Striverdi respimat 2,5 microgrammes, solution pour inhalation


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Striverdi Respimat 2,5 microgrammes, solution pour inhalation

2. Composition qualitative et quantitative

La dose administrée est de 2,5 microgrammes d’olodatérol (sous forme de chlorhydrate) par bouffée.

La dose délivrée est la dose disponible pour le patient après avoir passé l’embout buccal.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution d’inhalation

Solution limpide et incolore pour inhalation

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Striverdi Respimat est indiqué comme traitement bronchodilatateur d’entretien chez les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le médicament est destiné à une utilisation par inhalation uniquement. La cartouche ne peut être insérée et utilisée que dans l’inhalateur Respimat.

Deux bouffées de l’inhalateur Respimat comprennent une dose médicinale.

Adultes

La dose recommandée est de 5 microgrammes d’olodatérol administrés sous forme de deux bouffées de l’inhalateur Respimat, une fois par jour, à la même heure de la journée.

La dose recommandée ne doit pas être dépassée.

Population âgée

Les patients âgés peuvent utiliser Striverdi Respimat à la dose recommandée.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée peuvent utiliser Striverdi Respimat à la dose recommandée.

Il n’y a pas de données disponibles pour l’utilisation de Striverdi Respimat chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Les patients ayant une insuffisance rénale peuvent utiliser Striverdi Respimat à la dose recommandée. L’expérience de Striverdi Respimat chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère est limitée.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Striverdi Respimat dans la population pédiatrique (moins de 18 ans).

Méthode d’administration

Pour assurer une administration correcte du médicament, le médecin doit montrer au patient comment utiliser l’inhalateur par un médecin ou un autre professionnel de la santé.

Mode d’emploi

introduction

Striverdi Respimat (olodatérol). Lisez ces instructions d’utilisation avant de commencer à utiliser Striverdi Respimat.

Vous devrez utiliser cet inhalateur seulement une fois par jour. Chaque fois que vous l’utilisez, prenez deux PUFFS.

• Si Striverdi Respimat n’a pas été utilisé pendant plus de 7 jours, relâchez une bouffée vers le sol.

• Si Striverdi Respimat n’a pas été utilisé pendant plus de 21 jours, répétez les étapes 4 à 6 sous «Préparer la première utilisation» jusqu’à ce qu’un nuage soit visible. Puis répétez les étapes 4 à 6 trois fois de plus.

• Ne touchez pas l’élément perforant à l’intérieur de la base transparente.

Comment prendre soin de votre Striverdi Respimat

Nettoyez l’embouchure, y compris la partie métallique à l’intérieur de l’embout, avec un chiffon ou un tissu humide seulement, au moins une fois par semaine.

Toute décoloration mineure dans l’embouchure n’affecte pas la performance de votre inhalateur Striverdi Respimat.

Si nécessaire, essuyez l’extérieur de votre inhalateur Striverdi Respimat avec un chiffon humide.

Quand obtenir un nouveau Striverdi Respimat

• Votre inhalateur Striverdi Respimat contient 60 bouffées (30 doses) s’il est utilisé selon les indications (deux bouffées / une fois par jour).

• L’indicateur de dose indique à peu près combien de médicament reste.

• Lorsque l’indicateur de dose entre dans la zone rouge de l’échelle, vous devez obtenir une nouvelle prescription; il reste environ 7 jours de médicament (14 bouffées).

• Une fois que l’indicateur de dose atteint la fin de l’échelle rouge, votre Striverdi Respimat se bloque automatiquement – plus aucune dose ne peut être libérée. À ce stade, la base claire ne peut plus être tournée.

• Striverdi Respimat doit être jeté trois mois après que vous l’ayez préparé pour la première utilisation, même s’il n’a pas été complètement utilisé ou utilisé.

Préparer pour la première utilisation

1. Enlevez la base claire

• Gardez le bouchon fermé.

• Appuyez sur le loquet de sécurité tout en tirant fermement la base transparente avec votre autre main.

2. Insérer une cartouche

• Insérez l’extrémité étroite de la cartouche dans l’inhalateur.

• Placez l’inhalateur sur une surface ferme et poussez fermement jusqu’à ce qu’il s’enclenche.

• Ne retirez pas la cartouche une fois qu’elle a été insérée dans l’inhalateur.

3. Remplacer la base claire

• Remettez la base transparente en place jusqu’à ce qu’elle s’enclenche.

• Ne retirez pas la base transparente.

4. Tourner

• Gardez le bouchon fermé.

• Tournez la base transparente dans le sens des flèches sur l’étiquette jusqu’à ce qu’elle s’enclenche (un demi-tour).

5. Ouvert

• Ouvrez le bouchon jusqu’à ce qu’il s’enclenche complètement.

6. Presse

• Dirigez l’inhalateur vers le sol.

• Appuyez sur le bouton de libération de dose.

• Fermez le bouchon.

• Répétez les étapes 4 à 6 jusqu’à ce qu’un nuage soit visible.

• Une fois le nuage visible , répétez les étapes 4 à 6 trois fois de plus.

Votre inhalateur est maintenant prêt à utiliser. Ces étapes n’affecteront pas le nombre de doses disponibles. Après la préparation, votre inhalateur pourra délivrer 60 bouffées (30 doses).

Usage quotidien

TOUR

• Gardez le bouchon fermé.

TOURNEZ la base transparente dans le sens des flèches sur l’étiquette jusqu’à ce qu’elle s’enclenche (un demi-tour).

OUVRIR

OUVRIR le capuchon jusqu’à ce qu’il s’enclenche complètement.

PRESSE

• Expirez lentement et complètement.

• Fermez vos lèvres autour de l’embouchure sans couvrir les bouches d’aération. Pointez votre Inhalateur à l’arrière de votre gorge.

• Tout en respirant lentement et profondément par la bouche, APPUYEZ sur le bouton de libération de dose et continuez à inspirer lentement tant que vous êtes à l’aise.

• Retenez votre souffle pendant 10 secondes ou aussi longtemps que confortable.

• Répétez tour, ouvrez, appuyez sur pour un total de 2 bouffées.

• Fermez le bouchon jusqu’à ce que vous utilisiez à nouveau votre inhalateur.

4.3 Contre-indications

Striverdi Respimat est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l’olodatérol ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Asthme

Striverdi Respimat ne doit pas être utilisé dans l’asthme. L’efficacité et l’innocuité à long terme de l’olodatérol dans l’asthme n’ont pas été étudiées.

Bronchospasme aigu

Striverdi Respimat, en tant que bronchodilatateur d’entretien une fois par jour, ne doit pas être utilisé pour le traitement d’épisodes aigus de bronchospasme, c’est-à-dire de traitement de secours.

Hypersensibilité

Comme avec tous les médicaments, des réactions d’hypersensibilité immédiates peuvent survenir après l’administration de Striverdi Respimat.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d’autres médicaments inhalés, Striverdi Respimat peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant mettre la vie en danger. En cas de bronchospasme paradoxal, Striverdi Respimat doit être arrêté immédiatement et remplacé par un autre traitement.

Effets systémiques

Les agonistes bêta 2 -adrénergiques à longue durée d’action doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires, en particulier cardiopathie ischémique, décompensation cardiaque sévère, arythmie cardiaque, cardiomyopathie obstructive hypertrophique , hypertension et anévrysme chez les patients présentant des troubles convulsifs ou une thyrotoxicose, chez les patients prolongation connue ou soupçonnée de l’intervalle QT (par exemple QT> 0,44 s), et chez les patients qui répondent exceptionnellement aux amines sympathomimétiques.

Les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde au cours de l’année précédente, d’arythmie cardiaque instable ou potentiellement mortelle, hospitalisés pour insuffisance cardiaque au cours de l’année précédente ou ayant reçu un diagnostic de tachycardie paroxystique (> 100 battements par minute) ont été exclus des essais cliniques. Par conséquent, l’expérience dans ces groupes de patients est limitée. Striverdi Respimat doit être utilisé avec précaution chez ces groupes de patients.

Effets cardiovasculaires

Comme d’autres agonistes bêta 2 -adrénergiques, l’olodatérol peut produire un effet cardiovasculaire cliniquement significatif chez certains patients, tel que mesuré par l’augmentation du pouls, de la tension artérielle et / ou des symptômes. Dans le cas où de tels effets se produisent, le traitement peut devoir être arrêté. En outre, les agonistes bêta-adrénergiques ont été signalés pour produire des changements d’électrocardiogramme (ECG), tels que l’aplatissement de l’onde T et la dépression du segment ST, bien que la signification clinique de ces observations est inconnue.

Hypokaliémie

Les agonistes bêta 2 -adrénergiques peuvent produire une hypokaliémie importante chez certains patients, ce qui peut entraîner des effets cardiovasculaires indésirables. La diminution du potassium sérique est généralement transitoire, ne nécessitant pas de supplémentation. Chez les patients atteints de BPCO sévère, l’hypokaliémie peut être potentialisée par une hypoxie et un traitement concomitant (voir rubrique 4.5), ce qui peut augmenter la susceptibilité aux arythmies cardiaques.

Hyperglycémie

L’inhalation de fortes doses d’agonistes bêta 2 -adrénergiques peut entraîner une augmentation de la glycémie plasmatique.

