Sustiva 50 mg gélules


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1. Nom du médicament

SUSTIVA 50 mg gélules

SUSTIVA 100 mg gélules

SUSTIVA 200 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

SUSTIVA 50 mg gélules

Chaque gélule contient 50 mg d’éfavirenz.

Excipient à effet connu

Chaque gélule contient 28,5 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

SUSTIVA 100 mg gélules

Chaque gélule contient 100 mg d’éfavirenz.

Excipient à effet connu

Chaque gélule contient 57,0 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

SUSTIVA 200 mg gélules

Chaque gélule contient 200 mg d’éfavirenz.

Excipient à effet connu

Chaque gélule contient 114,0 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

SUSTIVA 50 mg gélules

Jaune foncé et blanc, imprimé avec “SUSTIVA” sur le bonnet jaune foncé et “50 mg” sur le corps blanc.

SUSTIVA 100 mg gélules

Blanc, imprimé avec “SUSTIVA” sur le corps et “100 mg” sur le bouchon.

SUSTIVA 200 mg gélules

Jaune foncé, imprimé avec “SUSTIVA” sur le corps et “200 mg” sur le bouchon.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

SUSTIVA est indiqué dans le traitement par association antivirale d’adultes, d’adolescents et d’enfants âgés de 3 mois et plus, infectés par le virus de l’immunodéficience humaine 1 (VIH-1) et pesant au moins 3,5 kg.

SUSTIVA n’a pas été suffisamment étudié chez les patients présentant une maladie à VIH avancée, à savoir chez les patients ayant un nombre de CD4 <50 cellules / mm 3 , ou après échec d’un traitement contenant des inhibiteurs de protéase (IP). Bien que la résistance croisée de l’éfavirenz avec les IP n’ait pas été documentée, il n’existe actuellement pas suffisamment de données sur l’efficacité de l’utilisation subséquente de la polythérapie à base d’IP après l’échec des régimes contenant SUSTIVA.

Pour un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

L’éfavirenz doit être administré en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).

Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables du système nerveux, il est recommandé d’administrer un traitement au coucher (voir rubrique 4.8).

Adultes

La dose recommandée d’éfavirenz en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans IP (voir rubrique 4.5) est de 600 mg par voie orale, une fois par jour.

Ajustement de dose

Si l’éfavirenz est administré en concomitance avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d’éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par le voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie (voir rubrique 4.5).

Si l’éfavirenz est administré en concomitance avec la rifampicine à des patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la dose d’éfavirenz à 800 mg / jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Enfants et adolescents (de 3 mois à 17 ans)

La dose recommandée d’éfavirenz en association avec un IP et / ou un INTI chez les patients âgés de 3 mois à 17 ans est décrite dans le Tableau 1. Les gélules intactes d’éfavirenz doivent être administrées uniquement aux enfants capables d’avaler de façon fiable des gélules.

Tableau 1: Dose pédiatrique à administrer une fois par jour *

Poids

éfavirenz

Nombre de gélules ou de comprimés et force à administrer

kg

Dose (mg)

3,5 à <5

100

une capsule de 100 mg

De 5 à <7,5

150

une capsule de 100 mg + une capsule de 50 mg

7,5 à <15

200

une capsule de 200 mg

15 à <20

250

une capsule de 200 mg + une capsule de 50 mg

20 à <25

300

trois capsules de 100 mg

25 à <32,5

350

trois capsules de 100 mg + une capsule de 50 mg

32,5 à <40

400

deux capsules de 200 mg

≥ 40

600

un comprimé à 600 mg OU trois capsules à 200 mg

* Pour plus d’informations sur la biodisponibilité du contenu de la capsule mélangée à des véhicules destinés à l’alimentation, voir la rubrique 5.2.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale; toutefois, moins de 1% d’une dose d’éfavirenz est excrétée sous forme inchangée dans l’urine, de sorte que l’impact de l’insuffisance rénale sur l’élimination de l’éfavirenz doit être minime (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d’une maladie hépatique légère peuvent être traités avec leur dose normalement recommandée d’éfavirenz. Les patients doivent faire l’objet d’un suivi attentif en ce qui concerne les effets indésirables liés à la dose, en particulier les symptômes du système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’éfavirenz chez les enfants de moins de 3 mois ou pesant moins de 3,5 kg n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Il est recommandé de prendre l’éfavirenz à jeun. L’augmentation des concentrations d’éfavirenz observée après l’administration d’éfavirenz avec des aliments peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les patients qui ne peuvent pas avaler

Saupoudrer la capsule: pour les patients âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 3,5 kg qui ne peuvent pas avaler les gélules, le contenu de la gélule peut être administré avec une petite quantité d’aliments (voir rubrique 6.6). Aucun aliment supplémentaire ne doit être consommé jusqu’à 2 heures après l’administration de l’éfavirenz.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh) (voir rubrique 5.2).

Co-administration avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l’ergot (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine) car la compétition pour le CYP3A4 par l’éfavirenz pourrait entraîner une inhibition du métabolisme et créer le potentiel pour les effets indésirables graves et / ou potentiellement mortels [par exemple, arythmies cardiaques, sédation prolongée ou dépression respiratoire] (voir rubrique 4.5).

Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de l’éfavirenz (voir rubrique 4.5).

Patients avec:

– des antécédents familiaux de mort subite ou de prolongation congénitale de l’intervalle QTc sur des électrocardiogrammes, ou avec tout autre état clinique connu pour prolonger l’intervalle QTc.

– antécédents d’arythmies cardiaques symptomatiques ou d’une bradycardie cliniquement pertinente ou d’une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d’une réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche.

– des troubles sévères de l’équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Les patients prenant des médicaments qui sont connus pour prolonger l’intervalle QTc (proarrythmique).

Ces médicaments comprennent:

– antiarythmiques des classes IA et III,

– neuroleptiques, antidépresseurs,

– certains antibiotiques, y compris certains agents des classes suivantes: les macrolides, les fluoroquinolones, les antifongiques imidazole et triazole,

– certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),

– cisapride,

– Flécaïnide,

– certains antipaludéens,

– La méthadone.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’éfavirenz ne doit pas être utilisé comme un agent unique pour traiter le VIH ou être ajouté en tant qu’agent exclusif à un régime défaillant. Le virus résistant apparaît rapidement lorsque l’éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du ou des nouveaux agents antirétroviraux à utiliser en association avec l’éfavirenz doit tenir compte du potentiel de résistance croisée virale (voir rubrique 5.1).

L’administration concomitante d’éfavirenz et d’un comprimé à association fixe contenant de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil n’est pas recommandée, sauf en cas d’ajustement posologique (par exemple, avec la rifampicine).

L’utilisation concomitante d’extraits de Ginkgo biloba n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Lors de la prescription concomitante de médicaments et d’éfavirenz, les médecins doivent se reporter au résumé des caractéristiques du produit.

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Si un médicament antirétroviral est interrompu en raison d’une suspicion d’intolérance, il convient d’envisager sérieusement l’arrêt simultané de tous les médicaments antirétroviraux. Les médicaments antirétroviraux doivent être redémarrés en même temps lors de la résolution des symptômes d’intolérance. La monothérapie intermittente et la réintroduction séquentielle d’agents antirétroviraux ne sont pas recommandées en raison du potentiel accru de sélection du virus résistant.

Téméraire

Des éruptions cutanées légères à modérées ont été signalées dans des études cliniques sur l’éfavirenz et disparaissent habituellement avec la poursuite du traitement. Des antihistaminiques et / ou des corticostéroïdes appropriés peuvent améliorer la tolérabilité et accélérer la résolution des éruptions cutanées. Des éruptions cutanées sévères associées à des cloques, à une desquamation humide ou à des ulcérations ont été signalées chez moins de 1% des patients traités par l’éfavirenz. L’incidence de l’érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson était d’environ 0,1%. L’éfavirenz doit être arrêté chez les patients présentant des éruptions cutanées sévères associées à des cloques, une desquamation, une atteinte des muqueuses ou de la fièvre. Si le traitement par l’éfavirenz est interrompu, il faut également envisager d’interrompre le traitement par d’autres antirétroviraux afin d’éviter le développement d’un virus résistant (voir rubrique 4.8).

L’expérience avec l’éfavirenz chez les patients qui ont arrêté d’autres antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8). L’éfavirenz n’est pas recommandé chez les patients qui ont eu une réaction cutanée potentiellement mortelle (p. Ex. Syndrome de Stevens-Johnson) pendant qu’ils prennent un autre INNTI.

Symptômes psychiatriques

Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l’éfavirenz. Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques semblent être plus à risque de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, la dépression sévère était plus fréquente chez les personnes ayant des antécédents de dépression. Des cas de dépression sévère, de suicide par suicide, de délire, de comportement psychotique et de catatonie ont également été rapportés après la commercialisation. Les patients doivent être informés que s’ils présentent des symptômes tels qu’une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent immédiatement contacter leur médecin pour évaluer la possibilité que les symptômes soient liés à l’utilisation de l’éfavirenz et, le cas échéant, déterminer si les risques de la poursuite du traitement l’emportent sur les bénéfices (voir rubrique 4.8).

Symptômes du système nerveux

Des symptômes incluant, mais sans s’y limiter, des vertiges, de l’insomnie, de la somnolence, une altération de la concentration et des rêves anormaux sont fréquemment rapportés chez des patients recevant 600 mg d’éfavirenz par jour dans des études cliniques (voir rubrique 4.8). Les symptômes du système nerveux commencent habituellement au cours des premiers ou des deux premiers jours de traitement et disparaissent généralement après les deux ou quatre premières semaines. Les patients doivent être informés que s’ils se produisent, ces symptômes communs sont susceptibles de s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne sont pas prédictifs de l’apparition ultérieure de l’un des symptômes psychiatriques moins fréquents.

Saisies

Des convulsions ont été observées chez des patients adultes et pédiatriques recevant de l’éfavirenz, généralement en présence d’antécédents médicaux connus de convulsions. Les patients qui reçoivent des anticonvulsivants concomitants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter une surveillance périodique des taux plasmatiques. Dans une étude d’interaction médicamenteuse, les concentrations plasmatiques de carbamazépine étaient diminuées lorsque la carbamazépine était co-administrée avec l’éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents de convulsions.

