Stribild 150 mg / 150 mg / 200 mg / 245 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Stribild 150 mg / 150 mg / 200 mg / 245 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’elvitégravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg d’emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (équivalent à 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil ou 136 mg de ténofovir).

Excipients à effet connu

Chaque comprimé contient 10,9 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé vert, en forme de capsule, de dimensions 20 mm x 10 mm, gravé d’un côté avec “GSI” et le numéro “1” entouré d’une boîte carrée de l’autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Stribild est indiqué pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine 1 (VIH-1) chez les adultes de 18 ans et plus qui sont naïfs de traitement antirétroviral ou infectés par le VIH-1 sans mutations connues associées à la résistance à l’un des trois antirétroviraux agents dans Stribild (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Stribild est également indiqué pour le traitement de l’infection par le VIH-1 chez les adolescents âgés de 12 à 18 ans et pesant ≥ 35 kg infectés par le VIH-1 sans mutations connues associées à la résistance à l’un des trois antirétroviraux de Stribild. toxicités qui excluent l’utilisation d’autres régimes ne contenant pas de fumarate de ténofovir disoproxil (TDF) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg : Un comprimé, une fois par jour avec de la nourriture.

Si le patient manque une dose de Stribild dans les 18 heures suivant la prise habituelle, le patient doit prendre Stribild avec de la nourriture dès que possible et reprendre le schéma posologique normal. Si un patient manque une dose de Stribild de plus de 18 heures et qu’il est presque temps pour la dose suivante, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée et reprendre simplement le schéma posologique habituel.

Si le patient vomit dans l’heure qui suit la prise de Stribild, un autre comprimé doit être pris.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucune donnée n’est disponible sur laquelle formuler une recommandation de dose pour les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubriques 4.4 et 5.1). Stribild doit être administré avec prudence aux patients âgés (voir rubrique 4.4).

Adultes atteints d’insuffisance rénale

Stribild ne doit pas être instauré chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 ml / min (voir rubriques 4.4 et 5.2). Voir rubrique 4.4 concernant l’initiation de Stribild chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 90 ml / min.

Stribild doit être interrompu si la clairance de la créatinine est inférieure à 50 mL / min pendant le traitement par Stribild, car l’emtricitabine et le ténofovir disoproxil doivent être ajustés en fonction de l’intervalle de dose, mais pas avec l’association fixe (voir rubriques 4.4 et 5.2). Voir la rubrique 4.4 concernant les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 70 mL / min pendant le traitement par Stribild.

Patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale

L’utilisation de Stribild n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique de Stribild n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Stribild n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Par conséquent, Stribild n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Si Stribild est arrêté chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B (VHB), ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de l’hépatite (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Stribild chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant <35 kg n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2).

Méthode d’administration

Stribild doit être pris par voie orale, une fois par jour avec de la nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé pelliculé ne doit pas être mâché ou écrasé.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

Les patients qui ont précédemment arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil en raison de la toxicité rénale, avec ou sans inversion des effets après l’arrêt du traitement.

L’administration concomitante est contre-indiquée avec des médicaments qui dépendent fortement du CYP3A pour la clairance et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou potentiellement mortels. Par conséquent, Stribild ne doit pas être co-administré avec des médicaments qui incluent, mais ne sont pas limités à, ce qui suit (voir la section 4.5):

Antagonistes des récepteurs alpha 1-adrénergiques: alfuzosine

antiarythmiques: amiodarone, quinidine

dérivés de l’ergot: dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine

agents de la motilité gastro-intestinale: cisapride

Inhibiteurs de la HMG Co-A réductase: lovastatine, simvastatine

neuroleptiques: pimozide

Inhibiteurs de la PDE-5: sildénafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

sédatifs / hypnotiques: midazolam administré par voie orale, triazolam

L’administration concomitante est contre-indiquée avec des médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A en raison du risque de perte de réponse virologique et de résistance possible à Stribild. Par conséquent, Stribild ne doit pas être co-administré avec des médicaments qui incluent, mais ne sont pas limités à, ce qui suit (voir la section 4.5):

anticonvulsivants: carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne

antimycobactériens: rifampicine

produits à base de plantes: millepertuis ( Hypericum perforatum )

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Effets rénaux et osseux chez les adultes

Effets rénaux

L’emtricitabine et le ténofovir sont principalement excrétés par les reins par une combinaison de filtration glomérulaire et de sécrétion tubulaire active. Une insuffisance rénale, une insuffisance rénale, une créatinine élevée, une hypophosphatémie et une tubulopathie proximale (y compris le syndrome de Fanconi) ont été rapportées lors de l’utilisation du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.8).

Il existe actuellement des données insuffisantes pour déterminer si la co-administration du ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux, par rapport aux régimes incluant le ténofovir disoproxil sans cobicistat.

Les patients qui ont précédemment arrêté le traitement par le ténofovir disoproxil en raison d’une toxicité rénale, avec ou sans inversion des effets après l’arrêt du traitement, ne doivent pas être traités par Stribild (voir rubrique 4.3).

Surveillance rénale

Avant d’initier un traitement avec Stribild

La clairance de la créatinine doit être calculée et la glycémie urinaire et les protéines urinaires doivent être déterminées chez tous les patients. Stribild ne doit pas être instauré chez les patients ayant une clairance de la créatinine <70 mL / min. Il est recommandé que Stribild ne soit pas initié chez les patients avec une clairance de la créatinine <90 mL / min, sauf si, après examen des options de traitement disponibles, il est considéré que Stribild est le traitement de choix pour le patient individuel.

Pendant le traitement avec Stribild

La clairance de la créatinine, le phosphate sérique, le glucose urinaire et les protéines urinaires doivent être surveillés toutes les quatre semaines pendant la première année puis tous les trois mois pendant le traitement par Stribild. Chez les patients à risque d’insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est requise.

Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut provoquer une augmentation modeste de la créatinine sérique et de légères diminutions de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.8). Les patients qui présentent une augmentation confirmée de la créatinine sérique supérieure à 26,5 μmol / L (0,3 mg / dL) par rapport aux valeurs initiales doivent faire l’objet d’une surveillance étroite de leur innocuité rénale.

Voir également la rubrique Administration concomitante d’autres médicaments ci-dessous.

Gestion rénale

Si le phosphate sérique est <0,48 mmol / L (1,5 mg / dL) ou si la clairance de la créatinine est <70 mL / min, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures de glucose sanguin, de potassium sanguin et de glucose urinaire. (voir la section 4.8). Il est recommandé d’interrompre Stribild chez les patients dont la clairance de la créatinine est <70 mL / min pendant le traitement, sauf si l’on considère que le bénéfice potentiel de cette association d’antirétroviraux pour le patient dépasse les risques possibles de poursuite du traitement. L’interruption du traitement par Stribild doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée.

Stribild doit être interrompu chez les patients dont la clairance de la créatinine est <50 mL / min (les ajustements de l’intervalle de dose requis étant impossibles avec ce comprimé à dose fixe) ou avec une diminution du phosphate sérique à <0,32 mmol / L (1,0 mg / dL) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Effets d’os

Dans l’étude de phase 3 GS-US-236-0103, la densité minérale osseuse (DMO) a été évaluée dans un sous-ensemble non aléatoire de 120 sujets (groupe Stribild n = 54, atazanavir boosté au ritonavir (ATV / r) plus emtricitabine / ténofovir groupe fumarate de disoproxil (FTC / TDF) n = 66). Les diminutions moyennes en pourcentage de la DMO par rapport à la semaine 144 dans le groupe Stribild étaient comparables à celles du groupe ATV / r + FTC / TDF au rachis lombaire (-1,43% contre -3,68%, respectivement) et à la hanche (-2,83% versus -3,77%, respectivement). Dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des fractures osseuses sont survenues chez 27 sujets (3,9%) du groupe Stribild, 8 sujets (2,3%) dans l’éfavirenz / emtricitabine / ténofovir disoproxil groupe de fumarate (EFV / FTC / TDF) et 19 sujets (5,4%) dans le groupe ATV / r + FTC / TDF.

Dans une étude clinique contrôlée de 144 semaines comparant le fumarate de ténofovir disoproxil à la stavudine en association avec la lamivudine et l’éfavirenz chez des patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux, de faibles diminutions de la DMO de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes. Les diminutions de la DMO de la colonne vertébrale et des changements dans les biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus élevées dans le groupe traité au fumarate de ténofovir disoproxil à 144 semaines. Les diminutions de la DMO de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe jusqu’à 96 semaines. Cependant, il n’y avait pas de risque accru de fractures ou de preuve d’anomalies osseuses cliniquement pertinentes sur 144 semaines.

Dans d’autres études (prospectives et transversales), les diminutions les plus prononcées de la DMO ont été observées chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d’un régime contenant un inhibiteur de la protéase amplifié. Des schémas thérapeutiques alternatifs doivent être envisagés chez les patients ostéoporotiques présentant un risque élevé de fractures.

Des anomalies osseuses (contribuant rarement aux fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale (voir rubrique 4.8). Si des anomalies osseuses sont suspectées, une consultation appropriée doit être obtenue.

Effets rénaux et osseux dans la population pédiatrique

Des incertitudes sont associées aux effets à long terme de l’os fumarate de ténofovir disoproxil et à la toxicité rénale. De plus, la réversibilité de la toxicité rénale ne peut pas être entièrement établie. Par conséquent, une approche multidisciplinaire est recommandée pour peser au cas par cas l’équilibre bénéfice / risque du traitement, décider de la surveillance appropriée pendant le traitement (y compris la décision de retrait du traitement) et envisager la nécessité d’une supplémentation.

Effets rénaux

Des effets indésirables rénaux compatibles avec une tubulopathie rénale proximale ont été rapportés chez des patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 2 à 12 ans dans une étude clinique sur le fumarate de ténofovir disoproxil (GS-US-104-0352) (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Surveillance rénale

La fonction rénale (clairance de la créatinine et glucose urinaire et protéines urinaires) doit être évaluée avant le début du traitement et la clairance de la créatinine, le phosphate sérique, le glucose urinaire et les protéines urinaires doivent être surveillés pendant le traitement chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir ci-dessus).

Gestion rénale

S’il est confirmé que le phosphate sérique est <0,96 mmol / L (3,0 mg / dL) chez tout patient pédiatrique recevant Stribild, la fonction rénale doit être réévaluée en une semaine, y compris les mesures de glycémie, de potassium sanguin et de glucose urinaire (voir section 4.8, tubulopathie proximale). Si des anomalies rénales sont suspectées ou détectées, il faut consulter un néphrologue pour envisager l’interruption du traitement. L’interruption du traitement par Stribild doit également être envisagée en cas de diminution progressive de la fonction rénale lorsqu’aucune autre cause n’a été identifiée. Comme chez les adultes, les adolescents qui présentent une augmentation confirmée de la créatinine sérique supérieure à 26,5 μmol / L (0,3 mg / dL) par rapport aux valeurs initiales doivent faire l’objet d’une surveillance étroite de leur innocuité rénale (voir ci-dessus).

Co-administration et risque de toxicité rénale

Les mêmes recommandations s’appliquent comme chez les adultes (voir ci-dessous l’administration concomitante d’autres médicaments).