Anesthésie

Des précautions doivent être prises dans le cas d’une opération planifiée avec des anesthésiques à base d’hydrocarbures halogénés en raison d’une sensibilité accrue aux effets cardiaques indésirables des bronchodilatateurs bêta-agonistes.

Striverdi Respimat ne doit pas être utilisé avec d’autres médicaments contenant des agonistes bêta 2 -adrénergiques à action prolongée.

Les patients qui prennent régulièrement des agonistes bêta 2 -adrénergiques à action brève et inhalés (p. Ex., Quatre fois par jour) devraient être avisés de ne les utiliser que pour le soulagement symptomatique des symptômes respiratoires aigus.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Agents adrénergiques

L’administration concomitante d’autres agents adrénergiques (seul ou en association) peut potentialiser les effets indésirables de Striverdi Respimat.

Dérivés de xanthine, stéroïdes ou diurétiques

Un traitement concomitant par des dérivés des xanthines, des stéroïdes ou des diurétiques épargneurs non potassiques peut potentialiser tout effet hypokaliémique des agonistes adrénergiques (voir rubrique 4.4).

Bêta-bloquants

Les inhibiteurs bêta-adrénergiques peuvent affaiblir ou contrarier l’effet de Striverdi Respimat. Par conséquent, Striverdi Respimat ne doit être administré en association avec des inhibiteurs bêta-adrénergiques (y compris les collyres) que s’il y a des raisons impérieuses de les utiliser. Dans ce contexte, les bêtabloquants cardiosélectifs pourraient être envisagés, mais ils devraient être administrés avec prudence.

Les inhibiteurs de la MAO et les antidépresseurs tricycliques , les médicaments prolongeant l’intervalle QTc

Les inhibiteurs de la monoamine oxydase ou les antidépresseurs tricycliques ou d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QTc peuvent potentialiser l’action de Striverdi Respimat sur le système cardiovasculaire.

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques

Aucun effet significatif sur l’exposition systémique à l’olodatérol n’a été observé dans les études d’interaction médicamenteuse avec la co-administration de fluconazole, utilisé comme inhibiteur modèle du CYP2C9.

L’administration concomitante de kétoconazole, puissant inhibiteur de la P-gp et de l’isoenzyme CYP, a augmenté l’exposition systémique à l’olodatérol d’environ 70%. Aucun ajustement de dose n’est nécessaire.

La co-administration d’olodatérol et de tiotropium n’a pas eu d’effet significatif sur l’exposition systémique à l’un ou l’autre des deux médicaments.

Des études in vitro ont montré que l’olodatérol n’inhibe pas les enzymes CYP ou les transporteurs de médicaments aux concentrations plasmatiques atteintes en pratique clinique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a aucune donnée de l’utilisation de Striverdi Respimat chez les femmes enceintes disponibles.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction à des expositions cliniquement pertinentes (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Striverdi Respimat pendant la grossesse.

Comme d’autres agonistes bêta 2 -adrénergiques, l’olodatérol peut inhiber le travail en raison d’un effet relaxant sur le muscle lisse de l’utérus.

Allaitement maternel

Les données cliniques provenant des femmes qui allaitent et exposées à l’olodatérol ne sont pas disponibles.

On ignore si l’olodatérol / ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques / toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion de l’olodatérol et / ou de ses métabolites dans le lait.

Étant donné que l’exposition systémique de l’allaitement maternel à l’olodatérol / métabolites est négligeable à la dose de 5 μg par jour chez l’humain, les effets sur le nouveau-né / nourrisson allaité ne sont pas attendus.

Une décision doit être prise sur l’interruption de l’allaitement ou sur l’arrêt / l’abstention de Striverdi Respimat, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Les données cliniques sur la fertilité ne sont pas disponibles pour Striverdi Respimat. Les études précliniques réalisées avec l’olodatérol n’ont montré aucun effet indésirable sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Cependant, les patients doivent être informés que des étourdissements ont été rapportés lors d’essais cliniques. Par conséquent, la prudence devrait être recommandée en conduisant une voiture ou en actionnant des machines. Si les patients éprouvent des vertiges, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents à la dose recommandée étaient la rhinopharyngite, les étourdissements, l’hypertension, les éruptions cutanées et l’arthralgie. Ceux-ci étaient habituellement d’intensité légère ou modérée.

b. Résumé tabulé des effets indésirables

Les fréquences attribuées aux effets indésirables énumérés ci-dessous sont basées sur les taux bruts d’effets indésirables (c.-à-d. Événements attribués à l’olodatérol) observés dans le groupe recevant l’olodatérol à 5 microgrammes (1035 patients), regroupés dans six groupes cliniques parallèles contrôlés par placebo. essais chez des patients atteints de BPCO avec des périodes de traitement allant de 4 à 48 semaines.

