Stalevo 150 / 37.5 / 200mg


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1. Nom du médicament

Stalevo 50 mg / 12,5 mg / 200 mg comprimés pelliculés

Stalevo 75 mg / 18,75 mg / 200 mg comprimés pelliculés

Stalevo 100 mg / 25 mg / 200 mg comprimés pelliculés

Stalevo 125 mg / 31,25 mg / 200 mg comprimés pelliculés

Stalevo 150 mg / 37,5 mg / 200 mg comprimés pelliculés

Stalevo 175 mg / 43,75 mg / 200 mg comprimés pelliculés

Stalevo 200 mg / 50 mg / 200 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

50 mg / 12,5 mg / 200 mg

Chaque comprimé contient 50 mg de lévodopa, 12,5 mg de carbidopa et 200 mg d’entacapone.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 1,2 mg de saccharose.

75 mg / 18,75 mg / 200 mg

Chaque comprimé contient 75 mg de lévodopa, 18,75 mg de carbidopa et 200 mg d’entacapone.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 1,4 mg de saccharose.

100 mg / 25 mg / 200 mg

Chaque comprimé contient 100 mg de lévodopa, 25 mg de carbidopa et 200 mg d’entacapone.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 1,6 mg de saccharose.

125 mg / 31,25 mg / 200 mg

Chaque comprimé contient 125 mg de lévodopa, 31,25 mg de carbidopa et 200 mg d’entacapone.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 1,6 mg de saccharose.

150 mg / 37,5 mg / 200 mg

Chaque comprimé contient 150 mg de lévodopa, 37,5 mg de carbidopa et 200 mg d’entacapone.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 1,9 mg de saccharose.

175 mg / 43,75 mg / 200 mg

Chaque comprimé contient 175 mg de lévodopa, 43,75 mg de carbidopa et 200 mg d’entacapone.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 1,89 mg de saccharose.

200 mg / 50 mg / 200 mg

Chaque comprimé contient 200 mg de lévodopa, 50 mg de carbidopa et 200 mg d’entacapone.

Excipient à effet connu:

Chaque comprimé contient 2,3 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette pelliculée (tablette)

50 mg / 12,5 mg / 200 mg

Comprimés pelliculés, ronds, convexes, de couleur rouge brunâtre ou rouge grisâtre, portant l’inscription «LCE 50» sur une face.

75 mg / 18,75 mg / 200 mg

Comprimés pelliculés ovales, de couleur brun-rouge clair, portant l’inscription «LCE 75» sur une face.

100 mg / 25 mg / 200 mg

Comprimés pelliculés, non marqués, de couleur brunâtre ou rouge grisâtre, ovales, portant l’inscription «LCE 100» sur une face.

125 mg / 31,25 mg / 200 mg

Comprimés pelliculés ovales, rouge brunâtre clair, portant l’inscription «LCE 125» sur une face.

150 mg / 37,5 mg / 200 mg

Comprimés pelliculés non marqués de couleur rouge brunâtre ou rouge grisâtre, de forme ellipsoïdale allongée portant l’inscription «LCE 150» sur une face.

175 mg / 43,75 mg / 200 mg

Comprimé pelliculé rouge brunâtre, ovale, non marqué, portant l’inscription «LCE 175» sur une face.

200 mg / 50 mg / 200 mg

Comprimés pelliculés, rouge foncé, brunâtres, ovales, non marqués portant l’inscription «LCE 200» sur une face.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Stalevo est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de la maladie de Parkinson et des fluctuations motrices à la fin de la dose qui ne sont pas stabilisées par un traitement par un inhibiteur de la lévodopa / dopa décarboxylase (DDC).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose quotidienne optimale doit être déterminée par une titration prudente de la lévodopa chez chaque patient. La dose quotidienne doit être optimisée de préférence en utilisant l’un des sept comprimés disponibles (50 mg / 12,5 mg / 200 mg, 75 mg / 18,75 mg / 200 mg, 100 mg / 25 mg / 200 mg, 125 mg / 31,25 mg / 200 mg, 150 mg / 37,5 mg / 200 mg, 175 mg / 43,75 mg / 200 mg ou 200 mg / 50 mg / 200 mg de lévodopa / carbidopa / entacapone).

Les patients doivent être informés de ne prendre qu’un seul comprimé de Stalevo par administration de dose. Les patients recevant moins de 70 à 100 mg de carbidopa par jour sont plus susceptibles de présenter des nausées et des vomissements. Bien que l’expérience avec la dose quotidienne totale supérieure à 200 mg de carbidopa soit limitée, la dose quotidienne maximale recommandée d’entacapone est de 2 000 mg et, par conséquent, la dose maximale est de 10 comprimés par jour pour les concentrations de Stalevo de 50 mg / 12,5 mg / 200 mg. mg / 18,75 mg / 200 mg 100 mg / 25 mg / 200 mg, 125 mg / 31,25 mg / 200 mg et 150 mg / 37,5 mg / 200 mg. Dix comprimés de Stalevo 150 mg / 37,5 mg / 200 mg équivalent à 375 mg de carbidopa par jour. Selon cette dose quotidienne de carbidopa, la dose quotidienne maximale recommandée de Stalevo 175 mg / 43,75 mg / 200 mg est de 8 comprimés par jour et la dose de Stalevo 200 mg / 50 mg / 200 mg est de 7 comprimés par jour.

Habituellement, Stalevo doit être utilisé chez les patients qui reçoivent actuellement des doses correspondantes de lévodopa / DDC inhibiteur standard et d’entacapone.

Comment transférer les patients prenant des préparations d’inhibiteur de la lévodopa / DDC (carbidopa ou bensérazide) et des comprimés d’entacapone à Stalevo

a . Les patients qui sont actuellement traités avec l’entacapone et avec la lévodopa / carbidopa à libération standard à des doses égales aux comprimés de Stalevo peuvent être directement transférés vers les comprimés Stalevo correspondants.

Par exemple, un patient prenant un comprimé de 50 mg / 12,5 mg de lévodopa / carbidopa avec un comprimé d’entacapone 200 mg quatre fois par jour peut prendre un comprimé de 50 mg / 12,5 mg / 200 mg Stalevo quatre fois par jour à la place de son lévodopa habituel / doses de carbidopa et d’entacapone.

b. Lors de l’instauration du traitement par Stalevo chez les patients actuellement traités par l’entacapone et la lévodopa / carbidopa à des doses différentes de celles de Stalevo (50 mg / 12,5 mg / 200 mg ou 75 mg / 18,75 mg / 200 mg ou 100 mg / 25 mg / 200 mg ou 125 mg / 31,25 mg / 200 mg ou 150 mg / 37,5 mg / 200 mg ou 175 mg / 43,75 mg / 200 mg ou 200 mg / 50 mg / 200 mg), le dosage de Stalevo doit être soigneusement titré pour une réponse clinique optimale. Lors de l’initiation, Stalevo doit être ajusté pour correspondre le plus possible à la dose quotidienne totale de lévodopa actuellement utilisée.

c. Lors de l’initiation de Stalevo chez les patients actuellement traités par l’entacapone et la lévodopa / bensérazide dans une formulation à libération standard, l’administration de lévodopa / bensérazide doit être interrompue la nuit précédente, et Stalevo doit être débuté le lendemain matin. La dose de départ de Stalevo devrait fournir la même quantité de lévodopa ou légèrement (5-10%) de plus.

Comment transférer les patients non traités actuellement par l’entacapone vers Stalevo

L’initiation de Stalevo peut être envisagée à des doses correspondantes au traitement actuel chez certains patients atteints de la maladie de Parkinson et des fluctuations motrices à la fin de la dose, qui ne sont pas stabilisées avec leur traitement standard à libération de lévodopa / DDC. Cependant, un remplacement direct de l’inhibiteur de la lévodopa / DDC par Stalevo n’est pas recommandé chez les patients qui présentent une dyskinésie ou dont la dose quotidienne de lévodopa est supérieure à 800 mg. Chez ces patients, il est conseillé d’introduire un traitement par entacapone en tant que traitement séparé (comprimés d’entacapone) et d’ajuster la dose de lévodopa si nécessaire, avant de passer à Stalevo.

L’entacapone améliore les effets de la lévodopa. Il peut donc être nécessaire, en particulier chez les patients atteints de dyskinésie, de réduire la dose de lévodopa de 10 à 30% dans les premiers jours à la première semaine après le début du traitement par Stalevo. La dose quotidienne de lévodopa peut être réduite en allongeant les intervalles de dosage et / ou en réduisant la quantité de lévodopa par dose, en fonction de l’état clinique du patient.

Ajustement de la dose au cours du traitement

Lorsque plus de lévodopa est nécessaire, une augmentation de la fréquence des doses et / ou l’utilisation d’un autre dosage de Stalevo doit être envisagée, dans le cadre des recommandations posologiques.

Quand moins de lévodopa est nécessaire, la dose quotidienne totale de Stalevo devrait être réduite en diminuant la fréquence d’administration en prolongeant le temps entre les doses, ou en diminuant la force de Stalevo à une administration.

Si d’autres produits à base de lévodopa sont utilisés en même temps qu’un comprimé de Stalevo, les recommandations de dose maximale doivent être suivies.

Arrêt du traitement par Stalevo : Si le traitement par Stalevo (lévodopa / carbidopa / entacapone) est arrêté et que le patient est transféré vers un traitement par lévodopa / inhibiteur de la DDC sans entacapone, il est nécessaire d’ajuster la posologie des autres traitements antiparkinsoniens, en particulier la lévodopa. niveau de contrôle des symptômes parkinsoniens.

Population pédiatrique : L’innocuité et l’efficacité de Stalevo chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Personnes âgées : Aucun ajustement de la dose de Stalevo n’est requis chez les personnes âgées.

Insuffisance hépatique : Stalevo doit être administré avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Une réduction de la dose peut être nécessaire (voir rubrique 5.2). En cas d’insuffisance hépatique sévère, voir rubrique 4.3.

Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale n’affecte pas la pharmacocinétique de l’entacapone. Aucune étude particulière n’a été rapportée sur la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa chez les patients insuffisants rénaux. Le traitement par Stalevo doit donc être administré avec prudence aux patients atteints d’insuffisance rénale sévère, y compris ceux sous dialyse (voir rubrique 5.2).

Méthode d’administration

Chaque comprimé doit être pris par voie orale avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Un comprimé contient une dose de traitement et le comprimé ne peut être administré que sous forme de comprimés entiers.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

– Insuffisance hépatique sévère.

– Glaucome à angle étroit.

– Phéochromocytome.

– Coadministration de Stalevo avec des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO-A et MAO-B) (par exemple la phénelzine, la tranylcypromine).

– Coadministration avec un inhibiteur sélectif de la MAO-A et un inhibiteur sélectif de la MAO-B (voir rubrique 4.5).

– Un antécédent de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et / ou de rhabdomyolyse non traumatique.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

– Stalevo n’est pas recommandé pour le traitement des réactions extrapyramidales médicamenteuses.

– Le traitement par Stalevo doit être administré avec prudence aux patients présentant une cardiopathie ischémique, une maladie cardiovasculaire ou pulmonaire grave, un asthme bronchique, une maladie rénale ou endocrinienne, des antécédents d’ulcère peptique ou des antécédents de convulsions.

– chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde présentant des arythmies auriculaires ou ventriculaires résiduelles; la fonction cardiaque doit être surveillée avec un soin particulier pendant la période d’ajustement initial de la dose.

– Tous les patients traités par Stalevo doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de déceler les changements mentaux, la dépression avec tendances suicidaires et tout autre comportement antisocial grave. Les patients ayant une psychose passée ou présente doivent être traités avec prudence.

– L’administration concomitante d’antipsychotiques avec des propriétés de blocage des récepteurs dopaminergiques, en particulier les antagonistes des récepteurs D 2 , doit être effectuée avec précaution, et le patient doit être soigneusement observé pour la perte d’effet antiparkinsonien ou l’aggravation des symptômes parkinsoniens.

– Les patients atteints d’un glaucome chronique à angle large peuvent être traités avec Stalevo avec précaution, à condition que la pression intra-oculaire soit bien contrôlée et que le patient soit surveillé attentivement pour déceler toute variation de la pression intra-oculaire.

– Stalevo peut induire une hypotension orthostatique. Par conséquent, Stalevo doit être administré avec prudence aux patients qui prennent d’autres médicaments susceptibles de provoquer une hypotension orthostatique.

– L’entacapone en association avec la lévodopa a été associé à une somnolence et à des épisodes d’apparition soudaine du sommeil chez des patients atteints de la maladie de Parkinson et il convient donc d’être prudent lors de la conduite ou de l’utilisation de machines (voir rubrique 4.7).

– Dans les études cliniques, les effets indésirables dopaminergiques, par exemple la dyskinésie, étaient plus fréquents chez les patients traités par l’entacapone et les agonistes dopaminergiques (tels que la bromocriptine), la sélégiline ou l’amantadine que chez ceux ayant reçu le placebo. Les doses d’autres médicaments antiparkinsoniens peuvent devoir être ajustées lorsque le traitement par Stalevo est remplacé par un patient actuellement non traité par l’entacapone.

– Une rhabdomyolyse secondaire à des dyskinésies sévères ou à un syndrome malin des neuroleptiques (SMN) a été rarement observée chez des patients atteints de la maladie de Parkinson. Par conséquent, toute réduction brutale de la dose ou tout retrait de la lévodopa doit être soigneusement observé, en particulier chez les patients recevant également des neuroleptiques. Les SMN, y compris la rhabdomyolyse et l’hyperthermie, sont caractérisées par des symptômes moteurs (rigidité, myoclonies, tremblements), des troubles mentaux (agitation, confusion, coma), une hyperthermie, un dysfonctionnement autonome (tachycardie, pression artérielle labile) et une créatine phosphokinase sérique élevée. Dans certains cas, seuls certains de ces symptômes et / ou résultats peuvent être évidents. Le diagnostic précoce est important pour la gestion appropriée des SMN. Un syndrome ressemblant au syndrome malin des neuroleptiques, comprenant une rigidité musculaire, une élévation de la température corporelle, des modifications mentales et une augmentation de la créatine phosphokinase sérique, a été rapporté avec le retrait brutal d’agents antiparkinsoniens. Ni NMS ni rhabdomyolysis ont été annoncés en association avec le traitement d’entacapone des procès contrôlés dans lesquels l’entacapone a été arrêté brusquement. Depuis l’introduction de l’entacapone sur le marché, des cas isolés de SMN ont été rapportés, en particulier après une réduction brutale ou l’arrêt de l’entacapone et d’autres médicaments dopaminergiques concomitants. Lorsque cela est jugé nécessaire, le remplacement de Stalevo par de la lévodopa et un inhibiteur de la DDC sans entacapone ou un autre traitement dopaminergique doit être effectué lentement et une augmentation de la dose de lévodopa peut être nécessaire.

– Si une anesthésie générale est requise, le traitement par Stalevo peut être poursuivi aussi longtemps que le patient est autorisé à prendre des liquides et des médicaments par voie orale. Si le traitement doit être arrêté temporairement, Stalevo peut être redémarré dès que les médicaments oraux peuvent être pris à la même dose quotidienne que précédemment.

– Une évaluation périodique de la fonction hépatique, hématopoïétique, cardiovasculaire et rénale est recommandée pendant un traitement prolongé par Stalevo.

– Pour les patients souffrant de diarrhée, un suivi de poids est recommandé afin d’éviter une éventuelle perte de poids excessive. Une diarrhée persistante ou persistante apparaissant pendant l’utilisation de l’entacapone peut être un signe de colite. En cas de diarrhée prolongée ou persistante, le médicament doit être arrêté et un traitement médical approprié et des investigations doivent être envisagés.

– Les patients doivent être régulièrement surveillés pour le développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être conscients que les symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions, y compris le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses ou les achats compulsifs, l’hyperphagie boulimique et l’alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par dopaminergiques. Stalevo. L’examen du traitement est recommandé si de tels symptômes apparaissent.

– Pour les patients qui présentent une anorexie progressive, une asthénie et une perte de poids dans un délai relativement court, une évaluation médicale générale incluant la fonction hépatique doit être envisagée.

– La lévodopa / carbidopa peut causer des résultats faussement positifs lorsqu’une bandelette réactive est utilisée pour tester la présence de cétone urinaire et que cette réaction n’est pas altérée par l’ébullition de l’échantillon d’urine. L’utilisation de méthodes de glucose oxydase peut donner des résultats faussement négatifs pour la glycosurie.

– Stalevo contient du saccharose et, par conséquent, les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Autres médicaments antiparkinsoniens : À ce jour, il n’y a eu aucune indication d’interactions qui empêcheraient l’utilisation concomitante de médicaments antiparkinsoniens standard et de Stalevo. L’entacapone à fortes doses peut affecter l’absorption de la carbidopa. Cependant, aucune interaction avec la carbidopa n’a été observée avec le schéma de traitement recommandé (200 mg d’entacapone jusqu’à 10 fois par jour). Les interactions entre l’entacapone et la sélégiline ont été étudiées dans des études à doses répétées chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par un inhibiteur de la lévodopa / DDC et aucune interaction n’a été observée. Lorsqu’elle est utilisée avec Stalevo, la dose quotidienne de sélégiline ne doit pas dépasser 10 mg.

Des précautions doivent être prises lorsque les substances actives suivantes sont administrées en concomitance avec la lévodopa.

Antihypertenseurs : Une hypotension orthostatique symptomatique peut survenir lorsque la lévodopa est ajoutée au traitement de patients recevant déjà des antihypertenseurs. Un ajustement de la dose de l’agent antihypertenseur peut être nécessaire.

Antidépresseurs: Rarement, des réactions incluant l’hypertension et la dyskinésie ont été rapportées avec l’utilisation concomitante d’antidépresseurs tricycliques et de lévodopa / carbidopa. Les interactions entre l’entacapone et l’imipramine et entre l’entacapone et le moclobémide ont été étudiées dans des études à dose unique chez des volontaires sains. Aucune interaction pharmacodynamique n’a été observée. Un nombre significatif de patients atteints de la maladie de Parkinson ont été traités avec la lévodopa, la carbidopa et l’entacapone avec plusieurs substances actives dont les inhibiteurs de la MAO-A, les antidépresseurs tricycliques, les inhibiteurs de la recapture de noradrénaline tels que la désipramine, la maprotiline et la venlafaxine. (par exemple composés à structure catéchol, paroxétine). Aucune interaction pharmacodynamique n’a été observée. Cependant, des précautions doivent être prises lors de l’utilisation concomitante de ces médicaments avec Stalevo (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Autres substances actives: Les antagonistes des récepteurs de la dopamine (par exemple certains antipsychotiques et antiémétiques), la phénytoïne et la papavérine peuvent réduire l’effet thérapeutique de la lévodopa. Les patients prenant ces médicaments avec Stalevo doivent être soigneusement observés pour la perte de la réponse thérapeutique.

En raison de l’affinité de l’entacapone pour le cytochrome P450 2C9 in vitro (voir rubrique 5.2), Stalevo peut potentiellement interférer avec les substances actives dont le métabolisme dépend de cette isoenzyme, comme la S-warfarine. Cependant, dans une étude d’interaction avec des volontaires sains, l’entacapone n’a pas modifié les taux plasmatiques de S-warfarine, alors que l’ASC de la R-warfarine a augmenté en moyenne de 18% [IC 90 11-26%]. Les valeurs de l’INR ont augmenté en moyenne de 13% [IC 90 6-19%]. Ainsi, un contrôle de l’INR est recommandé lorsque Stalevo est initié chez les patients recevant de la warfarine.

Autres formes d’interactions: Étant donné que la lévodopa est en compétition avec certains acides aminés, l’absorption de Stalevo peut être altérée chez certains patients suivant un régime riche en protéines.

La lévodopa et l’entacapone peuvent former des chélates avec le fer dans le tractus gastro-intestinal. Par conséquent, les préparations de Stalevo et de fer doivent être prises à au moins 2 à 3 heures d’intervalle (voir rubrique 4.8).

Données in vitro: L’ entacapone se lie au site de liaison de l’albumine humaine II, qui se lie également à plusieurs autres médicaments, y compris le diazépam et l’ibuprofène. Selon des études in vitro , un déplacement significatif n’est pas anticipé aux concentrations thérapeutiques des médicaments. En conséquence, à ce jour, il n’y a eu aucune indication de telles interactions.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de l’association lévodopa / carbidopa / entacapone chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction des composés séparés (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Stalevo ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si les avantages pour la mère l’emportent sur les risques possibles pour le fœtus.

Allaitement maternel

La lévodopa est excrétée dans le lait maternel humain. Il existe des preuves que l’allaitement est supprimé pendant le traitement par la lévodopa. La carbidopa et l’entacapone ont été excrétés dans le lait chez les animaux, mais on ne sait pas s’ils sont excrétés dans le lait maternel humain. L’innocuité de la lévodopa, de la carbidopa ou de l’entacapone chez le nourrisson n’est pas connue. Les femmes ne devraient pas allaiter pendant le traitement par Stalevo.

La fertilité

Aucun effet indésirable sur la fertilité n’a été observé dans les études précliniques avec l’entacapone, la carbidopa ou la lévodopa seule. Les études de fertilité chez les animaux n’ont pas été menées avec l’association de l’entacapone, de la lévodopa et de la carbidopa.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Stalevo peut avoir une influence majeure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. La lévodopa, la carbidopa et l’entacapone ensemble peuvent causer des étourdissements et un orthostatisme symptomatique. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la conduite ou de l’utilisation de machines.

Les patients traités par Stalevo et présentant des épisodes de somnolence et / ou d’apparition soudaine d’endormissement doivent être avertis de ne pas conduire ou de s’engager dans des activités où la vigilance diminuée risque de causer des blessures graves ou la mort (p. Ex. les épisodes ont été résolus (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Stalevo sont des dyskinésies survenues chez environ 19% des patients; symptômes gastro-intestinaux, y compris les nausées et la diarrhée survenant chez environ 15% et 12% des patients, respectivement; douleurs musculaires, musculo-squelettiques et du tissu conjonctif survenant chez environ 12% des patients; et une décoloration inoffensive brun rougeâtre de l’urine (chromaturie) survenant chez environ 10% des patients. Des cas graves d’hémorragie gastro-intestinale (rare) et d’œdème de Quincke (rare) ont été identifiés lors des essais cliniques sur Stalevo ou l’entacapone associés à un inhibiteur de la lévodopa / DDC. Stalevo peut présenter une hépatite grave avec des caractéristiques principalement cholestatiques, une rhabdomyolyse et un syndrome malin des neuroleptiques, bien qu’aucun cas n’ait été identifié à partir des données d’essais cliniques.

b. Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, énumérés au tableau 1, ont été accumulés à partir de données regroupées de onze essais cliniques en double aveugle de 3230 patients (1810 traités par Stalevo ou entacapone associé à un inhibiteur de la lévodopa / DDC et 1420 traités par placebo combinés avec lévodopa / DDC inhibiteur ou cabergoline combiné avec lévodopa / DDC inhibiteur), et à partir des données post-commercialisation depuis l’introduction de l’entacapone sur le marché pour l’utilisation combinée de l’entacapone avec lévodopa / DDC inhibiteur.

Les effets indésirables sont classés en fonction des rubriques de fréquence, les plus fréquentes en premier, en utilisant la convention suivante: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles, car aucune estimation valable ne peut être déduite d’essais cliniques ou d’études épidémiologiques).

Tableau 1. Effets indésirables

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

Anémie

Rare:

Thrombocytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun:

Poids diminué *, diminution de l’appétit *

Troubles psychiatriques

Commun:

Dépression, hallucination, état confusionnel *, rêves anormaux *, anxiété, insomnie

Rare:

Psychose, agitation *

Pas connu:

Comportement suicidaire

Troubles du système nerveux

Très commun:

Dyskinésie *

Commun:

Parkinsonisme aggravé (p. Ex. Bradykinésie) *, tremblement, phénomène d’activation / désactivation, dystonie, déficience mentale (p. Ex. Troubles de la mémoire, démence), somnolence, étourdissements *, maux de tête

Pas connu:

Syndrome malin des neuroleptiques*

Troubles oculaires

Commun:

Vision floue

Troubles cardiaques

Commun:

Événements cardiaques ischémiques autres que l’infarctus du myocarde (p. Ex. Angine de poitrine) **, rythme cardiaque irrégulier

Rare:

Infarctus du myocarde**

Troubles vasculaires

Commun:

Hypotension orthostatique, hypertension

Rare:

Hémorragie gastro-intestinale

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Diarrhée *, nausée *

Commun:

Constipation *, vomissements *, dyspepsie, douleurs abdominales et inconfort *, bouche sèche *

Rare:

Colite *, dysphagie

Troubles hépatobiliaires

Rare:

Test de la fonction hépatique anormal *

Pas connu:

Hépatite avec caractéristiques principalement cholestatiques (voir rubrique 4.4) *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Rash *, hyperhidrose

Rare:

Décolorations autres que l’urine (p. Ex. Peau, ongles, cheveux, sueur) *

Rare:

Angioedème

Pas connu:

Urticaire*

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun:

Douleurs musculaires, musculo-squelettiques et du tissu conjonctif *

Commun:

Spasmes musculaires, arthralgie

Pas connu:

Rhabdomyolyse *

Troubles rénaux et urinaires

Très commun:

Chromaturie *

Commun:

Infection urinaire

Rare:

Rétention urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Douleur thoracique, œdème périphérique, chute, troubles de la démarche, asthénie, fatigue

Rare:

Malaise

* Les effets indésirables qui sont principalement attribuables à l’entacapone ou qui sont plus fréquents (par la différence de fréquence d’au moins 1% dans les données des essais cliniques) avec l’entacapone que la lévodopa / inhibiteur de DDC seul. Voir la section c.

** Les taux d’incidence de l’infarctus du myocarde et d’autres maladies cardiaques ischémiques (0,43% et 1,54%, respectivement) proviennent d’une analyse de 13 études en double aveugle portant sur 2082 patients ayant des fluctuations motrices à la fin de la dose recevant l’entacapone.

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Les effets indésirables qui sont principalement attribuables à l’entacapone ou qui sont plus fréquents avec l’entacapone que l’inhibiteur de la lévodopa / DDC seul sont indiqués par un astérisque dans le tableau 1, section 4.8b. Certains de ces effets indésirables sont liés à l’augmentation de l’activité dopaminergique (par exemple, dyskinésie, nausées et vomissements) et surviennent le plus souvent au début du traitement. La réduction de la dose de lévodopa diminue la sévérité et la fréquence de ces réactions dopaminergiques. On sait que peu d’effets indésirables sont directement attribuables à la substance active entacapone, y compris la diarrhée et la décoloration brun rougeâtre de l’urine. L’entacapone peut dans certains cas provoquer une décoloration de la peau, des ongles, des cheveux et de la sueur. Les autres effets indésirables accompagnés d’un astérisque dans le tableau 1, section 4.8b, sont marqués soit par leur fréquence plus fréquente (différence de fréquence d’au moins 1%) dans les données d’essais cliniques avec entacapone comparé à la lévodopa / DDCI seul, soit par l’innocuité individuelle rapports reçus après l’introduction de l’entacapone sur le marché.

Des convulsions sont rarement survenues avec la lévodopa / carbidopa; Cependant, une relation causale avec la lévodopa / carbidopa n’a pas été établie.

Troubles du contrôle des impulsions: Le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses ou achats compulsifs, l’hyperphagie boulimique et l’alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par agonistes dopaminergiques et / ou autres traitements dopaminergiques contenant de la lévodopa (voir rubrique 4.4).

L’entacapone associé à la lévodopa a été associé à des cas isolés de somnolence diurne excessive et d’épisodes soudains d’endormissement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune

Site Web: https://yellowcard.mhra.gov.uk/ ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Les données post-commercialisation comprennent des cas isolés de surdosage dans lesquels les doses quotidiennes de lévodopa et d’entacapone les plus élevées ont été respectivement d’au moins 10 000 mg et 40 000 mg. Les symptômes et signes aigus de ces cas de surdosage comprenaient l’agitation, l’état confusionnel, le coma, la bradycardie, la tachycardie ventriculaire, la respiration de Cheyne-Stokes, les décolorations de la peau, de la langue et de la conjonctive et la chromaturie. La prise en charge d’un surdosage aigu avec Stalevo est similaire à un surdosage aigu avec la lévodopa. La pyridoxine, cependant, n’est pas efficace pour inverser les actions de Stalevo. L’hospitalisation est conseillée et des mesures de soutien générales doivent être prises avec un lavage gastrique immédiat et des doses répétées de charbon au fil du temps. Cela peut accélérer l’élimination de l’entacapone en particulier en diminuant son absorption / réabsorption du tractus gastro-intestinal. L’adéquation des systèmes respiratoire, circulatoire et rénal doit être soigneusement surveillée et des mesures de soutien appropriées doivent être utilisées. La surveillance ECG devrait être commencée et le patient soigneusement surveillé pour le développement possible d’arythmies. Si nécessaire, un traitement anti-arythmique approprié doit être administré. La possibilité que le patient ait pris d’autres substances actives en plus de Stalevo doit être prise en considération. La valeur de la dialyse dans le traitement du surdosage n’est pas connue.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: médicaments anti-parkinsoniens, dérivés de la dopa et de la dopa, code ATC: N04BA03

Selon la compréhension actuelle, les symptômes de la maladie de Parkinson sont liés à la déplétion de la dopamine dans le corps strié. La dopamine ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. La lévodopa, précurseur de la dopamine, traverse la barrière hémato-encéphalique et soulage les symptômes de la maladie. Comme la lévodopa est largement métabolisée en périphérie, seule une petite partie d’une dose donnée atteint le système nerveux central lorsque la lévodopa est administrée sans inhibiteurs d’enzymes métaboliques.

La carbidopa et le bensérazide sont des inhibiteurs périphériques de la DDC qui réduisent le métabolisme périphérique de la lévodopa en dopamine et, par conséquent, plus de lévodopa est disponible pour le cerveau. Lorsque la décarboxylation de la lévodopa est réduite avec la co-administration d’un inhibiteur de la DDC, une dose plus faible de lévodopa peut être utilisée et l’incidence des effets indésirables tels que les nausées est réduite.

Avec l’inhibition de la décarboxylase par un inhibiteur de DDC, la catéchol- O- méthyltransférase (COMT) devient la principale voie métabolique périphérique catalysant la conversion de la lévodopa en 3-O-méthyldopa (3-OMD), un métabolite potentiellement nocif de la lévodopa. L’entacapone est un inhibiteur de la COMT réversible, spécifique et principalement périphérique, conçu pour une administration concomitante avec la lévodopa. L’entacapone ralentit la clairance de la lévodopa de la circulation sanguine, ce qui entraîne une augmentation de l’aire sous la courbe (ASC) dans le profil pharmacocinétique de la lévodopa. En conséquence, la réponse clinique à chaque dose de lévodopa est augmentée et prolongée.

La preuve des effets thérapeutiques de Stalevo repose sur deux études de phase III en double aveugle, dans lesquelles 376 patients parkinsoniens présentant des fluctuations motrices à la fin de la dose ont reçu soit de l’entacapone, soit un placebo avec chaque dose de lévodopa / DDC. Tous les jours ON avec et sans entacapone a été enregistré dans les journaux à domicile par les patients. Dans la première étude, l’entacapone a augmenté le temps d’activation quotidien moyen de 1 h 20 min (IC 95% 45 min, 1 h 56 min) par rapport au départ. Cela correspond à une augmentation de 8,3% de la proportion de temps d’activité quotidienne. En conséquence, la diminution du temps d’arrêt quotidien était de 24% dans le groupe entacapone et de 0% dans le groupe placebo. Dans la deuxième étude, la proportion moyenne de temps de travail quotidien a augmenté de 4,5% (IC 95% 0,93%, 7,97%) par rapport au départ. Cela se traduit par une augmentation moyenne de 35 minutes dans le temps quotidien. En conséquence, le temps d’arrêt quotidien a diminué de 18% pour l’entacapone et de 5% pour le placebo. Les effets des comprimés de Stalevo étant équivalents à ceux des comprimés d’entacapone à 200 mg administrés en concomitance avec les préparations de carbidopa / lévodopa à libération standard disponibles dans le commerce aux doses correspondantes, ces résultats sont également applicables pour décrire les effets de Stalevo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Caractéristiques générales des substances actives

Absorption / distribution : Il existe des variations inter et intra-individuelles importantes dans l’absorption de la lévodopa, de la carbidopa et de l’entacapone. La lévodopa et l’entacapone sont rapidement absorbés et éliminés. La carbidopa est absorbée et éliminée légèrement plus lentement que la lévodopa. Lorsqu’elle est administrée séparément sans les deux autres substances actives, la biodisponibilité de la lévodopa est de 15 à 33%, pour la carbidopa de 40 à 70% et pour l’entacapone de 35% après une dose orale de 200 mg. Les repas riches en gros acides aminés neutres peuvent retarder et réduire l’absorption de la lévodopa. La nourriture n’affecte pas significativement l’absorption de l’entacapone. Le volume de distribution de la lévodopa (Vd 0,36-1,6 l / kg) et de l’entacapone (Vd ss 0,27 l / kg) est modérément faible, alors qu’aucune donnée sur la carbidopa n’est disponible.

La lévodopa n’est liée aux protéines plasmatiques que dans une proportion minime d’environ 10 à 30% et la carbidopa à environ 36%, tandis que l’entacapone est fortement liée aux protéines plasmatiques (environ 98%), principalement à la sérumalbumine. Aux concentrations thérapeutiques, l’entacapone ne déplace pas d’autres substances actives fortement liées (p. Ex. Warfarine, acide salicylique, phénylbutazone ou diazépam) et n’est déplacé de façon significative par aucune de ces substances à des concentrations thérapeutiques ou plus élevées.

Biotransformation et élimination : La lévodopa est largement métabolisée en divers métabolites: la décarboxylation par la dopa décarboxylase (DDC) et l’O-méthylation par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) étant les voies les plus importantes.

La carbidopa est métabolisée en deux métabolites principaux qui sont excrétés dans l’urine sous forme de glucuronides et de composés non conjugués. La carbidopa inchangée représente 30% de l’excrétion urinaire totale.

L’entacapone est presque entièrement métabolisé avant l’excrétion via l’urine (10 à 20%) et la bile / fèces (80 à 90%). La principale voie métabolique est la glucuronidation de l’entacapone et de son métabolite actif, l’isomère cis, qui représente environ 5% de la quantité totale de plasma.

La clairance totale de la lévodopa est de l’ordre de 0,55-1,38 l / kg / h et de l’entacapone de l’ordre de 0,70 l / kg / h. La demi-vie d’élimination (t 1/2 ) est de 0,6 à 1,3 heure pour la lévodopa, de 2 à 3 heures pour la carbidopa et de 0,4 à 0,7 heure pour l’entacapone, chacune étant administrée séparément.

En raison des demi-vies d’élimination courtes, aucune accumulation réelle de lévodopa ou d’entacapone ne se produit lors d’une administration répétée.

Les données d’études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains indiquent que l’entacapone inhibe le cytochrome P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). L’entacapone a montré peu ou pas d’inhibition d’autres types d’isoenzymes P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A et CYP2C19); voir la section 4.5.

Caractéristiques chez les patients

Personnes âgées : lorsqu’elles sont administrées sans carbidopa ni entacapone, l’absorption de la lévodopa est plus importante et l’élimination est plus lente chez les personnes âgées que chez les jeunes. Cependant, après l’association de la carbidopa avec la lévodopa, l’absorption de la lévodopa est similaire entre les personnes âgées et les jeunes, mais l’AUC est encore 1,5 fois plus élevée chez les personnes âgées en raison de l’activité réduite du DDC et de la clairance. Il n’y a pas de différences significatives dans l’ASC de la carbidopa ou de l’entacapone entre les plus jeunes (45-64 ans) et les personnes âgées (65-75 ans).

Sexe : La biodisponibilité de la lévodopa est significativement plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Dans les études pharmacocinétiques avec Stalevo, la biodisponibilité de la lévodopa est plus élevée chez les femmes que chez les hommes, principalement en raison de la différence de poids corporel, alors qu’il n’y a pas de différence entre les sexes avec la carbidopa et l’entacapone.

Insuffisance hépatique : Le métabolisme de l’entacapone est ralenti chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classes A et B de Child-Pugh) entraînant une augmentation de la concentration plasmatique de l’entacapone dans les phases d’absorption et d’élimination (voir rubriques 4.2 et 4.3). Aucune étude particulière sur la pharmacocinétique de la carbidopa et de la lévodopa chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a été signalée, toutefois, il est recommandé d’administrer Stalevo avec prudence aux patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée.

Insuffisance rénale : L’insuffisance rénale n’affecte pas la pharmacocinétique de l’entacapone. Aucune étude particulière n’a été rapportée sur la pharmacocinétique de la lévodopa et de la carbidopa chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, un intervalle posologique plus long de Stalevo peut être envisagé chez les patients sous dialyse (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques de la lévodopa, de la carbidopa et de l’entacapone, testées seules ou en association, n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène. Dans des études de toxicité à doses répétées avec l’entacapone, on a observé une anémie très probablement due aux propriétés de chélation du fer de l’entacapone. En ce qui concerne la toxicité de l’entacapone sur la reproduction, une diminution du poids du fœtus et un développement osseux légèrement retardé ont été observés chez les lapins traités à des niveaux d’exposition systémique dans la plage thérapeutique. La lévodopa et les combinaisons de carbidopa et de lévodopa ont provoqué des malformations viscérales et squelettiques chez les lapins.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé :

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Amidon de maïs

Mannitol (E421)

Povidone K 30 (E1201)

Pelliculage de 50 / 12,5 / 200 mg, 100/25/200 mg et 150 / 37,5 / 200 mg :

Glycérol (85%) (E422)

Hypromellose

Stéarate de magnésium

Polysorbate 80

Oxyde de fer rouge (E172)

Saccharose

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Pelliculage de 75 / 18,75 / 200 mg, 125 / 31,25 / 200 mg, 175 / 43,75 / 200 mg et 200/50/200 mg :

Glycérol (85%) (E422)

Hypromellose

Stéarate de magnésium

Polysorbate 80

Oxyde de fer rouge (E172)

Saccharose

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en HDPE avec une fermeture PP résistante aux enfants.

Conditionnements de 50 / 12,5 / 200 mg, 100/25/200 mg et 150 / 37,5 / 200 mg:

10, 30, 100, 130, 175 et 250 comprimés.

Conditionnements de 75 / 18,75 / 200 mg, 125 / 31,25 / 200 mg, 175 / 43,75 / 200 mg et 200/50/200 mg:

10, 30, 100, 130 et 175 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

50 mg / 12,5 mg / 200 mg

EU / 1/03/260 / 001-004

EU / 1/03/260/013

EU / 1/03/260/016

75 mg / 18,75 mg / 200 mg

EU / 1/03/260 / 024-028

100 mg / 25 mg / 200 mg

EU / 1/03/260 / 005-008

EU / 1/03/260/014

EU / 1/03/260/017

125 mg / 31,25 mg / 200 mg

EU / 1/03/260 / 029-033

150 mg / 37,5 mg / 200 mg

EU / 1/03/260 / 009-012

EU / 1/03/260/015

EU / 1/03/260/018

175 mg / 43,75 mg / 200 mg

EU / 1/03/260 / 034-038

200 mg / 50 mg / 200 mg

EU / 1/03/260 / 019-023

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 17 octobre 2003

Date du dernier renouvellement: 17 octobre 2008

10. Date de révision du texte

8 février 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu