Strattera 25mg gélules


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1. Nom du médicament

STRATTERA * 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg ou 100 mg de gélules.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gélule contient du chlorhydrate d’atomoxétine équivalent à 10 mg, 18 mg, 25 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg ou 100 mg d’atomoxétine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule, dure.

Gélules STRATTERA à 10 mg: gélule, blanc opaque, portant l’inscription «Lilly 3227» et «10 mg» à l’encre noire, d’une longueur d’environ 15,5 à 16,1 mm.

Gélules STRATTERA 18 mg: gélule, or (bouchon) et blanc opaque (corps), portant l’inscription «Lilly 3238» et «18 mg» à l’encre noire, longueur d’environ 15,5 à 16,1 mm.

Gélules STRATTERA à 25 mg: gélule, bleu opaque (bouchon) et blanc opaque (corps), portant l’inscription «Lilly 3228» et «25 mg» à l’encre noire, d’environ 15,5 à 16,1 mm de longueur.

Capsules de STRATTERA 40 mg: gélule, bleu opaque, portant l’inscription «Lilly 3229» et «40 mg» à l’encre noire, longueur d’environ 15,5 à 16,1 mm.

Capsules STRATTERA 60 mg: gélule, bleu opaque (coiffe) et or (corps), portant l’inscription «Lilly 3239» et «60 mg» à l’encre noire, longueur d’environ 17,5-18,1 mm.

STRATTERA 80 mg gélules: gélule, brun opaque (coiffe) et blanc opaque (corps), portant l’inscription «Lilly 3250» et «80 mg» à l’encre noire, longueur d’environ 17,5-18,1 mm.

Gélules STRATTERA 100 mg: gélule, brun opaque, portant l’inscription «Lilly 3251» et «100 mg» à l’encre noire, longueur d’environ 19,2-19,8 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

STRATTERA est indiqué pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH) chez les enfants de 6 ans et plus, chez les adolescents et chez les adultes dans le cadre d’un programme de traitement complet. Le traitement doit être initié par un spécialiste du traitement du TDAH, tel qu’un pédiatre, un psychiatre pour enfants / adolescents ou un psychiatre. Le diagnostic doit être effectué conformément aux critères actuels du DSM ou aux directives de la CIM.

Chez les adultes, la présence de symptômes de TDAH préexistants durant l’enfance devrait être confirmée. Une corroboration de tierce partie est souhaitable et STRATTERA ne doit pas être initié lorsque la vérification des symptômes du TDAH chez l’enfant est incertaine. Le diagnostic ne peut être fait uniquement sur la présence d’un ou plusieurs symptômes du TDAH. Selon le jugement clinique, les patients doivent présenter un TDAH d’au moins une gravité modérée, comme l’indique une déficience fonctionnelle au moins modérée dans au moins deux contextes (fonctionnement social, scolaire et / ou professionnel) affectant plusieurs aspects de la vie d’un individu.

Informations supplémentaires pour une utilisation sûre de ce produit: Un programme de traitement complet inclut généralement des mesures psychologiques, éducatives et sociales et vise à stabiliser les patients présentant un syndrome comportemental caractérisé par des symptômes pouvant inclure des antécédents chroniques de courte durée d’attention, distractibilité, labilité émotionnelle, impulsivité, hyperactivité modérée à sévère, signes neurologiques mineurs et EEG anormal. L’apprentissage peut ou peut ne pas être altéré.

Le traitement pharmacologique n’est pas indiqué chez tous les patients atteints de ce syndrome et la décision d’utiliser le médicament doit reposer sur une évaluation très approfondie de la gravité des symptômes et de la déficience en fonction de l’âge du patient et de la persistance des symptômes.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

STRATTERA peut être administré en une seule dose quotidienne le matin. Les patients qui n’obtiennent pas une réponse clinique satisfaisante (tolérance, nausée ou efficacité) en prenant STRATTERA en une seule prise quotidienne peuvent bénéficier de deux doses quotidiennes réparties deux fois par jour le matin et en fin d’après-midi ou en début de soirée.

Population pédiatrique:

Dosage de la population pédiatrique jusqu’à 70 kg de poids corporel:

STRATTERA doit être instauré à une dose quotidienne totale d’environ 0,5 mg / kg. La dose initiale doit être maintenue pendant au moins 7 jours avant l’ajustement de la posologie à la hausse en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité. La dose d’entretien recommandée est d’environ 1,2 mg / kg / jour (selon le poids du patient et les dosages disponibles d’atomoxétine). Aucun avantage supplémentaire n’a été démontré pour des doses supérieures à 1,2 mg / kg / jour. L’innocuité des doses uniques supérieures à 1,8 mg / kg / jour et des doses quotidiennes totales supérieures à 1,8 mg / kg n’ont pas été évaluées systématiquement. Dans certains cas, il pourrait être approprié de poursuivre le traitement jusqu’à l’âge adulte.

Dosage de la population pédiatrique de plus de 70 kg

STRATTERA doit être instauré à une dose quotidienne totale de 40 mg. La dose initiale doit être maintenue pendant au moins 7 jours avant l’ajustement de la posologie à la hausse en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité. La dose d’entretien recommandée est de 80 mg. Aucun avantage supplémentaire n’a été démontré pour des doses supérieures à 80 mg. La dose quotidienne totale maximale recommandée est de 100 mg. L’innocuité des doses uniques de plus de 120 mg et des doses quotidiennes totales supérieures à 150 mg n’a pas été évaluée systématiquement.

Adultes:

STRATTERA doit être instauré à une dose quotidienne totale de 40 mg. La dose initiale doit être maintenue pendant au moins 7 jours avant l’ajustement de la posologie à la hausse en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité. La dose quotidienne d’entretien recommandée est de 80 mg à 100 mg. La dose quotidienne totale maximale recommandée est de 100 mg. L’innocuité des doses uniques de plus de 120 mg et des doses quotidiennes totales supérieures à 150 mg n’a pas été évaluée systématiquement.

Informations supplémentaires pour l’utilisation en toute sécurité de ce produit:

Dépistage pré-traitement:

Avant de prescrire, il est nécessaire de prendre des antécédents médicaux appropriés et d’effectuer une évaluation de base de l’état cardiovasculaire du patient, y compris la pression artérielle et la fréquence cardiaque (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Surveillance continue:

L’état cardiovasculaire doit être surveillé régulièrement avec la pression artérielle et le pouls enregistrés après chaque ajustement de la dose, puis au moins tous les 6 mois. Pour les patients pédiatriques, l’utilisation d’un graphique en centiles est recommandée. Pour les adultes, les lignes directrices de référence actuelles pour l’hypertension doivent être suivies. (Voir la section 4.4).

Retrait du traitement:

Dans le programme d’étude, aucun symptôme de sevrage distinct n’a été décrit. En cas d’effets indésirables significatifs, l’atomoxétine peut être arrêtée brusquement; sinon, le médicament peut être éliminé progressivement sur une période de temps appropriée.

Le traitement par STRATTERA n’a pas besoin d’être indéfini. Une réévaluation de la nécessité d’un traitement continu au-delà de 1 an doit être effectuée, en particulier lorsque le patient a atteint une réponse stable et satisfaisante.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), les doses initiales et cibles doivent être réduites à 50% de la dose habituelle. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), la dose initiale et les doses cibles doivent être réduites à 25% de la dose habituelle (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale:

Les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale présentaient une exposition systémique à l’atomoxétine plus élevée que les sujets sains (augmentation d’environ 65%), mais il n’y avait pas de différence lorsque l’exposition était corrigée en mg / kg. STRATTERA peut donc être administré aux patients atteints de TDAH atteints d’insuffisance rénale terminale ou à des degrés moindres d’insuffisance rénale en utilisant le schéma posologique habituel. L’atomoxétine peut exacerber l’hypertension chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (voir rubrique 5.2).

Environ 7% des Caucasiens ont un génotype correspondant à une enzyme CYP2D6 non fonctionnelle (appelée CYP2D6 métaboliseurs lents). Les patients avec ce génotype ont une exposition plusieurs fois plus élevée à l’atomoxétine par rapport aux patients avec une enzyme fonctionnelle. Les métaboliseurs pauvres présentent donc un risque plus élevé d’événements indésirables (voir rubrique 4.8 et rubrique 5.2). Chez les patients dont le génotype de métaboliseur est connu, une dose de départ plus faible et une augmentation plus lente de la dose peuvent être envisagées.

Population âgée:

L’utilisation de l’atomoxétine chez les patients de plus de 65 ans n’a pas été systématiquement évaluée.

Population pédiatrique de moins de six ans:

L’innocuité et l’efficacité de STRATTERA chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été établies. Par conséquent, STRATTERA ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 6 ans (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Pour usage oral. Strattera peut être administré avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

L’atomoxétine ne doit pas être utilisée en association avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). L’atomoxétine ne doit pas être utilisée dans les 2 semaines qui suivent l’arrêt du traitement par IMAO. Le traitement par MAOI ne doit pas être initié dans les 2 semaines après l’arrêt de l’atomoxétine.

L’atomoxétine ne doit pas être utilisée chez les patients atteints de glaucome à angle fermé, car dans les essais cliniques, l’utilisation de l’atomoxétine était associée à une incidence accrue de mydriase.

L’atomoxétine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires sévères (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi – Effets cardiovasculaires) . Les troubles cardiovasculaires graves peuvent inclure une hypertension sévère, une insuffisance cardiaque, une maladie artérielle occlusive, une angine, une cardiopathie congénitale hémodynamiquement significative, des cardiomyopathies, un infarctus du myocarde, des arythmies potentiellement mortelles et des canalopathies (troubles causés par le dysfonctionnement des canaux ioniques). Les troubles cérébro-vasculaires sévères peuvent inclure un anévrisme cérébral ou un accident vasculaire cérébral.

L’atomoxétine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un phéochromocytome ou des antécédents de phéochromocytome (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi – Effets cardiovasculaires).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comportement lié au suicide:

Des comportements liés au suicide (tentatives de suicide et idées suicidaires) ont été rapportés chez des patients traités par l’atomoxétine. Dans les essais cliniques en double aveugle, les comportements liés au suicide étaient rares, mais plus fréquemment observés chez les enfants et les adolescents traités par l’atomoxétine comparativement à ceux traités avec le placebo, où il n’y avait aucun événement. Dans les essais cliniques en double aveugle chez l’adulte, il n’y avait pas de différence dans la fréquence du comportement lié au suicide entre l’atomoxétine et le placebo. Les patients qui sont traités pour le TDAH doivent être surveillés attentivement pour l’apparition ou l’aggravation du comportement lié au suicide.

Mort subite et anomalies cardiaques préexistantes:

Des cas de mort subite ont été signalés chez des patients présentant des anomalies cardiaques structurelles et recevant de l’atomoxétine aux doses habituelles. Bien que certaines anomalies cardiaques structurelles graves comportent à elles seules un risque accru de mort subite, l’atomoxétine ne doit être utilisée qu’avec prudence chez les patients présentant des anomalies cardiaques structurelles graves connues et en consultation avec un spécialiste cardiaque.

Effets cardiovasculaires:

L’atomoxétine peut affecter le rythme cardiaque et la pression artérielle. La plupart des patients prenant de l’atomoxétine ont une augmentation modérée de la fréquence cardiaque (moyenne <10 bpm) et / ou une augmentation de la pression artérielle (moyenne <5 mm Hg) (voir rubrique 4.8).

Cependant, les données combinées des essais cliniques contrôlés et non contrôlés sur le TDAH montrent qu’environ 8-12% des enfants et adolescents et 6-10% des adultes connaissent des changements plus prononcés de la fréquence cardiaque (20 battements par minute ou plus) et de la pression artérielle (15 -20 mmHg ou plus). L’analyse de ces données d’essais cliniques a montré qu’environ 15-26% des enfants et des adolescents, et 27-32% des adultes subissant de tels changements dans la tension artérielle et la fréquence cardiaque pendant le traitement par atomoxétine ont présenté des augmentations prolongées ou progressives. Les changements durables à long terme de la pression artérielle peuvent potentiellement contribuer à des conséquences cliniques telles que l’hypertrophie du myocarde.

À la suite de ces découvertes, les patients envisagés pour un traitement par atomoxétine doivent avoir une anamnèse et un examen physique minutieux pour évaluer la présence d’une maladie cardiaque et recevoir une évaluation cardiaque supplémentaire si les premiers résultats suggèrent une telle histoire ou maladie.

Il est recommandé de mesurer et d’enregistrer la fréquence cardiaque et la tension artérielle avant le début du traitement et, pendant le traitement, après chaque ajustement de la dose, puis au moins tous les 6 mois pour détecter d’éventuelles augmentations cliniquement importantes. Pour les patients pédiatriques, l’utilisation d’un graphique en centiles est recommandée. Pour les adultes, les lignes directrices de référence actuelles pour l’hypertension doivent être suivies.

L’atomoxétine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires ou cérébro-vasculaires sévères (voir rubrique 4.3 Contre-indications – Troubles cardiovasculaires sévères et troubles cérébro-vasculaires). L’atomoxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients dont les conditions médicales sous-jacentes pourraient être aggravées par une augmentation de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque, tels que l’hypertension, la tachycardie ou une maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire.

Les patients qui développent des symptômes tels que des palpitations, des douleurs thoraciques d’effort, une syncope inexpliquée, une dyspnée ou d’autres symptômes évocateurs d’une maladie cardiaque au cours d’un traitement par atomoxétine doivent subir une évaluation cardiaque rapide et spécialisée.

En outre, l’atomoxétine doit être utilisée avec précaution chez les patients ayant un QT long congénital ou acquis ou des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Comme l’hypotension orthostatique a également été signalée, l’atomoxétine doit être utilisée avec précaution dans toutes les situations susceptibles de prédisposer les patients à l’hypotension ou à des états associés à des changements brusques de la fréquence cardiaque ou de la tension artérielle.

Effets cérébro-vasculaires:

Les patients présentant des facteurs de risque supplémentaires d’affections cérébrovasculaires (tels que des antécédents de maladie cardiovasculaire, des médicaments concomitants qui augmentent la tension artérielle) doivent être évalués à chaque visite pour détecter les signes et symptômes neurologiques après le début du traitement par atomoxétine.

Effets hépatiques:

Très rarement, des cas spontanés de lésions hépatiques, se manifestant par des enzymes hépatiques élevées et de la bilirubine avec jaunisse, ont été rapportés. Très rarement, des lésions hépatiques graves, y compris une insuffisance hépatique aiguë, ont été signalées. STRATTERA doit être arrêté chez les patients présentant une jaunisse ou des signes cliniques d’atteinte hépatique et ne doit pas être repris.

Symptômes psychotiques ou maniaques:

Des symptômes psychotiques ou maniaques liés au traitement, par exemple des hallucinations, une pensée délirante, une manie ou une agitation chez des patients sans antécédents de maladie psychotique ou de manie, peuvent être causés par l’atomoxétine aux doses habituelles. Si de tels symptômes apparaissent, il faut envisager un rôle causal possible de l’atomoxétine, et l’arrêt du traitement doit être envisagé. La possibilité que STRATTERA provoque l’exacerbation de symptômes psychotiques ou maniaques préexistants ne peut être exclue.

Comportement agressif, hostilité ou labilité émotionnelle:

L’hostilité (agressivité prédominante, comportement oppositionnel et colère) a été plus fréquemment observée dans les essais cliniques chez les enfants, les adolescents et les adultes traités par STRATTERA par rapport à ceux traités par placebo. La labilité émotionnelle a été plus fréquemment observée dans les essais cliniques chez les enfants traités par STRATTERA par rapport à ceux traités par placebo. Les patients doivent être étroitement surveillés pour l’apparition ou l’aggravation du comportement agressif, l’hostilité ou la labilité émotionnelle.

Evénements allergiques possibles:

Bien que rares, des réactions allergiques, y compris des réactions anaphylactiques, des éruptions cutanées, un œdème angioneurotique et de l’urticaire, ont été signalées chez des patients prenant de l’atomoxétine.

Saisies:

Les saisies sont un risque potentiel avec l’atomoxétine. Atomoxetine devrait être introduit avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions. L’arrêt de l’atomoxétine doit être envisagé chez tout patient développant une crise ou s’il y a une augmentation de la fréquence des crises si aucune autre cause n’est identifiée.

La croissance et le développement:

La croissance et le développement doivent être surveillés chez les enfants et les adolescents pendant le traitement par l’atomoxétine . Les patients nécessitant un traitement à long terme doivent être surveillés et il faut envisager de réduire la dose ou d’interrompre le traitement chez les enfants et les adolescents qui ne grandissent pas ou ne prennent pas de poids de façon satisfaisante.

Les données cliniques ne suggèrent pas un effet délétère de l’atomoxétine sur la cognition ou la maturation sexuelle; Cependant, la quantité de données à long terme disponibles est limitée. Par conséquent, les patients nécessitant un traitement à long terme doivent être surveillés attentivement.

Nouvelle apparition ou aggravation de la dépression, de l’anxiété et des tics comorbides:

Dans une étude contrôlée de patients pédiatriques atteints de TDAH et de comorbidités chroniques ou de troubles de la Tourette, les patients traités à l’atomoxétine n’ont pas présenté d’aggravation des tics par rapport aux patients traités par placebo. Dans une étude contrôlée sur des patients adolescents atteints de TDAH et de trouble dépressif majeur concomitant, les patients traités à l’atomoxétine n’ont pas présenté d’aggravation de la dépression par rapport aux patients traités par placebo. Dans deux études contrôlées (une chez des patients pédiatriques et une chez des patients adultes) de patients atteints de TDAH et de troubles anxieux comorbides, les patients traités à l’atomoxétine n’ont pas présenté d’aggravation de l’anxiété par rapport aux patients traités par placebo.

De rares cas d’anxiété et de dépression ou d’humeur dépressive ont été rapportés après commercialisation et de très rares cas de tics ont été signalés chez des patients traités par l’atomoxétine (voir rubrique 4.8).

Les patients qui sont traités pour le TDAH avec l’atomoxétine doivent être surveillés pour l’apparition ou l’aggravation des symptômes d’anxiété, l’humeur dépressive et la dépression ou les tics.

Population pédiatrique de moins de six ans:

STRATTERA ne doit pas être utilisé chez les patients de moins de six ans, car l’efficacité et la tolérance n’ont pas été établies dans ce groupe d’âge.

Autre usage thérapeutique:

STRATTERA n’est pas indiqué pour le traitement des épisodes dépressifs majeurs et / ou d’anxiété car les résultats des essais cliniques chez les adultes dans ces conditions, où le TDAH n’est pas présent, n’ont pas montré d’effet par rapport au placebo (voir rubrique 5.1).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets d’autres médicaments sur l’atomoxétine

IMAO:

L’atomoxétine ne doit pas être utilisée avec des IMAO (voir rubrique 4.3).

Inhibiteurs du CYP2D6 (ISRS (par exemple, fluoxétine, paroxétine), quinidine, terbinafine):

Chez les patients recevant ces médicaments, l’exposition à l’atomoxétine peut être augmentée de 6 à 8 fois et C s max 3 à 4 fois plus élevée, car elle est métabolisée par la voie du CYP2D6. Une titration plus lente et une dose finale plus faible d’atomoxétine peuvent être nécessaires chez les patients qui prennent déjà des inhibiteurs du CYP2D6. Si un inhibiteur du CYP2D6 est prescrit ou arrêté après l’administration de la dose appropriée d’atomoxétine, la réponse clinique et la tolérabilité doivent être réévaluées pour ce patient afin de déterminer si un ajustement posologique est nécessaire.

La prudence est recommandée lors de la combinaison de l’atomoxétine avec des inhibiteurs puissants des enzymes du cytochrome P450 autres que le CYP2D6 chez les patients qui sont des métaboliseurs lents du CYP2D6, car le risque d’augmentation cliniquement significative de l’exposition à l’ atomoxétine in vivo est inconnu.

Salbutamol (ou autres agonistes bêta 2 ):

L’atomoxétine doit être administrée avec prudence aux patients traités par le salbutamol (ou d’autres agonistes bêta 2 ) nébulisés ou administrés par voie générale, car les effets cardiovasculaires peuvent être potentialisés.

Des résultats contradictoires concernant cette interaction ont été trouvés. Le salbutamol administré par voie générale (600 μg par voie intraveineuse sur 2 heures) en association avec l’atomoxétine (60 mg deux fois par jour pendant 5 jours) a induit des augmentations de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle. Cet effet a été le plus marqué après la coadministration initiale de salbutamol et d’atomoxétine mais est revenu vers la ligne de base au bout de 8 heures. Cependant, dans une étude séparée, les effets sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque d’une dose standard de salbutamol inhalée (200 μg) n’ont pas été augmentés par l’administration concomitante d’atomoxétine à court terme (80 mg une fois par jour pendant 5 jours). Adultes asiatiques qui étaient des métaboliseurs d’atomoxétine étendus. De même, la fréquence cardiaque après de multiples inhalations de salbutamol (800 μg) ne différait pas en présence ou en l’absence d’atomoxétine.

Une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle, et des ajustements posologiques peuvent être justifiés pour l’atomoxétine ou le salbutamol (ou autres bêta 2 agonistes) en cas d’augmentation significative du rythme cardiaque et de la pression artérielle.

Il existe un risque accru de prolongation de l’intervalle QT lorsque l’atomoxétine est administrée avec d’autres médicaments prolongeant l’intervalle QT (tels que les neuroleptiques, les antiarythmiques de classe IA et III, la moxifloxacine, l’érythromycine, la méthadone, la méfloquine, les antidépresseurs tricycliques, le lithium ou le cisapride) , les médicaments qui provoquent un déséquilibre électrolytique (comme les diurétiques thiazidiques) et les médicaments qui inhibent le CYP2D6.

Les saisies sont un risque potentiel avec l’atomoxétine. La prudence est recommandée lors de l’utilisation concomitante de médicaments connus pour abaisser le seuil épileptogène (antidépresseurs tricycliques ou ISRS, neuroleptiques, phénothiazines ou butyrophénone, méfloquine, chloroquine, bupropion ou tramadol). (Voir la section 4.4). En outre, la prudence est recommandée lors de l’arrêt du traitement concomitant par des benzodiazépines en raison de crises de sevrage potentielles.

Médicaments anti-hypertenseurs:

Atomoxetine devrait être utilisé avec prudence avec des médicaments anti-hypertenseurs. En raison d’une augmentation possible de la pression artérielle, l’atomoxétine peut diminuer l’efficacité des médicaments antihypertenseurs / médicaments utilisés pour traiter l’hypertension. Une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la pression artérielle et l’examen du traitement de l’atomoxétine ou des médicaments antihypertenseurs peut être justifié en cas de changements significatifs de la pression artérielle.

Agents presseurs ou médicaments qui augmentent la pression artérielle:

En raison de l’augmentation possible des effets sur la pression artérielle, l’atomoxétine doit être utilisée avec précaution avec des agents hypertenseurs ou des médicaments pouvant augmenter la tension artérielle (comme le salbutamol). Une attention particulière doit être accordée à la surveillance de la pression artérielle, et l’examen du traitement pour des agents pressorisants ou de l’atomoxétine peut être justifié en cas de changement significatif de la pression artérielle.

Les médicaments qui affectent la noradrénaline:

Les médicaments qui affectent la noradrénaline doivent être utilisés avec précaution lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec l’atomoxétine en raison du risque d’effets pharmacologiques additifs ou synergiques. Les exemples comprennent les antidépresseurs, tels que l’imipramine, la venlafaxine et la mirtazapine, ou les décongestionnants pseudoéphédrine ou phényléphrine.

Les médicaments qui affectent le pH gastrique:

Les médicaments qui augmentent le pH gastrique (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d’aluminium, oméprazole) n’ont eu aucun effet sur la biodisponibilité de l’atomoxétine.

Médicaments fortement liés aux protéines plasmatiques:

Des études de déplacement de médicament in vitro ont été menées avec l’atomoxétine et d’autres médicaments fortement liés à des concentrations thérapeutiques. La warfarine, l’acide acétylsalicylique, la phénytoïne ou le diazépam n’ont pas affecté la liaison de l’atomoxétine à l’albumine humaine. De même, l’atomoxétine n’a pas affecté la liaison de ces composés à l’albumine humaine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études chez l’animal en général n’indiquent pas d’effets nocifs directs sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Pour l’atomoxétine, les données cliniques sur les grossesses exposées sont limitées. De telles données sont insuffisantes pour indiquer une association ou un manque d’association entre l’atomoxétine et les issues défavorables de grossesse et / ou de lactation. Atomoxetine ne devrait pas être utilisé pendant la grossesse à moins que l’avantage potentiel justifie le risque potentiel au foetus.

Allaitement maternel

L’atomoxétine et / ou ses métabolites ont été excrétés dans le lait des rats. On ne sait pas si l’atomoxétine est excrétée dans le lait maternel. En raison du manque de données, l’atomoxétine doit être évitée pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les données sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines sont limitées. Strattera a une influence mineure sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. L’atomoxétine a été associée à des taux accrus de fatigue, de somnolence et de vertiges par rapport au placebo chez les patients pédiatriques et adultes. Les patients doivent être avisés de faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent une voiture ou utilisent des machines dangereuses jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que leur performance n’est pas affectée par l’atomoxétine.

4.8 Effets indésirables

Population pédiatrique :

Résumé du profil de sécurité

Dans les essais pédiatriques contrôlés par placebo, les céphalées, les douleurs abdominales 1 et la perte d’appétit sont les effets indésirables les plus fréquemment associés à l’atomoxétine et sont rapportés respectivement par environ 19%, 18% et 16% des patients, mais conduisent rarement à l’arrêt du médicament. les taux d’abandon sont de 0,1% pour les maux de tête, 0,2% pour les douleurs abdominales et 0,0% pour une perte d’appétit). La douleur abdominale et la perte d’appétit sont habituellement transitoires.

Associé à une diminution de l’appétit, certains patients ont présenté un retard de croissance au début du traitement en termes de gain de poids et de taille. En moyenne, après une diminution initiale du gain de poids et de taille, les patients traités avec l’atomoxétine se sont rétablis en poids et en taille, tel que prédit par les données de base du groupe sur le traitement à long terme.

Des nausées, des vomissements et de la somnolence 2 peuvent survenir chez environ 10% à 11% des patients, en particulier pendant le premier mois de traitement. Cependant, ces épisodes étaient généralement de sévérité légère à modérée et transitoires, et n’ont pas entraîné un nombre significatif d’arrêts de traitement (taux d’arrêt ≤ 0,5%).

Dans les deux essais pédiatriques et adultes contrôlés par placebo, les patients prenant l’atomoxétine ont connu une augmentation de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle systolique et diastolique (voir rubrique 4.4).

En raison de son effet sur le tonus noradrénergique, une hypotension orthostatique (0,2%) et une syncope (0,8%) ont été rapportées chez des patients traités par l’atomoxétine. L’atomoxétine doit être utilisée avec précaution dans toutes les conditions pouvant prédisposer les patients à l’hypotension.

Le tableau suivant des effets indésirables est basé sur les rapports d’effets indésirables et les examens de laboratoire provenant d’essais cliniques et de rapports spontanés post-commercialisation chez les enfants et les adolescents:

Liste tabulée des effets indésirables Estimation de fréquence: Très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1.000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000).

System Organ Class

Très commun

≥1 / 10

Commun

≥1 / 100 à <1/10

Rare

≥1 / 1,000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Appétit diminué

Anorexie (perte d’appétit)

Troubles psychiatriques

Irritabilité, sautes d’humeur, insomnie 3 , agitation *, anxiété, dépression et humeur dépressive *, tics *

Événements liés au suicide, agression,

hostilité,

labilité émotionnelle * Psychose (y compris les hallucinations) *

Troubles du système nerveux

Maux de tête, somnolence 2

Vertiges

Syncope, tremblement, migraine,

paresthésie *, hypoesthésie *, saisie **

Troubles oculaires

Mydriasis

Vision floue

Troubles cardiaques

Palpitations, tachycardie sinusale.

Allongement de l’intervalle QT **

Troubles vasculaires

Phénomène de raynaud

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée (voir rubrique 4.4)

Problèmes gastro-intestinaux

Douleurs abdominales 1 , vomissements, nausées

Constipation, dyspepsie

Troubles hépatobiliaires

Bilirubine sanguine augmentée *

Anormal / augmentation des tests de la fonction hépatique, jaunisse, hépatite, lésion hépatique, insuffisance hépatique aiguë *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Dermatite, prurit, éruption cutanée

Hyperhydrose,

réactions allergiques

Troubles rénaux et urinaires

Hésitation urinaire, rétention urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Priapisme, douleur génitale masculine

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue, léthargie,

douleur thoracique (voir rubrique 4.4)

Asthénie

Enquêtes

La pression artérielle a augmenté 4 ,

fréquence cardiaque accrue 4

Poids diminué

1 Comprend également la douleur abdominale supérieure, l’inconfort gastrique, l’inconfort abdominal et l’inconfort épigastrique.

2 Comprend également la sédation

3 Comprend l’insomnie initiale, moyenne et terminale (réveil matinal)

4 Les résultats de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle sont basés sur les signes vitaux mesurés.

* Voir la section 4.4

** Voir la section 4.4 et la section 4.5

CYP2D6 métaboliseurs lents (PM):

Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des patients métaboliseurs lents du métabolite CYP2D6 et significativement plus fréquents chez les patients atteints de MP que chez les métaboliseurs lents du métabolite CYP2D6: diminution de l’appétit (24,1% des MP, 17,0% des EM) ; l’insomnie combinée (y compris l’insomnie, l’insomnie moyenne et l’insomnie initiale, 14,9% des MP, 9,7% des EM); dépression (dépression, dépression majeure, symptôme dépressif, humeur dépressive et dysphorie, 6,5% des MP et 4,1% des EM), poids réduit (7,3% des MP, 4,4% des EM), constipation 6,8% des MP, 4,3% des EM); tremblements (4,5% des PM, 0,9% des EM); sédation (3,9% des MP, 2,1% des EM); l’excoriation (3,9% des PM, 1,7% des EM); énurésie (3,0% des MP, 1,2% des EM); la conjonctivite (2,5% des MP, 1,2% des EM); syncope (2,5% des particules, 0,7% des particules); réveil matinal (2,3% des PM, 0,8% des EM); mydriase (2,0% des MP, 0,6% des EM). L’événement suivant ne répondait pas aux critères ci-dessus mais est remarquable: trouble d’anxiété généralisée (0,8% des MP et 0,1% des EM). En outre, dans les essais d’une durée allant jusqu’à 10 semaines, la perte de poids était plus prononcée chez les patients atteints de MP (moyenne de 0,6 kg dans les cas de ME et de 1,1 kg dans les cas de MP).

Adultes:

Résumé du profil de sécurité:

Dans les essais cliniques sur le TDAH chez l’adulte, les classes d’organes du système suivantes présentaient la fréquence la plus élevée d’événements indésirables au cours du traitement par l’atomoxétine: troubles gastro-intestinaux, du système nerveux et troubles psychiatriques. Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5%) ont été l’appétit diminué (14,9%), l’insomnie (11,3%), les maux de tête (16,3%), la bouche sèche (18,4%) et les nausées (26,7%). La majorité de ces événements étaient d’intensité légère ou modérée et les événements les plus fréquemment rapportés comme sévères étaient les nausées, l’insomnie, la fatigue et les maux de tête. Une plainte de rétention urinaire ou d’hésitation urinaire chez les adultes devrait être considérée comme potentiellement liée à l’atomoxétine.

Le tableau suivant des effets indésirables est basé sur les rapports d’effets indésirables et les examens de laboratoire provenant d’essais cliniques et de rapports spontanés post-commercialisation chez les adultes.

Liste tabulée des effets indésirables

Estimation de fréquence: Très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1.000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1/1000) , très rare (<1/10 000).

System Organ Class

Très commun

≥1 / 10

Commun

≥1 / 100 à <1/10

Rare

≥1 / 1,000 à <1/100

Rare

≥ 1/10 000 à <1/1 000

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Appétit diminué

Troubles psychiatriques

Insomnie 2

Agitation *, diminution de la libido, troubles du sommeil, dépression et humeur dépressive *, anxiété

Événements liés au suicide *, agression, hostilité et labilité émotionnelle *, agitation,

tics *

Psychose (y compris les hallucinations) *

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Étourdissements, dysgueusie, paresthésie, somnolence (y compris la sédation), tremblements

Syncope, migraine, hypoesthésie *

Saisie**

Troubles oculaires

Vision floue

Troubles cardiaques

Palpitations, tachycardie

Allongement de l’intervalle QT **

Troubles vasculaires

Flushing,

bouffées de chaleur

Froid froid périphérique

Phénomène de raynaud

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée (voir rubrique 4.4)

Problèmes gastro-intestinaux

Bouche sèche, nausée

Douleurs abdominales 1 , constipation, dyspepsie, flatulence, vomissements

Hépato -troubles biliaires

Anomalie / augmentation des tests de la fonction hépatique, jaunisse, hépatite, lésion hépatique, insuffisance hépatique aiguë, augmentation de la bilirubine sanguine *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Dermatite, hyperhydrose, éruption cutanée

Réactions allergiques 4 , prurit, urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie, pollakiurie, hésitation urinaire, rétention urinaire

Urgence de micturation

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysménorrhée, trouble de l’éjaculation, dysfonction érectile, prostatite, douleur génitale chez l’homme

Échec de l’éjaculation, menstruation irrégulière, orgasme anormal

Priapisme

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie, fatigue, léthargie, frissons, sensation de nervosité, irritabilité, soif

Avoir froid,

douleur thoracique (voir rubrique 4.4)

Enquêtes

La pression artérielle a augmenté 3 ,

fréquence cardiaque accrue 3

Poids diminué

1 Comprend également la douleur abdominale supérieure, l’inconfort gastrique, l’inconfort abdominal et l’inconfort épigastrique.

2 Comprend également l’insomnie initiale, l’insomnie moyenne et l’insomnie terminale (réveil matinal).

3 Les résultats de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle sont basés sur les signes vitaux mesurés.

4 Comprend les réactions anaphylactiques et l’œdème angioneurotique.

* Voir la section 4.4

** Voir la section 4.4 et la section 4.5

CYP2D6 métaboliseurs lents (PM)

Les effets indésirables suivants sont survenus chez au moins 2% des patients métaboliseurs lents du métabolite CYP2D6 et significativement plus fréquents chez les patients atteints de MP que chez les métaboliseurs lents du métabolite CYP2D6: vision brouillée (3,9% des MP, 1,3% des EM) , bouche sèche (34,5% des MP, 17,4% des EM), constipation (11,3% des MP, 6,7% des EM), sentiment d’agitation (4,9% des MP, 1,9% des EM), perte d’appétit (23,2% des MP, 14,7% des EM), les tremblements (5,4% des MP, 1,2% des EM), l’insomnie (19,2% des MP, 11,3% des EM), les troubles du sommeil (6,9% des MP, 3,4% des EM), l’insomnie % des MP, 2,7% des EM), l’insomnie terminale (3% des MP, 0,9% des EM), la rétention urinaire (5,9% des MP, 1,2% des EM), la dysfonction érectile (20,9% des MP, 8,9% des EM ), le trouble de l’éjaculation (6,1% des MP, 2,2% des EM), l’hyperhidrose (14,8% des MP, 6,8% des EM), la froideur périphérique (3% des MP, 0,5% des EM).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Signes et symptômes:

Au cours de la mise sur le marché, des cas de surdosage aigu et chronique non mortels d’atomoxétine seule ont été signalés. Les symptômes les plus fréquemment associés aux surdoses aiguës et chroniques étaient les symptômes gastro-intestinaux, la somnolence, les étourdissements, les tremblements et les comportements anormaux. L’hyperactivité et l’agitation ont également été rapportées. Des signes et des symptômes correspondant à une activation du système nerveux sympathique léger à modéré (p. Ex., Tachycardie, augmentation de la tension artérielle, mydriase, bouche sèche) ont également été observés et des cas de prurit et d’éruption cutanée ont été signalés. La plupart des événements étaient légers à modérés. Dans certains cas de surdosage impliquant l’atomoxétine, des convulsions ont été rapportées et très rarement un allongement de l’intervalle QT. Des cas d’overdoses aiguës mortelles impliquant une ingestion mixte d’atomoxétine et d’au moins un autre médicament ont également été signalés.

L’expérience des essais cliniques sur le surdosage à l’atomoxétine est limitée.

La gestion:

Une voie aérienne devrait être établie. Le charbon activé peut être utile pour limiter l’absorption si le patient se présente dans l’heure suivant l’ingestion. La surveillance des signes cardiaques et vitaux est recommandée, ainsi que des mesures symptomatiques et de soutien appropriées. Le patient doit être observé pendant au moins 6 heures. Étant donné que l’atomoxétine est fortement liée aux protéines, la dialyse ne devrait pas être utile dans le traitement du surdosage.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Psychoanaleptiques, sympathomimétiques à action centrale. Code ATC: N06BA09.

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

L’atomoxétine est un inhibiteur hautement sélectif et puissant du transporteur présynaptique de la noradrénaline, son mécanisme d’action présumé, sans affecter directement les transporteurs de la sérotonine ou de la dopamine. L’atomoxétine a une affinité minimale pour les autres récepteurs noradrénergiques ou pour d’autres transporteurs ou récepteurs de neurotransmetteurs. L’atomoxétine possède deux principaux métabolites oxydatifs: la 4-hydroxyatomoxétine et la N-desméthylatomoxétine. La 4-hydroxyatomoxétine est équivalente à l’atomoxétine en tant qu’inhibiteur du transporteur de noradrénaline mais, contrairement à l’atomoxétine, ce métabolite exerce également une certaine activité inhibitrice au niveau du transporteur de la sérotonine. Cependant, tout effet sur ce transporteur sera probablement minime, car la majorité de la 4-hydroxyatomoxétine est davantage métabolisée de sorte qu’elle circule dans le plasma à des concentrations beaucoup plus faibles (1% de concentration d’atomoxétine dans les métaboliseurs rapides et 0,1% de concentration d’atomoxétine dans les milieux pauvres). métaboliseurs). La N-déméthylatomoxétine a une activité pharmacologique nettement inférieure à celle de l’atomoxétine. Il circule dans le plasma à des concentrations plus faibles dans les métaboliseurs rapides et à des concentrations comparables à la molécule mère chez les métaboliseurs lents à l’état d’équilibre.

L’atomoxétine n’est pas un psychostimulant et n’est pas un dérivé d’amphétamine. Dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et abusive chez des adultes comparant les effets de l’atomoxétine et du placebo, l’atomoxétine n’a pas été associée à un modèle de réponse suggérant des propriétés stimulantes ou euphorisantes.

Efficacité clinique et sécurité

Population pédiatrique

STRATTERA a été étudié dans des essais chez plus de 5000 enfants et adolescents atteints de TDAH. L’efficacité aiguë de STRATTERA dans le traitement du TDAH a été initialement établie dans six essais randomisés, à double insu, contrôlés par placebo d’une durée de six à neuf semaines. Les signes et les symptômes du TDAH ont été évalués en comparant le changement moyen entre le début et la fin de l’étude chez les patients traités par STRATTERA et ceux traités par placebo. Dans chacun des six essais, l’atomoxétine était statistiquement significativement supérieure au placebo dans la réduction des signes et des symptômes du TDAH.

De plus, l’efficacité de l’atomoxétine dans le maintien de la réponse symptomatique a été démontrée dans un essai contrôlé par placebo d’un an avec plus de 400 enfants et adolescents, principalement mené en Europe (environ 3 mois de traitement aigu en ouvert suivis de 9 mois de double aveugle). , traitement d’entretien contrôlé par placebo). La proportion de patients rechuteurs après 1 an était de 18,7% et de 31,4% (atomoxétine et placebo, respectivement). Après un an de traitement par atomoxétine, les patients qui ont poursuivi l’atomoxétine pendant 6 mois supplémentaires étaient moins susceptibles de rechuter ou de présenter un retour partiel des symptômes que les patients ayant abandonné le traitement actif et passant au placebo (2% contre 12%, respectivement). Pour les enfants et les adolescents, une évaluation périodique de la valeur du traitement en cours pendant un traitement à long terme doit être effectuée.

STRATTERA s’est révélé efficace en une seule dose quotidienne et en une dose fractionnée administrée le matin et en fin d’après-midi / début de soirée. STRATTERA administré une fois par jour a démontré une réduction statistiquement significativement plus importante de la sévérité des symptômes du TDAH par rapport au placebo, comme l’ont jugé les enseignants et les parents.

Études comparatives actives:

Dans une étude pédiatrique randomisée, en double aveugle, en groupe parallèle de 6 semaines visant à tester la non-infériorité de l’atomoxétine par rapport à un comparateur standard de méthylphénidate à libération prolongée, le comparateur s’est avéré associé à des taux de réponse supérieurs à l’atomoxétine. Le pourcentage de patients classés comme répondeurs était de 23,5% (placebo), 44,6% (atomoxétine) et 56,4% (méthylphénidate). L’atomoxétine et le comparateur étaient statistiquement supérieurs au placebo et le méthylphénidate était statistiquement supérieur à l’atomoxétine (p = 0,016). Cependant, cette étude excluait les patients qui étaient des non-répondeurs stimulants.

Population adulte

STRATTERA a été étudié dans des essais chez plus de 4800 adultes qui répondaient aux critères diagnostiques DSM-IV pour le TDAH. L’efficacité aiguë de STRATTERA dans le traitement des adultes a été établie dans six essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo d’une durée de dix à seize semaines. Les signes et les symptômes du TDAH ont été évalués en comparant le changement moyen entre le début et la fin de l’étude chez les patients traités par atomoxétine et ceux traités par placebo. Dans chacun des six essais, l’atomoxétine était statistiquement significativement supérieure au placebo dans la réduction des signes et des symptômes du TDAH (Tableau X). Chez les patients traités par l’atomoxétine, l’amélioration de l’impression clinique globale de sévérité (CGI-S) a été statistiquement significativement plus importante chez les patients traités par placebo que chez les patients traités par placebo dans les 6 études aiguës. les études aiguës dans lesquelles cela a été évalué (tableau X). L’efficacité à long terme a été confirmée dans deux études contrôlées par placebo de six mois, mais non démontrée dans un tiers (tableau X).

Tableau X Changements moyens des mesures d’efficacité pour les études contrôlées contre placebo

Changements par rapport aux valeurs initiales chez les patients ayant au moins une valeur de référence à un seul poste (LOCF)

CAARS-Inv: SV ou AISRS a

CGI-S

AAQoL

Étude

Traitement

N

Changement moyen

valeur p

Changement moyen

valeur p

Changement moyen

valeur p

Études aiguës

LYAA

ATX

PBO

133

134

-9,5

-6,0

0,006

-0,8

-0,4

0,011

LYAO

ATX

PBO

124

124

-10,5

-6,7

0,002

-0,9

-0.5

0,002

LYBY

ATX

PBO

72

75

-13,6

-8,3

0,007

-1,0

-0,7

0,048

LYDQ

ATX

PBO

171

158

-8,7

-5,6

<0,001

-0,8

-0,6

0,022

14,9

11,1

0,030

LYDZ

ATX

PBO

192

198

-10,7

-7,2

<0,001

-1,1

-0,7

<0,001

15,8

11,0

0,005

LYEE

ATX

PBO

191

195

-14,3

-8,8

<0,001

-1,3

-0,8

<0,001

12,83

8,20

<0,001

Études à long terme

LYBV

ATX

PBO

185

109

-11,6

-11.5

0.412

-1,0

-0,9

0,173

13,90

11,18

0,045

LYCU

ATX

PBO

214

216

-13,2

-10,2

0,005

-1,2

-0,9

0,001

13.14

8.62

0,004

LYCW

ATX

PBO

113

120

-14,3

-8,3

<0,001

-1,2

-0,7

<0,001

Abréviations: AAQoL = Score total de qualité de vie pour le TDAH chez les adultes; AISRS = score total de l’échelle d’évaluation des symptômes de l’adulte TDAH; ATX = atomoxétine; CAARS-Inv: SV = Échelle d’évaluation du TDAH chez l’adulte de Conners, évaluée par le chercheur, version de dépistage Total des symptômes du TDAH; CGI-S = Impression clinique globale de gravité; LOCF = dernière observation reportée; PBO = placebo.

les échelles de symptômes du TDAH; les résultats présentés pour l’étude LYBY sont pour AISRS; les résultats pour tous les autres sont pour CAARS-Inv: SV.

Dans les analyses de sensibilité utilisant une méthode de référence-observation-report pour les patients sans mesure post-dose (c’est-à-dire tous les patients traités), les résultats étaient cohérents avec les résultats présentés dans le tableau X.

Dans les analyses de la réponse cliniquement significative dans les six études aiguës et les deux études à long terme réussies, utilisant une variété de définitions a priori et a posteriori , les patients traités à l’atomoxétine avaient systématiquement des taux de réponse statistiquement significativement plus élevés que les patients traités par placebo (Tableau Y) .

Tableau Y Nombre (n) et pourcentage de patients répondant aux critères de réponse aux études contrôlées contre placebo

Réponse définie par l’amélioration d’au moins 1 point sur CGI-S

Réponse définie par une amélioration de 40% sur CAARS-Inv: SV at Endpoint

Traitement de groupe

N

n (%)

valeur p

N

n (%)

valeur p

Études aiguës regroupées a

ATX

PBO

640

652

401 (62,7%)

283 (43,4%)

<0,001

841

851

347 (41,3%)

215 (25,3%)

<0,001

Études à long terme regroupées a

ATX

PBO

758

611

482 (63,6%)

301 (49,3%)

<0,001

663

557

292 (44,0%)

175 (31,4%)

<0,001

a Comprend toutes les études du tableau X sauf: L’analyse de la réponse aiguë au CGI-S exclut 2 études chez des patients présentant des troubles comorbides (LYBY, LYDQ); L’analyse de la réponse CAARS aiguë exclut 1 étude dans laquelle le CAARS n’a pas été administré (LYBY).

Dans deux des études de phase aiguë, des patients atteints de TDAH et d’alcoolisme comorbide ou de trouble d’anxiété sociale ont été étudiés et dans les deux études, les symptômes du TDAH ont été améliorés. Dans l’étude sur l’abus d’alcool comorbide, il n’y avait pas de différence entre l’atomoxétine et le placebo en ce qui concerne les comportements d’usage de l’alcool. Dans l’étude avec anxiété comorbide, l’état comorbide de l’anxiété ne s’est pas détérioré avec le traitement à l’atomoxétine.

L’efficacité de l’atomoxétine dans le maintien de la réponse symptomatique a été démontrée dans une étude où, après une période initiale de traitement actif de 24 semaines, les patients répondaient aux critères de réponse cliniquement significative (amélioration des scores CAARS-Inv: SV et CGI-S) ont été randomisés pour recevoir l’atomoxétine ou un placebo pendant 6 mois supplémentaires de traitement en double aveugle. Des proportions plus élevées de patients traités à l’atomoxétine que de patients traités par placebo répondaient aux critères de maintien d’une réponse cliniquement significative au bout de 6 mois (64,3% vs 50,0%, p = 0,001). Les patients traités par l’atomoxétine ont démontré un maintien statistiquement significativement meilleur du fonctionnement que les patients traités par placebo comme le montre une moindre variation moyenne du score total de qualité de vie adulte ADHD (AAQoL) à l’intervalle de 3 mois (p = 0,003) et intervalle de mois (p = 0,002).

Étude QT / QTc

Une étude approfondie QT / QTc, menée chez des sujets sains métaboliseurs adultes (CYP2D6) ayant reçu jusqu’à 60 mg d’atomoxétine BID, a démontré qu’aux concentrations maximales attendues, l’effet de l’atomoxétine sur l’intervalle QTc n’était pas significativement différent du placebo. Il y avait une légère augmentation de l’intervalle QTc avec une augmentation de la concentration d’atomoxétine.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de l’atomoxétine chez les enfants et les adolescents est similaire à celle observée chez les adultes. La pharmacocinétique de l’atomoxétine n’a pas été évaluée chez les enfants de moins de six ans.

Des études pharmacocinétiques ont montré que les capsules d’atomoxétine et la solution buvable sont bioéquivalentes.

Absorption: L’atomoxétine est rapidement et presque complètement absorbée après l’administration orale, atteignant la concentration plasmatique maximale moyenne observée (C max ) environ 1 à 2 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue de l’atomoxétine après l’administration orale variait de 63% à 94%, selon les différences interindividuelles dans le modeste métabolisme de premier passage. L’atomoxétine peut être administrée avec ou sans nourriture.

Distribution: L’atomoxétine est largement distribuée et est fortement liée (98%) aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine.

Biotransformation: L’atomoxétine subit une biotransformation principalement par la voie enzymatique du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Les personnes ayant une activité réduite de cette voie (métaboliseurs lents) représentent environ 7% de la population caucasienne et ont des concentrations plasmatiques plus élevées d’atomoxétine par rapport aux personnes ayant une activité normale (métaboliseurs rapides). Pour les métaboliseurs lents, l’ASC de l’atomoxétine est environ 10 fois supérieure et celle de Cs max est environ 5 fois plus grande que celle des métaboliseurs rapides. Le principal métabolite oxydant formé est la 4-hydroxyatomoxétine rapidement glucuronidée. La 4-hydroxyatomoxétine est équipotente à l’atomoxétine mais circule dans le plasma à des concentrations beaucoup plus faibles. Bien que la 4-hydroxyatomoxétine soit principalement formée par le CYP2D6, chez les individus qui n’ont pas d’activité CYP2D6, la 4-hydroxyatomoxétine peut être formée par plusieurs autres enzymes du cytochrome P450, mais à un rythme plus lent. L’atomoxétine n’inhibe ni n’induit le CYP2D6 à des doses thérapeutiques.

Enzymes du cytochrome P450: L’atomoxétine n’a pas provoqué d’inhibition ou d’induction cliniquement significative des enzymes du cytochrome P450, notamment le CYP1A2, le CYP3A, le CYP2D6 et le CYP2C9.

Élimination: La demi-vie d’élimination moyenne de l’atomoxétine après administration orale est de 3,6 heures chez les métaboliseurs rapides et de 21 heures chez les métaboliseurs lents. L’atomoxétine est excrétée principalement sous forme de 4-hydroxyatomoxétine- O- glucuronide, principalement dans l’urine.

Linéarité / non-linéarité: La pharmacocinétique de l’atomoxétine est linéaire sur l’ensemble des doses étudiées chez les métaboliseurs lents et les métaboliseurs lents.

Populations particulières: L’insuffisance hépatique entraîne une réduction de la clairance de l’atomoxétine, une augmentation de l’exposition à l’atomoxétine (ASC 2 fois plus faible en cas d’insuffisance modérée et 4 fois plus grave) et une demi-vie prolongée de la molécule mère par rapport au CYP2D6 génotype métaboliseur étendu. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (classes B et C de Child-Pugh), les doses initiales et cibles doivent être ajustées (voir rubrique 4.2).

Les concentrations plasmatiques moyennes d’atomoxétine pour les sujets atteints d’insuffisance rénale terminale étaient généralement plus élevées que la moyenne chez les sujets témoins en bonne santé, mesurée par la C max (différence de 7%) et l’AUC 0-∞ (différence d’environ 65%). Après ajustement pour le poids corporel, les différences entre les deux groupes sont minimisées. La pharmacocinétique de l’atomoxétine et de ses métabolites chez les personnes atteintes d’IRT suggère qu’aucun ajustement de la dose ne serait nécessaire (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénicité, reproduction et développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. En raison de la limitation de dose imposée par la réponse clinique (ou exagérée pharmacologique) des animaux au médicament combinée aux différences métaboliques entre les espèces, les doses maximales tolérées chez les animaux utilisés dans des études non cliniques ont produit des expositions à l’atomoxétine similaires ou légèrement supérieures à celles observées. atteint chez les patients métaboliquement faibles du CYP2D6 à la dose quotidienne maximale recommandée.

Une étude a été menée chez de jeunes rats pour évaluer les effets de l’atomoxétine sur la croissance et le développement neurocomportemental et sexuel. De légers retards dans l’apparition de la perméabilité vaginale (toutes les doses) et de la séparation préputiale (≥10mg / kg / jour) et de légères diminutions du poids épididymaire et du nombre de spermatozoïdes (≥10mg / kg / jour) ont été observés; Cependant, il n’y avait aucun effet sur la fertilité ou la performance de reproduction. La signification de ces résultats pour les humains est inconnue.

Des lapines gravides ont été traitées par gavage jusqu’à 100 mg / kg / jour d’atomoxétine pendant toute la durée de l’organogenèse. A cette dose, dans 1 des 3 études, une diminution des fœtus vivants, une augmentation de la résorption précoce, de légères augmentations des incidences d’origine atypique de l’artère carotide et une absence d’artère sous-clavière ont été observées. Ces résultats ont été observés à des doses causant une légère toxicité maternelle. L’incidence de ces résultats est dans les limites des valeurs de contrôle historiques. La dose sans effet pour ces résultats était de 30 mg / kg / jour. L’exposition (ASC) à l’atomoxétine non liée chez les lapins, à 100 mg / kg / jour, était environ 3,3 fois (métaboliseurs rapides du CYP2D6) et 0,4 fois (métaboliseurs lents du CYP2D6) chez l’humain à la dose quotidienne maximale de 1,4 mg / kg / journée. Les résultats de l’une des trois études sur le lapin étaient équivoques et la pertinence pour l’homme est inconnue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Les capsules contiennent:

Amidon, prégélatinisé (Maïs)

Diméticone

Coquille de capsule:

Laurylsulfate de sodium

Gélatine

Capsules de couleur de calotte:

10 mg: dioxyde de titane E 171

18 mg: oxyde de fer jaune E172

25 mg, 40 mg et 60 mg: FD & C Blue 2 (carmin d’indigo) E132 et dioxyde de titane E 171

80 mg et 100 mg: oxyde de fer jaune E172, oxyde de fer rouge E172, dioxyde de titane E171

Capsule Shell Body colorants:

60 mg: oxyde de fer jaune E172

10 mg, 18 mg, 25 mg et 80 mg: dioxyde de titane E 171

40 mg: FD & C Blue 2 (carmin d’indigo) E132 et dioxyde de titane E 171

100 mg: oxyde de fer jaune E172, oxyde de fer rouge E172, dioxyde de titane E171

Encre noire comestible SW-9008 (contenant du Shellac et de l’oxyde de fer noir E172) ou de l’encre noire comestible SW-9010 (contenant du Shellac et de l’oxyde de fer noir E172).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Capsules: 3 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Capsules: Plaquette thermoformée en polychlorure de vinyle (PVC) / polyéthylène (PE) / polychlorotrifluoroéthylène (PCTFE) scellée avec un couvercle en feuille d’aluminium.

Disponible en boîtes de 7, 14, 28 et 56 capsules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Les capsules ne sont pas destinées à être ouvertes. L’atomoxétine est un irritant oculaire. En cas de contact du contenu de la capsule avec l’œil, rincer immédiatement l’œil affecté avec de l’eau et consulter un médecin. Les mains et toutes les surfaces potentiellement contaminées doivent être lavées dès que possible.

7. Titulaire de l’autorisation

Eli Lilly et Compagnie Limitée

Lilly House,

Priestley Road,

Basingstoke,

Hampshire RG24 9NL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

STRATTERA 10mg gélules: PL 00006/0375

STRATTERA 18mg gélules: PL 00006/0376

STRATTERA 25mg gélules: PL 00006/0377

STRATTERA 40mg gélules: PL 00006/0378

STRATTERA 60mg gélules: PL 00006/0379

STRATTERA 80mg gélules: PL 00006/0615

STRATTERA 100 mg gélules: PL 00006/0616

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Capsules:

Date de première autorisation: 27 mai 2004

Date du dernier renouvellement: 27 mai 2014

10. Date de révision du texte

07 mai 2015

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de: UK / MHRA

Catégorie juridique

POM

* STRATTERA (atomoxétine) est une marque déposée d’Eli Lilly and Company. ST31M