Infarctus du myocarde m, *

Insuffisance cardiaque *

Cardiomyopathie *

Épanchement péricardique

Électrocardiogramme QT prolongé

Insuffisance ventriculaire gauche *

Torsade de pointes

Troubles vasculaires

Hypertension

Thrombose veineuse profonde

Bouffées de chaleur

Flushing

Hémorragie tumorale *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Épistaxis

La toux

Embolie pulmonaire*

Épanchement pleural *

Hémoptysie

Dyspnée d’effort

Douleur oropharyngée n

Congestion nasale

Sécheresse nasale

Hémorragie pulmonaire *

Arrêt respiratoire*

Problèmes gastro-intestinaux

Stomatite o

Douleur abdominale p

Vomissement

La diarrhée

Dyspepsie

La nausée

Constipation

Reflux gastro-oesophagien

Dysphagie

Hémorragie gastro-intestinale *

Oesophagite *

Distension abdominale

Douleur abdominale

Hémorragie rectale

Saignement gingival

Ulcération de la bouche

Proctalgie

Cheilitis

Hémorroïdes

Glossodynie

Douleur orale

Bouche sèche

Flatulence

Inconfort oral

Éructation

Perforation gastro-intestinale q, *

Pancréatite

Fistule anale

Troubles hépatobiliaires

Défaillance hépatique*

Cholécystite r, *

Fonction hépatique anormale

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Décoloration de la peau s

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire

Rash t

Changements de couleur de cheveux

Peau sèche

Exfoliation de la peau

Réaction cutanée

Eczéma

Cloque

Érythème

Alopécie

Acné

Prurit

Hyperpigmentation de la peau

Lésion de la peau

Hyperkératose

Dermatite

Trouble des ongles v

Erythème polymorphe *

Syndrome de Stevens-Johnson *

Pyoderma gangrenosum

Nécrolyse épidermique toxique *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur aux extrémités

Arthralgie

Mal au dos

Douleur musculo-squelettique

Spasmes musculaires

Myalgie

Faiblesse musculaire

Ostéonécrose de la mâchoire

Fistule*

Rhabdomyolyse *

Myopathie

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale *

Insuffisance rénale aiguë *

Chromaturie

Protéinurie

Voies urinaires hémorragiques

Le syndrome néphrotique

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Inflammation muqueuse

Fatigue w

Œdème x

Pyrexie

Douleur de poitrine

Douleur

Maladie pseudogrippale

Des frissons

Guérison avec facultés affaiblies

Enquêtes

Poids diminué

Le nombre de globules blancs a diminué

Lipase augmentée

Le nombre de plaquettes a diminué

Hémoglobine diminuée

Amylase a augmenté y

L’aspartate aminotransférase a augmenté

Alanine aminotransférase accrue

La créatinine sanguine a augmenté

La pression artérielle a augmenté

L’acide urique sanguin a augmenté

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté

L’hormone stimulant la thyroïde sanguine a augmenté

* Y compris les événements mortels

Les termes suivants ont été combinés:

une nasopharyngite et l’herpès oral.

b Bronchite, infection des voies respiratoires inférieures, pneumonie et infection des voies respiratoires.

c Abcès, abcès du membre, abcès anal, abcès gingival, abcès du foie, abcès pancréatique, abcès périnéal, abcès périrectal, abcès rectal, abcès sous-cutané et abcès dentaire.

d Candidose oesophagienne et candidose buccale.

e Cellulite et infection cutanée.

f Choc septique et sepsis.

g Abcès abdominal, septicémie abdominale, diverticulite et ostéomyélite.

h Microangiopathie thrombotique, purpura thrombocytopénique thrombotique et syndrome hémolytique et urémique.

Diminution de l’appétit et de l’anorexie

j Dysgeusie, ageusie et perturbation du goût.

k syndrome coronarien aigu, angine de poitrine, angine instable, occlusion de l’artère coronaire et ischémie myocardique.

l Fraction d’éjection diminuée / anormale.

m Infarctus aigu du myocarde, infarctus du myocarde et infarctus du myocarde silencieux.

n Douleur oropharyngée et pharyngolaryngée.

o Stomatite et stomatite aphteuse.

p Douleurs abdominales, douleurs abdominales plus basses et douleurs abdominales supérieures.

q Perforation gastro-intestinale et perforation intestinale.

Cholécystite et cholécystite acalculeuse.

s Peau jaune, décoloration de la peau et trouble de la pigmentation.

Dermatite psoriasiforme, éruption exfoliative, éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée folliculaire, éruption cutanée généralisée, éruption maculaire, éruption maculo-papuleuse, éruption papuleuse et éruption cutanée prurigineuse.

Réaction cutanée et troubles cutanés.

v Trouble des ongles et décoloration.

w Fatigue et asthénie.

x Oedème du visage, œdème et œdème périphérique.

y L’ amylase et l’amylase ont augmenté.

Description des effets indésirables sélectionnés

Infections et infestations

Des cas d’infection grave (avec ou sans neutropénie), y compris des cas mortels, ont été rapportés. Des cas de fasciite nécrosante, y compris du périnée, parfois fatals, ont été rapportés (voir également rubrique 4.4).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Des diminutions absolues des neutrophiles de grade 3 et 4, respectivement, ont été signalées chez 10% et 1,7% des patients de l’étude GIST de phase 3, chez 16% et 1,6% des patients de l’étude de phase 3 MRCC et chez 13% des patients. 2,4% des patients de l’étude de phase 3 pNET. Une diminution du nombre de plaquettes de sévérité de grade 3 et 4, respectivement, a été signalée chez 3,7% et 0,4% des patients de l’étude GIST de phase 3, chez 8,2% et 1,1% des patients de l’étude de phase 3 MRCC et chez 3,7% et 1,2 % des patients de l’étude de phase 3 pNET (voir rubrique 4.4).

Des événements hémorragiques ont été rapportés chez 18% des patients recevant le sunitinib dans une étude GIST de phase 3 contre 17% des patients recevant un placebo. Chez les patients recevant le sunitinib pour un MRCC n’ayant jamais été traité, 39% ont eu des événements hémorragiques contre 11% des patients recevant l’interféron-α (IFN-α). Dix-sept patients (4,5%) sous sunitinib contre 5 (1,7%) sous IFN-α ont présenté des saignements de grade 3 ou plus. Parmi les patients recevant du sunitinib pour un MRCC réfractaire aux cytokines, 26% ont présenté un saignement. Des événements hémorragiques, à l’exclusion de l’épistaxis, ont été rapportés chez 21,7% des patients recevant sunitinib dans l’étude de phase 3 pNET comparés à 9,85% des patients recevant un placebo (voir rubrique 4.4)

Dans les essais cliniques, une hémorragie tumorale a été rapportée chez environ 2% des patients atteints de GIST.

Troubles du système immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité, y compris un angiœdème, ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Troubles endocriniens

L’hypothyroïdie a été rapportée comme un effet indésirable chez 7 patients (4%) recevant du sunitinib dans les 2 études MRCC réfractaires aux cytokines; chez 61 patients (16%) sous sunitinib et 3 patients (<1%) sous bras IFN-α dans l’étude MRCC naïve au traitement.

De plus, des élévations de la thyréostimuline (TSH) ont été rapportées chez 4 patients MRCC réfractaires aux cytokines (2%). Dans l’ensemble, 7% de la population de MRCC présentait des signes cliniques ou biologiques d’hypothyroïdie émergente. Une hypothyroïdie acquise a été notée chez 6,2% des patients atteints de GIST sous sunitinib contre 1% sous placebo. Dans l’étude pNET de phase 3, une hypothyroïdie a été rapportée chez 6 patients (7,2%) recevant du sunitinib et chez 1 patient (1,2%) sous placebo.

La fonction thyroïdienne a été suivie prospectivement dans 2 études chez des patientes atteintes d’un cancer du sein; Sutent n’est pas approuvé pour une utilisation dans le cancer du sein. Dans une étude, une hypothyroïdie a été signalée chez 15 patients (13,6%) sous sunitinib et chez 3 patients (2,9%) selon les normes de soins. Une augmentation de la TSH sanguine a été rapportée chez 1 patient (0,9%) sous sunitinib et aucun patient selon les normes de soins. L’hyperthyroïdie n’a été rapportée chez aucun patient traité par sunitinib et 1 patient (1,0%) recevant un traitement standard. Dans l’autre étude, l’hypothyroïdie a été rapportée chez un total de 31 patients (13%) sous sunitinib et de 2 patients (0,8%) sous capécitabine. Une augmentation de la TSH sanguine a été rapportée chez 12 patients (5,0%) sous sunitinib et chez aucun patient sous capécitabine. Une hyperthyroïdie a été rapportée chez 4 patients (1,7%) sous sunitinib et chez aucun patient sous capécitabine. Une diminution de la TSH sanguine a été signalée chez 3 patients (1,3%) sous sunitinib et chez aucun patient sous capécitabine. Une augmentation de T4 a été signalée chez 2 patients (0,8%) sous sunitinib et chez 1 patient (0,4%) sous capécitabine. Une augmentation de T3 a été signalée chez 1 patient (0,8%) sous sunitinib et aucun patient sous capécitabine. Tous les événements liés à la thyroïde signalés étaient de grade 1-2 (voir rubrique 4.4).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Un taux d’incidence plus élevé des événements d’hypoglycémie a été rapporté chez les patients atteints de pNET par rapport à MRCC et GIST. Néanmoins, la plupart de ces événements indésirables observés dans les études cliniques n’ont pas été considérés comme liés au traitement à l’étude (voir rubrique 4.4).

Troubles du système nerveux

Dans les études cliniques sur le sunitinib et la surveillance post-commercialisation, il y a eu peu de cas (<1%), parfois mortels, de sujets présentant des convulsions et des signes radiologiques de RPLS. Des convulsions ont été observées chez des patients avec ou sans signes radiologiques de métastases cérébrales (voir rubrique 4.4).

Troubles cardiaques

Dans les essais cliniques, des diminutions de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 20% et inférieures à la limite inférieure de la normale ont été rapportées chez environ 2% des patients GIST traités au sunitinib, 4% des patients MRCC réfractaires aux cytokines et 2% des patients patients GIST traités par placebo. Ces diminutions de la FEVG ne semblent pas avoir été progressives et ont souvent été améliorées à mesure que le traitement se poursuivait. Dans l’étude MRCC naïve de traitement, 27% des patients sous sunitinib et 15% des patients sous IFN-α avaient une valeur de la FEVG inférieure à la limite inférieure de la normale. Deux patients (<1%) ayant reçu du sunitinib ont reçu un diagnostic d’ICC.

Chez les patients atteints de GIST, une «insuffisance cardiaque», une «insuffisance cardiaque congestive» ou une «insuffisance ventriculaire gauche» ont été rapportées chez 1,2% des patients traités par sunitinib et chez 1% des patients traités par placebo. Dans l’étude pivot de Phase 3 GIST (N = 312), des réactions cardiaques mortelles liées au traitement ont été rapportées chez 1% des patients de chaque groupe de l’étude (c.-à-d. Bras sunitinib et placebo). Dans une étude de phase 2 chez des patients MRCC réfractaires aux cytokines, 0,9% des patients ont présenté un infarctus du myocarde fatal lié au traitement et dans l’étude de phase 3 chez des patients MRCC non traités, 0,6% des patients du groupe IFN-α et 0% des patients les patients du groupe sunitinib ont présenté des événements cardiaques mortels. Dans l’étude pNET de phase 3, 1 patient (1%) ayant reçu du sunitinib a présenté une insuffisance cardiaque fatale liée au traitement.

Hypertension

L’hypertension était un effet indésirable très commun rapporté dans les essais cliniques. La dose de sunitinib a été réduite ou son administration a été temporairement suspendue chez environ 2,7% des patients ayant souffert d’hypertension. Le sunitinib n’a été définitivement interrompu chez aucun de ces patients. Une hypertension sévère (> 200 mmHg systolique ou 110 mmHg diastolique) a été rapportée chez 4,7% des patients ayant des tumeurs solides. Une hypertension artérielle a été rapportée chez environ 33,9% des patients recevant le sunitinib pour un MRCC n’ayant jamais été traité par rapport à 3,6% des patients recevant l’IFN-α. Une hypertension sévère a été rapportée chez 12% des patients naïfs de traitement sous sunitinib et <1% des patients sous IFN-α. Une hypertension a été rapportée chez 26,5% des patients recevant le sunitinib dans une étude pNET de phase 3, contre 4,9% des patients recevant le placebo. Une hypertension sévère a été rapportée chez 10% des patients pNET sous sunitinib et chez 3% des patients sous placebo.

Evénements thromboemboliques veineux

Des événements thromboemboliques veineux liés au traitement ont été signalés chez environ 1,0% des patients atteints de tumeurs solides ayant reçu du sunitinib dans le cadre d’essais cliniques, y compris le GIST et le RCC.

Sept patients (3%) sous sunitinib et aucun sous placebo dans une étude GIST de phase 3 ont présenté des événements thromboemboliques veineux; 5 des 7 étaient de thrombose veineuse profonde (TVP) de grade 3 et 2 étaient de grade 1 ou 2. Quatre de ces 7 patients atteints de GIST ont arrêté le traitement après la première observation de TVP.

Treize patients (3%) recevant du sunitinib dans l’étude MRCC naïve de phase 3 et 4 patients (2%) des deux études MRCC réfractaires aux cytokines ont rapporté des événements thromboemboliques veineux. Neuf de ces patients avaient des embolies pulmonaires; 1 était Grade 2 et 8 étaient Grade 4. Huit de ces patients avaient TVP; 1 avec Grade 1, 2 avec Grade 2, 4 avec Grade 3, et 1 avec Grade 4. Un patient avec une embolie pulmonaire dans l’étude MRCC réfractaire aux cytokines a connu une interruption de dose.

Chez les patients MRCC naïfs de traitement recevant l’IFN-α, 6 événements thromboemboliques veineux ont été rapportés (2%); 1 patient (<1%) a eu une thrombose pulmonaire de grade 3 et 5 patients (1%) ont eu des embolies pulmonaires, toutes de grade 4.

Des événements thromboemboliques veineux ont été rapportés chez 1 patient (1,2%) du groupe sunitinib et chez 5 patients (6,1%) du groupe placebo dans l’étude de phase 3 pNET. Deux de ces patients sous placebo avaient une TVP, un avec une deuxième année et un avec une troisième année.

Aucun cas mortel n’a été rapporté dans les études d’enregistrement GIST, MRCC et pNET. Des cas à issue fatale ont été observés dans la surveillance post-commercialisation.

Des cas d’embolie pulmonaire ont été observés chez environ 3,1% des patients atteints de GIST et chez environ 1,2% des patients atteints de MRCC, qui ont reçu du sunitinib dans les études de phase 3. Aucune embolie pulmonaire n’a été signalée chez les patients atteints de pNET ayant reçu du sunitinib dans l’étude de phase 3. Des cas rares avec issue fatale ont été observés dans la surveillance post-commercialisation.

Les patients ayant présenté une embolie pulmonaire au cours des 12 derniers mois ont été exclus des études cliniques sur le sunitinib.

Chez les patients ayant reçu le sunitinib dans les études d’enregistrement de phase 3, des événements pulmonaires (dyspnée, épanchement pleural, embolie pulmonaire ou œdème pulmonaire) ont été rapportés chez environ 17,8% des patients avec GIST, chez environ 26,7% des patients avec MRCC et chez 12% des patients. des patients atteints de pNET.

Environ 22,2% des patients atteints de tumeurs solides, y compris GIST et MRCC, qui ont reçu sunitinib dans les essais cliniques ont connu des événements pulmonaires.

Problèmes gastro-intestinaux

Une pancréatite a été observée de façon inhabituelle (<1%) chez les patients recevant du sunitinib pour le GIST ou le MRCC. Aucune pancréatite liée au traitement n’a été rapportée dans l’étude de phase 3 pNET (voir rubrique 4.4).

Des saignements gastro-intestinaux mortels ont été rapportés chez 0,98% des patients recevant le placebo dans l’étude GIST de phase 3.

Troubles hépatobiliaires

Une dysfonction hépatique a été rapportée et peut inclure des anomalies du test de la fonction hépatique, une hépatite ou une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Des cas de pyoderma gangrenosum, généralement réversibles après l’arrêt du sunitinib, ont été rapportés (voir également rubrique 4.4).

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Des cas de myopathie et / ou de rhabdomyolyse, dont certains avec insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés. Les patients présentant des signes ou des symptômes de toxicité musculaire doivent être pris en charge conformément à la pratique médicale standard (voir rubrique 4.4).

Des cas de formation de fistules, parfois associés à une nécrose tumorale et à une régression, parfois fatals, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ONM ont été rapportés chez des patients traités par Sutent, principalement chez des patients ayant identifié des facteurs de risque d’ONJ, notamment une exposition à des bisphosphonates intraveineux et / ou des antécédents de maladie dentaire nécessitant des interventions dentaires invasives (voir rubrique 4.4 ).

Enquêtes

Les données provenant d’études non cliniques ( in vitro et in vivo ), à des doses supérieures à la dose recommandée chez l’humain, ont indiqué que le sunitinib peut inhiber le processus de repolarisation potentielle par l’action cardiaque (p. Ex., Allongement de l’intervalle QT).

Des augmentations de l’intervalle QTc à plus de 500 msec ont été rapportées dans 0,5%, et des changements par rapport aux valeurs initiales supérieures à 60 msec ont été rapportés chez 1,1% des 450 patients atteints de tumeurs solides; Ces deux paramètres sont reconnus comme des changements potentiellement significatifs. À environ deux fois les concentrations thérapeutiques, il a été démontré que le sunitinib prolonge l’intervalle QTcF (intervalle QT corrigé par Fridericia).

L’allongement de l’intervalle QTc a été étudié dans un essai chez 24 patients, âgés de 20 à 87 ans, atteints de tumeurs malignes avancées. Les résultats de cette étude ont démontré que le sunitinib avait un effet sur l’intervalle QTc (défini comme un changement moyen ajusté du placebo> 10 ms avec une limite supérieure de l’intervalle de confiance à 90%> 15 msec) à la concentration thérapeutique (jour 3). la méthode de correction de la ligne de base pendant la journée et à une concentration supérieure à la concentration thérapeutique (jour 9) en utilisant les deux méthodes de correction de la ligne de base. Aucun patient n’a eu un intervalle QTc> 500 msec. Bien qu’un effet sur l’intervalle QTcF ait été observé au jour 3 après 24 heures (c.-à-d. À la concentration plasmatique thérapeutique prévue après la dose initiale recommandée de 50 mg) avec la méthode de correction initiale, la signification clinique de cette constatation n’est pas claire.

En utilisant des évaluations complètes d’ECG en série à des moments correspondant à des expositions thérapeutiques ou supérieures à l’exposition thérapeutique, aucun des patients des populations évaluables ou en intention de traiter (ITT) n’a présenté de prolongation de l’intervalle QTc considérée comme «sévère» (c.-à-d. ou supérieur à la 3e année selon les Critères de terminologie communs pour les effets indésirables [CTCAE] version 3.0).

Aux concentrations plasmatiques thérapeutiques, l’intervalle QTcF maximal (correction de Frederica) signifie que la variation par rapport aux valeurs initiales était de 9 msec (IC à 90%: 15,1 msec). À environ deux fois les concentrations thérapeutiques, la variation maximale de l’intervalle QTcF par rapport aux valeurs initiales était de 15,4 msec (IC à 90%: 22,4 msec). La moxifloxacine (400 mg) utilisée comme témoin positif a montré un changement de l’intervalle QTcF moyen maximal de 5,6 msec par rapport au départ. Aucun sujet n’a présenté d’effet sur l’intervalle QTc supérieur au Grade 2 (CTCAE version 3.0) (voir rubrique 4.4).

Sécurité à long terme dans MRCC

L’innocuité à long terme du sunitinib chez les patients atteints de MRCC a été analysée dans 9 études cliniques réalisées en première intention, réfractaires au bevacizumab et réfractaires aux cytokines chez 5 739 patients, dont 807 (14%) ont été traités 2 ans jusqu’à 6 ans. Chez les 807 patients traités par sunitinib à long terme, la plupart des effets indésirables liés au traitement sont survenus au cours des 6 premiers mois et ont été stables ou diminués au fil du temps, à l’exception de l’hypothyroïdie, qui progressivement augmenté au fil du temps, avec de nouveaux cas survenus au cours de la période de 6 ans. Le traitement prolongé par le sunitinib ne semble pas associé à de nouveaux types de TRAE.

Population pédiatrique

Une étude de phase 1 portant sur l’augmentation de la dose de sunitinib par voie orale a été menée chez 35 enfants et adolescents (âgés de 2 à 21 ans) atteints de tumeurs solides réfractaires, dont la majorité avait reçu un diagnostic primaire de tumeur cérébrale. Tous les participants à l’étude ont présenté des effets indésirables, et chez les patients ayant déjà été exposés aux anthracyclines ou au rayonnement cardiaque, la plupart d’entre eux étaient sévères (toxicité ≥ 3) et comprenaient une toxicité cardiaque. Le risque d’effets indésirables d’origine cardiaque apparaît plus élevé chez les patients pédiatriques ayant déjà été exposés au rayonnement cardiaque et à l’anthracycline, comparativement aux patients pédiatriques sans exposition préalable. Aucune dose maximale tolérée de sunitinib n’a été identifiée pour cette population de patients en raison de toxicités limitant la dose (voir rubrique 5.1). Chez les patients pédiatriques sans exposition antérieure aux anthracyclines ou au rayonnement cardiaque, les effets indésirables les plus fréquents ont été la toxicité gastro-intestinale (GI), la neutropénie, la fatigue et l’élévation de l’ALT.

Sur la base d’une pharmacocinétique de population (PK) et d’une analyse pharmacodynamique pharmacocinétique (PK / PD), le sunitinib à des doses de 25 mg / m 2 / jour sur Schedule 4/2 chez des patients pédiatriques (âges: 6-11 et 12-17 ans) La GIST devrait fournir des expositions plasmatiques comparables au sunitinib et, par la suite, des profils d’innocuité et d’efficacité, chez les patients adultes atteints de GIST traités à raison de 50 mg / jour selon le schéma 4/2.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Royaume-Uni

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Carte Jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

Irlande

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2, Tel: +353 1 6764971, Fax: +353 1 6762517, Site Web: www.hpra.ie E-mail:

4.9 Surdosage

Il n’y a aucun antidote spécifique pour le surdosage avec Sutent et le traitement du surdosage devrait consister en des mesures de soutien générales. Si cela est indiqué, l’élimination de la substance active non absorbée peut être réalisée par des vomissements ou un lavage gastrique. Des cas de surdosage ont été rapportés; certains cas étaient associés à des effets indésirables compatibles avec le profil d’innocuité connu du sunitinib.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, inhibiteurs de la protéine kinase; Code ATC: L01XE04

Mécanisme d’action

Le sunitinib inhibe plusieurs RTK impliquées dans la croissance tumorale, la néoangiogenèse et la progression métastatique du cancer. Le sunitinib a été identifié comme inhibiteur des récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGFRα et PDGFRβ), des récepteurs du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGFR1, VEGFR2 et VEGFR3), du récepteur du facteur de cellules souches (KIT), de la tyrosine kinase-3 ), le récepteur du facteur de stimulation des colonies (CSF-1R), et le récepteur du facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (RET). Le métabolite primaire présente une puissance similaire à celle du sunitinib dans les dosages biochimiques et cellulaires.

Efficacité clinique et sécurité

L’innocuité clinique et l’efficacité du sunitinib ont été étudiées dans le traitement des patients atteints de GIST résistants à l’imatinib (c.-à-d. Ceux ayant présenté une progression de la maladie pendant ou après le traitement par imatinib) ou intolérants à l’imatinib (c.-à-d. traitement avec imatinib qui a empêché un traitement ultérieur), le traitement des patients atteints de MRCC, et le traitement des patients atteints de pNET non résécable.

L’efficacité est basée sur la progression temporelle-tumorale (TTP) et une augmentation de la survie en GIST, sur la survie sans progression (PFS) et les taux de réponse objective (ORR) pour les MRCC naïfs et réfractaires aux cytokines respectivement, et sur PFS pour pNET.

Tumeurs stromales gastro-intestinales

Une étude initiale en ouvert, dose-escalade a été menée chez les patients atteints de GIST après échec de l’imatinib (dose quotidienne maximale médiane 800 mg) en raison de la résistance ou de l’intolérance. Quatre-vingt-dix-sept patients ont été recrutés à diverses doses et horaires; 55 patients ont reçu 50 mg selon le schéma de traitement recommandé 4 semaines / 2 semaines de repos («Annexe 4/2»).

Dans cette étude, le TTP médian était de 34,0 semaines (IC à 95%: 22,0, 46,0).

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo sur le sunitinib a été menée chez des patients atteints de GIST intolérants à la progression de la maladie pendant ou après un traitement par imatinib (dose quotidienne maximale médiane de 800 mg). Dans cette étude, 312 patients ont été randomisés (2: 1) pour recevoir 50 mg de sunitinib ou un placebo, par voie orale une fois par jour sur Schedule 4/2 jusqu’à progression de la maladie ou retrait de l’étude pour une autre raison (207 patients ont reçu sunitinib et 105 patients placebo). Le principal paramètre d’efficacité de l’étude était le TTP, défini comme le temps écoulé entre la randomisation et la première documentation de la progression tumorale objective. Au moment de l’analyse provisoire préspécifiée, le TTP médian sur le sunitinib était de 28,9 semaines (IC à 95%: 21,3, 34,1) tel qu’évalué par l’investigateur et 27,3 semaines (IC à 95%: 16,0, 32,1) tel qu’évalué par l’examen indépendant. était statistiquement significativement plus long que le TTP sur placebo de 5,1 semaines (IC 95%: 4,4, 10,1) tel qu’évalué par l’investigateur et 6,4 semaines (IC 95%: 4,4, 10,0) tel qu’évalué par l’examen indépendant. La différence de survie globale (SG) était statistiquement en faveur du sunitinib [hazard ratio (HR): 0,491; (IC à 95%: 0,290, 0,831)]; le risque de décès était 2 fois plus élevé chez les patients du bras placebo que chez ceux du groupe sunitinib.

Après l’analyse intermédiaire de l’efficacité et de l’innocuité, sur la recommandation du Conseil indépendant de surveillance des données et de l’innocuité (DSMB), l’étude a été sans insu et les patients du groupe placebo ont reçu un traitement ouvert au sunitinib.

Au total, 255 patients ont reçu du sunitinib dans la phase de traitement en ouvert de l’étude, y compris 99 patients initialement traités par placebo.

Les analyses des paramètres primaires et secondaires dans la phase ouverte de l’étude ont confirmé les résultats obtenus au moment de l’analyse intermédiaire, comme le montre le tableau 2:

Tableau 2. Résumé GIST des paramètres d’efficacité (population ITT)

Traitement à double insu a

Médiane (IC à 95%)

Taux de dangerosité

Traitement de groupe croisé avec placebo b

Endpoint

Sutent

Placebo

(IC à 95%)

valeur p

Primaire

TTP (semaines)

Intérimaire

27,3 (16,0, 32,1)

6,4 (4,4, 10,0)

0,329 (0,233, 0,466)

<0,001

Final

26,6 (16,0, 32,1)

6,4 (4,4, 10,0)

0,339 (0,244, 0,472)

<0,001

10,4 (4,3, 22,0)

Secondaire

PFS (semaines) c

Intérimaire

24,1 (11,1, 28,3)

6,0 (4,4, 9,9)

0,333 (0,238, 0,467)

<0,001

Final

22,9 (10,9, 28,0)

6,0 (4,4, 9,7)

0,347 (0,253, 0,475)

<0,001

ORR (%) d

Intérimaire

6,8 (3,7, 11,1)

0 (-)

N / A

0,006

Final

6,6 (3,8, 10,5)

0 (-)

N / A

0,004

10,1 (5,0, 17,8)

OS (semaines) e

Intérimaire

0,491 (0,290, 0,831)

0,007

Final

72,7 (61,3, 83,0)

64,9 (45,7, 96,0)

0,876 (0,679, 1,129)

0.306

Abréviations: CI = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter; NA = non applicable; ORR = taux de réponse objective; OS = survie globale; PFS = survie sans progression; TTP = progression du temps à la tumeur.

a Les résultats du traitement en double aveugle proviennent de la population ITT et utilisent la mesure du radiologue central, selon le cas.

b Résultats d’efficacité pour les 99 sujets qui ont passé du placebo à Sutent après la levée de l’insu. La ligne de base a été réinitialisée à l’étape de cross-over et les analyses d’efficacité ont été basées sur l’évaluation des investigateurs.

c Les numéros de PFS provisoires ont été mis à jour en fonction d’un recalcul des données d’origine.

d Les résultats pour l’ORR sont donnés en pourcentage de sujets avec une réponse confirmée avec l’IC à 95%.

e Médiane non atteinte parce que les données n’étaient pas encore matures.

Médiane OS dans la population ITT était 72,7 semaines et 64,9 semaines (HR: 0,876, IC 95%: 0,679, 1,129, p = 0,306), dans les bras sunitinib et placebo, respectivement. Dans cette analyse, le groupe placebo incluait les patients randomisés sous placebo qui ont ensuite reçu un traitement ouvert au sunitinib.

Carcinome rénal métastatique naïf au traitement

Une étude internationale randomisée, multicentrique de phase 3 évaluant l’efficacité et la tolérance du sunitinib par rapport à l’IFN-α chez des patients MRCC naïfs de traitement a été menée. Sept cent cinquante patients ont été randomisés 1: 1 aux bras de traitement; ils ont reçu un traitement au sunitinib par cycles répétés de 6 semaines, consistant en 4 semaines d’administration orale quotidienne de 50 mg suivies de 2 semaines de repos (annexe 4/2), ou IFN-α, administré par injection sous-cutanée de 3 millions d’unités (MU) la première semaine, 6 MU la deuxième semaine, et 9 MU la troisième semaine et par la suite, 3 jours non consécutifs chaque semaine.

La durée médiane du traitement était de 11,1 mois (extrêmes: 0,4-46,1) pour le traitement par sunitinib et de 4,1 mois (extrêmes: 0,1-45,6) pour le traitement par IFN-α. Des effets indésirables graves liés au traitement ont été rapportés chez 23,7% des patients sous sunitinib et chez 6,9% des patients sous IFN-α. Cependant, les taux d’abandon dus aux effets indésirables étaient de 20% pour le sunitinib et de 23% pour l’IFN-α. Des interruptions de dose sont survenues chez 202 patients (54%) sous sunitinib et chez 141 patients (39%) sous IFN-α. Des réductions de dose sont survenues chez 194 patients (52%) sous sunitinib et chez 98 patients (27%) sous IFN-α. Les patients ont été traités jusqu’à la progression de la maladie ou le retrait de l’étude. Le paramètre principal d’efficacité était la SSP. Une analyse intermédiaire prévue a montré un avantage statistiquement significatif pour le sunitinib par rapport à l’IFN-α, dans cette étude, la SSP médiane pour le groupe traité par sunitinib était de 47,3 semaines, comparé à 22,0 semaines pour le groupe traité par IFN-α; le HR était de 0,415 (IC à 95%: 0,320, 0,539, valeur de p <0,001). Les autres paramètres comprennent ORR, OS et sécurité. L’évaluation radiologique de base a été interrompue après l’atteinte du critère principal. À l’analyse finale, l’ORR déterminé par l’évaluation de l’investigateur était de 46% (IC 95%: 41%, 51%) pour le groupe sunitinib et de 12,0% (IC 95%: 9%, 16%) pour l’IFN-α bras (p <0,001).