Evénements hépatiques

Quelques cas d’insuffisance hépatique post-commercialisation ont été rapportés chez des patients sans maladie hépatique préexistante ou d’autres facteurs de risque identifiables (voir rubrique 4.8). La surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d’autres facteurs de risque.

QTc Prolongation

Un allongement de l’intervalle QTc a été observé avec l’utilisation de l’éfavirenz (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Envisager des alternatives à l’éfavirenz en cas d’administration concomitante avec un médicament présentant un risque connu de torsade de pointes ou être administré aux patients présentant un risque plus élevé de torsion de pointes.

Effet de la nourriture

L’administration d’éfavirenz avec des aliments peut augmenter l’exposition à l’éfavirenz (voir rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre l’éfavirenz à jeun, de préférence au coucher.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales, et la pneumonie causée par Pneumocystis jiroveci (anciennement connu sous le nom de Pneumocystis carinii ). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Poids et paramètres métaboliques

Le poids et les niveaux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticoïdes, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été signalés notamment chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au traitement antirétroviral (CHARIOT). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Populations spéciales

Maladie du foie

L’éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2) et n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée en raison de données insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme extensif de l’éfavirenz induit par le cytochrome P450 et de l’expérience clinique limitée chez les patients atteints d’hépatopathie chronique, l’éfavirenz doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique légère. Les patients doivent être surveillés attentivement pour les effets indésirables liés à la dose, en particulier les symptômes du système nerveux. Des tests de laboratoire doivent être effectués pour évaluer leur maladie hépatique à intervalles réguliers (voir rubrique 4.2).

L’innocuité et l’efficacité de l’éfavirenz n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants. Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique et traités par un traitement antirétroviral combiné présentent un risque accru de réactions indésirables hépatiques graves et potentiellement mortelles. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie ou d’élévation persistante des transaminases sériques à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale, il convient de soupeser le bénéfice du traitement continu par l’éfavirenz par rapport aux risques potentiels de toxicité hépatique importante. Chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

Chez les patients traités avec d’autres médicaments associés à une toxicité hépatique, la surveillance des enzymes hépatiques est également recommandée. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l’éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance rénale; toutefois, moins de 1% d’une dose d’éfavirenz est excrétée sous forme inchangée dans l’urine, de sorte que l’impact de l’insuffisance rénale sur l’élimination de l’éfavirenz doit être minime (voir rubrique 4.2). Il n’y a pas d’expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une surveillance étroite de la sécurité est recommandée dans cette population.

Patients âgés

Un nombre insuffisant de patients âgés ont été évalués dans des études cliniques afin de déterminer s’ils répondent différemment des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

L’éfavirenz n’a pas été évalué chez les enfants de moins de 3 mois ou pesant moins de 3,5 kg. Par conséquent, l’éfavirenz ne doit pas être administré aux enfants de moins de 3 mois.

Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32%) traités par l’éfavirenz et sévères chez six patients. Une prophylaxie avec des antihistaminiques appropriés avant le début du traitement par l’éfavirenz chez les enfants peut être envisagée.

Lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et de l’UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes peuvent avoir des concentrations plasmatiques diminuées lorsqu’ils sont co-administrés avec l’éfavirenz. L’éfavirenz in vitro est également un inhibiteur du CYP3A4. Théoriquement, l’éfavirenz peut donc initialement augmenter l’exposition aux substrats du CYP3A4 et la prudence s’impose pour les substrats du CYP3A4 ayant un index thérapeutique étroit (voir rubrique 4.3). L’éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du CYP2C9; cependant, une inhibition a également été observée in vitro et l’effet net de la co-administration avec les substrats de ces enzymes n’est pas clair (voir rubrique 5.2).

L’exposition à l’éfavirenz peut être augmentée lorsqu’elle est administrée avec des médicaments (par exemple, le ritonavir) ou des aliments (par exemple, le jus de pamplemousse), qui inhibent l’activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les préparations à base de plantes (par exemple les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent provoquer une diminution des concentrations plasmatiques de l’éfavirenz. L’utilisation concomitante de millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation concomitante d’extraits de Ginkgo biloba n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

QT Prolonger des drogues

L’éfavirenz est contre-indiqué en cas d’administration concomitante de médicaments (ils peuvent provoquer un allongement de l’intervalle QTc et des torsades de pointe) tels que: antiarythmiques des classes IA et III, neuroleptiques et antidépresseurs, certains antibiotiques incluant certains agents des classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, imidazole et les antifongiques triazolés, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, la flécaïnide, certains antipaludéens et la méthadone (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Contre-indications d’utilisation concomitante

L’éfavirenz ne doit pas être administré simultanément avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l’ergot (par exemple, ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine et méthylergonovine), car l’inhibition de leur métabolisme peut entraîner des complications graves. événements menaçants (voir section 4.3).

Millepertuis (Hypericum perforatum)

L’administration concomitante d’éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être réduites par l’utilisation concomitante de millepertuis en raison de l’induction d’enzymes métabolisant les médicaments et / ou de protéines de transport par le millepertuis. Si un patient prend déjà du millepertuis, arrêtez le millepertuis, vérifiez les niveaux viraux et si possible les niveaux d’éfavirenz. Les niveaux d’éfavirenz peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis et la dose d’éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L’effet inducteur du millepertuis peut persister pendant au moins deux semaines après l’arrêt du traitement. (voir section 4.3).

Autres interactions

Les interactions entre l’éfavirenz et les inhibiteurs de la protéase, les antirétroviraux autres que les inhibiteurs de la protéase et les autres médicaments non antirétroviraux figurent au tableau 2 ci-dessous (augmentation indiquée par «↑», diminution par «↓», pas de changement par «↔» toutes les 8 ou 12 heures comme “q8h” ou “q12h”). Si disponible, les intervalles de confiance de 90% ou 95% sont indiqués entre parenthèses. Des études ont été menées chez des sujets sains, sauf indication contraire.

Tableau 2: Interactions entre l’éfavirenz et d’autres médicaments chez les adultes

Médicament par zones thérapeutiques

(dose)

Effets sur les niveaux de drogue

Pourcentage moyen de changement en AUC, C max, C min avec des intervalles de confiance si disponible a

(mécanisme)

Recommandation concernant la co-administration avec l’éfavirenz

ANTI-INFECTIEUX

Antiviraux contre le VIH

Inhibiteurs de protéase (IP)

Atazanavir / ritonavir / éfavirenz

(400 mg une fois par jour / 100 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour, tous administrés avec de la nourriture)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔ * (↓ 9 à ↑ 10)

C max : ↑ 17% * (↑ 8 à ↑ 27)

C min : ↓ 42% * (↓ 31 à ↓ 51)

La co-administration de l’éfavirenz avec l’atazanavir / ritonavir n’est pas recommandée. Si la co-administration d’atazanavir avec un INNTI est nécessaire, une augmentation de la dose d’atazanavir et de ritonavir à 400 mg et à 200 mg, respectivement, en association avec l’éfavirenz pourrait être envisagée avec une surveillance clinique étroite.

Atazanavir / ritonavir / éfavirenz

(400 mg une fois par jour / 200 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour, tous administrés avec de la nourriture)

Atazanavir (pm):

AUC: ↔ * / ** (↓ 10 à ↑ 26)

C max : ↔ * / ** (↓ 5 à ↑ 26)

C min : ↑ 12% * / ** (↓ 16 à ↑ 49)

(Induction du CYP3A4).

* En comparaison avec l’atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg une fois par jour le soir sans efavirenz. Cette diminution de l’atazanavir Cmin pourrait avoir un impact négatif sur l’efficacité de l’atazanavir.

** basé sur la comparaison historique

Darunavir / ritonavir / éfavirenz

(300 mg deux fois par jour * / 100 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)

* inférieur aux doses recommandées; des résultats similaires sont attendus avec les doses recommandées.

Darunavir:

AUC: ↓ 13%

C min : ↓ 31%

C max : ↓ 15%

(Induction du CYP3A4)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21%

C min : ↑ 17%

C max : ↑ 15%

(Inhibition du CYP3A4)

L’éfavirenz en association avec le darunavir / ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner un sous-optimal darunavir C min . Si l’éfavirenz doit être utilisé en association avec le darunavir / ritonavir, le darunavir / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour doit être utilisé. Cette combinaison doit être utilisée avec prudence. Voir également la rubrique ritonavir ci-dessous.

Fosamprénavir / ritonavir / éfavirenz

(700 mg deux fois par jour / 100 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un de ces médicaments. Voir aussi rangée de ritonavir ci-dessous.

Fosamprénavir / Nelfinavir / Efavirenz

Interaction non étudiée.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un de ces médicaments.

Fosamprénavir / saquinavir / éfavirenz

Interaction non étudiée.

Non recommandé car l’exposition aux deux IP devrait être significativement diminuée.

Indinavir / Efavirenz

(800 mg q8h / 200 mg une fois par jour)

Indinavir:

AUC: ↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47)

C min : ↓ 40%

Une réduction similaire des expositions à l’indinavir a été observée lorsque l’indinavir 1000 mg q8h était administré avec 600 mg d’éfavirenz par jour.

(Induction du CYP3A4)

Efavirenz:

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative

Bien que la signification clinique de la diminution des concentrations d’indinavir n’ait pas été établie, l’ampleur de l’interaction pharmacocinétique observée doit être prise en considération lors du choix d’un régime contenant à la fois de l’éfavirenz et de l’indinavir.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’éfavirenz lorsqu’il est associé à l’indinavir ou à l’indinavir / ritonavir.

Voir aussi rangée de ritonavir ci-dessous.

Indinavir / ritonavir / éfavirenz

(800 mg deux fois par jour / 100 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Indinavir:

AUC: ↓ 25% (↓ 16 à ↓ 32) b

C max : ↓ 17% (↓ 6 à ↓ 26) b

C min : ↓ 50% (↓ 40 à ↓ 59) b

Efavirenz:

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative

La moyenne géométrique Cmin pour l’indinavir (0,33 mg / l) lorsqu’il était associé au ritonavir et à l’éfavirenz était supérieure à la moyenne historique de C min (0,15 mg / l) lorsque l’indinavir était administré seul à raison de 800 mg toutes les 8 heures. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 6), les paramètres pharmacocinétiques de l’indinavir et de l’éfavirenz étaient généralement comparables à ceux des données sur les volontaires non infectés.