La fréquence est définie en utilisant la convention suivante:

Très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

System Organ Class / Terme privilégié MedDRA

La fréquence

Infections et infestations

Nasopharyngite

Rare

Troubles du système nerveux

Vertiges

Rare

Troubles vasculaires

Hypertension

Rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Rare

c. Description des effets indésirables sélectionnés

La présence d’une éruption peut être considérée comme une réaction d’hypersensibilité avec Striverdi Respimat; comme avec tous les médicaments topiques absorbés, d’autres réactions d’hypersensibilité peuvent se développer.

ré. Bêta 2 – agoniste profil de réaction indésirable

Striverdi Respimat fait partie de la classe thérapeutique des agonistes bêta 2 -adrénergiques à action prolongée. Par conséquent, la survenue d’effets indésirables liés à la classe des agonistes bêta-adrénergiques doit être prise en compte: tachycardie, arythmie, palpitations, ischémie myocardique, angine de poitrine, hypertension ou hypotension, tremblement, céphalée, nervosité, insomnie, vertiges, sécheresse. bouche, nausées, spasmes musculaires, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Symptômes

Un surdosage d’olodatérol est susceptible d’entraîner des effets exagérés typiques des agonistes bêta 2 -adrénergiques, par exemple ischémie myocardique, hypertension ou hypotension, tachycardie, arythmie, palpitations, étourdissements, nervosité, insomnie, anxiété, céphalées, tremblements, sécheresse buccale, spasmes musculaires. , nausée, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

Traitement de surdosage

Le traitement par Striverdi Respimat doit être interrompu. Un traitement de soutien et symptomatique est indiqué. Les cas graves devraient être hospitalisés. L’utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais seulement avec une extrême prudence puisque l’utilisation d’un inhibiteur bêta-adrénergique peut provoquer un bronchospasme.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments contre les maladies obstructives des voies respiratoires; Agonistes sélectifs de la bêta 2 -adrénorécepteur, code ATC: R03AC19

Mécanisme d’action

L’olodatérol a une forte affinité et une grande sélectivité vis-à-vis du bêta 2 -adrénorécepteur humain.

Des études in vitro ont montré que l’olodatérol a 241 fois plus d’activité agoniste sur les bêta 2 -adrénocepteurs par rapport aux bêta 1 -adrénocepteurs et 2299 fois plus d’activité agoniste par rapport aux bêta 3 -adrénocepteurs.

Le composé exerce ses effets pharmacologiques par liaison et activation des bêta 2 -adrénocepteurs après administration topique par inhalation.

L’activation de ces récepteurs dans les voies respiratoires entraîne une stimulation de l’adénylcyclase intracellulaire, une enzyme qui intervient dans la synthèse de l’adénosine monophosphate cyclique (3 ‘, 5’ (AMPc). Des niveaux élevés d’AMPc induisent une bronchodilatation par relaxation des cellules musculaires lisses des voies respiratoires.

L’olodatérol a le profil pré-clinique d’un agoniste bêta- 2- adrénergique sélectif à action prolongée (BALA) avec un début d’action rapide et une durée d’action d’au moins 24 heures.

Les bêta-adrénocepteurs sont divisés en trois sous-types, les bêta 1 -adrénocepteurs principalement exprimés sur le muscle lisse cardiaque, les bêta 2 -adrénocepteurs principalement exprimés sur le muscle lisse des voies respiratoires et les bêta 3 -adrénocepteurs principalement exprimés sur le tissu adipeux. Les bêta- 2 agonistes provoquent une bronchodilatation. Bien que le récepteur bêta 2 -adrénergique soit le récepteur adrénergique prédominant dans le muscle lisse des voies respiratoires, il est également présent à la surface de diverses autres cellules, y compris les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires et dans le cœur. La fonction précise des récepteurs bêta 2 dans le cœur n’est pas connue, mais leur présence soulève la possibilité que même des agonistes bêta 2 -adrénergiques hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.

Effets sur l’électrophysiologie cardiaque

L’effet de l’olodatérol sur l’intervalle QT / QTc de l’ECG a été étudié chez 24 volontaires sains, hommes et femmes, dans une étude contrôlée en double aveugle, randomisée, placebo et active (moxifloxacine). L’olodatérol à des doses uniques de 10, 20, 30 et 50 microgrammes a démontré que par rapport au placebo, les variations moyennes de l’intervalle QT entre 20 minutes et 2 heures après l’administration augmentaient proportionnellement à la dose de 1,6 (10 microgrammes d’olodatérol) à 6,5 ms (50 microgrammes d’olodatérol), la limite supérieure des intervalles de confiance bilatéraux à 90% étant inférieure à 10 ms à toutes les doses pour l’intervalle QT corrigé individuellement (QTcI).

L’effet de Striverdi Respimat de 5 microgrammes et de 10 microgrammes sur la fréquence et le rythme cardiaques a été évalué au moyen d’un enregistrement ECG continu de 24 heures (surveillance Holter) sur un sous-groupe de 772 patients dans les essais de phase 3 contrôlés par placebo de 48 semaines. Aucune tendance ou tendance liée à la dose ou au temps n’a été observée pour l’ampleur des changements moyens de la fréquence cardiaque ou des battements prématurés. Les changements de la ligne de base à la fin du traitement dans les battements prématurés n’ont pas indiqué des différences significatives entre l’olodatérol 5 microgrammes, 10 microgrammes et le placebo.

Efficacité clinique et sécurité

Le programme de développement clinique de phase III de Striverdi Respimat comprenait quatre paires d’essais réplicats, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo chez 3533 patients atteints de BPCO (1281 ont reçu la dose de 5 microgrammes, 1284 ont reçu la dose de 10 microgrammes):

(i) deux essais répétés de 48 semaines en groupes parallèles, contrôlés par placebo et sous contrôle actif, avec du formotérol 12 microgrammes deux fois par jour comme comparateur actif [essais 1 et 2]

(ii) deux essais répétés de 48 semaines en groupes parallèles, contrôlés par placebo [essais 3 et 4]

(iii) deux études croisées répétées, contrôlées contre placebo et contrôlées par l’actif, d’une durée de 6 semaines, avec du formotérol 12 microgrammes deux fois par jour comme comparateur actif [essais 5 et 6]

(iv) deux études croisées répétées, contrôlées contre placebo et contrôlées par un agent actif, pendant six semaines, avec du tiotropium HandiHaler 18 microgrammes une fois par jour en tant que comparateur actif [essais 7 et 8].

Toutes les études comprenaient des mesures de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal en une seconde, VEMS 1 ); les études de 48 semaines ont évalué les réponses maximales (AUC 0-3 ) et de la fonction pulmonaire résiduelle, tandis que les études de 6 semaines ont évalué le profil de la fonction pulmonaire sur un intervalle de dosage continu de 24 heures. Les deux essais répétés de 48 semaines, contrôlés contre placebo et contrôlés activement, incluaient également l’indice de dyspnée de transition (IDT) comme mesure de la dyspnée et le questionnaire respiratoire de St. George (SGRQ) comme mesure de la qualité de vie liée à la santé.

Les patients inscrits au programme de phase III étaient âgés de 40 ans ou plus et avaient un diagnostic clinique de MPOC, avaient des antécédents de tabagisme d’au moins 10 paquets et présentaient une insuffisance pulmonaire modérée à très sévère (VEMS après bronchodilatateur inférieur à 80% normal (GOLD Stage II-IV), rapport post-bronchodilatateur FEV 1 à FVC inférieur à 70%).

Caractéristiques du patient

La majorité des 3104 patients recrutés dans les essais mondiaux de 48 semaines [Essais 1 et 2, essais 3 et 4] étaient des hommes (77%), blancs (66%) ou asiatiques (32%), avec un âge moyen de 64 ans. Le VEMS post-bronchodilatateur moyen était de 1,38 L (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). La réponse moyenne au β 2 -agoniste était de 15% de la valeur initiale (0,160 L). À l’exception des autres β 2 -agonistes à longue durée d’action, tous les médicaments pulmonaires étaient autorisés en traitement concomitant (p. Ex. Tiotropium [24%], ipratropium [25%], stéroïdes inhalés [45%], xanthines [16%]); l’inscription des patients a été stratifiée par utilisation de tiotropium. Dans les quatre essais, les principaux paramètres d’efficacité de la fonction pulmonaire étaient le changement du niveau de départ du VEMS 1 ASC 0-3 et le changement par rapport à la valeur initiale avant le traitement dans le VEMS (avant la dose) (après 24 semaines dans les essais 1 et 2). après 12 semaines dans les essais 3 et 4) .

Les essais de six semaines [essais 5 et 6, essais 7 et 8] ont été menés en Europe et en Amérique du Nord. Dans les essais 5 et 6, la majorité des 199 patients recrutés étaient des hommes (53%) et des blancs (93%), avec un âge moyen de 63 ans. Le VEMS post-bronchodilatateur moyen était de 1,43 L (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). La réponse moyenne au β 2 -agoniste était de 17% de la valeur initiale (0,187 L). À l’exception des autres β 2 -agonistes à longue durée d’action, tous les médicaments pulmonaires étaient autorisés en traitement concomitant (p. Ex. Tiotropium [24%], ipratropium [16%], stéroïdes inhalés [31%], xanthines [0,5%]). Dans les essais 7 et 8, la majorité des 230 patients recrutés étaient des hommes (69%) et des blancs (99,6%), avec un âge moyen de 62 ans. Le VEMS post-bronchodilatateur moyen était de 1,55 L (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). La réponse moyenne au β 2 -agoniste était de 18% de la valeur initiale (0,203 L). À l’exception des autres β 2 -agonistes à longue durée d’action et des anti-cholinergiques, tous les médicaments pulmonaires étaient autorisés en traitement concomitant (p. Ex. Stéroïdes inhalés [49%], xanthines [7%]).

Fonction pulmonaire

Dans les essais de 48 semaines, Striverdi Respimat, 5 microgrammes administrés une fois par jour le matin, a apporté une amélioration significative (p <0,0001) de la fonction pulmonaire dans les 5 minutes suivant la première dose (augmentation moyenne du VEMS de 0,130 L). base de 1,18 L). Une amélioration significative de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant 24 heures (augmentation moyenne de 0,162 L du VEMS 1 ASC 0-3 comparativement au placebo, p <0,0001, augmentation moyenne de 0,071 L dans le creux VEMS de 24 heures comparativement au placebo, p <0,0001); les améliorations de la fonction pulmonaire étaient évidentes chez les utilisateurs de tiotropium et les utilisateurs de non-tiotropium. L’ampleur de l’effet bronchodilatateur de l’olodatérol (réponse au VEMS- 1 AUC 0-3 ) dépendait du degré de réversibilité de la limitation de l’écoulement d’air au départ (testé par l’administration d’un bronchodilatateur bêta-agoniste à action brève); les patients présentant un degré de réversibilité plus élevé au départ présentaient généralement une réponse bronchodilatatrice plus élevée avec l’olodatérol que les patients présentant un degré de réversibilité plus faible au départ. Pour l’olodatérol et le comparateur actif, l’effet bronchodilatateur (mesuré en L) était plus faible chez les patients atteints de BPCO plus sévère. Les effets bronchodilatateurs de Striverdi Respimat ont été maintenus tout au long de la période de traitement de 48 semaines. Striverdi Respimat a également amélioré le PEFR du matin et du soir (débit expiratoire de pointe) tel que mesuré par les enregistrements quotidiens du patient par rapport au placebo.

Dans les essais de 6 semaines, Striverdi Respimat a montré une réponse significativement plus élevée du VEMS par rapport au placebo (p <0,0001) sur l’intervalle de 24 heures (moyenne 0,175 L [Essais 5 et 6] et 0,211 L [Essais 7 et 8] en FEV 1 ASC 0-3 comparé au placebo, p <0,0001, 0,137 L moyen [essais 5 et 6] et 0,168 L [essais 7 et 8] augmentation du VEMS AUC 0-24 comparé au placebo, p <0,0001). 0,102 L [essais 5 et 6] et 0,134 L [Essais 7 et 8] ont augmenté en moyenne de 24 heures par rapport au placebo, p <0,0001). Les améliorations de la fonction pulmonaire étaient comparables au formotérol deux fois par jour [essais 5 et 6; augmentation moyenne de 0,205 L du VEMS 1 ASC 0-3 comparativement au placebo; augmentation moyenne de 0,108 L du VEMS de 24 heures par rapport au placebo (p <0,0001)] et du tiotropium HandHaler une fois par jour [essais 7 et 8; augmentation moyenne de 0,211 L du VEMS 1 ASC 0-3 comparativement au placebo; augmentation moyenne de 0,129 L du VEMS de 24 heures par rapport au placebo (p <0,0001)].

Dyspnée, qualité de vie liée à la santé, utilisation de médicaments de secours, évaluation globale des patients

L’indice de dyspnée de transition (IDT) et le questionnaire respiratoire de St. George (SGRQ) ont également été inclus dans les essais répétés de 48 semaines, contrôlés par placebo et par contrôle actif [essais 1 et 2].

Après 24 semaines, il n’y avait pas de différence significative entre Striverdi Respimat, le formotérol et le placebo dans le score focal TDI, en raison d’une amélioration inattendue dans le groupe placebo dans une étude (tableau 1); dans une analyse post-hoc qui a pris en compte les abandons de patients, la différence entre Striverdi Respimat et le placebo était significative.

Tableau 1 Score focal TDI après 24 semaines de traitement

Traitement moyen

Différence par rapport au placebo

Moyenne (valeur p)

Analyse primaire

Placebo

1,5 (0,2)

Olodatérol 5 μg une fois par jour

1,9 (0,2)

0,3 (p = 0,174)

Formotérol 12 μg deux fois par jour

1,8 (0,2)

0,2 (p = 0,3718)

Analyse post-hoc

Placebo

1,5 (0,2)

Olodatérol 5 μg une fois par jour

2,0 (0,2)

0,5 (p = 0,0270)

Formotérol 12 μg deux fois par jour

1,8 (0,2)

0,4 (p = 0,1166)

Après 24 semaines, Striverdi Respimat a significativement amélioré le score total SGRQ moyen par rapport au placebo (Tableau 2); des améliorations ont été observées dans les trois domaines du SGRQ (symptômes, activités, impact). Plus de patients traités avec Striverdi Respimat ont présenté une amélioration du score total SGRQ supérieur au MCID (4 unités) par rapport au placebo (50,2% vs 36,4%, p <0,0001).

Tableau 2 score total SGRQ après 24 semaines de traitement

Traitement moyen

(changement de base)

Différence par rapport au placebo

Moyenne (valeur p)

Score total

Baseline

44,4

Placebo

41,6 (-2,8)

Olodatérol 5 μg une fois par jour

38,8 (-5,6)

-2,8 (p = 0,0034)

Formotérol 12 μg deux fois par jour

40,4 (-4,0)

-1,2 (p = 0,2009)

Les patients traités par Striverdi Respimat ont utilisé moins de salbutamol de jour et de nuit que les patients sous placebo.

Dans chacun des essais de 48 semaines, les patients traités avec Striverdi Respimat ont perçu une amélioration plus importante de leur état respiratoire par rapport au placebo, tel que mesuré par une échelle de classification globale du patient (PGR).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études menées avec Striverdi Respimat à tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

une. Introduction générale

Des informations sur la pharmacocinétique de l’olodatérol ont été obtenues chez des sujets sains, des patients atteints de BPCO et d’asthme après l’inhalation orale de doses égales ou supérieures à la dose thérapeutique.

L’olodatérol a montré une pharmacocinétique linéaire avec une augmentation proportionnelle à la dose de l’exposition systémique après des doses inhalées uniques de 5 à 70 microgrammes et plusieurs doses inhalées une fois par jour de 2 à 20 microgrammes.

À l’inhalation répétée une fois par jour, les concentrations plasmatiques d’olodatérol à l’état d’équilibre ont été atteintes après 8 jours, et l’étendue de l’exposition a été augmentée jusqu’à 1,8 fois par rapport à une dose unique.

b. Caractéristiques générales de la substance active après l’administration du médicament

Absorption

L’olodatérol atteint généralement les concentrations plasmatiques maximales dans les 10 à 20 minutes qui suivent l’inhalation du médicament. Chez les volontaires sains, la biodisponibilité absolue de l’olodatérol après inhalation a été estimée à environ 30% alors que la biodisponibilité absolue était inférieure à 1% lorsqu’elle était administrée par voie orale. Ainsi, la disponibilité systémique de l’olodatérol après inhalation est principalement déterminée par l’absorption des poumons.

Distribution

L’olodatérol présente une cinétique d’élimination multi-compartimentale après inhalation et après administration intraveineuse. Le volume de distribution est élevé (1110 L), ce qui suggère une distribution étendue dans les tissus. La liaison in vitro du [ 14 C] olodatérol aux protéines plasmatiques humaines est indépendante de la concentration et est d’environ 60%.

L’olodatérol est un substrat pour le transporteur P-gp, OAT1, OAT3 et OCT1. L’olodatérol n’est pas un substrat pour les transporteurs suivants: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 et OCT3.

Biotransformation

L’olodatérol est essentiellement métabolisé par glucuronidation directe et par O-déméthylation au niveau de la fraction méthoxy suivie d’une conjugaison. Parmi les six métabolites identifiés, seul le produit de déméthylation non conjugué se lie aux récepteurs bêta- 2 . Ce métabolite n’est cependant pas détectable dans le plasma après l’inhalation chronique de la dose thérapeutique recommandée ou des doses jusqu’à 4 fois plus élevées. L’olodatérol est ainsi considéré comme le seul composé pertinent pour l’action pharmacologique.

Les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C8, avec une contribution négligeable du CYP3A4, sont impliquées dans l’O-déméthylation de l’olodatérol, alors que les isoformes de l’uridine diphosphate glycosyl transférase UGT2B7, UGT1A1, 1A7 et 1A9 ont été impliquées dans la formation d’olodatérol glucuronides.

Élimination

La clairance totale de l’olodatérol chez les volontaires sains est de 872 mL / min, et la clairance rénale est de 173 mL / min.

Après l’administration intraveineuse d’olodatérol marqué au [ 14 C], 38% de la dose radioactive ont été récupérés dans l’urine et 53% ont été récupérés dans les fèces. La quantité d’olodatérol inchangé récupéré dans l’urine après l’administration intraveineuse était de 19%. Après l’administration orale, seulement 9% de la radioactivité (0,7% d’olodatérol inchangé) ont été récupérés dans l’urine, tandis que la majeure partie a été récupérée dans les fèces (84%). Plus de 90% de la dose a été excrétée dans les 6 et 5 jours suivant l’administration intraveineuse et orale, respectivement. Après l’inhalation, l’excrétion d’olodatérol inchangé dans l’urine dans l’intervalle posologique chez des volontaires sains à l’état d’équilibre représentait 5 à 7% de la dose.

Les concentrations plasmatiques d’olodatérol après inhalation diminuent de façon multiphasique avec une demi-vie terminale d’environ 45 heures.

c. Caractéristiques chez les patients

Une méta-analyse pharmacocinétique a été réalisée en utilisant les données de 2 essais cliniques contrôlés incluant 405 patients atteints de BPCO et 296 patients asthmatiques ayant reçu un traitement par Striverdi Respimat.

L’analyse a montré qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction de l’effet de l’âge, du sexe et du poids sur l’exposition systémique chez les patients atteints de MPOC après l’inhalation de Striverdi Respimat.

Insuffisance rénale

Aucune augmentation cliniquement significative de l’exposition systémique n’a été observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Il n’y avait aucune preuve de différences dans l’élimination de l’olodatérol, et la liaison protéique ne différait pas non plus entre les sujets ayant une insuffisance hépatique légère ou modérée et leurs témoins en bonne santé. Une étude chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique grave n’a pas été réalisée.

Course

La comparaison des données pharmacocinétiques dans et entre les études a révélé une tendance à une exposition systémique plus élevée chez les Japonais et les autres Asiatiques que chez les Caucasiens.

Aucun problème d’innocuité n’a été identifié dans les études cliniques sur des patients caucasiens et asiatiques d’une durée maximale d’un an avec Striverdi Respimat à des doses allant jusqu’à deux fois la dose thérapeutique recommandée.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets dans les études non cliniques ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

Les études sur la génotoxicité et le potentiel cancérogène n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

On a observé des incidences accrues de léiomyomes mésovariens chez les rats et de léiomyomes utérins et de léiomyosarcomes chez la souris. Ceci est considéré comme un effet de classe observé chez les rongeurs après une exposition à long terme à de fortes doses d’β 2 -agonistes. Jusqu’à présent, les β 2 -agonistes n’ont pas été associés au cancer chez l’homme.

Chez le rat, aucun effet tératogène n’est survenu après l’inhalation de doses allant jusqu’à 1054 microgrammes / kg / jour (environ 1600 fois la dose maximale quotidienne recommandée chez l’humain (MRHDID) chez l’adulte (5 microgrammes) en mg / m 2 ). Chez les lapines NZW gravides, la dose administrée par voie orale de 2489 microgrammes / kg / jour (exposition multiple par rapport au MRHDID> 3500 sur l’ASC 0-24 ) de l’olodatérol présentait une toxicité fœtale résultant de la stimulation des récepteurs bêta-adrénergiques; ceux-ci comprenaient des ossifications lacunaires, des os courts / courbés, des yeux partiellement ouverts, une fente palatine, des anomalies cardiovasculaires.

Aucun effet significatif n’est survenu à une dose de 974 microgrammes / kg / jour par inhalation (environ 1 580 fois le MRHDID chez l’adulte en mg / m 2 ).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium

Edétate disodique

Eau purifiée

Acide citrique (anhydre)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

Durée de conservation en cours d’utilisation: 3 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Type et matériau du récipient en contact avec le médicament:

Solution remplie dans une cartouche en polyéthylène / polypropylène avec un capuchon en polypropylène avec bague d’étanchéité en silicone intégrée. La cartouche est enfermée dans un cylindre en aluminium.

Chaque cartouche contient 4 ml de solution d’inhalation

Conditionnements et dispositifs fournis:

Emballage individuel: 1 inhalateur Respimat et 1 cartouche, fournissant 60 bouffées (30 doses médicinales)

Double pack: 2 packs simples contenant chacun 1 inhalateur Respimat et 1 cartouche, fournissant 60 bouffées (30 doses médicinales)

Pack triple: 3 packs simples, contenant chacun 1 inhalateur Respimat et 1 cartouche, fournissant 60 bouffées (30 doses médicinales)

Huit pack: 8 packs simples contenant chacun 1 inhalateur Respimat et 1 cartouche, fournissant 60 bouffées (30 doses médicinales)

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 14598/0093

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

10/10/2013

10. Date de révision du texte

Mars 2016