Strensiq 100 mg / ml solution injectable


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Strensiq 40 mg / ml solution injectable

Strensiq 100 mg / ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Strensiq 40 mg / ml solution injectable

Chaque ml de solution contient 40 mg d’asfotase alfa *.

Chaque flacon contient 0,3 ml de solution et 12 mg d’asfotase alfa (40 mg / ml).

Chaque flacon contient 0,45 ml de solution et 18 mg d’asfotase alfa (40 mg / ml).

Chaque flacon contient 0,7 ml de solution et 28 mg d’asfotase alfa (40 mg / ml).

Chaque flacon contient 1,0 ml de solution et 40 mg d’asfotase alfa (40 mg / ml).

Strensiq 100 mg / ml solution injectable

Chaque ml de solution contient 100 mg d’asfotase alfa *.

Chaque flacon contient 0,8 ml de solution et 80 mg d’asfotase alfa (100 mg / ml).

* produit par la technologie de l’ADN recombinant en utilisant une culture cellulaire de mammifère chinois Hamster Ovary (CHO).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection).

Limpide, incolore à légèrement jaune, solution aqueuse; pH 7,4.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Strensiq est indiqué pour le traitement enzymatique à long terme chez les patients atteints d’hypophosphatasie pédiatrique pour traiter les manifestations osseuses de la maladie (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de troubles métaboliques ou osseux.

Posologie

Le schéma posologique recommandé de l’asfotase alfa est de 2 mg / kg de poids corporel administrés par voie sous-cutanée trois fois par semaine, ou un schéma posologique de 1 mg / kg de poids corporel administré par voie sous-cutanée six fois par semaine.

Reportez-vous au tableau de dosage ci-dessous pour plus de détails.

Poids corporel (kg)

Si vous injectez 3 fois par semaine

Si vous injectez 6 x par semaine

Dose à injecter

Volume à injecter

Type de flacon utilisé pour l’injection

Dose à injecter

Volume à injecter

Type de flacon utilisé pour l’injection

3

6 mg

0,15 ml

0,3 ml

4

8 mg

0.20 ml

0,3 ml

5

10 mg

0,25 ml

0,3 ml

6

12 mg

0.30 ml

0,3 ml

6 mg

0,15 ml

0,3 ml

7

14 mg

0,35 ml

0,45 ml

7 mg

0,18 ml

0,3 ml

8

16 mg

0,40 ml

0,45 ml

8 mg

0.20 ml

0,3 ml

9

18 mg

0,45 ml

0,45 ml

9 mg

0,23 ml

0,3 ml

dix

20 mg

0,50 ml

0,7 ml

10 mg

0,25 ml

0,3 ml

11

22 mg

0,55 ml

0,7 ml

11 mg

0,28 ml

0,3 ml

12

24 mg

0,60 ml

0,7 ml

12 mg

0.30 ml

0,3 ml

13

26 mg

0.65 ml

0,7 ml

13 mg

0,33 ml

0,45 ml

14

28 mg

0,70 ml

0,7 ml

14 mg

0,35 ml

0,45 ml

15

30 mg

0,75 ml

1 ml

15 mg

0,38 ml

0,45 ml

16

32 mg

0.80 ml

1 ml

16 mg

0,40 ml

0,45 ml

17

34 mg

0,85 ml

1 ml

17 mg

0,43 ml

0,45 ml

18

36 mg

0,90 ml

1 ml

18 mg

0,45 ml

0,45 ml

19

38 mg

0,95 ml

1 ml

19 mg

0,48 ml

0,7 ml

20

40 mg

1,00 ml

1 ml

20 mg

0,50 ml

0,7 ml

25

50 mg

0,50 ml

0,8 ml

25 mg

0,63 ml

0,7 ml

30

60 mg

0,60 ml

0,8 ml

30 mg

0,75 ml

1 ml

35

70 mg

0,70 ml

0,8 ml

35 mg

0,88 ml

1 ml

40

80 mg

0.80 ml

0,8 ml

40 mg

1,00 ml

1 ml

50

50 mg

0,50 ml

0,8 ml

60

60 mg

0,60 ml

0,8 ml

70

70 mg

0,70 ml

0,8 ml

80

80 mg

0.80 ml

0,8 ml

90

90 mg

0,90 ml

0,8 ml (x2)

100

100 mg

1,00 ml

0,8 ml (x2)

Insuffisance rénale et hépatique

L’innocuité et l’efficacité de Strensiq chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été évaluées et aucune posologie spécifique ne peut être recommandée chez ces patients.

Patients adultes

Les données d’efficacité et d’innocuité chez les patients hypophosphates âgés de plus de 18 ans sont limitées.

Personnes âgées

Il n’y a aucune preuve de considérations particulières lorsque Strensiq est administré à des patients âgés.

Méthode d’administration

Strensiq est destiné à un usage sous-cutané uniquement. Il n’est pas destiné à l’injection intraveineuse ou intramusculaire.

Le volume maximal de médicament par injection ne doit pas dépasser 1 ml. Si plus de 1 ml est nécessaire, plusieurs injections peuvent être administrées en même temps.

Strensiq doit être administré en utilisant des seringues jetables stériles et des aiguilles d’injection. Les seringues doivent être suffisamment petites pour que la dose prescrite puisse être retirée du flacon avec une précision raisonnable.

Les sites d’injection doivent subir une rotation et une surveillance attentive des signes de réactions potentielles (voir rubrique 4.4).

Les patients ne peuvent s’auto-injecter que s’ils ont été correctement formés aux procédures d’administration.

Pour la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité grave ou potentiellement mortelle à la substance active ou à l’un des excipients si l’hypersensibilité n’est pas contrôlable (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité incluant des signes et des symptômes compatibles avec l’anaphylaxie ont été rapportées chez des patients traités par l’asfotase alfa (voir rubrique 4.8). Ces symptômes comprenaient des difficultés respiratoires, une sensation d’étouffement, des nausées, un œdème périorbitaire et des étourdissements. Les réactions sont survenues quelques minutes après l’administration sous-cutanée de Strensiq et peuvent survenir chez des patients traités pendant plus d’un an. Les autres réactions d’hypersensibilité comprenaient des vomissements, de la fièvre, des maux de tête, des bouffées congestives, de l’irritabilité, des frissons, un érythème cutané, des éruptions cutanées, un prurit et une hypoesthésie orale. Si ces réactions se produisent, l’arrêt immédiat du traitement est recommandé et un traitement médical approprié doit être initié. Les normes médicales actuelles pour le traitement d’urgence doivent être respectées.

Considérez les risques et les avantages de ré-administrer Strensiq à des patients individuels à la suite d’une réaction sévère, en tenant compte d’autres facteurs pouvant contribuer au risque d’une réaction d’hypersensibilité, telle qu’une infection concomitante et / ou l’utilisation d’antibiotiques. Si la décision est prise de réadministrer le produit, la nouvelle épreuve doit être faite sous surveillance médicale et l’on peut envisager d’utiliser une prémédication appropriée. Les patients doivent être surveillés pour la récurrence des signes et des symptômes d’une réaction d’hypersensibilité sévère.

Le besoin de supervision pour les administrations subséquentes et le besoin d’un traitement d’urgence pour les soins à domicile devraient être à la discrétion du médecin traitant.

Une hypersensibilité grave ou potentiellement mortelle est une contre-indication à la reprise du traitement si l’hypersensibilité n’est pas contrôlable (voir rubrique 4.3).

Réaction d’injection

L’administration d’asfotase alfa peut entraîner des réactions locales au site d’injection (y compris, mais sans s’y limiter, érythème, éruption cutanée, décoloration, prurit, douleur, papule, nodule, atrophie) définies comme tout effet indésirable lié à l’injection ou jusqu’à la fin de l’injection. le jour d’injection (voir rubrique 4.8). La rotation des sites d’injection aide généralement à gérer efficacement ces réactions. Ceux-ci ont généralement été évalués comme non sérieux, de sévérité légère à modérée et spontanément résolutifs.

L’administration de Strensiq doit être interrompue chez tout patient présentant des réactions d’injection sévères et un traitement médical approprié administré.

Craniosynostose

Dans les études cliniques sur l’asfotase alfa, des effets indésirables de la craniosynostose (associés à une augmentation de la pression intracrânienne), y compris une aggravation de la craniosténose préexistante, ont été signalés chez des patients hypophosphatases âgés de moins de 5 ans. Les données sont insuffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et la progression de la craniosténose. La craniosténose en tant que manifestation de l’hypophosphatasie est documentée dans la littérature publiée et a été observée chez 61,3% des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans dans le cadre d’une étude d’histoire naturelle de patients hypophosphatasiques infantiles non traités. La craniosynostose peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne. La surveillance périodique (y compris la fundoscopie pour les signes de papilloedema) et l’intervention rapide pour l’augmentation de la pression intracrânienne est recommandée chez les patients hypophosphatasie de moins de 5 ans.

Calcification ectopique

Dans les études cliniques sur l’asfotase alfa, des calcifications ophtalmiques (conjonctivales et cornéennes) et des néphrocalcinoses ont été rapportées chez des patients atteints d’hypophosphatasie. Les données sont insuffisantes pour établir une relation causale entre l’exposition à Strensiq et la calcification ectopique. La calcification ophtalmique (conjonctivale et cornéenne) et la néphrocalcinose en tant que manifestations de l’hypophosphatasie sont documentées dans la littérature publiée. Une néphrocalcinose est survenue chez 51,6% des patients entre la naissance et l’âge de 5 ans dans le cadre d’une étude d’histoire naturelle de patients hypophosphatasiques infantiles non traités. Un examen ophtalmologique périodique et des échographies rénales sont recommandés chez les patients hypophosphatasia.

Hormone parathyroïdienne sérique et calcium

La concentration d’hormone parathyroïdienne sérique peut augmenter chez les patients sous hypophosphatasie sous asfotase alfa, notamment au cours des 12 premières semaines de traitement. Il est recommandé de surveiller l’hormone parathyroïdienne sérique et le calcium chez les patients traités par l’asfotase alfa. Des suppléments de calcium et de vitamine D par voie orale peuvent être nécessaires. Voir la section 5.1.

Gain de poids disproportionné

Les patients peuvent présenter une augmentation de poids disproportionnée. La supervision diététique est recommandée.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c’est-à-dire que le produit est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec l’asfotase alfa. D’après sa structure et sa pharmacocinétique, l’asfotase alfa ne devrait pas affecter le métabolisme associé au cytochrome P-450.

L’asfotase alfa contient un domaine catalytique de la phosphatase alcaline non spécifique tissulaire. L’administration d’asfotase alfa interfère avec la mesure de routine de la phosphatase alcaline sérique par les laboratoires hospitaliers, ce qui entraîne des mesures sériques de l’activité de la phosphatase alcaline de plusieurs milliers d’unités par litre. Les résultats de l’activité de l’asfotase alfa ne doivent pas être interprétés comme la même mesure que l’activité de la phosphatase alcaline sérique en raison des différences de caractéristiques enzymatiques.

La phosphatase alcaline (ALP) est utilisée comme réactif de détection dans de nombreux tests de routine en laboratoire. Si l’asfotase alfa est présente dans des échantillons de laboratoire clinique, des valeurs aberrantes pourraient être signalées.

Le médecin traitant doit informer le laboratoire d’essai que le patient est traité avec un médicament affectant les niveaux d’ALP. Des dosages alternatifs (c’est-à-dire n’utilisant pas de système rapporteur conjugué à l’ALP) peuvent être envisagés chez les patients traités par Strensiq.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’asfotase alfa chez la femme enceinte.

Après administration sous-cutanée répétée à des souris gravides dans la gamme de doses thérapeutiques (> 0,5 mg / kg), les taux d’asfotase alfa étaient quantifiables chez les fœtus à toutes les doses testées, suggérant un transport transplacentaire de l’asfotase alfa. Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). L’asfotase alfa n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement maternel

Les informations sur l’excrétion de l’asfotase alfa dans le lait maternel sont insuffisantes. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement par l’asfotase alfa.

La fertilité

Des études précliniques de fertilité ont été réalisées et n’ont montré aucun effet sur la fertilité et le développement embryofœtal.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Strensiq n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été les réactions au site d’injection et les effets indésirables associés à l’injection. La plupart de ces réactions étaient non sérieuses, d’intensité légère à modérée. Des réactions graves associées à l’injection ont été rapportées chez 2 patients sans arrêt du traitement par asfotase alfa: 1 patient avec hypophosphatasie infantile a enregistré de la fièvre et des frissons, et chez 1 patient avec hypophosphatasie juvénile enregistrée hypoesthésie orale, douleur à l’extrémité, frissons, et mal de tête.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 donne les effets indésirables observés lors des essais cliniques. Les effets indésirables avec l’asfotase alfa sont listés par classe d’organe systémique et terme préféré en utilisant la convention de fréquence MedDRA très fréquente (≥1 / 10), commune (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1 / 100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000) et non connues (ne peuvent être estimées à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Réactions défavorables signalées dans les essais cliniques chez les patients hypophosphatasie (âgés de 1 jour à 66 ans)

System Organ Class

Catégorie de fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système immunitaire

Commun

Réactions anaphylactoïdes

Hypersensibilité 2

Infections et infestations

Commun

La cellulite du site d’injection

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Tendance accrue à l’ecchymose

Troubles du système nerveux

très commun

Mal de tête

Troubles vasculaires

Commun

Bouffées de chaleur

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Hypoesthésie orale

La nausée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

très commun

Érythème

Commun

Lipohypertrophie

Cutis Laxa

Décoloration de la peau, y compris hypopigmentation

Trouble de la peau (peau tendue)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

très commun

Douleur aux extrémités

Commun

Myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

très commun

Réactions au site d’injection 1

Pyrexie

Irritabilité

Commun

Des frissons

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

très commun

Contusion

Commun

Cicatrice

1-Les termes préférés considérés comme des réactions au site d’injection sont présentés dans la section ci-dessous

2-Les termes préférés considérés comme hypersensibles sont présentés dans la section ci-dessous

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions au site d’injection

Réactions au site d’injection (y compris érythème au site d’injection, décoloration, douleur, prurit, macule, gonflement, ecchymose, hypertrophie, induration, réaction, atrophie, nodule, éruption cutanée, papule, hématome, inflammation, urticaire, chaleur, hémorragie, cellulite et masse) les effets indésirables les plus fréquents observés chez environ 73% des patients dans les études cliniques. La fréquence des réactions au site d’injection était plus élevée chez les patients présentant une hypophosphatasie juvénile et chez les patients ayant reçu des injections 6 fois par semaine (comparativement à 3 fois par semaine). La plupart des réactions au site d’injection étaient légères et spontanément résolues, et aucune réaction indésirable grave n’a été rapportée. Deux patients ont eu des réactions au site d’injection qui ont entraîné une réduction de leur dose d’asfotase alfa.

Un patient traité dans des essais cliniques a présenté une réaction sévère au site d’injection de la décoloration du site d’injection qui a conduit à l’arrêt du traitement.

Hypersensibilité

Les réactions d’hypersensibilité comprennent: érythème / rougeur, pyrexie / fièvre, irritabilité, nausées, douleurs, rigueur / frissons, hypoesthésie orale, céphalées, bouffées vasomotrices et signes et symptômes correspondant à l’anaphylaxie (voir rubrique 4.4).

Immunogénicité

Il y a un potentiel d’immunogénicité. Parmi les 69 patients atteints d’hypophosphatasie inscrits aux essais cliniques et qui ont reçu des données de base après le traitement par Strensiq, 56 (81,2%) ont présenté des anticorps anti-médicaments positifs à un certain moment. Parmi ces 56 patients, 25 (44,6%) ont également montré la présence d’anticorps neutralisants. La réponse anticorps (avec ou sans présence d’anticorps neutralisants) était de nature temporelle. Il n’a pas été démontré que le développement d’anticorps affectait l’efficacité ou l’innocuité cliniques (voir rubrique 5.2).

Aucune tendance dans les événements défavorables basés sur le statut d’anticorps n’a été observée dans les essais cliniques. En outre, les patients confirmés positifs pour les anticorps n’ont montré aucun signe d’hypersensibilité ou de tachyphylaxie après l’administration sous-cutanée d’asfotase alfa.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration détaillé ci-dessous;

Royaume-Uni: système de cartes jaunes, via www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Irlande: HPRA Pharmacovigilance, Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

Les événements indésirables doivent également être signalés à Alexion Pharma UK Ltd sur , Freephone (UK): 0800 321 3902, Freephone (Irlande): 1 800 936 544.

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’expérience avec un surdosage d’asfotase alfa. Pour la gestion des effets indésirables, voir les sections 4.4 et 4.8.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres produits du tractus digestif et du métabolisme, enzymes, code ATC: A16AB13

L’asfotase alfa est une protéine recombinante de tissu humain non spécifique de la phosphatase alcaline-Fc-déca-aspartate recombinante qui est exprimée dans une lignée cellulaire d’ovaire de hamster chinois. L’asfotase alfa est une glycoprotéine soluble constituée de deux chaînes polypeptidiques identiques, chacune d’une longueur de 726 acides aminés constituée (i) du domaine catalytique de la phosphatase alcaline non spécifique tissulaire, (ii) du domaine Fc de l’immunoglobuline humaine et (iii) un domaine peptidique déca-aspartate.

Hypophosphatasie

L’hypophosphatasie est une maladie génétique rare, grave et potentiellement mortelle, causée par une ou plusieurs mutation (s) de perte de fonction dans le gène codant la phosphatase alcaline non spécifique tissulaire. L’hypophosphatasie est associée à de multiples manifestations osseuses, y compris le rachitisme / ostéomalacie, l’altération du métabolisme du calcium et du phosphate, une altération de la croissance et de la mobilité, un trouble respiratoire pouvant nécessiter une ventilation et des crises de vitamine B6.

Mécanisme d’action

L’asfotase alfa, une protéine recombinante humaine recombinante tissulaire-phosphatase alcaline-Fc-déca-aspartate avec activité enzymatique, favorise la minéralisation du squelette chez les patients atteints d’hypophosphatasie.

Efficacité clinique et sécurité

Étude ENB-006-09 / ENB-008-10

L’étude ENB-006-09 / ENB-008-10 était une étude ouverte, randomisée. Treize patients ont été inclus, 12 ont été complétés et 1 a été interrompu (arrêt prématuré de l’étude en raison d’une chirurgie de scoliose élective planifiée au préalable). À l’achèvement de l’étude, les patients avaient reçu une médiane de plus de 76 mois (6,3 ans) de traitement (1 à 79 mois). Cinq patients présentaient des symptômes d’hypophosphatasie avant l’âge de 6 mois et 8 patients se sont présentés après l’âge de 6 mois. L’âge à l’inclusion dans l’étude était entre 6 et 12 ans et avait entre 10 et 18 ans à l’achèvement, avec 9 patients qui sont devenus entre 13 et 17 ans au cours de l’étude.

L’étude a utilisé des témoins historiques provenant des mêmes centres que les patients ayant reçu l’asfotase alfa et qui avaient été soumis à un protocole similaire de prise en charge clinique.

Les effets de l’asfotase alfa sur l’apparence des rayons X

Les radiologues ont évalué les radiographies des poignets et des genoux des patients avant et après la ligne de base pour les signes suivants: élargissement de la physionomie apparente, évasement métaphysaire, irrégularité de la zone de calcification provisoire, radioclansies métaphysaires, sclérose métadaphysaire, ostéopénie, calcification du maïs soufflé. métadiaphyse, déminéralisation de la métaphyse distale, bande subphysaire transverse de lucidité et langues de radiotransparence. Les changements de rayons X par rapport à la ligne de base ont ensuite été évalués en utilisant l’échelle d’évaluation de l’impression radiographique globale: -3 = aggravation grave, -2 aggravation modérée, -1 aggravation minimale, 0 = pas de changement, + 1 = cicatrisation minimale, + 2 = guérison substantielle, + 3 = guérison quasi-complète ou complète. La majorité des patients qui ont reçu l’asfotase alfa se sont déplacés à des scores de +2 et +3 au cours des 6 premiers mois d’exposition et cela a été maintenu avec un traitement en cours. Les contrôles historiques n’ont pas montré de changement au fil du temps.

Biopsie osseuse

La tétracycline pour le marquage des os a été administrée en deux cycles de 3 jours (séparés par un intervalle de 14 jours) avant l’acquisition de la biopsie osseuse. Des biopsies d’os de crête trans-iliaque ont été obtenues par une procédure standard. L’analyse histologique des biopsies a utilisé le logiciel Osteomeasure (Osteometrics, USA). La nomenclature, les symboles et les unités suivaient les recommandations de l’American Society for Bone and Mineral Research. Pour 10 patients dans l’ensemble per protocole (excluant les patients qui ont reçu de la vitamine D par voie orale entre la ligne de base et la semaine 24) qui ont subi une biopsie de la crête osseuse trans-iliaque avant et après la réception de l’asfotase alfa:

– L’épaisseur moyenne des ostéoïdes (SD) était de 12,8 (3,5) μm à l’inclusion et de 9,5 (5,1) μm à la semaine 24

– Volume ostéoïde moyen (SD) / volume osseux était de 11,8 (5,9)% au départ et de 8,6 (7,2)% à la semaine 24

– Le délai moyen de minéralisation (SD) était de 93 (70) jours à l’inclusion et de 119 (225) jours à la semaine 24

Croissance

La taille, le poids et la circonférence de la tête ont été reportés sur des diagrammes de croissance (séries de courbes percentiles illustrant la distribution) disponibles auprès des Centers for Disease Control and Prevention, USA. Ces données de référence ont été tirées d’un échantillon représentatif d’enfants en bonne santé et ne sont pas spécifiques aux enfants ayant des besoins particuliers en matière de soins de santé: elles ont été utilisées en l’absence de courbes de croissance pour les enfants atteints d’hypophosphatasie.

Pour les patients qui ont reçu l’asfotase alfa: 11/13 patients ont montré un gain de taille de rattrapage apparent persistant, comme le montre le mouvement dans le temps à un percentile supérieur sur les courbes de croissance des CDC. 1/13 patients n’ont pas montré de gain apparent de taille de rattrapage et 1 patient n’avait pas assez de données pour permettre le jugement. Le progrès à travers les étapes Tanner semblait approprié.

Pour la période d’observation des témoins historiques: 1/16 patients présentaient un gain de taille de rattrapage apparent, 12/16 patients ne présentaient pas de gain apparent de taille de rattrapage et les données n’étaient pas concluantes chez 3/16 patients.

Certains patients ont nécessité des suppléments de vitamine D par voie orale pendant l’étude (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Étude ENB-002-08 / ENB-003-08

L’étude ENB-002-08 / ENB-003-08 était une étude ouverte, non randomisée, non contrôlée. 11 patients ont été inclus et 9 patients sont en cours dans l’étude. La survenue de l’hypophosphatasie était inférieure à 6 mois chez tous les patients. L’âge à l’inclusion dans l’étude était compris entre 0,5 et 35 mois.

Sept patients sur 11 dans l’ensemble de l’analyse ont obtenu des scores d’impression radiographique globale de changement de +2 à la semaine 24 par rapport aux radiographies de base.

Cinq sujets sur 11 ont manifesté un gain de taille apparent. La fluctuation de la taille-gain était évidente et peut refléter la maladie plus grave et le taux plus élevé de morbidité dans ces patients plus jeunes.

Étude ENB-009-10

L’étude ENB-009-10 était une étude ouverte, randomisée. Les patients ont été assignés au hasard au groupe de traitement pour la période de traitement primaire. Dix-neuf patients ont été inclus, 14 ont terminé et 5 ont cessé. À l’achèvement de l’étude, les patients avaient reçu une médiane de plus de 60 mois de traitement (24 à 68 mois). Le début de l’hypophosphatasie était de moins de 6 mois chez 4 patients, de 6 mois à 17 ans chez 14 patients et de plus de 18 ans chez un patient. L’âge à l’inclusion était de 13 à 66 ans et se situait entre 17 et 72 ans à la fin de l’étude.

Les patients adolescents (et adultes) de cette étude n’ont pas présenté de gain de taille apparent.

Les patients ont subi une biopsie de la crête osseuse trans-iliaque soit dans le cadre d’un groupe de contrôle ou avant et après l’exposition à l’asfotase alfa:

– Groupe de contrôle, standard de soins (5 patients évaluables): délai moyen de minéralisation (SD) était de 226 (248) jours au départ et 304 (211) jours à la semaine 24

– 0,3 mg / kg / jour d’asfotase alfa (4 patients évaluables): le délai moyen de minéralisation (SD) était de 1236 (1468) jours au départ et de 328 (200) jours à la semaine 48

– groupe asfotase alfa à 0,5 mg / kg / jour (5 patients évaluables): temps moyen de minéralisation (SD): 257 (146) jours au départ et 130 (142) jours à la semaine 48

Après environ 48 semaines, tous les patients ont été ajustés à la dose recommandée de 1,0 mg / kg / jour.

Support de ventilation

Dans les études ENB-002-08 / ENB-003-08 (11 patients) et ENB-010-10 (26 patients), les deux études ouvertes, non randomisées et non contrôlées sur des patients âgés de 0,1 à 310 semaines au départ , 21 des 37 patients ont eu besoin d’un soutien de ventilation:

∙ 14 patients avaient besoin d’une ventilation invasive (intubation ou trachéotomie) au départ (l’un d’entre eux avait une brève période de ventilation non invasive au départ avant le transfert).

– 7 patients ont été sevrés de la ventilation (temps de ventilation de 24 à 168 semaines), tous avaient obtenu un score RGI-C ≥ 2

– 3 patients ont continué avec un support de ventilation, score RGI-C ≤2

– 3 patients sont décédés alors qu’ils étaient sous ventilation

– 1 patient a retiré son consentement

∙ 7 patients ont commencé une ventilation non invasive (BiPAP ou CPAP) après la ligne de base (2 patients ont nécessité un soutien bref avec une ventilation invasive).

– 5 patients ont été sevrés de ventilation (temps de ventilation de 4 semaines à 48 semaines)

– 2 patients sont morts

L’histoire naturelle de l’hypophosphatasie infantile non traitée suggère une mortalité élevée si une ventilation est nécessaire.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec Strensiq dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique en hypophosphatasie (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Ce médicament a été autorisé dans des «circonstances exceptionnelles».

Cela signifie qu’en raison de la rareté de la maladie, il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes sur ce médicament.

L’Agence européenne des médicaments examinera toute nouvelle information qui pourrait être disponible chaque année et ce RCP sera mis à jour si nécessaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de l’asfotase alfa a été évaluée dans le cadre d’une étude multicentrique, en ouvert et à doses croissantes, menée chez des adultes atteints d’hypophosphatasie pendant 1 mois. La cohorte 1 (n = 3) de l’étude a reçu 3 mg / kg d’asfotase alfa par voie intraveineuse la première semaine, suivie de 3 doses à 1 mg / kg par voie sous-cutanée à intervalles hebdomadaires des semaines 2 à 4. Cohorte 2 (n = 3) asfotase alfa 3 mg / kg par voie intraveineuse la première semaine suivie de 3 doses à 2 mg / kg par voie sous-cutanée à intervalles hebdomadaires des semaines 2 à 4. Après la perfusion intraveineuse de 3 mg / kg pendant 1,08 heures, le temps médian (T max ) variait entre 1,25 et 1,50 heures, et la moyenne (SD) C max variait entre 42694 (8443) et 46890 (6635) U / L sur les cohortes étudiées. La biodisponibilité absolue après la première et la troisième administration sous-cutanée variait de 45,8 à 98,4%, avec une T max médiane comprise entre 24,2 et 48,1 heures. Après l’administration sous-cutanée hebdomadaire de 1 mg / kg dans la cohorte 1, l’ASC moyenne (ET) sur l’intervalle posologique (ASC ) était 66034 (19241) et 40444 (N = 1) U * h / L après la première et la troisième dose, respectivement. Après l’administration sous-cutanée hebdomadaire de 2 mg / kg dans la cohorte 2, l’ASC moyenne (ET) était 138595 (6958) et 136109 (41875) après la première et la troisième dose, respectivement.

Les données pharmacocinétiques de tous les essais cliniques sur l’asfotase alfa ont été analysées à l’aide de méthodes pharmacocinétiques de population. Les variables pharmacocinétiques caractérisées par l’analyse pharmacocinétique de population représentent la population globale d’hypophosphatasie avec un âge allant de 1 jour à 66 ans, des doses sous-cutanées allant jusqu’à 28 mg / kg / semaine et une gamme de cohortes d’apparition de la maladie. Vingt-cinq pour cent (15 sur 60) de l’ensemble de la population de patients était adulte (> 18 ans) au départ. La biodisponibilité absolue et le taux d’absorption après administration sous-cutanée ont été estimés à 0,602 (IC à 95%: 0,567, 0,638) ou 60,2% et 0,572 (IC à 95%: 0,338, 0,967) par jour ou 57,2%, respectivement. Les volumes central et périphérique des estimations de distribution pour un patient de poids corporel de 70 kg (et IC 95%) étaient de 5,66 (2,76, 11,6) L et de 44,8 (33,2, 60,5) L, respectivement. Les estimations de la clairance centrale et périphérique pour un patient pesant 70 kg (et IC à 95%) étaient de 15,8 (13,2, 18,9) L / jour et de 51,9 (44,0, 61,2) L / jour, respectivement. Les facteurs extrinsèques affectant l’exposition pharmacocinétique à l’asfotase alfa étaient l’activité spécifique de la formulation et la teneur totale en acide sialique. La demi-vie d’élimination SD moyenne après administration sous-cutanée était de 2,28 ± 0,58 jours.

Linéarité / non-linéarité

Sur la base des résultats de l’analyse pharmacocinétique de population, il a été conclu que l’asfotase alfa présentait une pharmacocinétique linéaire allant jusqu’à des doses sous-cutanées de 28 mg / kg / semaine. Le modèle a identifié le poids corporel pour affecter la clairance de l’asfotase alfa et les paramètres de volume de distribution. On s’attend à ce que les expositions pharmacocinétiques augmentent avec le poids corporel. L’impact de l’immunogénicité sur l’asfotase alfa pharmacocinétique a varié au fil du temps en raison de la nature variable de l’immunogénicité dans le temps et, dans l’ensemble, a été estimé à diminuer les expositions pharmacocinétiques de moins de 20%.

5.3 Données de sécurité précliniques

Lors d’essais d’innocuité non cliniques chez le rat, aucun effet indésirable spécifique au système de l’organisme n’a été noté quelle que soit la dose ou la voie d’administration.

Des réactions d ‘injection aiguë dépendantes de la dose et du temps, transitoires et spontanément résolues, ont été observées chez le rat à des doses intraveineuses de 1 à 180 mg / kg.

Des calcifications ectopiques et des réactions au site d’injection ont été observées chez des singes lorsque l’asfotase alfa a été administrée par voie sous-cutanée à des doses quotidiennes allant jusqu’à 10 mg / kg pendant 26 semaines. Ces effets étaient limités aux sites d’injection et étaient partiellement ou complètement réversibles.

Aucun signe de calcification ectopique n’a été observé dans les autres tissus examinés.

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées ou de toxicité pour la reproduction et le développement. Cependant, chez des lapines gravides recevant des doses intraveineuses allant jusqu’à 50 mg / kg / jour d’asfotase alfa, des anticorps anti-médicament ont été détectés chez jusqu’à 75% des animaux, ce qui pourrait affecter la détection de la toxicité pour la reproduction.

Aucune étude sur des animaux n’a été menée pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène de l’asfotase alfa.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Phosphate de sodium dibasique heptahydraté

Phosphate de sodium monobasique monohydraté

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée jusqu’à 1 heure à une température comprise entre 23 ° C et 27 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage avant administration du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon de 2 ml (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc butyle) et un joint (aluminium) avec un bouchon rabattable (polypropylène).

Strensiq 40 mg / ml solution injectable

Les volumes remplis des flacons sont: 0,3 ml, 0,45 ml, 0,7 ml et 1,0 ml

Strensiq 100 mg / ml solution injectable

Les volumes remplis des flacons sont: 0,8 ml

Conditionnements: cartons de 1 ou 12 flacons

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Chaque flacon est destiné à un usage unique et ne doit être perforé qu’une seule fois. Toute solution non utilisée dans le flacon doit être jetée.

Strensiq doit être administré en utilisant des seringues jetables stériles et des aiguilles d’injection. Les seringues doivent être suffisamment petites pour que la dose prescrite puisse être retirée du flacon avec une précision raisonnable. Une technique aseptique devrait être utilisée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Alexion Europe SAS

1-15, Avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison

France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Strensiq 40 mg / ml solution injectable

EU / 1/15/1015/001

EU / 1/15/1015/002

EU / 1/15/1015/005

EU / 1/15/1015/006

EU / 1/15/1015/007

EU / 1/15/1015/008

EU / 1/15/1015/009

EU / 1/15/1015/010

Strensiq 100 mg / ml solution injectable

EU / 1/15/1015/003

EU / 1/15/1015/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

28/08/2015

10. Date de révision du texte

02/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.