Lopinavir / ritonavir capsules molles ou solution buvable / Efavirenz

Lopinavir / comprimés de ritonavir / Efavirenz

(400/100 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)

(500/125 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Diminution substantielle de l’exposition au lopinavir.

Concentrations de lopinavir: ↓ 30-40%

Concentrations de lopinavir: similaire au lopinavir / ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz

Avec l’éfavirenz, une augmentation de 33% des capsules molles ou des solutions orales de lopinavir / ritonavir doit être envisagée (4 gélules / ~ 6,5 ml deux fois par jour au lieu de 3 gélules / 5 ml deux fois par jour). La prudence est justifiée car cet ajustement de la dose pourrait être insuffisant chez certains patients. La dose de comprimés de lopinavir / ritonavir doit être augmentée à 500/125 mg deux fois par jour en cas de co-administration avec 600 mg d’éfavirenz une fois par jour.

Voir aussi rangée de ritonavir ci-dessous.

Nelfinavir / Efavirenz

(750 mg q8h / 600 mg une fois par jour)

Nelfinavir:

ASC: ↑ 20% (↑ 8 à ↑ 34)

C max : ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 33)

La combinaison était généralement bien tolérée.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Ritonavir / Efavirenz

(500 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Ritonavir:

AUC du matin: ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33)

Soirée AUC: ↔

Matin C max : ↑ 24% (↑ 12 à ↑ 38)

Soirée C max : ↔

Matin C min : ↑ 42% (↑ 9 à ↑ 86) b

Soirée C min : ↑ 24% (↑ 3 à ↑ 50) b

Efavirenz:

ASC: ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 34)

C max : ↑ 14% (↑ 4 à ↑ 26)

C min : ↑ 25% (↑ 7 à ↑ 46) b

(inhibition du métabolisme oxydatif à médiation par le CYP)

Lorsque l’éfavirenz était administré avec 500 ou 600 mg de ritonavir deux fois par jour, l’association n’était pas bien tolérée (par exemple, des vertiges, des nausées, des paresthésies et des élévations des taux d’enzymes hépatiques). Des données suffisantes sur la tolérabilité de l’éfavirenz avec le ritonavir à faible dose (100 mg, une ou deux fois par jour) ne sont pas disponibles.

Lors de l’utilisation de l’éfavirenz avec le ritonavir à faible dose, la possibilité d’une augmentation de l’incidence des événements indésirables associés à l’éfavirenz doit être envisagée, en raison d’une éventuelle interaction pharmacodynamique.

Saquinavir / ritonavir / éfavirenz

Interaction non étudiée.

Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation de dose. Voir aussi la rangée de ritonavir ci-dessus. L’utilisation de l’éfavirenz en association avec le saquinavir comme seul inhibiteur de la protéase n’est pas recommandée.

Antagoniste CCR5

Maraviroc / Efavirenz

(100 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Maraviroc:

AUC 12 : ↓ 45% (↓ 38 à ↓ 51)

C max : ↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62)

Les concentrations d’éfavirenz ne sont pas mesurées, aucun effet n’est attendu.

Se reporter au résumé des caractéristiques du produit pour le médicament contenant du maraviroc.

Inhibiteur de transfert de brin d’intégrase

Raltegravir / Efavirenz

(400 mg dose unique / -)

Raltegravir:

AUC: ↓ 36%

C 12 : ↓ 21%

C max : ↓ 36%

(Induction UGT1A1)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le raltégravir.

INTI et INNTI

INTI / Efavirenz

Aucune étude d’interaction spécifique n’a été réalisée avec l’éfavirenz et les INTI autres que la lamivudine, la zidovudine et le fumarate de ténofovir disoproxil. Des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues puisque les INTI sont métabolisés par une voie différente de l’éfavirenz et qu’il est peu probable qu’ils se disputent les mêmes enzymes métaboliques et les mêmes voies d’élimination.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

INNTI / Efavirenz

Interaction non étudiée.

L’utilisation de deux INNTI n’étant pas bénéfique en termes d’efficacité et d’innocuité, l’administration concomitante d’éfavirenz et d’un autre INNTI n’est pas recommandée.

Antiviraux contre l’hépatite C

Bocéprévir / Efavirenz

(800 mg 3 fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Bocéprévir:

AUC: ↔ 19% *

C max : ↔ 8%

C min : ↓ 44%

Efavirenz:

AUC: ↔ 20%

C max : ↔ 11%

(Induction CYP3A – effet sur le bocéprévir)

* 0-8 heures

Aucun effet (↔) est égal à une diminution de l’estimation du rapport moyen de ≤20% ou une augmentation de l’estimation du rapport moyen de ≤25%

Les concentrations plasmatiques minimales de bocéprévir diminuent lorsqu’elles sont administrées avec l’éfavirenz. Le résultat clinique de cette réduction observée des concentrations minimales de bocéprévir n’a pas été évalué directement.

Télaprévir / Efavirenz

(1 125 mg q8h / 600 mg une fois par jour)

Télaprévir (par rapport à 750 mg toutes les 8 heures):

AUC: ↓ 18% (↓ 8 à ↓ 27)

C max : ↓ 14% (↓ 3 à ↓ 24)

C min : ↓ 25% (↓ 14 à ↓ 34)%

Efavirenz:

AUC: ↓ 18% (↓ 10 à ↓ 26)

C max : ↓ 24% (↓ 15 à ↓ 32)

C min : ↓ 10% (↑ 1 à ↓ 19)%

(Induction du CYP3A par l’éfavirenz)

Si l’éfavirenz et le télaprévir sont co-administrés, le télaprévir 1 125 mg toutes les 8 heures doit être utilisé.

Simeprevir / Efavirenz

(150 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Simeprevir:

AUC: ↓ 71% (↓ 67 à ↓ 74)

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 à ↓ 56)

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 à ↓ 92)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Aucun effet (↔) est égal à une diminution de l’estimation du rapport moyen de ≤20% ou une augmentation de l’estimation du rapport moyen de ≤25%

(Induction enzymatique du CYP3A4)

L’administration concomitante de siméprévir et d’éfavirenz a entraîné une diminution significative des concentrations plasmatiques du siméprévir en raison de l’induction du CYP3A par l’éfavirenz, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique du siméprévir. L’administration concomitante de siméprévir et d’éfavirenz n’est pas recommandée.

Antibiotiques

Azithromycine / Efavirenz

(600 mg dose unique / 400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Clarithromycine / Efavirenz

(500 mg q12h / 400 mg une fois par jour)

Clarithromycine:

AUC: ↓ 39% (↓ 30 à ↓ 46)

C max: ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 35)

Clarithromycine 14-hydroxymétabolite:

ASC: ↑ 34% (↑ 18 à ↑ 53)

C max : ↑ 49% (↑ 32 à ↑ 69)

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19)

(Induction du CYP3A4)

Des éruptions cutanées se sont développées chez 46% des volontaires non infectés recevant de l’éfavirenz et de la clarithromycine.

La signification clinique de ces changements dans les concentrations plasmatiques de clarithromycine n’est pas connue. Des alternatives à la clarithromycine (par exemple l’azithromycine) peuvent être envisagées. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’éfavirenz.

Autres antibiotiques macrolides (par exemple, érythromycine) / Efavirenz

Interaction non étudiée.

Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation de dose.

Antimycobactériens

Rifabutine / Efavirenz

(300 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Rifabutine:

AUC: ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47)

C max : ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46)

C min : ↓ 45% (↓ 31 à ↓ 56)

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↓ 12% (↓ 24 à ↑ 1)

(Induction du CYP3A4)

La dose quotidienne de rifabutine doit être augmentée de 50% lorsqu’elle est administrée avec l’éfavirenz. Envisager de doubler la dose de rifabutine dans les régimes où la rifabutine est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec l’éfavirenz. L’effet clinique de cet ajustement de dose n’a pas été évalué de manière adéquate. La tolérabilité individuelle et la réponse virologique doivent être prises en compte lors de l’ajustement de la dose (voir rubrique 5.2).

Rifampicine / Efavirenz

(600 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Efavirenz:

AUC: ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36)

C max : ↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28)

C min : ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46)

(Induction CYP3A4 et CYP2B6)

Lorsqu’elle est prise avec de la rifampicine chez des patients pesant 50 kg ou plus, l’augmentation de la dose quotidienne d’éfavirenz à 800 mg peut entraîner une exposition semblable à celle d’une dose quotidienne de 600 mg si elle est prise sans rifampicine. L’effet clinique de cet ajustement de dose n’a pas été évalué de manière adéquate. La tolérabilité individuelle et la réponse virologique doivent être prises en compte lors de l’ajustement de la dose (voir rubrique 5.2). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour la rifampicine, y compris 600 mg.

Antifongiques

Itraconazole / Efavirenz

(200 mg q12h / 600 mg une fois par jour)

Itraconazole:

AUC: ↓ 39% (↓ 21 à ↓ 53)

C max : ↓ 37% (↓ 20 à ↓ 51)

C min : ↓ 44% (↓ 27 à ↓ 58)

(diminution des concentrations d’itraconazole: induction du CYP3A4)

Hydroxyitraconazole:

AUC: ↓ 37% (↓ 14 à ↓ 55)

C max : ↓ 35% (↓ 12 à ↓ 52)

C min : ↓ 43% (↓ 18 à ↓ 60)

Efavirenz:

Aucun changement pharmacocinétique cliniquement significatif.

Comme aucune recommandation de dose pour l’itraconazole ne peut être faite, un traitement antifongique alternatif doit être envisagé.

Posaconazole / Efavirenz

– / 400 mg une fois par jour

Posaconazole:

AUC: ↓ 50%

C max : ↓ 45%

(Induction UDP-G)

L’utilisation concomitante du posaconazole et de l’éfavirenz doit être évitée à moins que le bénéfice pour le patient l’emporte sur le risque.

Voriconazole / Efavirenz

(200 mg deux fois par jour / 400 mg une fois par jour)

Voriconazole / Efavirenz

(400 mg deux fois par jour / 300 mg une fois par jour)

Voriconazole:

AUC: ↓ 77%

C max : ↓ 61%

Efavirenz:

AUC: ↑ 44%

C max : ↑ 38%

Voriconazole:

AUC: ↓ 7% (↓ 23 à ↑ 13) *

C max : ↑ 23% (↓ 1 à ↑ 53) *

Efavirenz:

ASC: ↑ 17% (↑ 6 à ↑ 29) **

C max : ↔ **

* comparé à 200 mg deux fois par jour seul

** par rapport à 600 mg une fois par jour seul

(inhibition compétitive du métabolisme oxydatif)

Lorsque l’éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg deux fois par jour et la dose d’éfavirenz doit être réduite de 50%, soit 300 mg une fois par jour. Lorsque le traitement par le voriconazole est arrêté, la dose initiale d’éfavirenz doit être rétablie.