Le traitement par sunitinib était associé à une survie plus longue par rapport à l’IFN-α. La SG médiane était de 114,6 semaines pour le groupe sunitinib (IC à 95%: 100,1, 142,9) et de 94,9 semaines pour le groupe IFN-α (IC à 95%: 77,7, 117,0) avec un hazard ratio de 0,821 (IC à 95%: 0,673, 1,001, p = 0,0510 par log-rank non stratifié).

La SSP globale et la SG, observées dans la population en ITT, telles que déterminées par l’évaluation de laboratoire de radiologie de base, sont résumées dans le Tableau 3.

Tableau 3. Résumé des points d’efficacité du CCRm sans traitement (population ITT)

Résumé de la survie sans progression

Sunitinib

(N = 375)

IFN-α

(N = 375)

Le sujet n’a pas progressé ou n’est pas mort [n (%)]

161 (42,9)

176 (46,9)

Sujet observé ayant progressé ou décédé [n (%)]

214 (57,1)

199 (53,1)

PFS (semaines)

Quartile (IC à 95%)

25%

22,7 (18,0, 34,0)

10,0 (7,3, 10,3)

50%

48,3 (46,4, 58,3)

22,1 (17,1, 24,0)

75%

84,3 (72,9, 95,1)

58,1 (45,6, 82,1)

Analyse non stratifiée

Rapport de risque (sunitinib versus IFN-α)

0.5268

IC à 95% pour le rapport de risque

(0,4316, 0,6430)

valeur p

<0.0001

Résumé de la survie globale

Sujet non connu pour être mort [n (%)]

185 (49,3)

175 (46,7)

Sujet observé mort [n (%)]

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (semaines)

Quartile (IC à 95%)

25%

56,6 (48,7, 68,4)

41,7 (32,6, 51,6)

50%

114,6 (100,1, 142,9)

94,9 (77,7, 117,0)

75%

NA (NA, NA)

NA (NA, NA)

Analyse non stratifiée

Rapport de risque (sunitinib versus IFN-α)

0.8209

IC à 95% pour le rapport de risque

(0.6730, 1.0013)

valeur p

0.0510

Abréviations: CI = intervalle de confiance; INF-α = interféron alfa; ITT = intention de traiter; N = nombre de patients; NA = non applicable; OS = survie globale; PFS = survie sans progression.

a À partir d’un test de log-rank bilatéral.

Carcinome rénal métastatique réfractaire à la cytokine

Une étude de phase 2 sur le sunitinib a été menée chez des patients réfractaires à une cytokine antérieure avec interleukine-2 ou IFN-α. Soixante-trois patients ont reçu une dose initiale de 50 mg de sunitinib par voie orale, une fois par jour pendant 4 semaines consécutives suivies d’une période de repos de 2 semaines, pour constituer un cycle complet de 6 semaines (Annexe 4/2). Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était le TRG, fondé sur les critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST).

Dans cette étude, le taux de réponse objective était de 36,5% (IC à 95%: 24,7%, 49,6%) et le TTP médian était de 37,7 semaines (IC à 95%: 24,0, 46,4).

Une étude multicentrique de confirmation , ouverte et multicentrique évaluant l’efficacité et l’innocuité du sunitinib a été menée chez des patients atteints d’un MRCC qui étaient réfractaires à un traitement antérieur aux cytokines . Cent 6 patients ont reçu au moins une dose de 50 mg de sunitinib dans le calendrier 4/2 .

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de cette étude était l’ORR. Les critères d’évaluation secondaires comprenaient le TTP, la durée de la réponse (DR) et l’OS.

Dans cette étude, l’ORR était de 35,8% (IC à 95%: 26,8%, 47,5%). La médiane DR et OS n’avait pas encore été atteinte.

Tumeurs neuroendocrines pancréatiques

Une étude de phase 2 ouverte et multicentrique a évalué l’efficacité et l’innocuité du sunitinib 50 mg un seul jour par jour sur le schéma 4/2 chez les patients atteints de pNET non résécable. Dans une cohorte de tumeurs des cellules des îlots pancréatiques de 66 patients, le critère de jugement principal était de 17%.

Une étude pivotale de phase 3, multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo portant sur le sunitinib en monothérapie a été menée chez des patients atteints de pNET non résécable.

Les patients étaient tenus d’avoir une progression documentée, basée sur RECIST, au cours des 12 mois précédents et ont été randomisés (1: 1) pour recevoir 37,5 mg de sunitinib une fois par jour sans période de repos programmée (N = 86) ou un placebo (N = 85) .

L’objectif principal était de comparer la SSP chez les patients recevant le sunitinib par rapport aux patients recevant le placebo. Les autres paramètres comprenaient le système d’exploitation, les ORR, les PRO et la sécurité.

Les données démographiques étaient comparables entre les groupes sunitinib et placebo. De plus, 49% des patients sous sunitinib présentaient des tumeurs non fonctionnelles contre 52% des patients sous placebo et 92% des patients des deux bras avaient des métastases hépatiques.

L’utilisation d’analogues de la somatostatine a été autorisée dans l’étude.

Un total de 66% des patients sous sunitinib ont reçu un traitement systémique antérieur contre 72% des patients sous placebo. De plus, 24% des patients sous sunitinib ont reçu des analogues de la somatostatine contre 22% des patients sous placebo.

Un avantage cliniquement significatif de la SSP évaluée par le chercheur pour le sunitinib par rapport au placebo a été observé. La SSP médiane était de 11,4 mois pour le groupe sunitinib comparé à 5,5 mois pour le groupe placebo [hazard ratio: 0,418 (IC à 95%: 0,263, 0,662), p-value = 0,0001]; Des résultats similaires ont été observés lorsque des évaluations de réponse tumorale basées sur l’application de RECIST aux mesures tumorales de l’investigateur ont été utilisées pour déterminer la progression de la maladie, comme le montre le Tableau 4. Un hazard ratio favorisant le sunitinib a été observé dans tous les sous-groupes. nombre de thérapies systémiques antérieures. Un total de 29 patients dans le bras sunitinib et 24 dans le bras placebo n’avaient reçu aucun traitement systémique préalable; Parmi ces patients, le rapport de risque pour la SSP était de 0,365 (IC à 95%: 0,156, 0,857), p = 0,0156. De même, parmi 57 patients dans le groupe sunitinib (dont 28 avec 1 traitement systémique antérieur et 29 avec 2 ou plusieurs traitements systémiques antérieurs) et 61 patients dans le bras placebo (dont 25 avec 1 traitement systémique antérieur et 36 avec 2 ou plus antisystémique systémique). thérapies), le rapport de risque pour la SSP était de 0,456 (IC à 95%: 0,264, 0,787), p = 0,0036.

Une analyse de sensibilité de la SSP a été menée lorsque la progression était basée sur les mesures tumorales rapportées par l’investigateur et que tous les sujets censurés pour des raisons autres que la fin de l’étude étaient traités comme des événements de PFS. Cette analyse fournit une estimation prudente de l’effet du traitement par le sunitinib et étaye l’analyse primaire, démontrant un rapport de risque de 0,507 (IC à 95%: 0,350, 0,733), p = 0,000193. L’étude pivot dans le NET pancréatique a été interrompue prématurément sur la recommandation d’un comité indépendant de surveillance des médicaments et le critère principal était basé sur l’évaluation de l’investigateur, les deux pouvant avoir affecté les estimations de l’effet du traitement.

Afin d’écarter le biais dans l’évaluation de la SSP par les investigateurs, un BICR des scans a été effectué; cet examen a appuyé l’évaluation de l’investigateur, comme le montre le tableau 4.

Tableau 4 – Résultats d’efficacité de pNET de l’étude de phase 3

Paramètre d’efficacité

Sutent

(N = 86)

Placebo

(N = 85)

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

valeur p

Survie sans progression [médiane, mois (IC de 95%)] selon l’évaluation de l’investigateur

11,4

(7.4, 19.8)

5.5

(3.6, 7.4)

0.418

(0,263, 0,662)

0,0001 a

Survie sans progression [médiane, mois (IC de 95%)] par évaluation de la réponse tumorale dérivée basée sur l’application de RECIST aux évaluations tumorales de l’investigateur

12,6

(7.4, 16.9)

5.4

(3,5, 6,0)

0.401

(0,252, 0,640)

0,000066 a

Survie sans progression [médiane, mois (IC de 95%)] par examen central indépendant et aveugle des évaluations tumorales

12,6

(11.1, 20.6)

5,8

(3.8, 7.2)

0.315

(0,181, 0,546)

0,000015 a

Survie globale [5 ans de suivi] [médiane, mois (IC 95%)]

38,6

(25,6, 56,4)

29,1

(16.4, 36.8)

0,730

(0,504, 1,057)

0,0940 a

Taux de réponse objective [%, (IC 95%)]

9.3

(3.2, 15.4)

0

N / A

0,0066 b

Abréviations: CI = intervalle de confiance; N = nombre de patients; NA = non applicable; pNET = tumeurs neuroendocrines pancréatiques; RECIST = critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides.

un test de log-rank bilatéral non stratifié

b Test exact de Fisher

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP dans l’étude de phase 3 pNET

Abréviations: CI = intervalle de confiance; N = nombre de patients; PFS = survie sans progression; pNET = tumeurs neuroendocrines pancréatiques.

Les données OS n’étaient pas matures au moment de la fermeture de l’étude [20,6 mois (IC 95%: 20,6, NR) pour le groupe sunitinib comparé au NR (IC 95%: 15,5, NR) pour le groupe placebo, rapport de risque: 0,409 ( IC à 95%: 0,187, 0,894), valeur p = 0,0204]. Il y a eu 9 décès dans le bras sunitinib et 21 décès dans le bras placebo.

Au cours de la progression de la maladie, les patients ont été libérés et les patients recevant le placebo ont eu accès au sunitinib en ouvert dans une étude d’extension séparée. À la suite de la fermeture de l’étude, les patients restants ont été libérés et ont eu accès au sunitinib en ouvert dans le cadre d’une étude d’extension. Un total de 59 patients sur 85 (69,4%) du bras placebo ont franchi le sunitinib en ouvert après la progression de la maladie ou la levée de l’insu à la fermeture de l’étude. OS observé après 5 ans de suivi dans l’étude d’extension a montré un rapport de risque de 0,730 (IC à 95%: 0,504, 1,057).

Les résultats du questionnaire de l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer sur la qualité de vie (EORTC QLQ-C30) ont montré que la qualité de vie globale liée à la santé et les 5 domaines fonctionnels (physique, rôle, cognitif, émotionnel et social) étaient maintenu pour les patients sous sunitinib comparativement au placebo avec des effets symptomatiques indésirables limités.

Une étude de phase 4 multinationale, multicentrique, à un seul bras, en ouvert, évaluant l’efficacité et l’innocuité du sunitinib a été menée chez des patients présentant un pNET progressif, avancé / métastatique, bien différencié et non résécable.

Cent six patients (61 patients dans la cohorte naïve de traitement et 45 patients de la dernière cohorte) ont reçu un traitement par sunitinib par voie orale à raison de 37,5 mg une fois par jour selon un schéma posologique quotidien continu (DC).

La SSP médiane évaluée par l’investigateur était de 13,2 mois, à la fois dans la population globale (IC à 95%: 10,9, 16,7) et dans la cohorte naïve de traitement (IC à 95%: 7,4, 16,8).

Population pédiatrique

L’expérience sur l’utilisation du sunitinib chez les patients pédiatriques est limitée (voir rubrique 4.2).

Une étude de phase 1 sur l’augmentation de la dose de sunitinib administrée par voie orale a été menée chez des enfants et des jeunes adultes (âgés de 2 à 21 ans) atteints de tumeurs solides réfractaires, dont la majorité avaient reçu un diagnostic primaire de tumeur cérébrale. Une cardiotoxicité limitant la dose a été observée dans la première partie de l’étude qui a donc été modifiée pour exclure les patients ayant déjà été exposés à des thérapies potentiellement cardiotoxiques (y compris les anthracyclines) ou à un rayonnement cardiaque. Dans la deuxième partie de l’étude, incluant des patients ayant déjà reçu un traitement anticancéreux, mais sans facteur de risque de toxicité cardiaque, le sunitinib était généralement tolérable et cliniquement gérable à la dose de 15 mg / m 2 / jour selon le calendrier 4/2. Aucun des sujets n’a obtenu de réponse complète ou de réponse partielle. Une maladie stable a été observée chez 6 patients (17%). Un patient atteint de GIST a été recruté à la dose de 15 mg / m 2 sans preuve de bénéfice. Les effets indésirables observés étaient globalement similaires à ceux observés chez l’adulte (voir rubrique 4.8).

Une analyse pharmacocinétique et pharmacocinétique de population a été menée dans le but d’extrapoler la pharmacocinétique et les principaux critères d’innocuité et d’efficacité du sunitinib chez les patients pédiatriques atteints de GIST (âge: 6-17 ans). Cette analyse était basée sur des données recueillies auprès d’adultes atteints de GIST ou de tumeurs solides et de patients pédiatriques atteints de tumeurs solides. Sur la base des analyses de modélisation, l’âge plus jeune et la taille corporelle inférieure ne semblent pas affecter négativement les réponses d’innocuité et d’efficacité aux expositions plasmatiques au sunitinib. Le bénéfice / risque du sunitinib n’a pas semblé être affecté négativement par un âge plus jeune ou une taille corporelle plus faible, et a été principalement influencé par son exposition plasmatique.

Sur la base des résultats de la simulation d’essai pharmacocinétique, d’innocuité et d’efficacité, une dose initiale d’environ 25 mg / m 2 / jour sur le schéma 4/2 chez les patients pédiatriques atteints de GIST (âgés de 6-11 et 12-17 ans) devrait fournir des expositions plasmatiques comparables au sunitinib, puis l’innocuité et l’efficacité chez les patients adultes atteints de GIST traités à raison de 50 mg / jour selon le schéma 4/2.

L’Agence européenne des médicaments (EMA) a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Sutent dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique des GIST (voir rubrique 4.2).

L’EMA a renoncé à soumettre les résultats d’études avec Sutent dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du carcinome rénal et du bassin rénal (à l’exclusion du néphroblastome, néphroblastomatose, sarcome à cellules claires, néphromes mésoblastiques, carcinome rénal et tumeur rhabdoïde de le rein) (voir rubrique 4.2).

L’EMA a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec Sutent dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement des tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques (à l’exclusion du neuroblastome, du neuroganglioblastome et du phéochromocytome) (voir rubrique 4.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du sunitinib a été évaluée chez 135 volontaires sains et 266 patients atteints de tumeurs solides. La pharmacocinétique était similaire dans toutes les populations de tumeurs solides testées et chez des volontaires sains.

Dans les plages de dosage de 25 à 100 mg, l’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) et la Cmax augmentent proportionnellement à la dose. Avec l’administration quotidienne répétée, le sunitinib s’accumule de 3 à 4 fois et son principal métabolite actif s’accumule de 7 à 10 fois. Les concentrations à l’état d’équilibre du sunitinib et de son principal métabolite actif sont atteintes en 10 à 14 jours. Au jour 14, les concentrations plasmatiques combinées de sunitinib et de son métabolite actif sont de 62,9-101 ng / ml, qui sont des concentrations cibles prédites à partir de données précliniques pour inhiber la phosphorylation du récepteur in vitro et entraîner une réduction de la croissance tumorale in vivo . Le principal métabolite actif comprend 23% à 37% de l’exposition totale. On n’observe aucun changement significatif dans la pharmacocinétique du sunitinib ou du métabolite actif primaire avec l’administration quotidienne répétée ou avec des cycles répétés dans les schémas posologiques testés.

Absorption

Après l’administration orale de sunitinib, les Cmax sont généralement observés de 6 à 12 heures avant la concentration maximale (t max ) après l’administration.

La nourriture n’a aucun effet sur la biodisponibilité du sunitinib .

Distribution

In vitro , la liaison du sunitinib et de son principal métabolite actif à la protéine plasmatique humaine était respectivement de 95% et 90%, sans dépendance apparente de la concentration. Le volume apparent de distribution (V d ) du sunitinib était important, 2230 L, indiquant une distribution dans les tissus.

Interactions métaboliques

Les valeurs de Ki in vitro calculées pour tous les isoformes du cytochrome P450 (CYP) testés (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 et CYP4A9 / 11) ont indiqué que le sunitinib et son principal métabolite actif sont il est peu probable que le métabolisme, à un degré cliniquement pertinent, induise d’autres substances actives pouvant être métabolisées par ces enzymes.

Biotransformation

Le sunitinib est principalement métabolisé par le CYP3A4, l’isoforme du CYP qui produit son principal métabolite actif, le deséthylsinitinib, qui est ensuite métabolisé par la même isoenzyme.

L’administration concomitante de sunitinib et d’inducteurs ou d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée car les concentrations plasmatiques du sunitinib peuvent être altérées (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Élimination

L’excrétion se fait principalement par les fèces (61%), l’élimination rénale de la substance active inchangée et de ses métabolites représentant 16% de la dose administrée. Le sunitinib et son principal métabolite actif étaient les principaux composés identifiés dans le plasma, l’urine et les fèces, représentant respectivement 91,5%, 86,4% et 73,8% de la radioactivité dans les échantillons regroupés. Des métabolites mineurs ont été identifiés dans les urines et les fèces, mais ils n’ont généralement pas été retrouvés dans le plasma. La clairance orale totale (CL / F) était de 34 à 62 L / h. Après administration orale chez des volontaires sains, les demi-vies d’élimination du sunitinib et de son principal métabolite actif du déséthyl sont d’environ 40-60 heures et 80-110 heures, respectivement.

Co-administration avec des médicaments inhibiteurs de la BCRP

In vitro , le sunitinib est un substrat du transporteur d’efflux BCRP. Dans l’étude A6181038, l’administration concomitante de géfitinib, un inhibiteur de la BCRP, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la C max et l’AUC du sunitinib ou du médicament total (sunitinib + métabolite) (voir rubrique 4.5). Cette étude était une étude multicentrique, en phase ouverte, de phase 1/2, examinant l’innocuité et la tolérabilité, la dose maximale tolérée et l’activité antitumorale du sunitinib en association avec le géfitinib chez des sujets atteints d’un MRCC. La pharmacocinétique du géfitinib (250 mg par jour) et du sunitinib (37,5 mg [Cohorte 1, n = 4] ou 50 mg [Cohorte 2, n = 7] par jour pendant 4 semaines, suivies de 2 semaines de repos) -administré a été évalué comme un objectif d’étude secondaire. Les changements dans les paramètres pharmacocinétiques du sunitinib n’ont eu aucune signification clinique et n’ont indiqué aucune interaction médicamenteuse; Cependant, compte tenu du nombre relativement faible de sujets (N = 7 + 4) et de la variabilité modérée à élevée des paramètres pharmacocinétiques, il convient de faire preuve de prudence lors de l’interprétation des résultats d’interactions pharmacocinétiques de cette étude.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Le sunitinib et son principal métabolite sont principalement métabolisés par le foie. Les expositions systémiques après une dose unique de sunitinib étaient similaires chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classe A et B de Child-Pugh) par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Sutent n’a pas été étudié chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh Classe C).

Les études chez les patients cancéreux ont exclu les patients avec ALT ou AST> 2,5 x LSN (limite supérieure de la normale) ou> 5,0 x LSN si elles sont dues à des métastases hépatiques.

Insuffisance rénale

Les analyses de pharmacocinétique de population ont indiqué que la clairance apparente du sunitinib (CL / F) n’était pas affectée par la clairance de la créatinine (CrCl) dans la plage évaluée (42-347 ml / min).

Les expositions systémiques après une dose unique de sunitinib étaient similaires chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CrCl r <30 ml / min) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (CrCl> 80 ml / min). Bien que le sunitinib et son principal métabolite n’aient pas été éliminés par hémodialyse chez les sujets atteints d’IRT, les expositions systémiques totales étaient inférieures de 47% pour le sunitinib et de 31% pour son principal métabolite comparativement aux sujets ayant une fonction rénale normale.

Poids, état de performance

Les analyses pharmacocinétiques de population des données démographiques indiquent qu’aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire pour le contrôle du poids ou du statut de performance du Groupe coopératif d’oncologie de l’Est (ECOG).

Le genre

Les données disponibles indiquent que les femmes pourraient avoir une clairance apparente (CL / F) du sunitinib inférieure d’environ 30% à celle des hommes: cette différence ne nécessite toutefois pas d’ajustement de la dose initiale.

Population pédiatrique

L’expérience sur l’utilisation du sunitinib chez les patients pédiatriques est limitée (voir rubrique 4.2). Les analyses pharmacocinétiques de population d’un ensemble de données regroupant des patients adultes atteints de GIST et de tumeurs solides et des patients pédiatriques atteints de tumeurs solides ont été achevés. Des analyses de modélisation covariable par paliers ont été effectuées pour évaluer l’effet de l’âge et de la taille corporelle (poids corporel total ou surface corporelle) ainsi que d’autres covariables sur les paramètres pharmacocinétiques importants du sunitinib et de son métabolite actif. Parmi les covariables liées à l’âge et à la taille corporelle testées, l’âge était une covariable significative de la clairance apparente du sunitinib (plus l’âge du patient pédiatrique est jeune, plus la clairance apparente est faible). De même, la surface corporelle était une covariable significative de la clairance apparente du métabolite actif (plus la surface corporelle est basse, plus la clairance apparente est faible). Sur la base des résultats finaux de la simulation du modèle PK, en tenant compte de tous les effets covariables, une dose de 25 mg / m 2 / jour de sunitinib chez les patients pédiatriques (âges: 6-11 et 12-17 ans) avec GIST devrait atteindre exposition plasmatique au sunitinib comparable à celle observée chez les patients adultes atteints de GIST traités à raison de 50 mg / jour, à l’annexe 4/2.

5.3 Données de sécurité précliniques

Lors d’études de toxicité à doses répétées menées chez le rat et le singe pendant une période de 9 mois, les principaux effets sur les organes cibles ont été identifiés dans le tractus gastro-intestinal (vomissements et diarrhée chez le singe); glande surrénale (congestion corticale et / ou hémorragie chez le rat et le singe, avec nécrose suivie d’une fibrose chez le rat); système hémolympphopoïétique (hypocellularité du lendemain matin et déplétion lymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques); pancréas exocrine (dégranulation des cellules acineuses avec nécrose monocellulaire); glande salivaire (hypertrophie acineuse); articulation osseuse (épaississement de la plaque de croissance); utérus (atrophie); et ovaires (diminution du développement folliculaire). Tous les résultats sont survenus à des niveaux d’exposition plasmatique au sunitinib cliniquement pertinents. Les effets additionnels observés dans d’autres études comprenaient: l’allongement de l’intervalle QTc, la réduction de la FEVG et l’atrophie tubulaire testiculaire, l’augmentation des cellules mésangiales dans le rein, l’hémorragie du tractus gastro-intestinal et de la muqueuse buccale et l’hypertrophie des cellules antéhypophysaires. Les modifications de l’utérus (atrophie endométriale) et de la plaque de croissance osseuse (épaississement physique ou dysplasie du cartilage) seraient liées à l’action pharmacologique du sunitinib. La plupart de ces résultats étaient réversibles après 2 à 6 semaines sans traitement.

Génotoxicité

Le potentiel génotoxique du sunitinib a été évalué in vitro et in vivo . Le sunitinib n’était pas mutagène chez les bactéries en utilisant l’activation métabolique fournie par le foie de rat. Le sunitinib n’a pas induit d’aberrations chromosomiques structurales dans les cellules lymphocytaires du sang périphérique humain in vitro. Polyploïdie (aberrations chromosomiques numériques) a été observée dans les lymphocytes du sang périphérique humain in vitro , à la fois en présence et en absence d’activation métabolique. Le sunitinib n’était pas clastogène dans la moelle osseuse du rat in vivo. Le principal métabolite actif n’a pas été évalué pour son potentiel génotoxique.

Cancérogénicité

Dans une étude de détermination de l’intervalle posologique par gavage oral (0, 10, 25, 75 ou 200 mg / kg / jour) avec des doses quotidiennes continues chez des souris transgéniques rasH2, on a observé un carcinome et une hyperplasie des glandes de Brunner du duodénum. à la dose la plus élevée (200 mg / kg / jour) testée.

Une étude de cancérogénicité par gavage oral de 6 mois (0, 8, 25, 75 [réduit à 50] mg / kg / jour), avec une administration quotidienne, a été réalisée chez des souris transgéniques rasH2. Des carcinomes gastroduodénaux, une incidence accrue d’hémangiosarcomes de fond et / ou une hyperplasie de la muqueuse gastrique ont été observés à des doses ≥ 25 mg / kg / jour après un ou six mois (≥ 7,3 fois l’ASC chez les patients recevant la dose quotidienne recommandée [ RDD]).

Dans une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat (0, 0,33, 1 ou 3 mg / kg / jour), l’administration de sunitinib dans des cycles de 28 jours suivis de périodes sans posologie de 7 jours a entraîné une augmentation de l’incidence des phéochromocytomes et hyperplasie dans la médullosurrénale de rats mâles recevant 3 mg / kg / jour après> 1 an d’administration (≥ 7,8 fois l’ASC observée chez les patients ayant reçu le DDR). Le carcinome des glandes de Brunner s’est produit dans le duodénum à ≥ 1 mg / kg / jour chez les femelles et à 3 mg / kg / jour chez les mâles et l’hyperplasie des cellules muqueuses était manifeste dans l’estomac glandulaire à 3 mg / kg / jour chez les mâles. à ≥ 0,9, 7,8 et 7,8 fois l’ASC chez les patients ayant reçu le RDD, respectivement. La pertinence pour les humains des découvertes néoplasiques observées dans les études sur la carcinogénicité chez la souris (rasH2 transgénique) et chez le rat avec le traitement par sunitinib n’est pas claire.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine n’a été observé dans les études de toxicité pour la reproduction. Cependant, dans des études de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe, des effets sur la fertilité féminine ont été observés: atrésie folliculaire, dégénérescence des corps jaunes, changements endométriaux de l’utérus et diminution du poids utérin et ovarien à des niveaux d’exposition systémique cliniquement significatifs. . Des effets sur la fertilité masculine chez le rat ont été observés sous forme d’atrophie tubulaire dans les testicules, de réduction des spermatozoïdes dans les épididymes et d’appauvrissement colloïdal dans la prostate et les vésicules séminales à des niveaux d’exposition plasmatique 25 fois plus élevés chez l’homme.

Chez les rats, la mortalité embryo-fœtale était significative: réduction significative du nombre de fœtus vivants, nombre accru de résorptions, augmentation des pertes post-transplantation et perte totale de portée chez 8 femelles gravides sur 28, 5,5 fois l’exposition systémique chez l’humain. Chez le lapin, la réduction du poids de l’utérus gravide et du nombre de fœtus vivants était due à une augmentation du nombre de résorptions, à une augmentation de la perte post-transplantation et à une perte complète de litière chez quatre femmes enceintes sur six. Le traitement au sunitinib chez le rat pendant l’organogenèse a entraîné des effets sur le développement à ≥ 5 mg / kg / jour d’une augmentation de l’incidence des malformations squelettiques du fœtus, principalement caractérisée par une ossification retardée des vertèbres thoraciques / lombaires et une exposition plasmatique à 5,5 fois l’exposition systémique chez l’humain. . Chez le lapin, les effets sur le développement ont consisté en une augmentation de l’incidence des fentes labiopalatines à des niveaux d’exposition plasmatiques approximativement égaux à ceux observés en clinique, fente labiale et fente palatine à des niveaux d’exposition plasmatique 2,7 fois plus élevés que chez les humains.

Le sunitinib (0,3, 1,0, 3,0 mg / kg / jour) a été évalué dans le cadre d’une étude sur le développement pré- et postnatal chez des rates gravides. Les gains de poids maternel ont été réduits pendant la gestation et l’allaitement à ≥ 1 mg / kg / jour mais aucune toxicité maternelle n’a été observée jusqu’à 3 mg / kg / jour (estimation de l’exposition ≥ 2,3 fois l’ASC chez les patients). Des poids corporels diminués de la progéniture ont été observés pendant les périodes de pré-sevrage et post-sevrage à 3 mg / kg / jour. Aucune toxicité de développement n’a été observée à la dose de 1 mg / kg / jour (exposition approximative ≥ 0,9 fois l’ASC observée chez les patients recevant le DDR).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

12,5 mg de gélules

Contenu de la capsule

Mannitol (E421)

Croscarmellose sodique

Povidone (K-25)

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Oxyde de fer rouge (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Encre à imprimer

Gomme laque

Propylène glycol

Hydroxyde de sodium

Povidone

Dioxyde de titane (E171)

25 mg de gélules

Contenu de la capsule

Mannitol (E421)

Croscarmellose sodique

Povidone (K-25)

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Oxyde de fer rouge (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer noir (E172)

Encre à imprimer

Gomme laque

Propylène glycol

Hydroxyde de sodium

Povidone

Dioxyde de titane (E171)

37,5 mg de gélules

Contenu de la capsule

Mannitol (E421)

Croscarmellose sodique

Povidone (K-25)

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Encre à imprimer

Gomme laque

Propylène glycol

L’hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E172)

50 mg de gélules

Contenu de la capsule

Mannitol (E421)

Croscarmellose sodique

Povidone (K-25)

Stéarate de magnésium

Capsule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer noir (E172)

Encre à imprimer

Gomme laque

Propylène glycol

Hydroxyde de sodium

Povidone

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (HDPE) avec une fermeture en polypropylène contenant 30 gélules.

Poly (chlorotrifluoroéthylène) / PVC transparent perforé à la dose unitaire blister avec une feuille d’aluminium enduit de laque de thermoscellage contenant 28 x 1 gélules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Sutent 12,5 mg gélules

EU / 1/06/347/001

EU / 1/06/347/004

Sutent 25 mg gélules

EU / 1/06/347/002

EU / 1/06/347/005

Sutent 37,5 mg gélules

EU / 1/06/347/007

EU / 1/06/347/008

Sutent 50 mg gélules

EU / 1/06/347/003

EU / 1/06/347/006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19 juillet 2006

Date du dernier renouvellement: 9 novembre 2016

10. Date de révision du texte

02/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Réf: ST 33