Spiolto respimat 2,5 microgrammes / 2,5 microgrammes, solution pour inhalation


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Spiolto Respimat 2,5 microgrammes / 2,5 microgrammes, solution pour inhalation

2. Composition qualitative et quantitative

La dose administrée est de 2,5 microgrammes de tiotropium (sous forme de monohydrate de bromure) et de 2,5 microgrammes d’olodatérol (sous forme de chlorhydrate) par bouffée.

La dose délivrée est la dose disponible pour le patient après avoir passé l’embout buccal.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution d’inhalation

Solution limpide et incolore pour inhalation

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Spiolto Respimat est indiqué comme traitement bronchodilatateur d’entretien pour soulager les symptômes chez les patients adultes atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le médicament est destiné à une utilisation par inhalation uniquement. La cartouche ne peut être insérée et utilisée que dans l’inhalateur Respimat.

Deux bouffées de l’inhalateur Respimat comprennent une dose médicinale.

Adultes

La dose recommandée est de 5 microgrammes de tiotropium et 5 microgrammes d’olodatérol administrés sous forme de deux bouffées de l’inhalateur Respimat, une fois par jour, à la même heure de la journée.

La dose recommandée ne doit pas être dépassée.

Population âgée

Les patients âgés peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée.

Insuffisance hépatique et insuffisance rénale

Spiolto Respimat contient du tiotropium qui est principalement un médicament excrété par voie rénale et de l’olodatérol, qui est principalement métabolisé dans le foie.

Insuffisance hépatique

Les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée.

Il n’y a pas de données disponibles pour l’utilisation de l’olodatérol chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale peuvent utiliser Spiolto Respimat à la dose recommandée.

Pour les patients présentant une atteinte modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml / min), voir 4.4 et 5.2.

Spiolto Respimat contient de l’olodatérol. L’expérience de l’utilisation de l’olodatérol chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère est limitée.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Spiolto Respimat dans la population pédiatrique (moins de 18 ans).

Méthode d’administration

Pour assurer une administration correcte du médicament, le médecin doit montrer au patient comment utiliser l’inhalateur par un médecin ou d’autres professionnels de la santé.

Mode d’emploi

introduction

Spiolto Respimat (bromure de tiotropium et olodatérol). Lisez ces instructions d’utilisation avant de commencer à utiliser Spiolto Respimat.

Vous devrez utiliser cet inhalateur seulement une fois par jour. Chaque fois que vous l’utilisez, prenez deux PUFFS.

• Si Spiolto Respimat n’a pas été utilisé pendant plus de 7 jours, relâchez une bouffée vers le sol.

• Si Spiolto Respimat n’a pas été utilisé pendant plus de 21 jours, répétez les étapes 4 à 6 de la section «Préparation à la première utilisation» jusqu’à ce qu’un nuage soit visible. Puis répétez les étapes 4 à 6 trois fois de plus.

• Ne touchez pas l’élément perforant à l’intérieur de la base transparente.

Comment prendre soin de votre Spiolto Respimat

Nettoyez l’embouchure, y compris la partie métallique à l’intérieur de l’embout, avec un chiffon ou un tissu humide seulement, au moins une fois par semaine.

Toute décoloration mineure dans l’embouchure n’affecte pas la performance de votre inhalateur Spiolto Respimat.

Si nécessaire, essuyez l’extérieur de votre inhalateur Spiolto Respimat avec un chiffon humide.

Quand obtenir un nouveau Spiolto Respimat

• Votre inhalateur Spiolto Respimat contient 60 bouffées (30 doses) s’il est utilisé selon les indications (deux bouffées / une fois par jour).

• L’indicateur de dose indique à peu près combien de médicament reste.

• Lorsque l’indicateur de dose entre dans la zone rouge de l’échelle, vous devez obtenir une nouvelle prescription; il reste environ 7 jours de médicament (14 bouffées).

• Une fois que l’indicateur de dose atteint la fin de l’échelle rouge, votre Spiolto Respimat se verrouille automatiquement – plus aucune dose ne peut être libérée. À ce stade, la base claire ne peut plus être tournée.

• Spiolto Respimat doit être jeté trois mois après l’avoir préparé pour la première utilisation, même s’il n’a pas été complètement utilisé ou utilisé.

Préparer pour la première utilisation

1. Enlevez la base claire

• Gardez le bouchon fermé.

• Appuyez sur le loquet de sécurité tout en tirant fermement la base transparente avec votre autre main.

2. Insérer une cartouche

• Insérez l’extrémité étroite de la cartouche dans l’inhalateur.

• Placez l’inhalateur sur une surface ferme et poussez fermement jusqu’à ce qu’il s’enclenche.

• Ne retirez pas la cartouche une fois qu’elle a été insérée dans l’inhalateur.

3. Remplacer la base claire

• Remettez la base transparente en place jusqu’à ce qu’elle s’enclenche.

• Ne retirez pas la base transparente.

4. Tourner

• Gardez le bouchon fermé.

• Tournez la base transparente dans le sens des flèches sur l’étiquette jusqu’à ce qu’elle s’enclenche (un demi-tour).

5. Ouvert

• Ouvrez le bouchon jusqu’à ce qu’il s’enclenche complètement.

6. Presse

• Dirigez l’inhalateur vers le sol.

• Appuyez sur le bouton de libération de dose.

• Fermez le bouchon.

• Répétez les étapes 4 à 6 jusqu’à ce qu’un nuage soit visible.

• Une fois le nuage visible , répétez les étapes 4 à 6 trois fois de plus.

Votre inhalateur est maintenant prêt à utiliser. Ces étapes n’affecteront pas le nombre de doses disponibles. Après la préparation, votre inhalateur pourra délivrer 60 bouffées (30 doses).

Usage quotidien

TOUR

• Gardez le bouchon fermé.

TOURNEZ la base transparente dans le sens des flèches sur l’étiquette jusqu’à ce qu’elle s’enclenche (un demi-tour).

OUVRIR

OUVRIR le capuchon jusqu’à ce qu’il s’enclenche complètement.

PRESSE

• Expirez lentement et complètement.

• Fermez vos lèvres autour de l’embouchure sans couvrir les bouches d’aération. Pointez votre Inhalateur à l’arrière de votre gorge.

• Tout en respirant lentement et profondément par la bouche, APPUYEZ sur le bouton de libération de dose et continuez à inspirer lentement tant que vous êtes à l’aise.

• Retenez votre souffle pendant 10 secondes ou aussi longtemps que confortable.

• Répétez TOUR, OUVRIR, APPUYEZ pour un total de 2 bouffées.

• Fermez le bouchon jusqu’à ce que vous utilisiez à nouveau votre inhalateur

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

Antécédents d’hypersensibilité à l’atropine ou à ses dérivés, par exemple l’ipratropium ou l’oxitropium.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Asthme

Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé dans l’asthme. L’efficacité et la tolérance de Spiolto Respimat dans l’asthme n’ont pas été étudiées.

Pas pour un usage aigu

Spiolto Respimat n’est pas indiqué pour le traitement d’épisodes aigus de bronchospasme, c’est-à-dire de traitement de secours.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec d’autres médicaments inhalés, Spiolto Respimat peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant mettre la vie en danger. En cas de bronchospasme paradoxal, Spiolto Respimat doit être immédiatement arrêté et remplacé par un autre traitement.

Effets anticholinergiques liés au tiotropium

Glaucome à angle fermé, hyperplasie prostatique ou obstruction du col vésical

Conformément à l’activité anticholinergique du tiotropium, Spiolto Respimat doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle fermé, d’hyperplasie prostatique ou d’obstruction du col vésical.

Les symptômes oculaires

Les patients doivent être avertis d’éviter d’introduire le spray dans leurs yeux. Ils doivent être avisés que cela peut entraîner une précipitation ou une aggravation du glaucome à angle fermé, de la douleur ou de l’inconfort oculaire, un flou temporaire de la vision, des halos visuels ou des images colorées associées aux yeux rouges de la congestion conjonctivale et de l’œdème cornéen. Si une combinaison de ces symptômes oculaires se développe, les patients doivent cesser d’utiliser Spiolto Respimat et consulter immédiatement un spécialiste.

Caries dentaires

La bouche sèche, qui a été observée avec un traitement anti-cholinergique, peut à long terme être associée à des caries dentaires.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Comme la concentration plasmatique de tiotropium augmente avec la diminution de la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml / min), Spiolto Respimat ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel. Il n’y a pas d’expérience à long terme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir 5.2).

Effets cardiovasculaires

L’expérience avec Spiolto Respimat est limitée chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde au cours de l’année précédente, une arythmie cardiaque instable ou potentiellement mortelle, hospitalisée pour insuffisance cardiaque au cours de l’année précédente ou avec un diagnostic de tachycardie paroxystique (> 100 battements par minute) parce que ces patients ont été exclus des essais cliniques. Spiolto Respimat doit être utilisé avec précaution chez ces patients.

Comme d’autres agonistes bêta 2 -adrénergiques, l’olodatérol peut produire un effet cardiovasculaire cliniquement significatif chez certains patients, tel que mesuré par l’augmentation du pouls, de la tension artérielle et / ou des symptômes. Dans le cas où de tels effets se produisent, le traitement peut devoir être arrêté. En outre, les agonistes bêta-adrénergiques ont été signalés pour produire des changements d’électrocardiogramme (ECG), tels que l’aplatissement de l’onde T et la dépression du segment ST, bien que la signification clinique de ces observations est inconnue.

Les agonistes bêta 2 -adrénergiques à longue durée d’action doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant des troubles cardiovasculaires, en particulier cardiopathie ischémique, décompensation cardiaque sévère, arythmie cardiaque, cardiomyopathie obstructive hypertrophique , hypertension et anévrysme chez les patients présentant des troubles convulsifs ou une thyrotoxicose, chez les patients prolongation connue ou soupçonnée de l’intervalle QT (par exemple QT> 0,44 s), et chez les patients qui répondent exceptionnellement aux amines sympathomimétiques.

Hypokaliémie

Les agonistes bêta 2 -adrénergiques peuvent produire une hypokaliémie importante chez certains patients, ce qui peut entraîner des effets cardiovasculaires indésirables. La diminution du potassium sérique est généralement transitoire, ne nécessitant pas de supplémentation. Chez les patients atteints de BPCO sévère, l’hypokaliémie peut être potentialisée par une hypoxie et un traitement concomitant (voir rubrique 4.5), ce qui peut augmenter la susceptibilité aux arythmies cardiaques.

Hyperglycémie

L’inhalation de fortes doses d’agonistes bêta 2 -adrénergiques peut entraîner une augmentation de la glycémie plasmatique.

Anesthésie

Des précautions doivent être prises dans le cas d’une opération planifiée avec des anesthésiques à base d’hydrocarbures halogénés en raison d’une sensibilité accrue aux effets cardiaques indésirables des bronchodilatateurs bêta-agonistes.

Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé en association avec d’autres médicaments contenant des agonistes bêta 2 -adrénergiques à action prolongée.

Les patients qui prennent régulièrement des agonistes bêta 2 -adrénergiques à courte durée d’action inhalés (par exemple, quatre fois par jour) doivent être avisés de ne les utiliser que pour le soulagement symptomatique des symptômes respiratoires aigus.

Spiolto Respimat ne doit pas être utilisé plus d’une fois par jour.

Hypersensibilité

Comme avec tous les médicaments, des réactions d’hypersensibilité immédiates peuvent survenir après l’administration de Spiolto Respimat.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Bien qu’aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse in vivo n’ait été réalisée entre Spiolto Respimat et d’autres médicaments, Spiolto Respimat inhalé a été utilisé en concomitance avec d’autres médicaments BPCO, y compris des bronchodilatateurs sympathomimétiques à action brève et des corticostéroïdes inhalés sans preuve clinique d’interactions médicamenteuses.

Agents anticholinergiques

La co-administration de bromure de tiotropium, un composant de Spiolto Respimat, avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée.

Agents adrénergiques

L’administration concomitante d’autres agents adrénergiques (seuls ou en association) peut potentialiser les effets indésirables de Spiolto Respimat.

Dérivés de xanthine, stéroïdes ou diurétiques

Un traitement concomitant par des dérivés des xanthines, des stéroïdes ou des diurétiques épargneurs non potassiques peut potentialiser tout effet hypokaliémique des agonistes adrénergiques (voir rubrique 4.4).

Bêta-bloquants

Les bloqueurs bêta-adrénergiques peuvent affaiblir ou antagoniser l’effet de l’olodatérol. Les bêtabloquants cardiosélectifs pourraient être envisagés, bien qu’ils devraient être administrés avec précaution.

Les inhibiteurs de la MAO et les antidépresseurs tricycliques, les médicaments prolongeant l’intervalle QTc

Les inhibiteurs de la monamine oxydase ou les antidépresseurs tricycliques ou d’autres médicaments connus pour prolonger l’intervalle QTc peuvent potentialiser l’action de Spiolto Respimat sur le système cardiovasculaire.

Interactions médicamenteuses pharmacocinétiques

Aucun effet significatif sur l’exposition systémique à l’olodatérol n’a été observé dans les études d’interaction médicamenteuse avec la co-administration de fluconazole, utilisé comme inhibiteur modèle du CYP2C9.

L’administration concomitante de kétoconazole, puissant inhibiteur de la P-gp et de l’isoenzyme CYP3A4, a augmenté l’exposition systémique à l’olodatérol d’environ 70%. Aucun ajustement de la dose de Spiolto Respimat n’est nécessaire.

Des études in vitro ont montré que l’olodatérol n’inhibe pas les enzymes CYP ou les transporteurs de médicaments aux concentrations plasmatiques atteintes en pratique clinique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Tiotropium

La quantité de données provenant de l’utilisation du tiotropium chez les femmes enceintes est très limitée. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction à des doses cliniquement pertinentes (voir 5.3).

Olodatérol

Pour l’olodaterol, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Les données précliniques concernant l’olodatérol ont révélé des effets typiques des agonistes bêta-adrénergiques à des multiples élevés des doses thérapeutiques (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Spiolto Respimat pendant la grossesse.

Comme les autres agonistes bêta 2 -adrénergiques, l’olodatérol, un composant de Spiolto Respimat, peut inhiber le travail en raison d’un effet relaxant sur le muscle lisse de l’utérus.

Allaitement maternel

Les données cliniques provenant des femmes qui allaitent et exposées au tiotropium et / ou à l’olodatérol ne sont pas disponibles.

Dans des études animales portant à la fois sur le tiotropium et l’olodatérol, les substances et / ou leurs métabolites ont été détectés dans le lait des rates en lactation, mais on ignore si le tiotropium et / ou l’olodatérol passent dans le lait maternel humain.

La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre / interrompre le traitement par Spiolto Respimat doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par Spiolto Respimat pour la femme.

La fertilité

Les données cliniques sur la fertilité ne sont pas disponibles pour le tiotropium et l’olodaterol ou la combinaison des deux composants. Les études précliniques réalisées avec les composants individuels tiotropium et olodaterol n’ont montré aucun signe d’effet indésirable sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Cependant, les patients doivent être informés que des vertiges et une vision floue ont été rapportés lors de l’utilisation de Spiolto Respimat. Par conséquent, la prudence devrait être recommandée en conduisant une voiture ou en actionnant des machines. Si les patients éprouvent de tels symptômes, ils doivent éviter les tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

une. Résumé du profil de sécurité

Bon nombre des effets indésirables énumérés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium ou aux propriétés ß 2 -adrénergiques de l’olodatérol, les composants de Spiolto Respimat.

b. Résumé tabulé des effets indésirables

Les fréquences attribuées aux effets indésirables listés ci-dessous sont basées sur les taux bruts d’effets indésirables (événements attribués à Spiolto Respimat) observés dans le groupe tiotropium 5 microgrammes / olodatérol 5 microgrammes (1707 patients), regroupés essais cliniques contrôlés par placebo, en groupes parallèles chez des patients atteints de BPCO avec des périodes de traitement allant de 4 à 52 semaines.

Les effets indésirables rapportés dans toutes les études cliniques avec Spiolto Respimat sont présentés ci-dessous en fonction de la classe de systèmes d’organes.

Ceux-ci incluent également toutes les réactions défavorables précédemment rapportées avec un des composants individuels.

La fréquence est définie en utilisant la convention suivante:

Très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

System Organ Class

Réaction indésirable

La fréquence

Infections et infestations

Nasopharyngite

rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Déshydratation

pas connu

Troubles du système nerveux

Vertiges

rare

Insomnie

rare

Mal de tête

rare

Troubles oculaires

Vision floue

rare

Glaucome

pas connu

Pression intraoculaire augmentée

pas connu

Troubles cardiaques

La fibrillation auriculaire

rare

Tachycardie

rare

Palpitations

rare

Tachycardie supraventriculaire

rare

Troubles vasculaires

Hypertension

rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

rare

Dysphonie

rare

Laryngite

rare

Pharyngite

rare

Épistaxis

rare

Bronchospasme

pas connu

Sinusite

pas connu

Problèmes gastro-intestinaux

Bouche sèche

commun

Constipation

rare

Candidose oropharyngée

rare

Gingivite

rare

La nausée

rare

Obstruction intestinale

Iléus paralytique

pas connu

Dysphagie

pas connu

Reflux gastro-oesophagien

pas connu

Glossite

pas connu

Stomatite

pas connu

Caries dentaires

pas connu

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané, Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

rare

Angioedème

rare

Urticaire

rare

Prurit

rare

Réaction anaphylactique

pas connu

Téméraire

pas connu

Infection cutanée et ulcère de la peau

pas connu

Peau sèche

pas connu

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

rare

Mal au dos 1

rare

Gonflement des articulations

pas connu

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire

rare

Infection urinaire

rare

Dysurie

rare

1 effets indésirables rapportés avec Spiolto Respimat, mais pas avec les composants individuels

c. Description des effets indésirables sélectionnés

Spiolto Respimat combine des propriétés anticholinergiques et β 2 -adrénergiques grâce à ses composants tiotropium et olodaterol.

Profil de réaction indésirable anticholinergique

Au cours des essais cliniques à long terme de 52 semaines avec Spiolto Respimat, l’effet anticholinergique indésirable le plus fréquemment observé était la sécheresse de la bouche chez environ 1,7% des patients traités par Spiolto Respimat et chez 2,7% et 1% chez le tiotropium 5 microgrammes et l’olodatérol 5 bras de microgramme, respectivement. La bouche sèche a entraîné l’arrêt du traitement chez 1 des 1 029 patients (0,1%) traités par Spiolto Respimat.

Les effets indésirables graves compatibles avec les effets anticholinergiques comprennent le glaucome, la constipation, l’obstruction intestinale, y compris la rétention paralytique de l’iléus et la rétention urinaire.

Profil des effets indésirables ß-adrénergiques

Dans les essais cliniques à long terme de 52 semaines sur Spiolto Respimat, les effets indésirables ß-adrénergiques les plus fréquemment observés étaient des palpitations, une tachycardie et une hypertension.

L’olodatérol, un composant de Spiolto Respimat fait partie de la classe thérapeutique des agonistes bêta 2 -adrénergiques à action prolongée. Par conséquent, d’autres effets indésirables liés à la classe des agonistes bêta-adrénergiques, non énumérés ci-dessus, doivent être pris en compte, tels que: arythmie, ischémie myocardique, angine de poitrine, hypotension, tremblement, nervosité, spasmes musculaires, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

ré. D’autres populations spéciales

Une augmentation de l’effet anticholinergique peut survenir avec l’âge.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Les informations sur le surdosage avec Spiolto Respimat sont limitées. Spiolto Respimat a été étudié jusqu’à 5 microgrammes / 10 microgrammes (tiotropium / olodaterol) chez les patients atteints de BPCO et jusqu’à 10 microgrammes / 40 microgrammes (tiotropium / olodaterol) chez des sujets sains; aucun effet cliniquement pertinent n’a été observé. Un surdosage peut entraîner des effets anti-muscariniques exagérés du tiotropium et / ou des effets exagérés des agonistes β 2 de l’olodatérol.

Symptômes

Surdosage de tiotropium anticholinergique

De fortes doses de tiotropium peuvent entraîner des signes et des symptômes anticholinergiques .

Cependant, aucun effet indésirable anticholinergique systémique n’a été observé après une seule dose inhalée de bromure de tiotropium pouvant atteindre 340 microgrammes chez des volontaires sains. De plus, aucun événement indésirable significatif, au-delà de la sécheresse buccale / pharyngienne et de la muqueuse nasale sèche, n’a été observé après une dose de 40 mg de tiotropium inhalable pendant 14 jours chez des volontaires sains, à l’exception d’une réduction prononcée du flux salivaire à partir du 7ème jour.

Surdosage d’olodatérol ß 2 -agoniste

Un surdosage d’olodatérol est susceptible d’entraîner des effets exagérés typiques des agonistes bêta 2 -adrénergiques, par exemple ischémie myocardique, hypertension ou hypotension, tachycardie, arythmie, palpitations, étourdissements, nervosité, insomnie, anxiété, céphalées, tremblements, sécheresse buccale, spasmes musculaires. , nausée, fatigue, malaise, hypokaliémie, hyperglycémie et acidose métabolique.

Traitement de surdosage

Le traitement par Spiolto Respimat doit être interrompu. Un traitement de soutien et symptomatique est indiqué. Les cas graves devraient être hospitalisés. L’utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée, mais seulement avec une extrême prudence puisque l’utilisation d’un inhibiteur bêta-adrénergique peut provoquer un bronchospasme.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique:

Médicaments contre les maladies obstructives des voies aériennes, adrénergiques en association avec des anticholinergiques

Code ATC: R03AL06

Mécanisme d’action

Spiolto Respimat

Spiolto Respimat est une solution à inhalation à dose fixe contenant un antagoniste des récepteurs muscariniques à action prolongée, le tiotropium et un agoniste bêta2-adrénergique à action prolongée, l’olodatérol (LAMA / LABA) administré par l’inhalateur Spiolto Respimat.

Les deux ingrédients actifs fournissent une bronchodilatation additive en raison de leur mode d’action différent. Puisque les récepteurs muscariniques semblent être plus proéminents dans les voies respiratoires centrales, alors que les récepteurs adrénergiques ß2 ont un niveau d’expression plus élevé dans les voies aériennes périphériques, une combinaison de tiotropium et d’olodatérol devrait permettre une bronchodilatation optimale dans toutes les régions des poumons.

Tiotropium

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique à longue durée d’action des récepteurs muscariniques. Il a une affinité similaire aux sous-types, M 1 à M 5 . Dans les voies respiratoires, le bromure de tiotropium se lie de manière compétitive et réversible aux récepteurs M 3 de la musculature lisse bronchique, antagonisant les effets cholinergiques (bronchoconstricteurs) de l’acétylcholine, entraînant une relaxation des muscles lisses bronchiques. L’effet dépendait de la dose et durait plus de 24h. En tant qu’anticholinergique N-quaternaire, le bromure de tiotropium est topiquement (broncho-) sélectif lorsqu’il est administré par inhalation, ce qui démontre une plage thérapeutique acceptable avant que des effets anticholinergiques systémiques puissent survenir.

Olodatérol

L’olodatérol a une forte affinité et une grande sélectivité vis-à-vis du bêta 2 -adrénorécepteur humain.

Des études in vitro ont montré que l’olodatérol a 241 fois plus d’activité agoniste sur les bêta 2 -adrénocepteurs par rapport aux bêta 1 -adrénocepteurs et 2299 fois plus d’activité agoniste par rapport aux bêta 3 -adrénocepteurs.

Le composé exerce ses effets pharmacologiques par liaison et activation des bêta 2 -adrénocepteurs après administration topique par inhalation.

L’activation de ces récepteurs dans les voies respiratoires entraîne une stimulation de l’adénylcyclase intracellulaire, une enzyme qui intervient dans la synthèse de l’adénosine monophosphate cyclique (3 ‘, 5’ (AMPc). Des niveaux élevés d’AMPc induisent une bronchodilatation par relaxation des cellules musculaires lisses des voies respiratoires.

L’olodatérol a le profil pré-clinique d’un agoniste bêta- 2- adrénergique sélectif à action prolongée (BALA) avec un début d’action rapide et une durée d’action d’au moins 24 heures.

Les bêta-adrénocepteurs sont divisés en trois sous-types, les bêta 1 -adrénocepteurs principalement exprimés sur le muscle cardiaque, les bêta 2 -adrénocepteurs principalement exprimés sur le muscle lisse des voies aériennes et les bêta 3 -adrénocepteurs principalement exprimés sur le tissu adipeux. Les bêta- 2 agonistes provoquent une bronchodilatation. Bien que le récepteur bêta 2 -adrénergique soit le récepteur adrénergique prédominant dans le muscle lisse des voies respiratoires, il est également présent à la surface de diverses autres cellules, y compris les cellules épithéliales et endothéliales pulmonaires et dans le cœur. La fonction précise des récepteurs bêta 2 dans le cœur n’est pas connue, mais leur présence soulève la possibilité que même des agonistes bêta 2 -adrénergiques hautement sélectifs puissent avoir des effets cardiaques.

Effets sur l’électrophysiologie cardiaque

Tiotropium

Dans une étude QT dédiée impliquant 53 volontaires sains, la poudre pour inhalation de tiotropium 18 microgrammes et 54 microgrammes (soit trois fois la dose thérapeutique) sur 12 jours n’a pas prolongé de manière significative les intervalles QT de l’ECG.

Olodatérol

L’effet de l’olodatérol sur l’intervalle QT / QTc de l’ECG a été étudié chez 24 volontaires sains, hommes et femmes, dans une étude contrôlée en double aveugle, randomisée, placebo et active (moxifloxacine). L’olodatérol à des doses uniques de 10, 20, 30 et 50 microgrammes a démontré que par rapport au placebo, les variations moyennes de l’intervalle QT entre 20 minutes et 2 heures après l’administration augmentaient proportionnellement à la dose de 1,6 (10 microgrammes d’olodatérol) à 6,5 ms (50 microgrammes d’olodatérol), la limite supérieure des intervalles de confiance bilatéraux à 90% étant inférieure à 10 ms à toutes les doses pour l’intervalle QT corrigé individuellement (QTcI).

L’effet de 5 microgrammes et de 10 microgrammes d’olodatérol sur la fréquence et le rythme cardiaques a été évalué en utilisant un enregistrement ECG continu de 24 heures (surveillance Holter) dans un sous-groupe de 772 patients dans les essais de phase 3 de 48 semaines contrôlés par placebo. Aucune tendance ou tendance liée à la dose ou au temps n’a été observée pour l’ampleur des changements moyens de la fréquence cardiaque ou des battements prématurés. Les changements de la ligne de base à la fin du traitement dans les battements prématurés n’ont pas indiqué des différences significatives entre l’olodatérol 5 microgrammes, 10 microgrammes et le placebo.

Spiolto Respimat

Deux essais randomisés, en double aveugle, d’une durée de 52 semaines, réalisés avec Spiolto Respimat ont inclus 5162 patients atteints de MPOC. Dans une analyse groupée, le nombre de sujets présentant des changements par rapport à l’intervalle QTcF (correction de Fridericia) corrigés au départ de> 30 msec 40 minutes après la dose aux jours 85, 169 et 365 variait de 3,1%, 4,7% et 3,6% pour le groupe Spiolto Respimat comparé à 4,1%, 4,4% et 3,6% pour l’olodatérol 5 microgrammes et 3,4%, 2,3% et 4,6% pour le groupe tiotropium 5 microgrammes, respectivement.

Efficacité clinique et sécurité

Le programme de développement clinique de phase III de Spiolto Respimat comprenait trois essais randomisés en double aveugle:

(i) deux essais en groupes parallèles de 52 semaines comparant Spiolto Respimat avec 5 microgrammes de tiotropium et 5 microgrammes d’olodatérol (1029 ont reçu Spiolto Respimat) [Essais 1 et 2]

(ii) un essai croisé de 6 semaines comparant Spiolto Respimat avec 5 microgrammes de tiotropium et 5 microgrammes d’olodatérol et un placebo (139 ont reçu Spiolto Respimat) [Essai 3]

Dans ces essais, les produits de comparaison, le tiotropium 5 microgrammes, l’olodatérol 5 microgrammes et le placebo ont été administrés par l’inhalateur Respimat.

Caractéristiques du patient

La majorité des 5162 patients recrutés dans les essais mondiaux de 52 semaines [Essais 1 et 2] étaient des hommes (73%), blancs (71%) ou asiatiques (25%), avec un âge moyen de 64,0 ans. Le VEMS post-bronchodilatateur moyen était de 1,37 L (OR 2 [50%], OR 3 [39%], OR 4 [11%]). La réponse moyenne au β 2 -agoniste était de 16,6% de la valeur initiale (0,171 L). Les médicaments pulmonaires autorisés en traitement concomitant comprenaient des stéroïdes inhalés [47%] et des xanthines [10%].

Le procès de 6 semaines [Essai 3] a été mené en Europe et en Amérique du Nord. La majorité des 219 patients recrutés étaient de sexe masculin (59%) et blancs (99%), avec un âge moyen de 61,1 ans. Le VEMS post-bronchodilatateur moyen était de 1,55 L (OR 2 [64%], OR 3 [34%], OR 4 [2%]). La réponse moyenne au β 2 -agoniste était de 15,9% de la valeur initiale (0,193 L). Les médicaments pulmonaires autorisés en traitement concomitant comprenaient des stéroïdes inhalés [41%] et des xanthines [4%].

Effets sur la fonction pulmonaire

Dans les essais de 52 semaines, Spiolto Respimat administré une fois par jour le matin a démontré une nette amélioration de la fonction pulmonaire dans les 5 minutes après la première dose par rapport au tiotropium 5 microgrammes (augmentation moyenne du VEMS de 0,137 L pour Spiolto Respimat contre 0,058 L pour tiotropium 5 microgrammes [p <0,0001] et 0,125 L pour l’olodatérol 5 microgrammes [p = 0,16]).

Dans les deux études, des améliorations significatives ont été observées dans la réponse AUV 0-3h du VEMS et la réponse minimale au VEMS après 24 semaines (critères principaux de la fonction pulmonaire) pour Spiolto Respimat comparativement au tiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes (Tableau 1).

Tableau 1 Différence entre le VEMS 1 et l’ ASC0-3h et la réponse minimale du VEMS pour Spiolto Respimat par rapport au tiotropium à 5 microgrammes, l’olodatérol à 5 microgrammes après 24 semaines (essais 1 et 2)

FEV 1 réponse AUC 0-3h

Réponse du VEMS au minimum

Essai 1

Essai 2

Essai 1

Essai 2

n

Signifier

n

Signifier

n

Signifier

n

Signifier

Spiolto Respimat contre

522

502

521

497

Tiotropium 5 microgrammes

526

0.117 L

500

0,103 L

520

0,071 L

498

0,050 L

Olodatérol 5 microgrammes

525

0,123 L

507

0.132 L

519

0,082 L

503

0,088 L

niveau de départ avant le traitement VEMS 1 : essai 1 = 1,16 L; Essai 2 = 1,15 L

p≤0.0001 pour toutes les comparaisons

n = nombre de patients

Les patients ayant un degré de réversibilité plus élevé au départ présentaient généralement une réponse bronchodilatatrice plus élevée avec Spiolto Respimat que les patients présentant un degré de réversibilité plus faible au départ.

Les effets bronchodilatateurs accrus de Spiolto Respimat par rapport au tiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes ont été maintenus tout au long de la période de traitement de 52 semaines. Spiolto Respimat a également amélioré le PEFR du matin et du soir (débit expiratoire maximal) par rapport au tiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes, mesurés par les enregistrements quotidiens du patient.

Dans l’essai de 6 semaines, Spiolto Respimat a montré une réponse significativement plus élevée du VEMS comparé au tiotropium 5 microgrammes, à l’olodatérol 5 microgrammes et au placebo (p <0,0001) sur l’intervalle posologique complet de 24 heures (Tableau 2).

Tableau 2 Différence moyenne du VEMS (L) sur 3 h, 12 h et 24 h et différence du creux FEV1 (L) pour Spiolto Respimat comparé au tiotropium 5 microgrammes,

olodatérol 5 microgrammes et placebo après 6 semaines (essai 3)

n

3 heures en moyenne

n

12 heures en moyenne

24 heures en moyenne 1

Creux

Spiolto Respimat contre

138

138

Tiotropium 5 microgrammes

137

0,109

135

0,199

0.110

0,079

Olodatérol 5 microgrammes

138

0,109

136

0,126

0,115

0,092

Placebo

135

0.325

132

0.319

0,280

0,207

niveau de départ du pré-traitement VEMS = 1,30 L

1 critère d’évaluation principal

p <0,0001 pour toutes les comparaisons

n = nombre de patients

Qualité de vie liée à la santé

Spiolto Respimat a montré une amélioration de la qualité de vie liée à la santé, comme l’indique une réduction du score total du Questionnaire respiratoire St. George (SGRQ). Après 24 semaines, il y avait une amélioration statistiquement significative du score total SGRQ moyen pour Spiolto Respimat comparé au tiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes (Tableau 3); des améliorations ont été observées dans tous les domaines du SGRQ. Plus de patients traités avec Spiolto Respimat ont présenté une amélioration cliniquement significative du score total SGRQ (MCID, défini comme une diminution d’au moins 4 unités par rapport au départ) par rapport au tiotropium 5 microgrammes (57,5% vs 48,7%, p = 0,0001) et l’olodatérol 5 microgramme (57,5% contre 44,8%, p <0,0001).

Tableau 3: score total SGRQ après 24 semaines de traitement

n

Traitement moyen

(changement de base)

Différence à Spiolto Respimat

Moyenne (valeur p)

Score total

Baseline

43.5

Spiolto Respimat

979

36,7 (-6,8)

Tiotropium 5 microgrammes

954

37,9 (-5,6)

-1,23 (p = 0,025)

Olodatérol 5 microgrammes

954

38,4 (-5,1)

-1,69 (p = 0,002)

n = nombre de patients

Au cours de deux autres essais cliniques contrôlés par placebo d’une durée de 12 semaines, le score total du SGRQ à 12 semaines a également été inclus comme critère d’évaluation principal en tant que mesure de la qualité de vie liée à la santé.

Dans les essais de 12 semaines, Spiolto Respimat a démontré une amélioration par rapport au placebo à la semaine 12 en score total moyen SGRQ (critère principal) de -4,9 (IC à 95%: -6,9, -2,9, p <0,0001) et -4,6 (95 % CI: -6,5, -2,6; p <0,0001). Dans une analyse de soutien groupée des essais de 12 semaines, la proportion de patients ayant une diminution cliniquement significative du score total SGRQ (défini comme une diminution d’au moins 4 unités par rapport au départ) à la semaine 12 était plus élevée pour Spiolto Respimat (52% [ 206/393]) par rapport au tiotropium 5 microgrammes (41% [159/384], odds ratio: 1,56 (IC à 95%: 1,17, 2,07), p = 0,0022) et le placebo (32% [118/370]; : 2,35 (IC à 95%: 1,75, 3,16), p <0,0001).

Dyspnée

Après 24 semaines, le score focal moyen du TDI était de 1,98 pour Spiolto Respimat, avec une amélioration significative par rapport au tiotropium 5 microgrammes (différence moyenne 0,36, p = 0,008) et à l’olodatérol 5 microgrammes (différence moyenne 0,42 (p = 0,002).

Plus de patients traités avec Spiolto Respimat ont présenté une amélioration cliniquement significative du score focal TDI (MCID, défini comme une valeur d’au moins 1 unité) par rapport au tiotropium 5 microgrammes (54,9% vs 50,6%, p = 0,0546) et olodatérol 5 microgrammes ( 54,9% contre 48,2%, p = 0,0026).

Utilisation de médicament de délivrance

Les patients traités par Spiolto Respimat ont utilisé moins de salbutamol pendant la journée et la nuit que les patients traités par tiotropium 5 microgrammes et olodatérol 5 microgrammes (moyen de sauvetage diurne pour Spiolto Respimat de 0,76 fois par jour contre 0,97 fois par jour pour le tiotropium 5 microgrammes et 0,87 fois par jour pour l’olodatérol 5 microgrammes, p <0,0001, moyen de sauvetage nocturne pour Spiolto Respimat de 1,24 fois par jour contre 1,69 fois par jour pour le tiotropium 5 microgrammes et 1,52 fois par jour pour l’olodatérol 5 microgrammes, p <0,0001).

Patient Global Rating

Les patients traités avec Spiolto Respimat ont perçu une amélioration plus importante de leur condition respiratoire par rapport au tiotropium 5 microgrammes et à l’olodatérol 5 microgrammes, tel que mesuré par une échelle globale du patient (PGR).

Exacerbations

Le tiotropium à 5 microgrammes a déjà démontré une réduction statistiquement significative du risque d’exacerbation de la MPOC comparativement au placebo. Les exacerbations de MPOC ont été incluses comme critère d’évaluation supplémentaire dans les essais pivots de 52 semaines (essais 1 et 2). Dans l’ensemble de données combinées, la proportion de patients ayant présenté au moins une exacerbation de MPOC modérée / sévère était de 27,7% pour Spiolto Respimat et de 28,8% pour 5 microgrammes de tiotropium (p = 0,39). Ces études n’ont pas été spécifiquement conçues pour évaluer l’effet des traitements sur les exacerbations de la MPOC.

Capacité inspiratoire, gêne respiratoire et endurance à l’exercice

L’effet de Spiolto Respimat sur la capacité inspiratoire, l’inconfort respiratoire et l’endurance à l’exercice limitée aux symptômes a été étudié dans trois essais randomisés en double aveugle chez des patients atteints de MPOC:

(i) deux essais croisés répétés de 6 semaines comparant Spiolto Respimat avec 5 microgrammes de tiotropium, 5 microgrammes d’olodatérol et un placebo pendant un cycle de travail constant (450 ont reçu Spiolto Respimat) [Essais 4 et 5]

(ii) un essai en groupe parallèle de 12 semaines comparant Spiolto Respimat à un placebo pendant un cycle de travail constant (139 ont reçu Spiolto Respimat) et une marche à vitesse constante (sous-groupe de patients) [Essai 6]

Spiolto Respimat a significativement amélioré la capacité inspiratoire au repos deux heures après la dose par rapport au tiotropium 5 microgrammes (0.114 L, p <0.0001, essai 4, 0.088 L, p = 0.0005, essai 5), olodatérol 5 microgrammes (0.119 L, p <0.0001 Essai 4, 0,080 L, p = 0,0015, essai 5) et placebo (0,244 L, p <0,0001; essai 4, 0,265 L, p <0,0001; essai 5) après 6 semaines.

Lors des essais 4 et 5, Spiolto Respimat a significativement amélioré le temps d’endurance en cyclage constant comparé au placebo après 6 semaines (Essai 4: durée d’endurance moyenne géométrique de 454 s pour Spiolto Respimat contre 375 secondes pour le placebo (amélioration de 20,9%, p < 0,0001) Essai 5: temps moyen d’endurance géométrique de 466 secondes pour Spiolto Respimat comparé à 411 secondes pour le placebo (amélioration de 13,4%, p <0,0001).

Dans l’essai 6, Spiolto Respimat a significativement amélioré le temps d’endurance pendant un cycle de travail constant par rapport au placebo après 12 semaines (temps d’endurance géométrique de 528 secondes pour Spiolto Respimat contre 464 secondes pour le placebo (amélioration de 13,8%, p = 0,021).

Population pédiatrique

L’Agence Européenne des Médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études avec Spiolto Respimat dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) selon la décision sur les dérogations de classe (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

une. Introduction générale

Lorsque le tiotropium et l’olodatérol ont été administrés en association par voie inhalée, les paramètres pharmacocinétiques de chaque composant étaient similaires à ceux observés lorsque chaque substance active était administrée séparément.

Le tiotropium et l’olodatérol présentent une pharmacocinétique linéaire dans la plage thérapeutique. À l’administration répétée une fois par jour par inhalation, l’état d’équilibre du tiotropium est atteint au jour 7. L’état d’équilibre de l’olodatérol est atteint après 8 jours d’inhalation une fois par jour et l’accumulation est jusqu’à 1,8 fois supérieure à une dose unique.

b. Caractéristiques générales de la substance active après l’administration du médicament

Absorption

Tiotropium: Les données sur l’excrétion urinaire de jeunes volontaires sains suggèrent qu’environ 33% de la dose inhalée par l’inhalateur RESPIMAT atteint la circulation systémique. La biodisponibilité absolue d’une solution administrée par voie orale s’est révélée être de 2 à 3%. Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium sont observées 5 à 7 minutes après l’inhalation via RESPIMAT.

Olodatérol : Chez des volontaires sains, la biodisponibilité absolue de l’olodatérol après inhalation a été estimée à environ 30%, alors que la biodisponibilité absolue était inférieure à 1% lorsqu’elle était administrée par voie orale. Les concentrations plasmatiques maximales d’olodatérol sont généralement atteintes dans les 10 à 20 minutes qui suivent l’inhalation du médicament par l’intermédiaire de RESPIMAT.

Distribution

Le tiotropium a une liaison aux protéines plasmatiques de 72% et un volume de distribution de 32 L / kg. Des études chez le rat ont montré que le tiotropium ne pénètre pas dans la barrière hémato-encéphalique de façon significative.

L’olodatérol possède une liaison aux protéines plasmatiques d’environ 60% et un volume de distribution de 1110 L. L’olodatérol est un substrat du transporteur P-gp, OAT1, OAT3 et OCT1. L’olodatérol n’est pas un substrat pour les transporteurs suivants: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 et OCT3.

Biotransformation

Tiotropium: L’étendue du métabolisme est faible. Ceci est évident à partir de 74% d’une dose intraveineuse étant excrétée dans l’urine sous forme inchangée. L’ester tiotropium est clivé de manière non-enzymatique en son composant alcool et acide (respectivement la N-méthylscopine et l’acide dithiénylglycolique), les deux ne se liant pas aux récepteurs muscariniques. Des expériences in vitro avec des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains suggèrent qu’un autre médicament (<20% de la dose après administration intraveineuse) est métabolisé par l’oxydation dépendante du cytochrome P450 (CYP) 2D6 et 3A4 et la conjugaison subséquente du glutathion à diverses phases II- métabolites.

L’olodatérol est essentiellement métabolisé par glucuronidation directe et par O-déméthylation au niveau de la fraction méthoxy suivie d’une conjugaison. Parmi les six métabolites identifiés, seul le produit de déméthylation non conjugué se lie aux récepteurs ß2; ce métabolite n’est cependant pas détectable dans le plasma après l’inhalation chronique de la dose thérapeutique recommandée ou des doses jusqu’à 4 fois plus élevées. Les isoenzymes du cytochrome P450 CYP2C9 et CYP2C8, avec une contribution négligeable du CYP3A4, sont impliquées dans l’O-déméthylation de l’olodatérol, alors que les isoformes de l’uridine diphosphate glycosyl transférase UGT2B7, UGT1A1, 1A7 et 1A9 ont été impliquées dans la formation d’olodatérol glucuronides.

Élimination

Tiotropium : La clairance totale chez les volontaires sains est de 880 mL / min. Le tiotropium administré par voie intraveineuse est principalement excrété sous forme inchangée dans l’urine (74%). Après inhalation par les patients atteints de BPCO à l’état d’équilibre, l’excrétion urinaire est de 18,6% de la dose, le reste étant principalement un médicament non absorbé dans l’intestin qui est éliminé par les fèces. La clairance rénale du tiotropium dépasse le taux de filtration glomérulaire, indiquant une sécrétion active dans l’urine. La demi-vie effective du tiotropium après inhalation par les patients atteints de BPCO varie entre 27 et 45 h.

Olodatérol : La clairance totale de l’olodatérol chez les volontaires sains est de 872 mL / min et la clairance rénale de 173 mL / min. Après l’administration intraveineuse d’olodatérol marqué au [ 14 C], 38% de la dose radioactive ont été récupérés dans l’urine et 53% ont été récupérés dans les fèces. La quantité d’olodatérol inchangé récupéré dans l’urine après l’administration intraveineuse était de 19%. Après l’administration orale, seulement 9% de la radioactivité (0,7% d’olodatérol inchangé) ont été récupérés dans l’urine, tandis que la majeure partie a été récupérée dans les fèces (84%). Plus de 90% de la dose a été excrétée dans les 6 et 5 jours suivant l’administration intraveineuse et orale, respectivement. Après l’inhalation, l’excrétion d’olodatérol inchangé dans l’urine dans l’intervalle posologique chez des volontaires sains à l’état d’équilibre représentait 5 à 7% de la dose. Les concentrations plasmatiques d’olodatérol après inhalation diminuent de façon multiphasique avec une demi-vie terminale d’environ 45 heures.

c. Caractéristiques chez les patients

Tiotropium: Comme prévu pour tous les médicaments principalement excrétés rénalement, l’âge avancé était associé à une diminution de la clairance rénale du tiotropium de 347 mL / min chez les patients BPCO <65 ans à 275 mL / min chez les patients BPCO ≥ 65 ans. Cela n’a pas entraîné une augmentation correspondante des valeurs AUC 0-6, ss ou C max, ss .

Olodatérol : Une méta-analyse pharmacocinétique utilisant les données de 2 essais cliniques contrôlés incluant 405 patients atteints de BPCO et 296 patients asthmatiques a montré qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire en raison des effets de l’âge, du sexe et du poids sur l’exposition systémique à l’olodatérol.

Course

Olodatérol: La comparaison des données pharmacocinétiques dans et entre les études sur l’olodatérol a révélé une tendance à une exposition systémique plus élevée chez les Japonais et les autres Asiatiques que chez les Caucasiens.

Aucun problème d’innocuité n’a été identifié dans les études cliniques avec l’olodatérol chez les Caucasiens et les Asiatiques jusqu’à un an avec l’olodatérol Respimat à des doses allant jusqu’à deux fois la dose thérapeutique recommandée.

Insuffisance rénale

Tiotropium: Après une administration quotidienne inhalée de tiotropium à l’état d’équilibre chez des patients atteints de MPOC présentant une insuffisance rénale légère (CL CR 50-80 mL / min), l’ASC 0-6, ss (entre 1,8 et 30% plus élevée) et C max, ss par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (CLcr> 80 ml / min). Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (CL CR <50 ml / min), l’administration intraveineuse de tiotropium a entraîné une exposition totale deux fois plus élevée (82% ASC0-4h supérieure et 52% C max supérieure) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale, ce qui a été confirmé par des observations après inhalation de poudre sèche.

Olodatérol : Aucune augmentation cliniquement significative de l’exposition systémique n’a été observée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Tiotropium: L’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’influence significative sur la pharmacocinétique du tiotropium. Le tiotropium est principalement éliminé par élimination rénale (74% chez les jeunes volontaires sains) et par un simple clivage d’ester non enzymatique sur des produits pharmacologiquement inactifs.

Olodatérol: Il n’y avait pas de preuve de différences dans l’élimination de l’olodatérol, et la liaison protéique ne différait pas non plus entre les sujets présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et leurs témoins en bonne santé. Une étude chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique grave n’a pas été réalisée.

5.3 Données de sécurité précliniques

Tiotropium + olodatérol

Les effets dans les études non cliniques sur l’association tiotropium / olodatérol n’ont été observés qu’à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique.

Tiotropium

Les études sur la génotoxicité et le potentiel cancérogène n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

Des effets nocifs en rapport avec la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal n’ont pu être démontrés qu’à des doses toxiques pour la mère. Le bromure de tiotropium n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin. Les changements respiratoires (irritation) et urogénital (prostatite) et la toxicité pour la reproduction ont été observés à des expositions locales ou systémiques plus de cinq fois l’exposition thérapeutique.

Olodatérol

Les études sur la génotoxicité et le potentiel cancérogène n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

On a observé des incidences accrues de léiomyomes mésovariens chez les rats et de léiomyomes utérins et de léiomyosarcomes chez la souris. Ceci est considéré comme un effet de classe observé chez les rongeurs après une exposition à long terme à de fortes doses d’β 2 -agonistes. Jusqu’à présent, les β 2 -agonistes n’ont pas été associés au cancer chez l’homme.

Chez le rat, aucun effet tératogène n’est survenu après l’inhalation à des doses de 1054 microgrammes / kg / jour (> 2 600 fois l’exposition humaine (ASC (0-24 h) ) à la dose de 5 mcg). Chez les lapines NZW gravides, une dose par inhalation de 2489 microgrammes / kg / jour (environ 7130 fois l’exposition humaine à 5 microgrammes basée sur l’ASC (0-24 h) ) de l’olodatérol présentait une toxicité fœtale résultant de la stimulation bêta-adrénergique; ceux-ci comprenaient des ossifications lacunaires, des os courts / courbés, des yeux partiellement ouverts, une fente palatine, des anomalies cardiovasculaires. Aucun effet significatif n’est survenu à une dose par inhalation de 974 microgrammes / kg / jour (environ 1353 fois la dose de 5 microgrammes basée sur l’ASC (0-24 h) ).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium

Edétate disodique

Eau purifiée

Acide chlorhydrique 1M (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

Durée de conservation en cours d’utilisation: 3 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Type et matériau du récipient en contact avec le médicament:

Solution remplie dans une cartouche en polyéthylène / polypropylène avec un capuchon en polypropylène avec bague d’étanchéité en silicone intégrée. La cartouche est enfermée dans un cylindre en aluminium.

Chaque cartouche contient 4 ml de solution d’inhalation.

Conditionnements et dispositifs fournis:

Emballage individuel: 1 inhalateur Respimat et 1 cartouche, fournissant 60 bouffées (30 doses médicinales)

Double pack: 2 packs simples contenant chacun 1 inhalateur Respimat et 1 cartouche, fournissant 60 bouffées (30 doses médicinales)

Pack triple: 3 packs simples, contenant chacun 1 inhalateur Respimat et 1 cartouche, fournissant 60 bouffées (30 doses médicinales)

Huit pack: 8 packs simples contenant chacun 1 inhalateur Respimat et 1 cartouche, fournissant 60 bouffées (30 doses médicinales)

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 14598/0101

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

16/06/2015

10. Date de révision du texte

03/2017