Fluconazole / Efavirenz

(200 mg une fois par jour / 400 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Kétoconazole et autres antifongiques imidazole

Interaction non étudiée

Aucune donnée n’est disponible pour faire une recommandation de dose.

Antipaludiques

Artéméther / luméfantrine / Efavirenz

(Comprimé de 20/120 mg, 6 doses de 4 comprimés chacune sur 3 jours / 600 mg une fois par jour)

Artemether:

AUC: ↓ 51%

C max : ↓ 21%

Dihydroartémisinine:

AUC: ↓ 46%

C max : ↓ 38%

Lumefantrine:

AUC: ↓ 21%

C max : ↔

Efavirenz:

AUC: ↓ 17%

C max : ↔

(Induction du CYP3A4)

Étant donné que des concentrations réduites d’artéméther, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine peuvent entraîner une diminution de l’efficacité de l’antipaludique, la prudence est recommandée lorsque l’éfavirenz et les comprimés d’artéméther / luméfantrine sont administrés en concomitance.

Atovaquone et chlorhydrate de proguanil / Efavirenz

(250/100 mg dose unique / 600 mg une fois par jour)

Atovaquone:

AUC: ↓ 75% (↓ 62 à ↓ 84)

C max : ↓ 44% (↓ 20 à ↓ 61)

Proguanil:

AUC: ↓ 43% (↓ 7 à ↓ 65)

C max : ↔

L’administration concomitante d’atovaquone / proguanil et d’éfavirenz doit être évitée.

AGENTS RÉDUCTEURS D’ACIDE

Hydroxyde d’aluminium, hydroxyde de magnésium, antiacide siméthicone / Efavirenz

(30 ml dose unique / 400 mg dose unique)

Famotidine / Efavirenz

(Dose unique de 40 mg / dose unique de 400 mg)

Ni les antiacides d’hydroxyde d’aluminium / magnésium ni la famotidine n’ont altéré l’absorption de l’éfavirenz.

L’administration concomitante d’éfavirenz et de médicaments modifiant le pH gastrique ne devrait pas affecter l’absorption de l’éfavirenz.

AGENTS D’ANTIANXIE

Lorazépam / Efavirenz

(2 mg dose unique / 600 mg une fois par jour)

Lorazépam:

ASC: ↑ 7% (↑ 1 à ↑ 14)

C max : ↑ 16% (↑ 2 à ↑ 32)

Ces changements ne sont pas considérés cliniquement significatifs.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

ANTICOAGULANTS

Warfarine / Efavirenz

Acénocoumarol / Efavirenz

Interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine ou de l’acénocoumarol sont potentiellement augmentés ou diminués par l’éfavirenz.

Un ajustement de la dose de warfarine ou d’acénocoumarol peut être nécessaire.

ANTICONVULSANTS

Carbamazépine / Efavirenz

(400 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Carbamazépine:

AUC: ↓ 27% (↓ 20 à ↓ 33)

C max : ↓ 20% (↓ 15 à ↓ 24)

C min : ↓ 35% (↓ 24 à ↓ 44)

Efavirenz:

AUC: ↓ 36% (↓ 32 à ↓ 40)

C max : ↓ 21% (↓ 15 à ↓ 26)

C min : ↓ 47% (↓ 41 à ↓ 53)

(diminution des concentrations de carbamazépine: induction du CYP3A4, diminution des concentrations d’éfavirenz: induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

L’ASC, la C max et la C min à l’état d’équilibre du métabolite actif de l’époxyde de carbamazépine sont demeurées inchangées. L’administration concomitante de doses plus élevées d’éfavirenz ou de carbamazépine n’a pas été étudiée.

Aucune recommandation de dose ne peut être faite. Un anticonvulsivant alternatif devrait être considéré. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine doivent être surveillées périodiquement.

La phénytoïne, le phénobarbital et d’autres anticonvulsifs qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450

Interaction non étudiée. Il existe un risque de réduction ou d’augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital et d’autres anticonvulsifs qui sont des substrats des isoenzymes du CYP450 lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec l’éfavirenz.

Lorsque l’éfavirenz est co-administré avec un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes du CYP450, une surveillance périodique des taux d’anticonvulsivants doit être effectuée.

Acide valproïque / Efavirenz

(250 mg deux fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’éfavirenz. Des données limitées suggèrent qu’il n’y a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’acide valproïque.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’éfavirenz. Les patients doivent être surveillés pour le contrôle des crises.

Vigabatrine / Efavirenz

Gabapentin / Efavirenz

Interaction non étudiée. Des interactions cliniquement significatives ne sont pas attendues puisque la vigabatrine et la gabapentine sont exclusivement éliminées inchangées dans l’urine et ne sont pas susceptibles d’être en compétition pour les mêmes enzymes métaboliques et les mêmes voies d’élimination que l’éfavirenz.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un de ces médicaments.

ANTIDEPRESSANTS

Inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

Sertraline / Efavirenz

(50 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Sertraline:

AUC: ↓ 39% (↓ 27 à ↓ 50)

C max : ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40)

C min : ↓ 46% (↓ 31 à ↓ 58)

Efavirenz:

AUC: ↔

C max : ↑ 11% (↑ 6 à ↑ 16)

C min : ↔

(Induction du CYP3A4)

Les augmentations de la dose de la sertraline doivent être guidées par la réponse clinique. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’éfavirenz.

Paroxetine / Efavirenz

(20 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

Fluoxétine / Efavirenz

Interaction non étudiée. Comme la fluoxétine partage un profil métabolique similaire avec la paroxétine, c’est-à-dire un fort effet inhibiteur du CYP2D6, un manque similaire d’interaction serait attendu pour la fluoxétine.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

NOREPINEPHRINE ET INHIBITEUR DE RÉCUPÉRATION DE DOPAMINE

Bupropion / Efavirenz

[Dose unique de 150 mg (libération prolongée) / 600 mg une fois par jour]

Bupropion:

AUC: ↓ 55% (↓ 48 à ↓ 62)

C max : ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 47)

Hydroxybupropion:

AUC: ↔

C max : ↑ 50% (↑ 20 à ↑ 80)

(Induction CYP2B6)

Les augmentations de la dose de bupropion doivent être guidées par la réponse clinique, mais la dose maximale recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’éfavirenz.

ANTIHISTAMINES

Cetirizine / Efavirenz

(10 mg dose unique / 600 mg une fois par jour)

Cetirizine:

AUC: ↔

C max : ↓ 24% (↓ 18 à ↓ 30)

Ces changements ne sont pas considérés cliniquement significatifs.

Efavirenz:

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

AGENTS CARDIOVASCULAIRES

Bloqueurs de canaux calciques

Diltiazem / Efavirenz

(240 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Diltiazem:

AUC: ↓ 69% (↓ 55 à ↓ 79)

C max : ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68)

C min : ↓ 63% (↓ 44 à ↓ 75)

Desacetyl diltiazem:

AUC: ↓ 75% (↓ 59 à ↓ 84)

C max : ↓ 64% (↓ 57 à ↓ 69)

C min : ↓ 62% (↓ 44 à ↓ 75)

N-monodesméthyl diltiazem:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52)

C max : ↓ 28% (↓ 7 à ↓ 44)

C min : ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52)

Efavirenz:

ASC: ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18)

C max : ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26)

C min : ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26)

(Induction du CYP3A4)

L’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz n’est pas considérée comme cliniquement significative.

Les ajustements posologiques du diltiazem doivent être guidés par la réponse clinique (se reporter au Résumé des caractéristiques du produit pour le diltiazem). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’éfavirenz.

Vérapamil, Felodipine, Nifédipine et Nicardipine

Interaction non étudiée. Lorsque l’éfavirenz est co-administré avec un bloqueur des canaux calciques qui est un substrat de l’enzyme CYP3A4, il existe un potentiel de réduction des concentrations plasmatiques du bloqueur des canaux calciques.

Les ajustements posologiques des inhibiteurs calciques doivent être guidés par la réponse clinique (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit pour le bloqueur des canaux calciques).

PRODUITS MÉDICAMENTS ABAISSANT LES LIPIDES

Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase

Atorvastatine / Efavirenz

(10 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Atorvastatine:

AUC: ↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50)

C max : ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26)

2-hydroxy atorvastatine:

AUC: ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40)

C max : ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23)

4-hydroxy atorvastatine:

AUC: ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31)

C max : ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51)

Total des inhibiteurs actifs de la HMG Co-A réductase:

AUC: ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41)

C max : ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26)

Les taux de cholestérol doivent être surveillés périodiquement. Un ajustement posologique de l’atorvastatine peut être nécessaire (se reporter au Résumé des caractéristiques du produit pour l’atorvastatine). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’éfavirenz.

Pravastatine / Efavirenz

(40 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Pravastatine:

AUC: ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57)

C max : ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12)

Les taux de cholestérol doivent être surveillés périodiquement. Un ajustement de la dose de pravastatine peut être nécessaire (voir le résumé des caractéristiques du produit pour la pravastatine). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’éfavirenz.

Simvastatine / Efavirenz

(40 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Simvastatine:

AUC: ↓ 69% (↓ 62 à ↓ 73)

C max : ↓ 76% (↓ 63 à ↓ 79)

Acide simvastatine:

AUC: ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68)

C max : ↓ 51% (↓ 32 à ↓ 58)

Total des inhibiteurs actifs de la HMG Co-A réductase:

AUC: ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68)

C max : ↓ 62% (↓ 55 à ↓ 78)

(Induction du CYP3A4)

La co-administration de l’éfavirenz avec l’atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n’a pas modifié les valeurs de l’AUC ou de la Cmax de l’éfavirenz.

Les taux de cholestérol doivent être surveillés périodiquement. Un ajustement de la dose de simvastatine peut être nécessaire (voir le résumé des caractéristiques du produit pour la simvastatine). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’éfavirenz.

Rosuvastatine / Efavirenz

Interaction non étudiée. La rosuvastatine est largement excrétée inchangée dans les fèces, par conséquent, aucune interaction avec l’éfavirenz n’est attendue.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour l’un ou l’autre médicament.

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

Oral:

Ethinyloestradiol + Norgestimate / Efavirenz

(0,035 mg + 0,25 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Ethinyloestradiol:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↓ 8% (↑ 14 à ↓ 25)

Norelgestromin (métabolite actif):

AUC: ↓ 64% (↓ 62 à ↓ 67)

C max : ↓ 46% (↓ 39 à ↓ 52)

C min : ↓ 82% (↓ 79 à ↓ 85)

Levonorgestrel (métabolite actif):

AUC: ↓ 83% (↓ 79 à ↓ 87)

C max : ↓ 80% (↓ 77 à ↓ 83)

C min : ↓ 86% (↓ 80 à ↓ 90)

(induction du métabolisme)

Efavirenz: pas d’interaction cliniquement significative.

La signification clinique de ces effets n’est pas connue.

Une méthode fiable de contraception de barrière doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6).

Injection: Acétate de depomedroxyprogesterone (DMPA) / Efavirenz

(150 mg IM dose unique DMPA)

Au cours d’une étude d’interaction médicamenteuse de trois mois, aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du MPA n’a été observée entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l’éfavirenz et les sujets ne recevant aucun traitement antirétroviral. Des résultats similaires ont été trouvés par d’autres chercheurs, bien que les concentrations plasmatiques d’AMP aient été plus variables dans la seconde étude. Dans les deux études, les concentrations plasmatiques de progestérone chez les sujets recevant l’éfavirenz et le DMPA sont restées faibles, ce qui correspond à la suppression de l’ovulation.

En raison des informations limitées disponibles, une méthode fiable de contraception de barrière doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6).

Implant: Etonogestrel / Efavirenz

Interaction non étudiée. On peut s’attendre à une diminution de l’exposition à l’étonogestrel (induction du CYP3A4). Des cas d’échec de la contraception avec l’étonogestrel ont été signalés occasionnellement chez des patients exposés à l’éfavirenz.

Une méthode fiable de contraception de barrière doit être utilisée en plus des contraceptifs hormonaux (voir rubrique 4.6).

IMMUNOSUPPRESSEURS

Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (p. Ex. Cyclosporine, tacrolimus, sirolimus) / éfavirenz

Interaction non étudiée. Une exposition réduite de l’immunosuppresseur peut être attendue (induction du CYP3A4). Ces immunosuppresseurs ne devraient pas affecter l’exposition à l’éfavirenz.

Ajustements de dose de l’immunosuppresseur peut être nécessaire. Une surveillance étroite des concentrations d’immunosuppresseurs pendant au moins 2 semaines (jusqu’à ce que des concentrations stables soient atteintes) est recommandée au début ou à l’arrêt du traitement par l’éfavirenz.

OPIOIDS

Méthadone / Efavirenz

(maintien stable, 35-100 mg une fois par jour / 600 mg une fois par jour)

Méthadone:

AUC: ↓ 52% (↓ 33 à ↓ 66)

C max : ↓ 45% (↓ 25 à ↓ 59)

(Induction du CYP3A4)

Dans une étude portant sur des toxicomanes par voie intraveineuse infectés par le VIH, la co-administration d’éfavirenz avec de la méthadone a entraîné une diminution des taux plasmatiques de méthadone et des signes de sevrage aux opiacés. La dose de méthadone a été augmentée en moyenne de 22% pour soulager les symptômes de sevrage.

L’administration concomitante d’éfavirenz doit être évitée en raison du risque d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.3).

Buprénorphine / naloxone / éfavirenz

Buprénorphine:

AUC: ↓ 50%

Norbuprenorphine:

AUC: ↓ 71%

Efavirenz:

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative

Malgré la diminution de l’exposition à la buprénorphine, aucun patient n’a présenté de symptômes de sevrage. L’ajustement posologique de la buprénorphine ou de l’éfavirenz peut ne pas être nécessaire en cas de coadministration.

un intervalle de confiance de 90%, sauf indication contraire.

b intervalles de confiance à 95%.

Autres interactions: l’éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs aux cannabinoïdes. Des résultats de tests de cannabinoïdes urinaires faussement positifs ont été rapportés lors de certains tests de dépistage chez des sujets non infectés et infectés par le VIH recevant de l’éfavirenz. Des tests de confirmation par une méthode plus spécifique telle que la chromatographie en phase gazeuse / spectrométrie de masse sont recommandés dans de tels cas.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Voir ci-dessous et la section 5.3. L’éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique du patient nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse avant le début de l’éfavirenz.

Contraception chez les mâles et les femelles

La contraception de barrière doit toujours être utilisée en combinaison avec d’autres méthodes de contraception (par exemple, contraceptifs oraux ou autres contraceptifs hormonaux, voir rubrique 4.5). En raison de la longue demi-vie de l’éfavirenz, l’utilisation de mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l’arrêt de l’éfavirenz est recommandée.

Grossesse

Il y a eu sept rapports rétrospectifs de constatations compatibles avec des malformations du tube neural, y compris le méningomyélocèle, toutes chez des mères exposées à des schémas contenant de l’éfavirenz (à l’exclusion des comprimés à dose fixe contenant de l’éfavirenz) au cours du premier trimestre. Deux autres cas (1 prospective et 1 rétrospective) incluant des événements compatibles avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l’association à dose fixe contenant de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation causale entre ces événements et l’utilisation de l’éfavirenz n’a pas été établie, et le dénominateur est inconnu. Comme les anomalies du tube neural surviennent au cours des 4 premières semaines du développement fœtal (au moment où les tubes neuraux sont scellés), ce risque potentiel concernerait les femmes exposées à l’éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.

En juillet 2013, le registre des grossesses antirétrovirales (RAP) avait reçu des rapports prospectifs sur 904 grossesses avec une exposition au premier trimestre à des schémas contenant de l’éfavirenz, résultant en 766 naissances vivantes. Un enfant présentait une anomalie du tube neural, et la fréquence et la tendance des autres malformations congénitales étaient similaires à celles observées chez les enfants exposés à des régimes ne contenant pas d’efavirenz, ainsi que chez les témoins séronégatifs. L’incidence des anomalies du tube neural dans la population générale varie de 0,5 à 1 cas pour 1 000 naissances vivantes.

Des malformations ont été observées chez les fœtus de singes traités par l’éfavirenz (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

L’éfavirenz a été excrété dans le lait maternel. Les informations sur les effets de l’éfavirenz chez les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Le risque pour le nourrisson ne peut pas être exclu. L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par SUSTIVA. Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH n’allaitent en aucun cas leurs nourrissons afin d’éviter la transmission du VIH.

La fertilité

L’effet de l’éfavirenz sur la fertilité des mâles et des femelles chez le rat n’a été évalué qu’à des doses atteignant des niveaux d’exposition systémique équivalents ou inférieurs à ceux obtenus chez les humains, étant donné les doses recommandées d’éfavirenz. Dans ces études, l’éfavirenz n’a pas altéré l’accouplement ou la fertilité des rats mâles ou femelles (doses allant jusqu’à 100 mg / kg / bid) et n’a pas affecté les spermatozoïdes ou les descendants des rats mâles traités (doses allant jusqu’à 200 mg / bid). La performance reproductrice de la progéniture née de rats ayant reçu l’éfavirenz n’a pas été affectée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’éfavirenz peut causer des étourdissements, une altération de la concentration et / ou de la somnolence. Les patients doivent être informés que s’ils éprouvent ces symptômes, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d’éfavirenz en association avec des IP et / ou des INTI dans des études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, d’au moins 5%, étaient des éruptions cutanées (11,6% ), des vertiges (8,5%), des nausées (8,0%), des maux de tête (5,7%) et de la fatigue (5,5%). Les effets indésirables les plus notables associés à l’éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes du système nerveux. Les symptômes du système nerveux commencent généralement peu après le début du traitement et disparaissent généralement après les 2 à 4 premières semaines. Réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythème polymorphe; les effets indésirables psychiatriques, y compris la dépression sévère, la mort par suicide et le comportement psychotique; et des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par l’éfavirenz. L’administration d’éfavirenz avec des aliments peut augmenter l’exposition à l’éfavirenz et entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.4).

Le profil d’innocuité à long terme des régimes contenant de l’éfavirenz a été évalué dans un essai contrôlé (006) dans lequel les patients ont reçu éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée médiane 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane 102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane 76 semaines). L’utilisation à long terme de l’éfavirenz dans cette étude n’était associée à aucun nouveau problème d’innocuité.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables de sévérité modérée ou supérieure, avec au moins une relation possible avec le schéma thérapeutique (selon l’attribution de l’investigateur) rapportés dans les essais cliniques sur l’éfavirenz à la dose recommandée en association (n = 1 008) sont énumérés ci-dessous. Les effets indésirables observés après la commercialisation en association avec les traitements antirétroviraux contenant de l’éfavirenz figurent également en italique. La fréquence est définie selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); ou très rare (<1/10 000).

Troubles du système immunitaire

rare

hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

commun

hypertriglycéridémie *

rare

hypercholestérolémie *

Troubles psychiatriques

commun

rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie *

rare

affectent la labilité, l’agression, l’état confusionnel, l’humeur euphorique, l’hallucination, la manie, la paranoïa, la psychose , la tentative de suicide, les idées suicidaires, la catatonie *

rare

délire , névrose , suicide terminé ‡, *

Troubles du système nerveux

commun

coordination cérébelleuse et troubles de l’équilibre , troubles de l’attention (3,6%), vertiges (8,5%), maux de tête (5,7%), somnolence (2,0%) *

rare

agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale, convulsions, pensée anormale, * tremo r

Troubles oculaires

rare

vision floue

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

rare

acouphène , vertiges

Troubles vasculaires

rare

rinçage

Problèmes gastro-intestinaux

commun

douleur abdominale, diarrhée, nausée, vomissement

rare

pancréatite

Troubles hépatobiliaires

commun

aspartate aminotransférase (AST) augmenté *, augmentation de l’alanine aminotransférase (ALT) *, augmentation de la gamma-glutamyltransférase (GGT) *

rare

hépatite aiguë

rare

insuffisance hépatique ‡, *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

très commun

éruption cutanée (11,6%) *

commun

prurit

rare

érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson *

rare

dermatite photoallergique

Système reproducteur et troubles mammaires

rare

gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

commun

Fatigue

*, †, ‡ Voir la section Description des effets indésirables sélectionnés pour plus de détails.

Description des effets indésirables sélectionnés

Informations sur la surveillance post-commercialisation

† Ces effets indésirables ont été identifiés au cours de la surveillance après commercialisation; Cependant, les fréquences ont été déterminées en utilisant les données de 16 essais cliniques (n = 3 969).

‡ Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après la commercialisation, mais n’ont pas été rapportés comme des événements liés au médicament chez les patients traités par l’éfavirenz dans 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence «rare» a été définie conformément à la ligne directrice A sur le résumé des caractéristiques du produit (RCP) (Rév.2, septembre 2009) sur la base d’une limite supérieure estimée de l’intervalle de confiance à 95% pour 0 événement traités par l’éfavirenz dans ces essais cliniques (n = 3 969).

Téméraire

Dans les études cliniques, 26% des patients traités par 600 mg d’éfavirenz ont présenté une éruption cutanée contre 17% des patients du groupe contrôle. Une éruption cutanée était considérée comme liée au traitement chez 18% des patients traités par l’éfavirenz. Des éruptions cutanées sévères sont survenues chez moins de 1% des patients traités par l’éfavirenz et 1,7% ont arrêté le traitement à cause d’une éruption cutanée. L’incidence de l’érythème polymorphe ou syndrome de Stevens-Johnson était d’environ 0,1%.

Les éruptions cutanées sont généralement des éruptions cutanées maculo-papuleuses légères à modérées qui surviennent dans les deux premières semaines du traitement par l’éfavirenz. Chez la plupart des patients, les éruptions cutanées disparaissent avec la poursuite du traitement par l’éfavirenz dans un délai d’un mois. L’éfavirenz peut être ré-initié chez les patients qui interrompent le traitement à cause d’une éruption cutanée. L’utilisation d’antihistaminiques et / ou de corticostéroïdes appropriés est recommandée lors du redémarrage de l’éfavirenz.

L’expérience avec l’éfavirenz chez les patients qui ont arrêté d’autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée. Les taux d’éruptions cutanées récurrentes après le passage de la névirapine à l’éfavirenz, principalement basés sur des données rétrospectives de cohortes publiées, se situent entre 13 et 18%, ce qui est comparable au taux observé chez les patients traités par l’éfavirenz dans les études cliniques. (Voir la section 4.4.)

Symptômes psychiatriques

Des effets indésirables psychiatriques graves ont été rapportés chez des patients traités par l’éfavirenz. Dans les essais contrôlés, la fréquence des événements psychiatriques graves spécifiques étaient:

Régime d’efavirenz

(n = 1 008)

Régime de contrôle

(n = 635)

– dépression sévère

1,6%

0,6%

– Idées suicidaires

0,6%

0,3%

– tentatives de suicide non mortelles

0,4%

0%

– comportement agressif

0,4%

0,3%

– réactions paranoïaques

0,4%

0,3%

– réactions maniaques

0,1%

0%

Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques semblent être plus à risque de ces effets indésirables psychiatriques graves avec des fréquences allant de 0,3% pour les réactions maniaques à 2,0% pour la dépression sévère et les idées suicidaires. Des cas de suicide par suicide, de délire, de comportement psychotique et de catatonie ont également été rapportés après la commercialisation.

Symptômes du système nerveux

Dans les essais cliniques contrôlés, les réactions indésirables fréquemment rapportées incluaient, mais ne se limitaient pas aux vertiges, à l’insomnie, à la somnolence, à la concentration altérée et au rêve anormal. Des symptômes du système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19% (sévère 2%) des patients contre 9% (sévère 1%) des patients recevant des régimes témoins. Dans les études cliniques, 2% des patients traités par l’éfavirenz ont arrêté le traitement en raison de ces symptômes.

Les symptômes du système nerveux commencent habituellement au cours des premiers ou des deux premiers jours de traitement et disparaissent généralement après les deux ou quatre premières semaines. Dans une étude sur des volontaires non infectés, un symptôme représentatif du système nerveux a eu un délai médian d’apparition d’une heure après la dose et une durée médiane de 3 heures. Les symptômes du système nerveux peuvent survenir plus fréquemment lorsque l’éfavirenz est pris en même temps que les repas, probablement en raison de l’augmentation des taux plasmatiques d’éfavirenz (voir rubrique 5.2). Le dosage au coucher semble améliorer la tolérabilité de ces symptômes et peut être recommandé pendant les premières semaines de traitement et chez les patients qui continuent à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il n’a pas été démontré que la réduction de la dose ou la division de la dose quotidienne procurait un bénéfice.

L’analyse des données à long terme a montré qu’au-delà de 24 semaines de traitement, l’incidence des symptômes du nouveau système nerveux chez les patients traités par l’éfavirenz était généralement similaire à celle du groupe témoin.

Défaillance hépatique

Quelques-uns des rapports post-commercialisation d’insuffisance hépatique, y compris les cas chez les patients sans maladie hépatique préexistante ou d’autres facteurs de risque identifiables, ont été caractérisés par un cours fulminant, progressant dans certains cas à la transplantation ou la mort.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration de la thérapie antirétrovirale combinée (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Anomalies de test de laboratoire

Enzymes hépatiques : des élévations d’AST et d’ALT supérieures à cinq fois la limite supérieure de la normale (LSN) ont été observées chez 3% des 1008 patients traités par 600 mg d’éfavirenz (5-8% après traitement à long terme dans l’étude 006 ). Des élévations similaires ont été observées chez les patients traités avec des régimes de contrôle (5% après un traitement à long terme). Des élévations de la GGT à plus de cinq fois la LSN ont été observées chez 4% de tous les patients traités avec 600 mg d’éfavirenz et 1,5-2% des patients traités avec des schémas de contrôle (7% des patients traités par éfavirenz et 3% des patients témoins) après un traitement à long terme). Les élévations isolées de GGT chez les patients recevant l’éfavirenz peuvent refléter l’induction enzymatique. Dans l’étude à long terme (006), 1% des patients de chaque groupe de traitement ont interrompu leur traitement à cause de troubles du foie ou des voies biliaires.

Amylase : dans le sous-ensemble des essais cliniques de 1008 patients, des augmentations asymptomatiques des taux sériques d’amylase supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez 10% des patients traités par l’éfavirenz et 6% des patients traités par contrôle. La signification clinique des augmentations asymptomatiques de l’amylase sérique est inconnue.

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les effets indésirables chez les enfants étaient généralement similaires à ceux des patients adultes. Les éruptions cutanées étaient plus fréquentes chez les enfants (59 sur 182 (32%) traités par l’éfavirenz) et étaient plus souvent de grade supérieur à celui des adultes (des éruptions cutanées sévères ont été rapportées chez 6 des 182 enfants (3,3%)). Une prophylaxie avec des antihistaminiques appropriés avant le début du traitement par l’éfavirenz chez les enfants peut être envisagée.

D’autres populations spéciales

Enzymes hépatiques chez les patients co-infectés par l’hépatite B ou C : dans l’ensemble des données à long terme de l’étude 006, 137 patients traités par l’éfavirenz (durée médiane du traitement, 68 semaines) et 84 traités par témoin (durée médiane , 56 semaines) étaient séropositives lors du dépistage de l’hépatite B (antigène de surface positif) et / ou C (anticorps de l’hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l’étude 006, des élévations de AST supérieures à cinq fois la LSN ont été observées chez 13% des patients traités par l’éfavirenz et chez 7% des témoins, et des élévations des ALT supérieures à cinq fois la LSN chez 20% et 7 %, respectivement. Parmi les patients co-infectés, 3% des patients traités par l’éfavirenz et 2% du groupe contrôle ont arrêté le traitement en raison de troubles du foie (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté:

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

E-mail:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Certains patients prenant accidentellement 600 mg deux fois par jour ont signalé une augmentation des symptômes du système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

Le traitement du surdosage par l’éfavirenz doit consister en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient. L’administration de charbon actif peut être utilisée pour favoriser l’élimination de l’éfavirenz non absorbé. Il n’y a pas d’antidote spécifique pour un surdosage avec l’éfavirenz. Étant donné que l’éfavirenz est fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse en prélève des quantités significatives dans le sang.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Code ATC: J05AG03

Mécanisme d’action

L’éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L’éfavirenz est un inhibiteur non compétitif de la transcriptase inverse du VIH-1 (RT) et n’inhibe pas de manière significative la RT-2 du VIH ni les ADN polymérases cellulaires (α, β, γ ou δ).

Électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’éfavirenz sur l’intervalle QTc a été évalué dans le cadre d’une étude de QT de transition croisée, en trois séquences, de 3 périodes, en traitement ouvert, positif et contrôlé par placebo chez 58 sujets sains enrichis en polymorphismes du CYP2B6. La Cmax moyenne de l’éfavirenz chez les sujets ayant un génotype CYP2B6 * 6 / * 6 après l’administration d’une dose quotidienne de 600 mg pendant 14 jours était de 2,25 fois la Cmax moyenne observée chez les sujets avec le génotype CYP2B6 * 1 / * 1. Une relation positive entre la concentration d’éfavirenz et l’allongement de l’intervalle QTc a été observée. D’après la relation concentration-QTc, l’allongement moyen de l’intervalle QTc et l’intervalle de confiance supérieur à 90% sont de 8,7 ms et de 11,3 ms chez les sujets de génotype CYP2B6 * 6 / * 6 après l’administration de 600 mg par jour pendant 14 jours (voir 4.5).

Activité antivirale

La concentration libre d’éfavirenz requise pour une inhibition de 90 à 95% des isolats cliniques et de laboratoire résistants à la zidovudine ou à la zidovudine variait de 0,46 à 6,8 nM dans les lignées cellulaires lymphoblastoïdes, les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) et les cultures de macrophages / monocytes.

La résistance

La puissance de l’éfavirenz en culture cellulaire contre des variants viraux avec des substitutions d’acides aminés aux positions 48, 108, 179, 181 ou 236 dans RT ou des variants avec des substitutions d’acides aminés dans la protéase était similaire à celle observée contre les souches virales sauvages. Les substitutions uniques qui ont conduit à la plus grande résistance à l’éfavirenz en culture cellulaire correspondent à un changement leucine-isoleucine en position 100 (L100I, 17 à 22 fois) et une lysine-asparagine en position 103 (K103N, 18 à 33 fois la résistance). Une perte de susceptibilité supérieure à 100 fois a été observée contre des variants du VIH exprimant K103N en plus d’autres substitutions d’acides aminés dans la RT.

K103N était la substitution de RT la plus fréquemment observée dans les isolats viraux de patients ayant connu un rebond significatif de la charge virale au cours d’études cliniques sur l’éfavirenz en association avec l’indinavir ou la zidovudine + lamivudine. Cette mutation a été observée chez 90% des patients recevant l’éfavirenz en échec virologique. Des substitutions aux positions RT 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences plus basses, et souvent seulement en combinaison avec K103N. La structure des substitutions d’acides aminés dans la RT associée à la résistance à l’éfavirenz était indépendante des autres médicaments antiviraux utilisés en association avec l’éfavirenz.

Résistance croisée

Les profils de résistance croisée pour l’éfavirenz, la névirapine et la delavirdine en culture cellulaire ont démontré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la delavirdine examinés présentaient une résistance croisée à l’éfavirenz et contenaient la substitution K103N. Un troisième isolat qui portait une substitution à la position 236 de la RT n’était pas résistant à l’éfavirenz.

Les isolats viraux récupérés des PBMC des patients inclus dans des études cliniques sur l’éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique (rebond de la charge virale) ont été évalués pour leur sensibilité aux INNTI. Treize isolats précédemment caractérisés comme résistants à l’éfavirenz étaient également résistants à la névirapine et à la delavirdine. Cinq de ces isolats NNRTI-résistants se sont révélés avoir K103N ou une substitution valine-à-isoleucine à la position 108 (V108I) dans RT. Trois des isolats d’échec du traitement par l’éfavirenz testés sont restés sensibles à l’éfavirenz en culture cellulaire et étaient également sensibles à la névirapine et à la delavirdine.

Le potentiel de résistance croisée entre l’éfavirenz et les IP est faible en raison des différentes cibles enzymatiques impliquées. Le potentiel de résistance croisée entre l’éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison sur la cible et du mécanisme d’action.

Efficacité clinique

L’éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études contrôlées chez des patients atteints d’une maladie à VIH avancée, à savoir avec des taux de CD4 <50 cellules / mm 3 , ou chez des patients expérimentés avec PI ou NNRTI. L’expérience clinique dans les études contrôlées avec des combinaisons comprenant la didanosine ou la zalcitabine est limitée.

Deux études contrôlées (006 et ACTG 364) d’une durée d’environ un an avec l’éfavirenz associé aux INTI et / ou aux IP ont démontré une réduction de la charge virale inférieure à la limite de quantification du test et une augmentation des lymphocytes CD4 en traitement antirétroviral. patients infectés par le VIH expérimentés. L’étude 020 a montré une activité similaire chez les patients expérimentés avec un INTI sur une période de 24 semaines. Dans ces études, la dose d’éfavirenz était de 600 mg une fois par jour; la dose d’indinavir était de 1 000 mg toutes les 8 heures en cas d’utilisation de l’éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en cas d’utilisation sans éfavirenz. La dose de nelfinavir était de 750 mg trois fois par jour. Les doses standard de NRTI administrées toutes les 12 heures ont été utilisées dans chacune de ces études.

L’étude 006, un essai ouvert randomisé, a comparé éfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir avec indinavir + zidovudine + lamivudine chez 1 266 patients qui devaient être naïfs d’éfavirenz, de lamivudine, de NNRTI et d’IP entrée. Le nombre moyen de cellules CD4 initiales était de 341 cellules / mm 3 et le taux moyen d’ARN-VIH était de 60 250 copies / ml. Les résultats d’efficacité pour l’étude 006 sur un sous-groupe de 614 patients inscrits depuis au moins 48 semaines se trouvent dans le tableau 3. Dans l’analyse des taux de répondeurs (le non-égal est égal à l’analyse de défaillance [NC = F]), les patients l’étude précoce pour une raison quelconque, ou qui avait une mesure VIH-ARN manquante qui a été précédée ou suivie d’une mesure supérieure à la limite de quantification du test ont été considérés comme ayant VIH-ARN supérieur à 50 ou supérieur à 400 copies / ml au moment manquant points.

Tableau 3: Résultats d’efficacité pour l’étude 006

Taux de réponse (NC = F a )

ARN-VIH plasmatique

Changement moyen par rapport au nombre initial de cellules CD4

cellules / mm 3 (SEM c )

<400 copies / ml

(IC 95% b )

<50 copies / ml

(IC 95% b )

Régime de traitement d

n

48 semaines

48 semaines

48 semaines

EFV + ZDV + 3TC

202

67%

(60%, 73%)

62%

(55%, 69%)

187

(11.8)

EFV + IDV

206

54%

(47%, 61%)

48%

(41%, 55%)

177

(11.3)

IDV + ZDV + 3TC

206

45%

(38%, 52%)

40%

(34%, 47%)

153

(12.3)

a NC = F, non complèt = échec.

b CI, intervalle de confiance.

c SEM, erreur type de la moyenne.

d EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir.

Résultats à long terme à 168 semaines de l’étude 006 (160 patients ont terminé l’étude sur le traitement avec EFV + IDV, 196 patients avec EFV + ZDV + 3TC et 127 patients avec IDV + ZDV + 3TC, respectivement), suggèrent la durabilité de la réponse en termes de les proportions de patients avec l’ARN du VIH <400 copies / ml, l’ARN du VIH <50 copies / ml et en termes de changement moyen du nombre de cellules CD4 de base.

Les résultats d’efficacité pour les études ACTG 364 et 020 se trouvent dans le tableau 4. L’étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui avaient été traités avec des INTI mais pas avec des IP ou des INNTI. L’étude 020 a inclus 327 patients qui avaient été traités avec des INTI mais pas avec des IP ou des INNTI. Les médecins ont été autorisés à modifier le régime d’INTI de leur patient au début de l’étude. Les taux de réponse étaient les plus élevés chez les patients qui ont changé d’INTI.

Tableau 4: Résultats d’efficacité pour les études ACTG 364 et 020

Taux de réponse (NC = F a )

ARN-VIH plasmatique

Changement moyen par rapport au nombre initial de cellules CD4

Numéro d’étude / Régimes de traitement b

n

%

(IC 95% c )

%

(IC à 95%)

cellules / mm 3

(SEM d )

Étude ACTG 364

48 semaines

<500 copies / ml

<50 copies / ml

EFV + NFV + NRTI

65

70

(59, 82)

107

(17,9)

EFV + NRTI

65

58

(46, 70)

114

(21,0)

NFV + NRTIs

66

30

(19, 42)

94

(13.6)

Étude 020

24 semaines

<400 copies / ml

<50 copies / ml

EFV + IDV + NRTI

157

60

(52, 68)

49

(41, 58)

104

(9.1)

IDV + NRTI

170

51

(43, 59)

38

(30, 45)

77

(9,9)

a NC = F, non complèt = échec.

b EFV, éfavirenz; ZDV, zidovudine; 3TC, lamivudine; IDV, indinavir; NRTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse; NFV, nelfinavir.

c CI, intervalle de confiance pour la proportion de patients en réponse.

d SEM, erreur type de la moyenne.

—, pas effectué.

Population pédiatrique

L’étude AI266922 était une étude ouverte visant à évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs d’antirétroviraux et des patients expérimentés. Trente-sept patients de 3 mois à 6 ans (médiane: 0,7 an) ont été traités avec SUSTIVA. Au départ, l’ARN du VIH-1 plasmatique médian était de 5,88 log 10 copies / mL, le nombre médian de CD4 + était de 1144 cellules / mm3 et le pourcentage médian de CD4 + était de 25%. La durée médiane de la thérapie d’étude était de 132 semaines; En utilisant une analyse ITT, les proportions globales de patients ayant un ARN VIH <400 copies / mL et <50 copies / mL à la semaine 48 étaient de 57% (21/37) et 46% (17 / 37), respectivement. L’augmentation médiane de la numération des CD4 + par rapport aux valeurs initiales à 48 semaines était de 215 cellules / mm 3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 + de 6%.

L’étude PACTG 1021 était une étude ouverte visant à évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients de 3 mois à 21 ans (médiane 9,6 ans) ont reçu SUSTIVA. Au départ, l’ARN du VIH-1 plasmatique médian était de 4,8 log 10 copies / mL, le nombre de cellules CD4 + médian était de 367 cellules / mm 3 , et le pourcentage médian de CD4 + était de 18%. La durée médiane de la thérapie d’étude était de 181 semaines; En utilisant une analyse ITT, les proportions globales de patients ayant un ARN du VIH <400 copies / mL et <50 copies / mL à la semaine 48 étaient de 77% (33/43) et de 70% (30 / 43), respectivement. L’augmentation médiane de la numération des CD4 + par rapport aux valeurs initiales à 48 semaines de traitement était de 238 cellules / mm 3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 + de 13%.

L’étude PACTG 382 était une étude ouverte visant à évaluer la pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’activité antivirale de SUSTIVA en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients pédiatriques naïfs d’antirétroviraux et des patients sous INTI. Cent deux patients de 3 mois à 16 ans (médiane 5,7 ans) ont été traités avec SUSTIVA. Quatre-vingt-sept pour cent des patients avaient déjà reçu un traitement antirétroviral. Au départ, l’ARN du VIH-1 plasmatique médian était de 4,57 log 10 copies / ml, le nombre de cellules CD4 + médian était de 755 cellules / mm 3 , et le pourcentage médian de CD4 + était de 30%. La durée médiane de la thérapie d’étude était de 118 semaines; En utilisant une analyse ITT, la proportion globale de patients ayant un ARN VIH <400 copies / mL et <50 copies / mL à la semaine 48 était de 57% (58/102) et de 43% (44 / 102), respectivement. L’augmentation médiane de la numération des CD4 + par rapport aux valeurs initiales à 48 semaines de traitement était de 128 cellules / mm 3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 + était de 5%.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales d’éfavirenz de 1,6 à 9,1 μM ont été atteintes 5 heures après l’administration de doses orales uniques de 100 mg à 1 600 mg à des volontaires non infectés. Des augmentations liées à la dose de la C max et de l’ASC ont été observées pour des doses allant jusqu’à 1 600 mg; les augmentations étaient moins que proportionnelles, suggérant une diminution de l’absorption à des doses plus élevées. Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (3 à 5 heures) n’a pas changé après plusieurs doses et les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont été atteintes en 6 à 7 jours.