Insuffisance rénale

L’utilisation de Stribild n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

Stribild ne doit pas être instauré chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale et doit être arrêté chez les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale au cours du traitement par Stribild.

Effets d’os

Le fumarate de ténofovir disoproxil peut entraîner une réduction de la DMO. Les effets des modifications de la DMO associées au fumarate de ténofovir disoproxil sur la santé osseuse à long terme et le risque futur de fracture sont actuellement inconnus (voir rubrique 5.1).

Dans une étude clinique portant sur des patients infectés par le VIH-1 âgés de 12 à <18 ans (n = 50), une légère diminution des Z-scores moyens de BMD a été observée après traitement par Stribild (voir rubrique 4.8).

Si des anomalies osseuses sont détectées ou soupçonnées chez des patients pédiatriques, il faut consulter un endocrinologue et / ou un néphrologue.

Patients infectés par le VIH et co-infection par le virus de l’hépatite B ou C

Les patients atteints d’hépatite B ou C chronique traités par antirétroviraux présentent un risque accru d’effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels.

Les médecins devraient consulter les lignes directrices actuelles sur le traitement du VIH pour la prise en charge optimale de l’infection par le VIH chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B (VHB).

En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez également vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant à ces médicaments. Stribild ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil utilisé pour le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite B.

L’arrêt du traitement par Stribild chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui arrêtent le traitement par Stribild doivent faire l’objet d’un suivi clinique et d’un suivi de laboratoire pendant au moins plusieurs mois après l’arrêt du traitement. Le cas échéant, l’instauration d’un traitement contre l’hépatite B peut être justifiée. Chez les patients présentant une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, l’arrêt du traitement n’est pas recommandé puisque l’exacerbation de l’hépatite post-traitement peut entraîner une décompensation hépatique.

Maladie du foie

L’innocuité et l’efficacité de Stribild n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. La pharmacocinétique de l’elvitégravir, du cobicistat et du ténofovir a été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Stribild n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Aucun ajustement posologique de Stribild n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh Classe A) ou modérée (Child-Pugh Classe B) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris une hépatite chronique active, présentent une fréquence accrue d’anomalies de la fonction hépatique au cours du traitement antirétroviral combiné (CART) et doivent être surveillés conformément à la pratique standard. En cas d’aggravation de l’hépatopathie chez ces patients, l’interruption ou l’arrêt du traitement doit être envisagé.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Dysfonction mitochondriale à la suite d’une exposition in utero

Les analogues de nucleos (t) ide peuvent avoir un impact variable sur la fonction mitochondriale, ce qui est le plus prononcé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été signalés chez des nourrissons séronégatifs exposés in utero et / ou postnataux à des analogues nucléosidiques; ceux-ci ont principalement concerné le traitement par des schémas contenant de la zidovudine. Les principaux effets indésirables rapportés sont les troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et les troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces événements ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques à apparition tardive ont été rarement rapportés (hypertonie, convulsions, comportement anormal). Si ces troubles neurologiques sont transitoires ou permanents est actuellement inconnue. Ces résultats devraient être pris en compte pour tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques, qui présentent des résultats cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des résultats neurologiques. Ces résultats n’affectent pas les recommandations nationales actuelles d’utiliser le traitement antirétroviral chez les femmes enceintes pour prévenir la transmission verticale du VIH.

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. En règle générale, de telles réactions ont été observées au cours des premières semaines ou des premiers mois d’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents comprennent la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales, et la pneumonie à Pneumocystis jirovecii . Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; Cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement.

Infections opportunistes

Les patients recevant Stribild ou tout autre traitement antirétroviral peuvent continuer à développer des infections opportunistes et d’autres complications de l’infection par le VIH, et doivent donc rester sous surveillance clinique étroite par des médecins expérimentés dans le traitement des patients atteints de maladies associées au VIH.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (y compris corticothérapie, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été signalés notamment chez des patients présentant une infection à VIH avancée et / ou une exposition prolongée au CART. Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Co-administration d’autres médicaments

Stribild est indiqué comme schéma thérapeutique complet pour le traitement de l’infection par le VIH-1 et ne doit pas être administré avec d’autres produits antirétroviraux (voir rubrique 4.5).

Stribild ne doit pas être administré en concomitance avec d’autres médicaments contenant du ténofovir disoproxil, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil utilisés pour le traitement de l’infection par le virus de l’hépatite B, ou avec d’autres médicaments contenant du ténofovir alafénamide.

Utilisation concomitante avec des médicaments néphrotoxiques

L’utilisation de Stribild doit être évitée avec l’utilisation concomitante ou récente d’un médicament néphrotoxique, par exemple aminosides, amphotéricine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir ou interleukine 2 (également appelée aldesleukine) (voir rubrique 4.5). Si l’utilisation concomitante de Stribild et d’agents néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée chaque semaine.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë après initiation d’une dose élevée ou de plusieurs anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ont été rapportés chez des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal. Si Stribild est co-administré avec un AINS, la fonction rénale doit être surveillée de manière adéquate.

Exigences de contraception

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal contenant au moins 30 μg d’éthinyloestradiol et contenant du drospirénone ou du norgestimate comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir rubriques 4.5 et 4.6). L’utilisation de Stribild avec des contraceptifs oraux contenant d’autres progestatifs doit être évitée (voir rubrique 4.5). Les concentrations plasmatiques de drospirénone devraient augmenter après l’administration concomitante de Stribild et une surveillance clinique est recommandée en raison du risque d’hyperkaliémie (voir rubrique 4.5).

Utilisation avec certains agents antiviraux contre le virus de l’hépatite C

Il a été démontré que l’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de lédipasvir / sofosbuvir ou de sofosbuvir / velpatasvir augmente les concentrations plasmatiques du ténofovir, en particulier lorsqu’il est administré en association avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un activateur pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil dans le contexte du lédipasvir / sofosbuvir ou du sofosbuvir / velpatasvir et d’un activateur pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les avantages potentiels associés à l’administration concomitante de lédipasvir / sofosbuvir ou de sofosbuvir / velpatasvir avec Stribild doivent être envisagés, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Les patients recevant Stribild en concomitance avec le lédipasvir / sofosbuvir ou le sofosbuvir / velpatasvir doivent faire l’objet d’un suivi des effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil.

Personnes âgées

Stribild a des données limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans. Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une fonction rénale diminuée, par conséquent la prudence devrait être exercée en traitant des patients assez âgés avec Stribild.

Excipients

Stribild contient du lactose monohydraté. Par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Comme Stribild contient de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées individuellement avec ces substances actives peuvent survenir avec Stribild. Stribild est indiqué comme traitement complet de l’infection par le VIH-1 et ne doit pas être administré avec d’autres produits antirétroviraux. Par conséquent, les informations concernant les interactions médicamenteuses avec d’autres produits antirétroviraux (y compris les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse) ne sont pas fournies (voir rubrique 4.4). Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Le cobicistat est un inhibiteur puissant du CYP3A à mécanisme et un substrat du CYP3A. Le cobicistat est également un inhibiteur faible du CYP2D6 et est métabolisé, dans une moindre mesure, par le CYP2D6. Les transporteurs inhibés par le cobicistat comprennent la P-glycoprotéine (P-gp), la BCRP, l’OATP1B1 et l’OATP1B3.

L’administration concomitante de Stribild avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A ou le CYP2D6 ou des substrats de la P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. réactions indésirables (voir Utilisation concomitante contre-indiquée et rubrique 4.3).

L’administration concomitante de Stribild avec des médicaments qui inhibent le CYP3A peut diminuer la clairance du cobicistat, entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques du cobicistat.

L’elvitégravir est un inducteur modeste et pourrait avoir le potentiel d’induire des enzymes CYP2C9 et / ou UGT inductibles; en tant que tel, il peut diminuer la concentration plasmatique des substrats de ces enzymes. L’elvitégravir est métabolisé par le CYP3A et, dans une moindre mesure, par l’UGT1A1. Les médicaments inducteurs de l’activité du CYP3A devraient augmenter la clairance de l’elvitégravir, entraînant une diminution de la concentration plasmatique de l’elvitégravir pouvant entraîner une perte de l’effet thérapeutique de Stribild et l’apparition d’une résistance (voir rubrique 4.4).

Utilisation concomitante contre-indiquée

L’administration concomitante de Stribild et de certains médicaments principalement métabolisés par le CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces produits, qui peuvent entraîner des réactions graves et / ou potentiellement mortelles, comme un vasospasme périphérique ou une ischémie (p. Ex., Dihydroergotamine). , ergotamine, ergométrine), ou une myopathie, y compris la rhabdomyolyse (par exemple, simvastatine, lovastatine), ou une sédation prolongée ou accrue ou une dépression respiratoire (par exemple, midazolam ou triazolam administré par voie orale). L’administration concomitante de Stribild et d’autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A tels que l’amiodarone, la quinidine, le cisapride, le pimozide, l’alfuzosine et le sildénafil pour l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de Stribild et de certains médicaments inducteurs du CYP3A comme le millepertuis ( Hypericum perforatum ), la rifampicine, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de cobicistat et d’elvitégravir, ce qui peut entraîner une perte d’effet thérapeutique et développement de la résistance (voir section 4.3).

Utilisation concomitante non recommandée

Produits médicinaux à élimination rénale

L’emtricitabine et le ténofovir étant principalement éliminés par les reins, l’administration concomitante de Stribild avec des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou entrent en compétition pour la sécrétion tubulaire active (par exemple cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d’emtricitabine, de ténofovir et / ou des médicaments co-administrés .

L’utilisation de Stribild doit être évitée avec l’utilisation concomitante ou récente de médicaments néphrotoxiques. Certains exemples comprennent, mais sans y être limités, les aminoglycosides, l’amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l’interleukine-2 (également appelée aldesleukine).

Autres interactions

Les interactions entre les composants de Stribild et les médicaments co-administrés potentiels sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (augmentation indiquée par “↑”, diminution par “↓”, pas de changement par “↔”). Les interactions décrites sont basées sur des études menées avec les composants de Stribild en tant qu’agents individuels et / ou en combinaison, ou sont des interactions médicamenteuses potentielles qui peuvent survenir avec Stribild.

Tableau 1: Interactions entre les composants individuels de Stribild et d’autres médicaments

Médicament par zones thérapeutiques

Effets sur les niveaux de drogue

Pourcentage moyen de changement en AUC, C max , C min1

Recommandation concernant la co-administration avec Stribild

ANTI-INFECTIEUX

Antifongiques

Kétoconazole (200 mg deux fois par jour) / Elvitégravir (150 mg une fois par jour) 2

Elvitégravir:

AUC: ↑ 48%

C min : ↑ 67%

C max : ↔

Les concentrations de kétoconazole et / ou de cobicistat peuvent augmenter avec la co-administration de Stribild.

Lors de l’administration de Stribild, la dose quotidienne maximale de kétoconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour. La prudence est recommandée et une surveillance clinique est recommandée pendant la co-administration.

Itraconazole 3

Voriconazole 3

Posaconazole 3

Fluconazole

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les concentrations d’itraconazole, de fluconazole et de posaconazole peuvent être augmentées en cas de co-administration avec le cobicistat.

Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer lorsqu’elles sont co-administrées avec Stribild.

La surveillance clinique devrait être faite lors de la co-administration avec Stribild. Lors de l’administration de Stribild, la dose quotidienne maximale d’itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg par jour.

Une évaluation du rapport bénéfice / risque est recommandée pour justifier l’utilisation du voriconazole avec Stribild.

Antimycobactériens

Rifabutine (150 mg tous les deux jours) / Elvitégravir (150 mg une fois par jour) / Cobicistat (150 mg une fois par jour)

L’administration concomitante de rifabutine, puissant inducteur du CYP3A, peut réduire considérablement les concentrations plasmatiques de cobicistat et d’elvitégravir, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance.

Rifabutine:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

25-O-désacétyl-rifabutine

AUC: ↑ 525%

C min : ↑ 394%

C max : ↑ 384%

Elvitégravir:

AUC: ↓ 21%

C min : ↓ 67%

C max : ↔

L’administration concomitante de Stribild et de rifabutine n’est pas recommandée. Si la combinaison est nécessaire, la dose recommandée de rifabutine est de 150 mg 3 fois par semaine les jours fixés (par exemple du lundi au mercredi au vendredi).

Une surveillance accrue des effets indésirables associés à la rifabutine, y compris une neutropénie et une uvéite, est justifiée en raison d’une augmentation attendue de l’exposition à la désacétyl-rifabutine. Une nouvelle réduction de la dose de rifabutine n’a pas été étudiée. Il convient de garder à l’esprit qu’une dose de 150 mg deux fois par semaine peut ne pas fournir une exposition optimale à la rifabutine, ce qui entraîne un risque de résistance à la rifamycine et un échec thérapeutique.

Agents antiviraux contre l’hépatite C (VHC)

Bocéprévir

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

La co-administration avec Stribild n’est pas recommandée.

Ledipasvir / Sofosbuvir

Interaction non étudiée avec Stribild.

La co-administration avec Stribild peut entraîner une augmentation de l’exposition au ténofovir.

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de Stribild et de lédipasvir / sofosbuvir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec le lédipasvir / sofosbuvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec surveillance rénale fréquente, si d’autres alternatives ne sont pas disponibles (voir rubrique 4.4).

Ledipasvir / Sofosbuvir (90 mg / 400 mg une fois par jour) + Elvitégravir / Cobicistat (150 mg / 150 mg une fois par jour)

Observé:

Ledipasvir:

AUC: ↑ 78%

C min : ↑ 91%

C max : ↑ 63%

Sofosbuvir:

AUC: ↑ 36%

C min : N / A

C max : ↑ 33%

GS-331007 5 :

AUC: ↑ 44%

C min : ↑ 53%

C max : ↑ 33%

Elvitégravir:

AUC: ↔

C min : ↑ 36%

C max : ↔

Cobicistat:

AUC: ↑ 59%

C min : ↑ 325%

C max : ↔

Sofosbuvir / Velpatasvir (400 mg / 100 mg une fois par jour) + Elvitégravir / Cobicistat / Emtricitabine / Fumarate de ténofovir disoproxil (150 mg / 150 mg / 200 mg / 300 mg une fois par jour)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

C max : ↔

GS-331007 5 :

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 45%

Velpatasvir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 37%

Elvitégravir:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Cobicistat:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↑ 71%

Emtricitabine:

AUC: ↔

C max : ↔

C min : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C max : ↑ 36%

C min : ↑ 45%

L’augmentation des concentrations plasmatiques de ténofovir résultant de l’administration concomitante de Stribild et de sofosbuvir / velpatasvir peut augmenter les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil, y compris les troubles rénaux. L’innocuité du fumarate de ténofovir disoproxil utilisé avec le sofosbuvir / velpatasvir et un activateur pharmacocinétique (p. Ex. Le cobicistat) n’a pas été établie.

L’association doit être utilisée avec précaution avec une surveillance rénale fréquente (voir rubrique 4.4).

Antibiotiques macrolides

Clarithromycine

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les concentrations de clarithromycine et / ou de cobicistat peuvent être modifiées par la co-administration de Stribild.

Aucun ajustement posologique de la clarithromycine n’est requis chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère (ClCr 60-90 mL / min). La surveillance clinique est recommandée chez les patients avec ClCr <90 mL / min. Pour les patients avec ClCr <60 ml / min, d’autres antibactériens devraient être envisagés.

Télithromycine

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les concentrations de télithromycine et / ou de cobicistat peuvent être modifiées par la co-administration de Stribild.

La surveillance clinique est recommandée lors de l’administration concomitante de Stribild.

GLUCOCORTICOIDES

Tous les corticostéroïdes à l’exclusion des produits cutanés

Corticostéroïdes principalement métabolisés par le CYP3A (y compris la bétaméthasone, le budésonide, la fluticasone, la mométasone, la prednisone et la triamcinolone).

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées lors de la co-administration avec Stribild, entraînant une réduction des concentrations sériques de cortisol.

L’utilisation concomitante de Stribild et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p. Ex. Propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes inhalés ou nasaux) peut augmenter le risque de développer des effets systémiques des corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénale.

L’administration concomitante avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n’est pas recommandée à moins que le bénéfice potentiel pour le patient l’emporte sur le risque, auquel cas les patients doivent être surveillés pour les effets systémiques des corticostéroïdes. Les corticostéroïdes alternatifs qui sont moins dépendants du métabolisme du CYP3A, par exemple la béclométhasone pour un usage intranasal ou par inhalation, doivent être considérés, en particulier pour une utilisation à long terme.

ANTACIDES

Suspension antiacide contenant du magnésium / aluminium (dose unique de 20 mL) / Elvitégravir (dose unique de 50 mg) / Ritonavir (dose unique de 100 mg)

Elvitégravir (suspension antiacide après ± 2 heures):

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Elvitégravir (administration simultanée):

AUC: ↓ 45%

C min : ↓ 41%

C max : ↓ 47%

Les concentrations plasmatiques de l’elvitégravir sont plus faibles avec les antiacides en raison de la complexation locale dans le tractus gastro-intestinal et non des changements du pH gastrique. Il est recommandé de séparer l’administration de Stribild et d’antiacide d’au moins 4 heures.

Pour des informations sur d’autres agents réducteurs d’acide (par exemple les antagonistes des récepteurs H 2 et les inhibiteurs de la pompe à protons), voir les études menées avec d’autres médicaments.

SUPPLÉMENTS ALIMENTAIRES

Suppléments de multivitamines

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Étant donné que l’effet de la complexation cationique de l’elvitégravir ne peut être exclu lorsque Stribild est co-administré avec des suppléments de multivitamines, il est recommandé de séparer les suppléments de Stribild et de multivitamines d’au moins 4 heures.

ANTID DIABÉTIQUE ORALE

Metformine

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Le cobicistat inhibe de façon réversible le MATE1 et les concentrations de metformine peuvent être augmentées lorsqu’il est co-administré avec Stribild.

Une surveillance attentive du patient et un ajustement posologique de la metformine sont recommandés chez les patients prenant Stribild.

ANALGESIQUES NARCOTIQUES

Méthadone / Elvitégravir / Cobicistat

Méthadone:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Cobicistat:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Elvitégravir:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Aucun ajustement posologique de la méthadone n’est requis.

Méthadone / Fumarate de ténofovir disoproxil

Méthadone:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Buprénorphine / Naloxone / Elvitégravir / Cobicistat

Buprénorphine:

AUC: ↑ 35%

C min : ↑ 66%

C max : ↑ 12%

Naloxone:

AUC: ↓ 28%

C max : ↓ 28%

Cobicistat:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Elvitégravir:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Aucun ajustement de la dose de buprénorphine / naloxone n’est requis.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Drospirénone / Ethinyloestradiol (dose unique de 3 mg / 0,02 mg) / Cobicistat (150 mg une fois par jour)

Interaction non étudiée avec Stribild.

Attendu

Drospirénone:

AUC: ↑

Les concentrations plasmatiques de drospirénone peuvent être augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec des produits contenant du cobicistat. Une surveillance clinique est recommandée en raison du potentiel d’hyperkaliémie.

Des précautions doivent être prises lors de la co-administration de Stribild et d’un contraceptif hormonal. Le contraceptif hormonal doit contenir au moins 30 μg d’éthinyloestradiol et contenir de la drospirénone ou du norgestimate car le progestatif ou les patients doivent utiliser une autre méthode de contraception fiable (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Les effets à long terme d’augmentations substantielles de l’exposition aux progestatifs sont inconnus.

Norgestimate (0.180 / 0.215 mg une fois par jour) / Ethinyloestradiol (0.025 mg une fois par jour) / Elvitégravir (150 mg une fois par jour) / Cobicistat (150 mg une fois par jour) 4

Norgestimate:

AUC: ↑ 126%

C min : ↑ 167%

C max : ↑ 108%

Ethinyloestradiol:

AUC: ↓ 25%

C min : ↓ 44%

C max : ↔

Elvitégravir:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

ANTIARRHYTHMIQUE

Digoxine (dose unique de 0,5 mg) / Cobicistat (doses multiples de 150 mg)

Digoxine:

AUC: ↔

C max : ↑ 41%

Il est recommandé de surveiller les niveaux de digoxine lorsque la digoxine est associée à Stribild.

Disopyramide

Flécaïnide

Lidocaïne systémique

Mexiletine

Propafénone

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les concentrations de ces médicaments antiarythmiques peuvent être augmentées lorsqu’ils sont co-administrés avec le cobicistat.

La prudence est recommandée et une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration avec Stribild.

ANTI-HYPERTENSIFS

Métoprolol

Timolol

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les concentrations de bêtabloquants peuvent être augmentées en cas de co-administration avec le cobicistat.

Une surveillance clinique est recommandée et une diminution de la dose peut être nécessaire lorsque ces agents sont co-administrés avec Stribild.

Amlodipine

Diltiazem

Felodipine

Nicardipine

Nifédipine

Vérapamil

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les concentrations d’inhibiteurs calciques peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante avec le cobicistat.

La surveillance clinique des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés en concomitance avec Stribild.

ANTAGONISTES DU RECEPTEUR DE L’ENDOTHELINE

Bosentan

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

L’administration concomitante avec Stribild peut entraîner une diminution des expositions à l’elvitégravir et / ou au cobicistat et une perte de l’effet thérapeutique et le développement d’une résistance.

Des antagonistes alternatifs du récepteur de l’endothéline peuvent être envisagés.

ANTICOAGULANTS

Warfarine

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les concentrations de warfarine peuvent être affectées lors de l’administration concomitante de Stribild.

Il est recommandé de surveiller le rapport international normalisé (INR) lors de la co-administration de Stribild. L’INR devrait continuer à être surveillé pendant les premières semaines suivant la fin du traitement par Stribild.

Dabigatran

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les concentrations de dabigatran peuvent être augmentées lors de l’administration concomitante avec Stribild.

Une surveillance clinique est recommandée lorsque le dabigatran est co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp. Un test de coagulation permet d’identifier les patients présentant un risque hémorragique accru en raison de l’exposition accrue au dabigatran.

ANTICONVULSANTS

Carbamazépine (200 mg deux fois par jour) / Elvitégravir (150 mg une fois par jour) / Cobicistat (150 mg une fois par jour)

L’administration concomitante de carbamazépine, un puissant inducteur du CYP3A, peut réduire considérablement les concentrations plasmatiques de cobicistat et d’elvitégravir, ce qui peut entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition d’une résistance.

Carbamazépine:

AUC: ↑ 43%

C min : ↑ 51%

C max : ↑ 40%

Elvitégravir:

AUC: ↓ 69%

C min : ↓ 97%

C max : ↓ 45%

Cobicistat:

AUC: ↓ 84%

C min : ↓ 90%

C max : ↓ 72%

Carbamazépine-10,11-époxyde:

AUC: ↓ 35%

C min : ↓ 41%

C max : ↓ 27%

L’administration concomitante de Stribild avec la carbamazépine, le phénobarbital ou la phénytoïne est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

AGONISTE BÊTA INHALÉ

Salmétérol

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

L’administration concomitante de Stribild peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de salmétérol, ce qui peut entraîner des réactions graves et / ou menaçant le pronostic vital.

L’administration concomitante de salmétérol et de Stribild n’est pas recommandée.

INHIBITEURS DE HMG CO-A REDUCTASE

Rosuvastatine (dose unique de 10 mg) / Elvitégravir (dose unique de 150 mg) / Cobicistat (dose unique de 150 mg)

Elvitégravir:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Rosuvastatin:

AUC: ↑ 38%

C min : N / A

C max : ↑ 89%

Les concentrations de rosuvastatine sont transitoirement augmentées lorsqu’elles sont administrées avec l’elvitégravir et le cobicistat. Les modifications posologiques ne sont pas nécessaires lorsque la rosuvastatine est administrée en association avec Stribild.

Atorvastatine (dose unique de 10 mg) / Elvitégravir (150 mg une fois par jour) / Cobicistat (150 mg une fois par jour) / Emtricitabine (200 mg une fois par jour) / Ténofovir alafénamide (10 mg une fois par jour)

Atorvastatine:

AUC: ↑ 160%

C min : NC

C max : ↑ 132%

Elvitégravir:

AUC: ↔

C min : ↔

C max : ↔

Les concentrations d’atorvastatine sont augmentées lorsqu’elles sont co-administrées avec l’elvitégravir et le cobicistat. Commencez par la dose la plus faible possible d’atorvastatine avec un suivi attentif lors de la co-administration avec Stribild.

Pitavastatin

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les concentrations de pitavastatine peuvent être augmentées lorsqu’elles sont administrées avec l’elvitégravir et le cobicistat.

Des précautions doivent être prises lors de la co-administration de Stribild avec la pitavastatine.

Pravastatine

Fluvastatine

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

On s’attend à ce que les concentrations de ces inhibiteurs de la HMG Co-A réductase augmentent de façon transitoire lorsqu’ils sont administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat.

Les modifications posologiques ne sont pas nécessaires lorsqu’elles sont administrées en association avec Stribild.

Lovastatine

Simvastatine

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

L’administration concomitante de Stribild, de lovastatine et de simvastatine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

INHIBITEURS DE PHOSPHODIESTERASE DE TYPE 5 (PDE-5)

Sildénafil

Tadalafil

Vardénafil

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les inhibiteurs de la PDE-5 sont principalement métabolisés par le CYP3A. L’administration concomitante de Stribild peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil et de tadalafil, ce qui peut entraîner des effets indésirables associés aux inhibiteurs de la PDE-5.

L’administration concomitante de Stribild et de sildénafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire est contre-indiquée.

Des précautions doivent être prises, y compris la prise en compte de la réduction de la dose, lors de la co-administration de Stribild avec du tadalafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire.

Pour le traitement de la dysfonction érectile, il est recommandé d’administrer une dose unique de sildénafil pas plus de 25 mg en 48 heures, vardénafil pas plus de 2,5 mg en 72 heures, ou tadalafil pas plus de 10 mg en 72 heures avec Stribild.

ANTIDEPRESSANTS

Escitalopram

Trazodone

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les concentrations de trazodone peuvent augmenter en cas d’administration concomitante avec le cobicistat.

Une dose prudente de l’antidépresseur et une surveillance de la réponse antidépressive sont recommandées.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Sirolimus

Tacrolimus

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Les concentrations de ces agents immunosuppresseurs peuvent être augmentées lorsqu’elles sont administrées avec du cobicistat.

Un suivi thérapeutique est recommandé lors de la co-administration avec Stribild.

SEDATIFS / HYPNOTIQUES

Buspirone

Clorazépate

Diazépam

Estazolam

Flurazépam

Midazolam administré par voie orale

Triazolam

Zolpidem

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

Le midazolam et le triazolam sont principalement métabolisés par le CYP3A. L’administration concomitante avec Stribild peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui peut entraîner des réactions graves et / ou menaçant le pronostic vital.

L’administration concomitante de Stribild et de midazolam et de triazolam administrés par voie orale est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Avec d’autres sédatifs / hypnotiques, une réduction de dose peut être nécessaire et une surveillance de la concentration est recommandée.

ANTI-GOUT

Colchicine

Interaction non étudiée avec l’un des composants de Stribild.

La co-administration avec Stribild peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament.

Des réductions de doses de colchicine peuvent être nécessaires. Stribild ne doit pas être co-administré avec la colchicine aux patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

NC = non calculé

1 Lorsque les données sont disponibles à partir d’études d’interaction médicamenteuse.

2 Ces études ont été réalisées avec le ritonavir boosté par l’elvitégravir.

3 Ce sont des médicaments en classe où des interactions similaires peuvent être prédites.

4 Cette étude a été réalisée en utilisant Stribild.

5 Le principal métabolite circulant du sofosbuvir.

Des études menées avec d’autres médicaments

Sur la base des études d’interactions médicamenteuses menées avec les composants de Stribild, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative n’a été observée ou attendue entre les composants de Stribild et les médicaments suivants: entécavir, famciclovir, famotidine, oméprazole, ribavirine et sertraline.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

L’utilisation de Stribild doit être accompagnée d’une contraception efficace (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) provenant de l’utilisation de Stribild chez les femmes enceintes. Cependant, une quantité modérée de données chez les femmes enceintes (entre 300 et 1 000 grossesses) n’indique aucune malformation ou toxicité fœtale / néonatale associée à l’emtricitabine et au fumarate de ténofovir disoproxil.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Stribild devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’elvitégravir ou le cobicistat sont excrétés dans le lait maternel. L’emtricitabine et le ténofovir ont été excrétés dans le lait maternel. Dans des études animales, il a été démontré que l’elvitégravir, le cobicistat et le ténofovir sont excrétés dans le lait. Les informations sur les effets de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine et du ténofovir disoproxil chez les nouveau-nés / nourrissons sont insuffisantes. Par conséquent, Stribild ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Afin d’éviter la transmission du VIH au nourrisson, il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leurs nourrissons quelles que soient les circonstances.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet de Stribild sur la fertilité n’est disponible. Les études chez l’animal n’indiquent pas les effets nocifs de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Stribild n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que des étourdissements, de la fatigue et de l’insomnie ont été rapportés pendant le traitement par Stribild.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, probablement ou probablement liés à Stribild dans les études cliniques menées sur 144 semaines chez des patients adultes naïfs de traitement, ont été la nausée (16%) et la diarrhée (12%).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés à Stribild dans les études cliniques menées sur 48 semaines chez des patients adultes virologiquement réprimés étaient les nausées (3% à 5%) et la fatigue (6%).

Chez les patients recevant du fumarate de ténofovir disoproxil, des cas rares d’insuffisance rénale, d’insuffisance rénale et d’événements inhabituels de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi) entraînant parfois des anomalies osseuses (contribuant rarement aux fractures) ont été rapportés. La surveillance de la fonction rénale est recommandée chez les patients recevant Stribild (voir rubrique 4.4).

L’arrêt du traitement par Stribild chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à des exacerbations aiguës sévères de l’hépatite (voir rubrique 4.4).

Résumé tabulé des effets indésirables

Effets indésirables de Stribild des études cliniques de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 et effets indésirables du traitement par emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil d’après les études cliniques et après commercialisation, lorsqu’ils sont utilisés avec d’autres antirétroviraux, sont listés dans le tableau 2 ci-dessous, par classe d’organe du système corporel et fréquence la plus élevée observée. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme très communes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100) ou rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000). ).

Tableau 2: Résumé tabulé des effets indésirables associés à Stribild d’après l’expérience des études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 et des effets indésirables du traitement par l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil d’après des études cliniques et post- expérience de marketing, lorsqu’il est utilisé avec d’autres antirétroviraux

La fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Commun:

neutropénie 1

Rare:

anémie 1,2

Troubles du système immunitaire:

Commun:

réaction allergique 1

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

hypophosphatémie 1,3

Commun:

hyperglycémie 1 , hypertriglycéridémie 1 , diminution de l’appétit

Rare:

hypokaliémie 1,3

Rare:

acidose lactique 1

Troubles psychiatriques:

Commun:

insomnie, rêves anormaux

Rare:

Idées suicidaires et tentative de suicide (chez les patients ayant des antécédents de dépression ou de maladie psychiatrique), dépression

Troubles du système nerveux:

Très commun:

mal de tête, vertiges

Problèmes gastro-intestinaux:

Très commun:

diarrhée, vomissements, nausées

Commun:

amylase élevée, y compris une élévation de l’amylase pancréatique 1 , une élévation de la lipase sérique 1 , des douleurs abdominales, une dyspepsie, une constipation, une distension abdominale 1 , une flatulence

Rare:

pancréatite 1

Troubles hépatobiliaires:

Commun:

augmentation des transaminases 1 , hyperbilirubinémie 1

Rare:

stéatose hépatique 1 , hépatite 1

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Très commun:

téméraire

Commun:

éruption vésiculobulleuse 1 , éruption pustuleuse 1 , éruption maculo-papuleuse 1 , prurit 1 , urticaire 1 , décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation) 1,2

Rare:

angioedème 1

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Très commun:

créatine kinase élevée 1

Rare:

rhabdomyolyse 1,3 , faiblesse musculaire 1,3

Rare:

ostéomalacie (se manifestant par une douleur osseuse et contribuant rarement aux fractures) 1,3,5 , myopathie 1,3

Troubles rénaux et urinaires:

Commun:

augmentation de la créatinine dans le sang 4

Rare:

insuffisance rénale 4 , tubulopathie rénale proximale incluant le syndrome de Fanconi acquis 4 , protéinurie

Rare:

nécrose tubulaire aiguë 1 , néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë) 1,5 , diabète insipide néphrogénique 1

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Très commun:

asthénie 1

Commun:

douleur 1 , fatigue

1 Cette réaction indésirable n’a pas été observée dans les études cliniques de phase 3 pour Stribild, mais identifiée à partir d’études cliniques ou d’expérience post-commercialisation d’emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil en association avec d’autres antirétroviraux.

2 L’anémie était fréquente et une décoloration de la peau (augmentation de la pigmentation) était très fréquente lorsque l’emtricitabine était administrée à des patients pédiatriques.

3 Cette réaction indésirable peut survenir à la suite d’une tubulopathie rénale proximale. Il n’est pas considéré comme étant causalement associé au fumarate de ténofovir disoproxil en l’absence de cette condition.

4 Voir rubrique 4.8, Description des effets indésirables sélectionnés pour plus de détails.

Cet effet indésirable a été observé lors de la surveillance post-commercialisation de l’emtricitabine ou du fumarate de ténofovir disoproxil, mais non observé dans des études cliniques randomisées contrôlées chez des adultes ou des études cliniques pédiatriques sur le VIH portant sur l’emtricitabine ou dans des études cliniques randomisées contrôlées ou le programme d’accès élargi au fumarate de ténofovir disoproxil. fumarate de ténofovir disoproxil. La fréquence a été estimée à partir d’un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine dans des études cliniques randomisées contrôlées (n = 1 563) ou fumarate de ténofovir disoproxil dans des études cliniques randomisées contrôlées et le programme d’accès élargi (n = 7 319).

Description des effets indésirables sélectionnés

Insuffisance rénale

La tubulopathie rénale proximale s’est généralement résorbée ou s’est améliorée après l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine n’a pas complètement disparu malgré l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d’insuffisance rénale (tels que les patients présentant des facteurs de risque rénaux initiaux, une infection à VIH avancée ou des médicaments néphrotoxiques concomitants) courent un risque accru de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil (voir rubrique 4.4).

Dans les études cliniques de Stribild sur 144 semaines, 13 sujets (1,9%) du groupe Stribild (n = 701) et 8 sujets (2,3%) du groupe ATV / r + FTC / TDF (n = 355) ont arrêté le traitement de l’étude. en raison d’une réaction indésirable rénale. Parmi ces abandons, 7 dans le groupe Stribild et 1 dans le groupe ATV / r + FTC / TDF sont survenus au cours des 48 premières semaines. Les types d’effets indésirables rénaux observés avec Stribild correspondaient à l’expérience antérieure avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Quatre (0,6%) des sujets ayant reçu Stribild ont développé des résultats de laboratoire correspondant à une tubulopathie proximale conduisant à l’arrêt du traitement par Stribild au cours des 48 premières semaines. Aucun autre cas de dysfonctionnement tubulaire rénal proximal n’a été signalé entre la semaine 48 et la semaine 144. Deux des quatre sujets présentaient une insuffisance rénale (c.-à-d. Une clairance de la créatinine estimée inférieure à 70 mL / min) au départ. Les résultats de laboratoire chez ces 4 sujets présentant des signes de tubulopathie proximale se sont améliorés sans conséquence clinique à l’arrêt de Stribild, mais n’ont pas complètement disparu chez tous les sujets. Trois sujets (0,8%) ayant reçu un ATV / r + FTC / TDF ont développé des résultats de laboratoire correspondant à un dysfonctionnement tubulaire rénal proximal conduisant à l’arrêt de l’ATV / r + FTC / TDF après la Semaine 96 (voir rubrique 4.4).

Il a été démontré que le composant cobicistat de Stribild diminue la clairance de la créatinine estimée en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine sans affecter la fonction rénale glomérulaire. Dans les études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103, des diminutions de la clairance de la créatinine ont été observées au début du traitement par Stribild, après quoi elles se sont stabilisées. La variation moyenne du taux de filtration glomérulaire estimée (eGFR) par la méthode de Cockcroft-Gault après 144 semaines de traitement était de -14,0 ± 16,6 mL / min pour Stribild, -1,9 ± 17,9 mL / min pour EFV / FTC / TDF et -9,8 ± 19,4 mL / min pour ATV / R + FTC / TDF.

Interaction avec la didanosine

Stribild ne doit pas être administré avec d’autres médicaments antirétroviraux. Cependant, en cas d’initiation de Stribild chez des patients ayant précédemment pris de la didanosine ou arrêté de prendre Stribild et passant à un traitement comprenant de la didanosine, il pourrait y avoir une courte période pendant laquelle des concentrations plasmatiques mesurables de didanosine et de ténofovir se produisent. L’administration concomitante de fumarate de ténofovir disoproxil et de didanosine n’est pas recommandée car elle entraîne une augmentation de 40 à 60% de l’exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d’effets indésirables liés à la didanosine. Rarement, des cas de pancréatite et d’acidose lactique, parfois mortels, ont été rapportés.

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Syndrome de réactivation immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement CART, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au CART. La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Études avec Stribild

L’innocuité de Stribild chez 50 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 12 à <18 ans et n’ayant jamais reçu de traitement a été évaluée pendant 48 semaines dans une étude clinique ouverte (GS-US-236-0112, voir rubrique 5.1). Dans cette étude, le profil de tolérance de Stribild était similaire à celui observé chez les adultes (voir rubrique 4.8, Résumé tabulé des effets indésirables ). Parmi les 50 patients pédiatriques recevant Stribild, la DMO moyenne a augmenté de la ligne de base à la 48ème semaine, + 0.68% pour la colonne vertébrale lombaire et + 0.77% pour la totalité du corps sans tête. Les changements moyens par rapport aux scores Z initiaux de la DMO (taille ajustée en fonction de l’âge) étaient de -0,09 pour le rachis lombaire et de -0,12 pour la masse totale du corps à la semaine 48.

Études avec l’emtricitabine

L’évaluation des effets indésirables liés à l’emtricitabine est basée sur l’expérience de trois études pédiatriques (n = 169) chez des patients pédiatriques infectés par le VIH âgés de 4 mois à 18 ans traités naïvement (n = 123) et traités (n = 46) avec l’emtricitabine en association avec d’autres agents antirétroviraux. En plus des effets indésirables rapportés chez l’adulte, l’anémie (9,5%) et la décoloration de la peau (31,8%) sont survenues plus fréquemment chez les patients pédiatriques que chez les adultes (voir rubrique 4.8, Résumé tabulé des effets indésirables ).

Études avec le fumarate de ténofovir disoproxil

L’évaluation des effets indésirables liés au fumarate de ténofovir disoproxil repose sur deux essais randomisés (études GS-US-104-0321 et GS-US-104-0352) portant sur 184 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à <18 ans) ont reçu un traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 93) ou un comparateur placebo / actif (n = 91) en association avec d’autres antirétroviraux pendant 48 semaines (voir rubrique 5.1). Les effets indésirables observés chez les enfants traités par le fumarate de ténofovir disoproxil étaient en accord avec ceux observés dans les études cliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil chez l’adulte (voir rubrique 4.8 Résumé des effets indésirables tabulés et 5.1).

Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les adolescents infectés par le VIH-1 (âgés de 12 à <18 ans), les scores Z de BMD observés chez les sujets ayant reçu du fumarate de ténofovir disoproxil étaient plus faibles que ceux observés chez les sujets ayant reçu le placebo. Chez les enfants infectés par le VIH-1 (âgés de 2 à 15 ans), les Z-scores de BMD observés chez les sujets ayant changé pour le fumarate de ténofovir disoproxil étaient plus faibles que ceux observés chez les sujets restants sous stavudine ou zidovudine (voir rubrique 4.4 et 5.1).

Dans l’étude GS-US-104-0352, 89 patients pédiatriques ayant un âge médian de 7 ans (intervalle de 2 à 15 ans) ont été exposés au fumarate de ténofovir disoproxil pendant une durée médiane de 313 semaines. Quatre des 89 patients ont abandonné en raison d’effets indésirables correspondant à une tubulopathie rénale proximale. Sept patients avaient des taux de filtration glomérulaire (DFG) estimés entre 70 et 90 mL / min / 1,73 m 2 . Parmi ceux-ci, deux patients ont présenté une baisse cliniquement significative de la DFG estimée pendant le traitement, qui s’est améliorée après l’arrêt du fumarate de ténofovir disoproxil.

Des données de sécurité insuffisantes sont disponibles pour les enfants de moins de 12 ans. Stribild n’est pas recommandé dans cette population (voir rubrique 4.2).

Autre (s) population (s) spéciale (s)

Patients atteints d’insuffisance rénale

Le fumarate de ténofovir disoproxil pouvant entraîner une toxicité rénale, une surveillance étroite de la fonction rénale est recommandée chez tout adulte atteint d’insuffisance rénale et traité par Stribild (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2). L’utilisation de Stribild n’est pas recommandée chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Exacerbations de l’hépatite après l’arrêt du traitement

Chez les patients infectés par le VIH co-infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d’hépatite sont apparus après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance de la toxicité (voir rubrique 4.8) et un traitement de soutien standard doit être appliqué si nécessaire.

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour un surdosage avec Stribild. Comme l’elvitégravir et le cobicistat sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable que l’elvitégravir et le cobicistat soient significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Jusqu’à 30% de la dose d’emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir peuvent être éliminés par hémodialyse. On ne sait pas si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique; antiviraux pour le traitement des infections à VIH, des combinaisons. Code ATC: J05AR09

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

L’elvitégravir est un inhibiteur du transfert du brin de l’intégrase du VIH-1 (INSTI). L’intégrase est une enzyme codée par le VIH-1 qui est requise pour la réplication virale. L’inhibition de l’intégrase empêche l’intégration de l’ADN du VIH-1 dans l’ADN génomique de l’hôte, bloquant la formation du provirus du VIH-1 et la propagation de l’infection virale.

Le cobicistat est un inhibiteur sélectif des cytochromes P450 de la sous-famille CYP3A. L’inhibition du métabolisme induit par le CYP3A par le cobicistat augmente l’exposition systémique des substrats du CYP3A, tels que l’elvitégravir, où la biodisponibilité est limitée et la demi-vie est raccourcie par le métabolisme CYP3A-dépendant.

L’emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le fumarate de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l’adénosine monophosphate. L’emtricitabine et le ténofovir ont tous deux une activité spécifique au virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1 et VIH-2) et au virus de l’hépatite B.

L’emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate, respectivement. Des études in vitro ont montré que l’emtricitabine et le ténofovir peuvent être complètement phosphorylés lorsqu’ils sont combinés ensemble dans des cellules. L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de manière compétitive la transcriptase inverse du VIH-1, entraînant la terminaison de la chaîne d’ADN.

L’emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des ADN polymérases de mammifères et il n’y avait aucune preuve de toxicité pour les mitochondries in vitro et in vivo .

Activité antivirale in vitro

Les combinaisons bi-médicament et la combinaison triple d’elvitégravir, d’emtricitabine et de ténofovir ont démontré une activité synergique dans la culture cellulaire. Une synergie antivirale a été maintenue pour l’elvitégravir, l’emtricitabine et le ténofovir lors d’un test en présence de cobicistat. Aucun antagonisme n’a été observé pour aucune de ces combinaisons.

L’activité antivirale de l’elvitégravir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans les cellules lymphoblastoïdes, les cellules monocytes / macrophages et les lymphocytes du sang périphérique et les valeurs de concentration efficace 50% (EC 50 ) étaient comprises entre 0,02 et 1,7 nM. L’elvitégravir présentait une activité antivirale en culture cellulaire contre les clades A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs EC 50 variant de 0,1 à 1,3 nM) et contre le VIH-2 (EC 50 de 0,53 nM).

Le cobicistat n’a pas d’activité anti-VIH détectable et ne contrarie ni n’améliore les effets antiviraux de l’elvitégravir, de l’emtricitabine ou du ténofovir.

L’activité antivirale de l’emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI-CCR5 et des cellules mononucléées du sang périphérique. Les valeurs de CE 50 pour l’emtricitabine se situaient entre 0,0013 et 0,64 μM. L’emtricitabine présentait une activité antivirale en culture cellulaire contre les clades A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (les valeurs EC 50 variaient de 0,007 à 0,075 μM) et montrait une activité spécifique du VIH-2 (valeurs CE 50 variait de 0,007 à 1,5 μM).

L’activité antivirale du ténofovir contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée dans des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des cellules monocytes / macrophages primaires et des lymphocytes du sang périphérique. Les valeurs de CE 50 pour le ténofovir étaient comprises entre 0,04 et 8,5 μM. Le ténofovir présentait une activité antivirale en culture cellulaire contre les clades A, B, C, D, E, F, G et O du VIH-1 (valeurs EC 50 variant de 0,5 à 2,2 μM) et une activité spécifique du VIH-2 (CE 50 les valeurs vont de 1,6 à 5,5 μM).

La résistance

En culture cellulaire

Une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et dans le VIH-1 chez certains patients en raison du développement de la résistance à l’emtricitabine M184V ou M184I dans la transcriptase inverse ou de la résistance au ténofovir K65R dans la transcriptase inverse. En outre, une substitution K70E dans la transcriptase inverse du VIH-1 a été sélectionnée cliniquement par le fumarate de ténofovir disoproxil et entraîne une sensibilité réduite à l’abacavir, à l’emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.

Les virus résistants à l’emtricitabine avec la substitution M184V / I présentaient une résistance croisée à la lamivudine, mais conservaient une sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine. La substitution K65R peut également être sélectionnée par l’abacavir, la stavudine ou la didanosine et entraîne une sensibilité réduite à ces agents plus la lamivudine, l’emtricitabine et le ténofovir. Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients porteurs du VIH-1 hébergeant la substitution K65R.

Chez les patients, le VIH-1 exprimant au moins trois mutations associées à l’analogue de la thymidine (TAM) comprenant la mutation de la transcriptase inverse M41L ou L210W a montré une sensibilité réduite au fumarate de ténofovir disoproxil.

Des isolats de VIH-1 présentant une sensibilité réduite à l’elvitégravir ont été sélectionnés en culture cellulaire. La sensibilité réduite à l’elvitégravir était le plus souvent associée aux substitutions de l’intégrase T66I, E92Q et Q148R. Des substitutions d’intégrase supplémentaires observées dans la sélection de culture cellulaire comprenaient H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q et R263K. Le VIH-1 avec les substitutions T66A / K, Q148H / K et N155H sélectionnées par le raltégravir a montré une résistance croisée à l’elvitégravir. Les mutations primaires du raltégravir / elvitégravir n’affectent pas la susceptibilité in vitro du dolutégravir en tant que mutations uniques, et la présence supplémentaire de mutations secondaires (sauf Q148) n’entraîne pas non plus de changements de repliement dans les expériences avec des mutants dirigés.

Aucun développement de la résistance au cobicistat ne peut être démontré dans le VIH-1 in vitro en raison de son manque d’activité antivirale.

Une résistance croisée importante a été observée entre la plupart des isolats de VIH-1 résistants à l’elvitégravir et le raltégravir, et entre les isolats résistants à l’emtricitabine et la lamivudine. Les patients qui ont échoué dans le traitement par Stribild et qui avaient le VIH-1 avec des substitutions émergentes de résistance à Stribild hébergeaient un virus qui restait sensible à tous les IP, INNTI et la plupart des autres INTI.

Chez les patients naïfs de traitement

Dans une analyse groupée de patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux recevant Stribild dans les études de phase 3 GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 jusqu’à la semaine 144, un génotypage a été effectué sur des isolats plasmatiques de VIH-1 de tous les patients présentant une insuffisance virologique confirmée. ou qui ont eu l’ARN du VIH-1> 400 copies / mL à l’échec virologique, à la semaine 48, à la semaine 96, à la semaine 144 ou au moment de l’arrêt du médicament à l’étude. À la semaine 144, le développement d’une ou plusieurs substitutions primaires associées à la résistance à l’elvitégravir, à l’emtricitabine ou au ténofovir a été observé chez 18 des 42 patients ayant des données génotypiques évaluables d’isolats appariés de référence et d’échecs de traitement Stribild (2,6%, 18/701 les patients). Sur les 18 patients ayant développé une résistance virale, 13 sont apparus au cours de la semaine 48, 3 sont survenus entre la semaine 48 et la semaine 96, et 2 sont survenus entre la semaine 96 et la semaine 144 du traitement. Les substitutions qui ont émergé étaient M184V / I (n = 17) et K65R (n = 5) dans la transcriptase inverse et E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2 ), et T97A (n = 1) en intégrase. D’autres substitutions dans l’intégrase qui se sont produites en plus d’une substitution de résistance primaire INSTI chacune dans des cas uniques étaient H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q et G163R. La plupart des patients qui ont développé des substitutions de résistance à l’elvitégravir ont développé des substitutions de résistance à la fois à l’emtricitabine et à l’elvitégravir. Dans les analyses phénotypiques d’isolats de patients de la population de l’analyse de résistance, 13 patients (31%) avaient des isolats VIH-1 avec une sensibilité réduite à l’elvitégravir, 17 patients (40%) avaient une sensibilité réduite à l’emtricitabine et 2 patients (5%) sensibilité réduite au ténofovir.

Dans l’étude GS-US-236-0103, 27 patients traités par Stribild ont eu le VIH-1 avec la substitution K103N associée à l’INNTI dans la transcriptase inverse au départ et ont eu un succès virologique (82% à la semaine 144) similaire à la population globale (78% ), et aucune résistance émergente à l’elvitégravir, à l’emtricitabine ou au ténofovir dans leur VIH-1.

Chez les patients virologiquement réprimés

Aucune résistance émergente à Stribild n’a été identifiée dans les études cliniques de patients virologiquement réprimés qui ont abandonné un régime contenant un inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (PI + RTV) (étude GS-US-236-0115), un INNTI (étude GS-US -236-0121) ou le raltégravir (RAL) (étude GS-US-236-0123).

Vingt patients de ces études qui sont passés à Stribild ont eu la substitution K103N associée à NNRTI dans leur génotype historique avant de commencer le traitement antirétroviral initial. Dix-huit de ces 20 patients ont maintenu une suppression virologique pendant 48 semaines. En raison d’une violation du protocole, deux patients ayant des substitutions historiques de K103N ont arrêté prématurément l’ARN du VIH-1 <50 copies / mL.

Expérience clinique

L’efficacité de Stribild chez des patients adultes naïfs de traitement infectés par le VIH-1 est basée sur l’analyse de données de 144 semaines provenant de deux études de phase 3 randomisées, à double insu, à contrôle actif, GS-US-236-0102 et GS- US-236-0103 (n = 1 408). L’efficacité de Stribild chez des patients adultes inhibés virologiquement et infectés par le VIH-1 est basée sur l’analyse de données de 48 semaines provenant de deux études ouvertes randomisées (études GS-US-236-0115 et GS-US-236-0121) et une seule étude ouverte de groupe (étude GS-US-236-0123) (n = 910; 628 recevant Stribild).

Patients adultes infectés par le VIH-1, naïfs de traitement

Dans l’étude GS-US-236-0102, les patients adultes naïfs infectés par le VIH-1 recevaient un traitement uniquotidien de Stribild ou un traitement uniquotidien de l’association éfavirenz / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil à dose fixe (EFV / FTC / TDF). ). Dans l’étude GS-US-236-0103, des adultes naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH-1 ont reçu une fois par jour Stribild ou atazanavir boosté par le ritonavir (ATV / r) plus une association fixe d’emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil (FTC / TDF). ). Pour les deux études à 48 semaines, le taux de réponse virologique a été évalué dans les deux bras de traitement. La réponse virologique a été définie comme l’atteinte d’une charge virale indétectable (<50 copies d’ARN du VIH-1 / mL, analyse d’instantané).

Les caractéristiques de base et les résultats du traitement pour les études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 sont présentés dans les tableaux 3 et 4, respectivement.

Tableau 3: Caractéristiques démographiques et initiales des sujets adultes naïfs infectés par le VIH-1 traités par antirétroviraux dans les études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103

Étude GS-US-236-0102

Étude GS-US-236-0103

Stribild

n = 348

EFV / FTC / TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV / r + FTC / TDF

n = 355

Caractéristiques démographiques

Âge moyen, années (intervalle)

38.0

(18-67)

38.0

(19-72)

Sexe

Mâle

89%

90%

Femelle

11%

dix%

Ethnicité

blanc

63%

74%

Noir / Afro-américain

28%

17%

asiatique

2%

5%

Autre

7%

4%

Caractéristiques de la maladie de base a

Moyenne de l’ARN du VIH-1 plasmatique initial (plage) log 10 copies / mL

4,8

(2.6-6.5)

4,8

(1.7-6.6)

Pourcentage de sujets ayant une charge virale> 100 000 copies / mL

33

40

Nombre moyen de cellules CD4 + initiales (plage), x 10 6 cellules / L

386

(3-1,348)

370

(5-1 132)

Pourcentage de sujets ayant un nombre de cellules CD4 + ≤ 200 cellules / mm 3

13

13

a Les patients ont été stratifiés en fonction de l’ARN du VIH-1 au départ dans les deux études.

Tableau 4: Résultats virologiques du traitement randomisé des études GS-US-236-0102 et GS-US-236-0103 à la semaine 48 (analyse de l’instantané) a et semaine 144 b

Semaine 48

Semaine 144

Étude GS-US-236-0102

Étude GS-US-236-0103

Étude GS-US-236-0102

Étude GS-US-236-0103

Stribild

n = 348

EFV / FTC / TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV / r + FTC / TDF

n = 355

Stribild

n = 348

EFV / FTC / TDF

n = 352

Stribild

n = 353

ATV / r + FTC / TDF

n = 355

Succès virologique

ARN du VIH-1 <50 copies / ml

88%

84%

90%

87%

80%

75%

78%

75%

Différence de traitement

3,6% (IC à 95% = -1,6%, 8,8%)

3,0% (IC à 95% = -1,9%, 7,8%)

4,9% (IC à 95% = -1,3%, 11,1%)

3,1% (IC à 95% = -3,2%, 9,4%)

Échec Virologique c

7%

7%

5%

5%

7%

dix%

8%

7%

Aucune donnée virologique à la semaine 48 ou 144 fenêtre

Médicament à l’étude abandonné en raison de AE ou de mort d

3%

5%

3%

5%

6%

8%

6%

8%

Médicament arrêté de l’étude pour d’autres raisons et le dernier ARN VIH-1 disponible <50 copies / mL e

2%

3%

2%

3%

5%

7%

8%

9%

Données manquantes pendant la fenêtre mais sur le médicament à l’étude

0%

0%

0%

0%

1%

0%

1%

1%

une fenêtre de la semaine 48 se situe entre le jour 309 et 378 (inclusivement).

b La fenêtre de la semaine 144 se situe entre le jour 967 et 1 050 (inclusivement).

c Inclut les sujets qui avaient ≥ 50 copies / mL dans la fenêtre Semaine 48 ou Semaine 144, les sujets qui ont arrêté prématurément par manque ou perte d’efficacité, les sujets qui ont arrêté pour des raisons autres qu’un événement indésirable, décès ou absence ou perte d’efficacité et au moment de l’abandon, la valeur virale était ≥ 50 copies / mL.

d Inclut les patients qui ont abandonné en raison d’un événement indésirable ou d’un décès à n’importe quel moment du jour 1 à la fenêtre de temps si cela n’a pas entraîné de données virologiques sur le traitement pendant la fenêtre spécifiée.

e Comprend les sujets qui ont abandonné pour des raisons autres qu’un événement indésirable, un décès ou un manque ou une perte d’efficacité, p. ex. retrait du consentement, perte de suivi, etc.

Stribild répondait aux critères de non-infériorité de l’ARN du VIH-1 <50 copies / mL par rapport à l’éfavirenz / emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil et par rapport à l’atazanavir / ritonavir + emtricitabine / fumarate de ténofovir disoproxil.

Dans l’étude GS-US-236-0102, l’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + à la semaine 48 par rapport aux valeurs initiales était de 239 cellules / mm 3 chez les patients traités par Stribild et de 206 cellules / mm 3 chez les patients traités par EFV / FTC / TDF . À la semaine 144, l’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport aux valeurs initiales était de 321 cellules / mm 3 chez les patients traités par Stribild et de 300 cellules / mm 3 chez les patients traités par EFV / FTC / TDF. Dans l’étude GS-US-236-0103, l’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + à la semaine 48 par rapport aux valeurs initiales était de 207 cellules / mm 3 chez les patients traités par Stribild et de 211 cellules / mm 3 chez les ATV / r + FTC / TDF- patients traités. À la semaine 144, l’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport aux valeurs initiales était de 280 cellules / mm 3 chez les patients traités par Stribild et de 293 cellules / mm 3 chez les patients traités par ATV / r + FTC / TDF.

Patients infectés par le VIH-1 virologiquement supprimés

Dans l’étude GS-US-236-0115 et dans l’étude GS-US-236-0121, les patients devaient suivre leur premier ou deuxième traitement antirétroviral sans antécédent d’échec virologique, n’avoir aucun antécédent de résistance aux composants antirétroviraux de Stribild et doit avoir été supprimé sur un PI + RTV ou un NNRTI en combinaison avec FTC / TDF (ARN du VIH-1 <50 copies / mL) pendant au moins six mois avant le dépistage. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 2: 1 soit pour passer à Stribild ou rester sur leur régime antirétroviral de base (SBR) pendant 48 semaines. Dans l’étude GS-US-236-0115, les taux de succès virologiques étaient: Stribild 93,8% (272 des 290 patients); SBR 87,1% (121 des 139 patients). L’augmentation moyenne de la numération des CD4 + à la semaine 48 par rapport aux valeurs initiales était de 40 cellules / mm 3 chez les patients traités par Stribild et de 32 cellules / mm 3 chez les patients traités par PI + RTV + FTC / TDF. Dans l’étude GS-US-236-0121, les taux de succès virologiques étaient: Stribild 93,4% (271 sur 290 patients) et SBR 88,1% (126 sur 143 patients). L’augmentation moyenne de la numération des CD4 + à la semaine 48 par rapport aux valeurs initiales était de 56 cellules / mm 3 chez les patients traités par Stribild et de 58 cellules / mm 3 chez les patients traités par NNRTI + FTC / TDF.

Dans l’étude GS-US-236-0123, les patients devaient auparavant avoir reçu uniquement le RAL en association avec le FTC / TDF en tant que premier traitement antirétroviral pendant au moins six mois. Les patients devaient être réprimés de manière stable pendant au moins six mois avant l’entrée dans l’étude, n’avoir aucun antécédent de résistance aux composants antirétroviraux de Stribild et avoir un ARN du VIH-1 <50 copies / mL lors du dépistage. Les 48 patients qui ont reçu au moins une dose de Stribild sont restés supprimés (ARN du VIH-1 <50 copies / mL) jusqu’à la semaine 48. L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + à la semaine 48 était de 23 cellules / mm 3 .

Population pédiatrique

Études avec Stribild

L’efficacité et l’innocuité de Stribild chez les enfants de 12 à moins de 18 ans infectés par le VIH et infectés par le VIH-1 sont basées sur l’analyse des données sur 48 semaines de l’étude ouverte en un seul groupe GS-US-236 -0112 (N = 50). L’âge moyen était de 15 ans (extrêmes: 12-17 ans), 70% d’hommes, 68% de noirs et 28% d’asiatiques. Au départ, l’ARN plasmatique moyen du VIH-1 était de 4,60 log 10 copies / ml, le nombre moyen de cellules CD4 + de 399 cellules / mm 3 (133-734) et le CD4 + moyen de 20,9% (4,5% -41,1%). Vingt pour cent avaient un taux d’ARN du VIH-1 plasmatique initial> 100 000 copies / mL.

À la semaine 48, 44 des 50 adolescents (88%) traités avec Stribild ont obtenu un ARN du VIH-1 <50 copies / ml et 4 ont obtenu un ARN du VIH-1 ≥ 50 copies / ml; 1 patient a arrêté le médicament à l’étude et 1 n’avait aucune donnée virologique à la semaine 48. La diminution moyenne de l’ARN du VIH-1 était de -3,16 log 10 copies / mL et l’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4 + de 229 cellules / mm3. Aucune résistance émergente à Stribild n’a été détectée jusqu’à la semaine 48.

Études avec l’emtricitabine

Chez les nourrissons et les enfants âgés de plus de 4 mois, la majorité des patients sous emtricitabine ont maintenu ou maintenu une suppression complète de l’ARN du VIH-1 plasmatique pendant 48 semaines (89% ont obtenu ≤ 400 copies / ml et 77% ont atteint 50 copies / ml).

Études avec le fumarate de ténofovir disoproxil

Dans l’étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 âgés de 12 à 18 ans ont été traités avec du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) ou un placebo (n = 42) en combinaison avec un contexte optimisé régime (OBR) pendant 48 semaines. En raison des limites de l’étude, un bénéfice du fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au placebo n’a pas été démontré sur la base des taux plasmatiques d’ARN du VIH-1 à la semaine 24.

Chez les patients ayant reçu un traitement par fumarate de ténofovir disoproxil ou placebo, le score Z de DMO du rachis lombaire moyen était de -1,004 et -0,809, et le score Z total de la DMO était de -0,866 et -0,584, respectivement, au départ. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase double aveugle) étaient respectivement de -0,215 et -0,165 pour le score Z de la DMO au rachis lombaire et de -0,254 et -0,179 pour le score Z de la DMO totale du corps pour le fumarate de ténofovir disoproxil et le groupe placebo. Le taux moyen de gain de DMO était moindre dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe placebo. À la semaine 48, six adolescents du groupe fumarate de ténofovir disoproxil et un adolescent du groupe placebo présentaient une perte importante de DMO au niveau du rachis lombaire (perte supérieure à 4%). Parmi les 28 patients recevant 96 semaines de traitement avec le fumarate de ténofovir disoproxil, les scores Z de BMD ont diminué de -0,341 pour le rachis lombaire et de -0,458 pour le corps entier.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 97 patients âgés de 2 à <12 ans présentant une suppression virologique stable sous stavudine ou zidovudine ont été randomisés pour remplacer la stavudine ou la zidovudine par le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 48 ) ou continuer leur régime initial (n = 49) pendant 48 semaines. À la semaine 48, 83% des patients du groupe traité au fumarate de ténofovir disoproxil et 92% des patients du groupe traité par la stavudine ou la zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / mL. La différence dans la proportion de patients qui ont maintenu <400 copies / mL à la semaine 48 était principalement influencée par le nombre plus élevé d’interruptions dans le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil. Lorsque les données manquantes étaient exclues, 91% des patients du groupe traité au fumarate de ténofovir disoproxil et 94% des patients du groupe traité par stavudine ou zidovudine avaient des concentrations d’ARN du VIH-1 <400 copies / mL à la semaine 48.

Des réductions de la DMO ont été rapportées chez des patients pédiatriques. Chez les patients ayant reçu un traitement par fumarate de ténofovir disoproxil ou stavudine ou zidovudine, le score Z de DMO du rachis lombaire moyen était de -1,034 et de -0,498, et le score Z total de la DMO était de -0,471 et -0,386, respectivement, au départ. Les changements moyens à la semaine 48 (fin de la phase randomisée) étaient 0,032 et 0,087 dans le score Z de la DMO du rachis lombaire et -0,184 et -0,027 dans le score Z de la DMO totale du corps pour le fumarate de ténofovir disoproxil et les groupes stavudine ou zidovudine, respectivement. Le taux moyen de gain osseux rachidien lombaire à la semaine 48 était similaire entre le groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et le groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Le gain osseux total du corps était inférieur dans le groupe traité au fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe traité par la stavudine ou la zidovudine. Une patiente traitée par le fumarate de ténofovir disoproxil et aucune patiente traitée par stavudine ou zidovudine a présenté une perte significative de DMO au rachis lombaire (> 4%) à la semaine 48. Les scores Z ont diminué de -0,012 pour la colonne vertébrale lombaire et de -0,338 pour l’ensemble des 64 sujets qui ont été traités avec le fumarate de ténofovir disoproxil pendant 96 semaines. Les scores Z de la DMO n’ont pas été ajustés pour la taille et le poids.

Dans l’étude GS-US-104-0352, 4 des 89 patients pédiatriques exposés au fumarate de ténofovir disoproxil ont abandonné en raison d’effets indésirables correspondant à une tubulopathie rénale proximale (exposition médiane au fumarate de ténofovir disoproxil 104 semaines).

L’innocuité et l’efficacité de Stribild chez les enfants de moins de 12 ans n’ont pas été établies (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale de Stribild avec de la nourriture chez des sujets infectés par le VIH-1, des concentrations plasmatiques maximales ont été observées 4 heures après l’administration de l’elvitégravir, 3 heures après le cobicistat, 3 heures après l’emtricitabine et 2 heures après le ténofovir. conversion rapide du fumarate de ténofovir disoproxil. La C max moyenne à l’état d’équilibre, l’AUC tau et le creux C (moyenne ± ET) après des doses multiples de Stribild chez des sujets infectés par le VIH-1 étaient respectivement de 1,7 ± 0,39 μg / mL, 23 ± 7,5 μg • h / mL, et 0,45 ± 0,26 μg / mL pour l’elvitégravir, qui fournit un quotient inhibiteur d’environ 10 (rapport de l’ auge C: IC 95 ajusté à la liaison protéique pour le virus VIH-1 de type sauvage). La C max moyenne à l’état d’équilibre, l’AUC tau et le creux C (moyenne ± écart type) étaient de 1,1 ± 0,40 μg / mL, 8,3 ± 3,8 μg • h / mL et 0,05 ± 0,13 μg / mL pour le cobicistat, 1,9 ± 0,5 μg / mL, 13 ± 4,5 μg • h / mL et 0,14 ± 0,25 μg / mL pour l’emtricitabine, et 0,45 ± 0,16 μg / mL, 4,4 ± 2,2 μg • h / mL et 0,1 ± 0,08 μg / mL pour le ténofovir.

Relativement aux conditions à jeun, l’administration de Stribild avec un repas léger (~ 373 kcal, 20% de matières grasses) ou un repas riche en graisses (~ 800 kcal, 50% de matières grasses) a entraîné une augmentation de l’exposition à l’elvitégravir et au ténofovir. Pour l’elvitégravir, la C max et l’ASC ont augmenté de 22% et de 36% avec un repas léger, alors qu’elles ont augmenté respectivement de 56% et de 91% avec un repas riche en graisses. La C max et l’ASC du ténofovir ont augmenté respectivement de 20% et de 25% avec un repas léger, tandis que la C max n’a pas été affectée et que l’ASC a augmenté de 25% avec un repas riche en graisses. L’exposition au cobicistat n’a pas été affectée par un repas léger et malgré une légère diminution de 24% et 18% de la Cmax et de l’ASC respectivement avec un repas riche en graisses, aucune différence n’a été observée dans son effet pharmacoenhancier sur l’elvitégravir. L’exposition à l’emtricitabine n’a pas été affectée par un repas léger ou riche en graisses.

Distribution

L’elvitégravir est lié à 98-99% aux protéines plasmatiques humaines et la liaison est indépendante de la concentration du médicament dans la plage de 1 ng / ml à 1 600 ng / ml. Le rapport moyen de concentration plasmatique en médicament sanguin était de 1,37. Le cobicistat est lié à 97-98% aux protéines plasmatiques humaines et le rapport entre la concentration plasmatique moyenne et la concentration de médicament dans le sang était de 2.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l’emtricitabine et du ténofovir était d’environ 1 400 mL / kg et de 800 mL / kg, respectivement. Après administration orale d’emtricitabine ou de fumarate de ténofovir disoproxil, l’emtricitabine et le ténofovir sont largement distribués dans tout le corps. La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante de la concentration de l’ordre de 0,02 à 200 μg / mL. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen de concentration plasmatique en médicament sanguin était d’environ 1,0 et le rapport moyen de concentration du sperme en plasma plasmatique était d’environ 4,0. La liaison protéique in vitro du ténofovir au plasma ou à la protéine sérique était inférieure à 0,7 et 7,2%, respectivement, par rapport à la concentration du ténofovir de 0,01 à 25 μg / mL.

Biotransformation

L’elvitégravir subit un métabolisme oxydatif par le CYP3A (voie principale) et une glucuronidation par les enzymes UGT1A1 / 3 (voie mineure). Après l’administration orale de [ 14 C] elvitégravir boosté, l’elvitégravir était l’espèce prédominante dans le plasma, représentant environ 94% de la radioactivité circulante. Les métabolites d’hydroxylation aromatique et aliphatique ou de glucuronidation sont présents à des niveaux très bas, présentent une activité anti-VIH considérablement plus faible et ne contribuent pas à l’activité antivirale globale de l’elvitégravir.

Le cobicistat est métabolisé par l’oxydation médiée par le CYP3A et / ou le CYP2D6 et ne subit pas de glucuronidation. Après l’administration orale de [ 14 C] cobicistat, 99% de la radioactivité circulante dans le plasma était inchangée cobicistat.

Des études in vitro indiquent que l’emtricitabine n’est pas un inhibiteur des enzymes du CYP450 humain. Après l’administration de [ 14 C] emtricitabine, la récupération complète de la dose d’emtricitabine a été obtenue dans l’urine (~ 86%) et les fèces (~ 14%). Treize pour cent de la dose ont été récupérés dans l’urine sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l’emtricitabine comprend l’oxydation du groupement thiol pour former les diastéréoisomères 3′-sulfoxyde (~ 9% de la dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2′-O-glucuronide (~ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n’était identifiable.

Des études in vitro ont déterminé que ni le fumarate de ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats des enzymes du CYP450. De plus, à des concentrations sensiblement plus élevées (environ 300 fois) que celles observées in vivo , le ténofovir n’inhibe pas le métabolisme in vitro des principaux isoformes du CYP450 impliqués dans la biotransformation des médicaments (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ou CYP1A1). / 2). Le fumarate de ténofovir disoproxil n’a eu aucun effet sur les isoformes du CYP450, à l’exception de CYP1A1 / 2, où une faible (6%) mais statistiquement significative réduction du métabolisme d’un substrat CYP1A1 / 2 a été observée.

Élimination

Après l’administration orale de [ 14 C] elvitégravir / ritonavir, 94,8% de la dose a été récupérée dans les fèces, ce qui correspond à l’élimination hépatobiliaire de l’elvitégravir; 6,7% de la dose administrée a été récupérée dans l’urine. La demi-vie plasmatique terminale médiane de l’elvitégravir après l’administration de Stribild est d’environ 12,9 heures.

Après l’administration orale de [ 14 C] cobicistat, 86% et 8,2% de la dose ont été récupérés dans les fèces et l’urine, respectivement. La demi-vie plasmatique terminale médiane du cobicistat après l’administration de Stribild est d’environ 3,5 heures et les expositions au cobicistat associées fournissent une cuvette d’elvitégravir environ 10 fois supérieure à la IC 95 ajustée aux protéines pour le virus VIH-1 de type sauvage.

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins avec une récupération complète de la dose obtenue dans l’urine (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans l’urine sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine était en moyenne de 307 mL / min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.

Le ténofovir est principalement excrété par le rein à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif (transporteur d’anions organiques humains [hOAT1]), environ 70 à 80% de la dose étant excrétée inchangée dans l’urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir était en moyenne d’environ 307 mL / min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 mL / min, ce qui est supérieur au taux de filtration glomérulaire. Ceci indique que la sécrétion tubulaire active est une partie importante de l’élimination du ténofovir. Après l’administration orale, la demi-vie d’élimination du ténofovir est d’environ 12 à 18 heures.

Personnes âgées

La pharmacocinétique de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine et du ténofovir n’a pas été évaluée chez les personnes âgées (plus de 65 ans).

Le genre

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe n’a été identifiée pour l’elvitégravir boosté au cobicistat, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil.

Ethnicité

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente due à l’ethnicité n’a été identifiée pour l’elvitégravir, l’emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil boostés par le cobicistat.

Population pédiatrique

Les expositions à l’elvitégravir et au ténofovir chez les enfants âgés de 12 à <18 ans ayant reçu Stribild dans GS-US-236-0112 ont augmenté respectivement de 30% et 37% par rapport aux témoins adultes antérieurs. Les expositions au ténofovir se situaient dans la plage de celles observées dans les régimes inhibiteurs de la protéase boostée contenant du TDF. Les expositions au cobicistat et à l’emtricitabine chez les patients pédiatriques âgés de 12 à <18 ans étaient semblables aux expositions réalisées chez les adultes.

La pharmacocinétique de l’elvitégravir ou du cobicistat chez les enfants de moins de 12 ans n’a pas été complètement établie.

Insuffisance rénale

Une étude de la pharmacocinétique de l’elvitégravir boosté par le cobicistat a été réalisée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL / min). Aucune différence cliniquement significative de l’elvitégravir ou de la pharmacocinétique du cobicistat n’a été observée entre les sujets présentant une insuffisance rénale sévère et les sujets sains. Aucun ajustement posologique de l’elvitégravir ou du cobicistat n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir est modifiée chez les sujets atteints d’insuffisance rénale. Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml / min ou ayant une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse, la C max et l’ASC de l’emtricitabine et du ténofovir ont été augmentées (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

L’elvitégravir et le cobicistat sont tous deux principalement métabolisés et éliminés par le foie. Une étude de la pharmacocinétique de l’elvitégravir stimulé par le cobicistat a été réalisée chez des sujets non infectés par le VIH-1 présentant une insuffisance hépatique modérée. Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre l’elvitégravir et la pharmacocinétique du cobicistat entre les sujets présentant une atteinte modérée et les sujets sains. Aucun ajustement posologique de l’elvitégravir ou du cobicistat n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. L’effet de l’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique de l’elvitégravir ou du cobicistat n’a pas été étudié. La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique; Cependant, l’emtricitabine n’est pas métabolisée de manière significative par les enzymes hépatiques, donc l’impact de l’insuffisance hépatique devrait être limité. Des modifications cliniquement pertinentes de la pharmacocinétique du ténofovir chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’ont pas été observées. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de fumarate de ténofovir disoproxil n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Co-infection par le virus de l’hépatite B et / ou de l’hépatite C

La pharmacocinétique de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil n’a pas été complètement évaluée chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et / ou le virus C. Des données limitées issues d’une analyse pharmacocinétique de population (n = 24) ont indiqué que l’infection par le virus de l’hépatite B et / ou C n’avait pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition à l’elvitégravir boosté.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’elvitégravir était négatif dans un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d’Ames) et négatif dans un test de micronoyau de rat in vivo à des doses allant jusqu’à 2 000 mg / kg. Dans un test d’aberration chromosomique in vitro , l’elvitégravir était négatif avec activation métabolique; Cependant, une réponse équivoque a été observée sans activation.

Le cobicistat n’était pas mutagène ou clastogène dans les essais de génotoxicité classiques. Des études ex vivo chez le lapin et des études in vivo chez le chien suggèrent que le cobicistat a un faible potentiel d’allongement de l’intervalle QT et peut légèrement prolonger l’intervalle PR et diminuer la fonction ventriculaire gauche à des concentrations au moins 11 fois supérieures à l’exposition humaine dose. Dans une étude clinique chez l’humain de 35 sujets sains, des échocardiogrammes effectués au départ et après avoir reçu 150 mg de cobicistat une fois par jour pendant au moins 15 jours n’ont indiqué aucun changement cliniquement significatif de la fonction ventriculaire gauche.

Des études de toxicité pour la reproduction chez des rats et des lapins avec du cobicistat n’ont montré aucun effet sur l’accouplement, la fertilité, la grossesse ou les paramètres fœtaux. Cependant, une augmentation de la perte post-transplantation et une diminution du poids fœtal ont été observées chez les rats, associées à une diminution significative du poids corporel de la mère à 125 mg / kg / jour.

Les études de cancérogénicité orale à long terme avec l’elvitégravir et le cobicistat n’ont montré aucun potentiel cancérogène chez les souris et les rats.

Les données non cliniques sur l’emtricitabine ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité pour la reproduction et le développement.

Les données non cliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité pour la reproduction et le développement. Les résultats d’études de toxicité à doses répétées chez le rat, le chien et le singe à des niveaux d’exposition supérieurs ou égaux aux niveaux d’exposition clinique et susceptibles d’être utilisés cliniquement ont inclus des modifications rénales et osseuses et une diminution de la concentration sérique en phosphate. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant l’ostéomalacie (singe) et la densité minérale osseuse réduite (rats et chiens). Les études de toxicité pour la reproduction chez les rats et les lapins n’ont montré aucun effet sur l’accouplement, la fertilité, la grossesse ou les paramètres fœtaux. Cependant, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des petits dans une étude de toxicité péri-natale à des doses toxiques pour la mère.

Les substances actives elvitégravir, cobicistat et fumarate de ténofovir disoproxil sont persistantes dans l’environnement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Croscarmellose sodique

Hydroxypropylcellulose

Lactose (sous forme de monohydrate)

Stéarate de magnésium

La cellulose microcristalline

Dioxyde de silicone

Sodium lauryl sulfate

Film-revêtement

Lac indigo carmin aluminium (E132)

Macrogol 3350 (E1521)

Alcool polyvinylique (partiellement hydrolysé) (E1203)

Talc (E553B)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité. Gardez la bouteille bien fermée.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants contenant 30 comprimés pelliculés et un dessiccateur de gel de silice.

Les conditionnements suivants sont disponibles: cartons extérieurs contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et cartons externes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/830/001

EU / 1/13/830/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 24 mai 2013

Date du dernier renouvellement: 19 avril 2018

10. Date de révision du texte

04/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.