Chez les patients infectés par le VIH à l’état d’équilibre, la C max moyenne, la C min moyenne et l’ASC moyenne étaient linéaires avec des doses quotidiennes de 200 mg, 400 mg et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg d’éfavirenz une fois par jour, la C max à l’ état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 μM (29%) [moyenne ± SD (% CV)], l’état d’équilibre était de 5,6 ± 3,2 μM (57%) 184 ± 73 μM · h (40%).

Effet de la nourriture

La biodisponibilité d’une dose unique de 600 mg de gélules d’éfavirenz chez des volontaires non infectés a été augmentée de 22% et de 17%, respectivement, avec un repas de composition riche en graisses ou normale par rapport à la biodisponibilité d’une dose de 600 mg à jeun (voir section 4.4).

Biodisponibilité des contenus de gélules mélangés avec des véhicules alimentaires

Chez les sujets adultes en bonne santé, l’ASC de l’éfavirenz administrée sous la forme de trois gélules de 200 mg mélangées à deux cuillères à café de certains aliments (compote de pommes, gelée de raisin, yogourt ou préparation pour nourrissons) répondait aux critères de bioéquivalence de la à jeun.

Distribution

L’éfavirenz est fortement lié (environ 99,5 – 99,75%) aux protéines plasmatiques humaines, principalement à l’albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu 200 à 600 mg d’éfavirenz une fois par jour pendant au moins un mois, les concentrations de liquide céphalo-rachidien variaient de 0,26 à 1,19% (moyenne 0,69%). Cette proportion est environ trois fois plus élevée que la fraction non liée aux protéines (libre) de l’éfavirenz dans le plasma.

Biotransformation

Des études chez l’homme et des études in vitro utilisant des microsomes hépatiques humains ont démontré que l’éfavirenz est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec une glucuronidation subséquente de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principaux isoenzymes responsables du métabolisme de l’éfavirenz et qu’ils inhibent les isozymes P450 2C9, 2C19 et 3A4. Dans des études in vitro , l’éfavirenz n’a pas inhibé le CYP2E1 et inhibé le CYP2D6 et le CYP1A2 seulement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.

L’exposition plasmatique à l’éfavirenz peut être augmentée chez les patients porteurs du variant génétique homozygote G516T de l’isoenzyme CYP2B6. Les implications cliniques d’une telle association sont inconnues; Cependant, le risque d’augmentation de la fréquence et de la gravité des événements indésirables associés à l’éfavirenz ne peut être exclu.

Il a été démontré que l’éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, ce qui entraîne l’induction de son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, des doses multiples de 200 à 400 mg par jour pendant 10 jours ont entraîné une accumulation plus faible que prévue (22 à 42%) et une demi-vie terminale plus courte par rapport à l’administration d’une dose unique (voir ci-dessous). L’éfavirenz a également été montré pour induire UGT1A1. Les expositions au raltégravir (substrat de l’UGT1A1) sont réduites en présence d’éfavirenz (voir rubrique 4.5, tableau 2).

Bien que les données in vitro suggèrent que l’éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il y a eu des rapports contradictoires d’expositions accrues et diminuées aux substrats de ces enzymes lorsqu’elles sont co-administrées avec l’éfavirenz in vivo . L’effet net de la coadministration n’est pas clair.

Élimination

L’éfavirenz a une demi-vie terminale relativement longue d’au moins 52 heures après l’administration de doses uniques et de 40 à 55 heures après l’administration de doses multiples. Environ 14 à 34% d’une dose radiomarquée d’éfavirenz a été retrouvée dans l’urine et moins de 1% de la dose a été excrétée dans l’urine sous forme d’éfavirenz inchangé.

Insuffisance hépatique

Dans une étude à dose unique, la demi-vie a été doublée chez un seul patient atteint d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child Pugh), indiquant un potentiel d’accumulation beaucoup plus important. Une étude à doses multiples n’a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’éfavirenz chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) par rapport aux témoins. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (classe B ou C de Child-Pugh) affectait la pharmacocinétique de l’éfavirenz.

Sexe, race, personnes âgées

Bien que des données limitées suggèrent que les femmes ainsi que les patients asiatiques et des îles du Pacifique peuvent avoir une exposition plus élevée à l’éfavirenz, ils ne semblent pas moins tolérants à l’efavirenz. Les études pharmacocinétiques n’ont pas été réalisées chez les personnes âgées.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques de l’éfavirenz à l’état d’équilibre chez les patients pédiatriques ont été prédits par un modèle pharmacocinétique de population et sont résumés dans le tableau 5 par des plages de poids correspondant aux doses recommandées.

Tableau 5: Pharmacocinétique à l’état d’équilibre prédite de l’éfavirenz (capsules / paillettes de capsules) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH

Poids

Dose

ASC moyenne (0-24)

μM · h

Moyenne C max

μg / mL

Moyenne C min

μg / mL

3,5-5 kg

100 mg

220.52

5,81

2,43

5-7,5 kg

150 mg

262.62

7,07

2,71

7,5-10 kg

200 mg

284.28

7,75

2,87

10-15 kg

200 mg

238,14

6,54

2,32

15-20 kg

250 mg

233,98

6.47

2,3

20-25 kg

300 mg

257,56

7.04

2,55

25-32,5 kg

350 mg

262,37

7.12

2,68

32,5-40 kg

400 mg

259,79

6,96

2,69

> 40 kg

600 mg

254,78

6,57

2,82

5.3 Données de sécurité précliniques

L’éfavirenz n’était pas mutagène ou clastogène dans les essais de génotoxicité classiques.

L’éfavirenz a induit des résorptions fœtales chez les rats. Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus / nouveau-nés de singes cynomolgus traités par l’éfavirenz à des doses entraînant des concentrations plasmatiques d’efavirenz similaires à celles observées chez l’homme. Une anophtalmie unilentérale et anencéphalique avec hypertrophie secondaire de la langue a été observée chez un foetus, une microophtalmie a été observée chez un autre fœtus et une fente palatine a été observée chez un troisième fœtus. Aucune malformation n’a été observée chez les fœtus de rats et de lapins traités à l’éfavirenz.

Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus recevant de l’éfavirenz pendant ≥ 1 an à une dose entraînant des valeurs moyennes d’AUC environ 2 fois plus élevées que chez les humains ayant reçu la dose recommandée. L’hyperplasie biliaire a régressé à l’arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez le rat. Des convulsions non persistantes ont été observées chez certains singes recevant de l’éfavirenz pendant ≥ 1 an, à des doses produisant des ASC plasmatiques 4 à 13 fois plus élevées que chez les humains ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les études de cancérogénicité ont montré une augmentation de l’incidence des tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de la formation de tumeurs et la pertinence potentielle pour les humains ne sont pas connus.

Les études de cancérogénicité chez les souris mâles et les rats mâles et femelles ont été négatives. Bien que le potentiel cancérogène chez l’humain soit inconnu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique de l’éfavirenz l’emporte sur le risque cancérogène potentiel pour les humains.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

SUSTIVA 50 mg gélules

Noyau de la capsule: laurylsulfate de sodium, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, glycolate d’amidon sodique

Enveloppe de la gélule: Gélatine, laurylsulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de titane (E171), dioxyde de silicium (E551)

Encre d’imprimerie: acide carminique de cochenille (E120), carmin d’indigo (E132), dioxyde de titane (E171)

SUSTIVA 100 mg gélules

Noyau de la capsule: laurylsulfate de sodium, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, glycolate d’amidon sodique

Enveloppe de la gélule: Gélatine, laurylsulfate de sodium, dioxyde de titane (E171), dioxyde de silicium (E551)

Encre d’imprimerie: acide carminique de cochenille (E120), carmin d’indigo (E132), dioxyde de titane (E171)

SUSTIVA 200 mg gélules

Noyau de la capsule: laurylsulfate de sodium, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, glycolate d’amidon sodique

Enveloppe de la gélule: Gélatine, laurylsulfate de sodium, oxyde de fer jaune (E172), dioxyde de silicium (E551)

Encre d’imprimerie: acide carminique de cochenille (E120), carmin d’indigo (E132), dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

SUSTIVA 50 mg gélules

SUSTIVA 100 mg gélules

3 années.

SUSTIVA 200 mg gélules

Pour les bouteilles: 3 ans.

Pour les ampoules: 2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

SUSTIVA 50 mg gélules

Bouteilles en HDPE avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants. Chaque boîte contient 1 flacon de 30 gélules.

SUSTIVA 100 mg gélules

Bouteilles en HDPE avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants. Chaque boîte contient 1 flacon de 30 gélules.

SUSTIVA 200 mg gélules

Bouteilles en HDPE avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants. Chaque boîte contient 1 flacon de 90 gélules.

Paquets de 42 x 1 gélules en plaquettes thermoformées perforées en aluminium / PVC.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Utilisation dans la population pédiatrique

Pour les patients âgés d’au moins 3 mois et pesant au moins 3,5 kg qui ne peuvent pas avaler des capsules, le contenu de la capsule peut être administré avec une petite quantité (1-2 cuillères à café) de nourriture en utilisant la méthode d’administration par saupoudrage. Les patients et les soignants doivent être avisés d’ouvrir la capsule avec soin pour éviter le déversement ou la dispersion du contenu de la capsule dans l’air. Il est recommandé de tenir la capsule avec le capuchon vers le haut et de retirer le capuchon du corps de la capsule, et de mélanger le contenu de la capsule avec de la nourriture dans un petit récipient. Le mélange doit être administré dès que possible, mais pas plus de 30 minutes après le mélange. Après l’administration du mélange éfavirenz-aliment, une petite quantité supplémentaire (environ 2 cuillères à café) d’aliment doit être ajoutée au récipient de mélange vide, agitée pour disperser tout résidu restant du médicament, et administrée au patient. Aucun aliment supplémentaire ne doit être consommé jusqu’à 2 heures après l’administration de l’éfavirenz.

7. Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb Pharma GEIE

Uxbridge Business Park, chemin Sanderson

Uxbridge UB8 1DH

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/99/110/001 – blister

EU / 1/99/110/002 – blister

EU / 1/99/110/003 – blister

EU / 1/99/110/004 – bouteille

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 28 mai 1999

Date du dernier renouvellement: 23 avril 2014

10. Date de révision du texte

Décembre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu