Somavert 25 mg poudre et solvant pour solution injectable


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1. Nom du médicament

SOMAVERT 10 mg poudre et solvant pour solution injectable

SOMAVERT 15 mg poudre et solvant pour solution injectable

SOMAVERT 20 mg poudre et solvant pour solution injectable

SOMAVERT 25 mg poudre et solvant pour solution injectable

SOMAVERT 30 mg poudre et solvant pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

SOMAVERT 10 mg poudre et solvant pour solution injectable

Un flacon contient 10 mg de pegvisomant.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 10 mg de pegvisomant. *

Excipient à effet connu

La concentration de 10 mg du médicament contient 0,4 mg de sodium par flacon de poudre.

SOMAVERT 15 mg poudre et solvant pour solution injectable

Un flacon contient 15 mg de pegvisomant.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 15 mg de pegvisomant. *

Excipient à effet connu

La concentration de 15 mg du médicament contient 0,4 mg de sodium par flacon de poudre.

SOMAVERT 20 mg poudre et solvant pour solution injectable

Un flacon contient 20 mg de pegvisomant.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 20 mg de pegvisomant. *

Excipient à effet connu

La dose de 20 mg du médicament contient 0,4 mg de sodium par flacon de poudre.

SOMAVERT 25 mg poudre et solvant pour solution injectable

Un flacon contient 25 mg de pegvisomant.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 25 mg de pegvisomant. *

Excipient à effet connu

La dose de 25 mg du médicament contient 0,5 mg de sodium par flacon de poudre.

SOMAVERT 30 mg poudre et solvant pour solution injectable

Un flacon contient 30 mg de pegvisomant.

Après reconstitution, 1 ml de solution contient 30 mg de pegvisomant. *

Excipient à effet connu

La concentration de 30 mg du médicament contient 0,6 mg de sodium par flacon de poudre.

* produit dans des cellules d’ Escherichia coli par la technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).

La poudre est blanche à légèrement blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des patients adultes atteints d’acromégalie qui ont eu une réponse inadéquate à la chirurgie et / ou à la radiothérapie et chez qui un traitement médical approprié avec des analogues de la somatostatine n’a pas normalisé les concentrations d’IGF-I ou n’a pas été toléré.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’acromégalie.

Posologie

Une dose de charge de 80 mg de pegvisomant doit être administrée par voie sous-cutanée sous surveillance médicale. Suite à cela, SOMAVERT 10 mg reconstitué dans 1 ml de solvant doit être administré une fois par jour en injection sous-cutanée.

Les ajustements de dose doivent être basés sur les taux sériques d’IGF-I. Les concentrations sériques d’IGF-I doivent être mesurées toutes les quatre à six semaines et les ajustements appropriés doivent être effectués par paliers de 5 mg / jour afin de maintenir la concentration sérique en IGF-I dans la plage normale ajustée selon l’âge et de maintenir une réponse thérapeutique optimale.

La dose maximale ne doit pas dépasser 30 mg / jour.

Pour les différents schémas posologiques, les dosages suivants sont disponibles: SOMAVERT 10 mg, SOMAVERT 15 mg, SOMAVERT 20 mg, SOMAVERT 25 mg et SOMAVERT 30 mg.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de SOMAVERT chez les enfants de 0 à 17 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Personnes âgées

Aucun ajustement de dose n’est requis.

Insuffisance hépatique ou rénale

L’innocuité et l’efficacité de SOMAVERT chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique n’ont pas été établies.

Méthode d’administration

Pegvisomant doit être administré par injection sous-cutanée.

Le site d’injection doit être tourné quotidiennement pour aider à prévenir la lipohypertrophie.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Tumeurs sécrétant de l’hormone de croissance

Les tumeurs de l’hypophyse sécrétant de l’hormone de croissance peuvent parfois se développer, entraînant de graves complications (par exemple, des anomalies du champ visuel). Le traitement par pegvisomant ne réduit pas la taille de la tumeur. Tous les patients atteints de ces tumeurs doivent être surveillés attentivement afin d’éviter toute progression éventuelle de la taille de la tumeur sous traitement.

Surveillance du sérum IGF-1

Pegvisomant est un antagoniste puissant de l’action de l’hormone de croissance. Un état déficitaire en hormone de croissance peut résulter de l’administration de ce médicament, malgré la présence de taux élevés d’hormone de croissance sérique. Les concentrations sériques d’IGF-I doivent être surveillées et maintenues dans la plage normale ajustée selon l’âge en ajustant la dose de pegvisomant.

Altitudes ALT ou AST

Les concentrations sériques d’alanine aminotransférase (ALT) et d’aspartate transaminase (AST) doivent être surveillées à des intervalles de quatre à six semaines pendant les six premiers mois de traitement avec le pegvisomant ou à tout moment chez les patients présentant des symptômes évocateurs d’hépatite. Les signes d’une maladie obstructive des voies biliaires devraient être exclus chez les patients présentant des élévations d’ALT et d’AST ou chez les patients ayant des antécédents de traitement avec un analogue de la somatostatine. L’administration de pegvisomant doit être interrompue si des signes de maladie hépatique persistent.

Hypoglycémie

L’étude menée avec le pegvisomant chez des patients diabétiques traités par insuline ou par des médicaments hypoglycémiants oraux a révélé un risque d’hypoglycémie dans cette population. Par conséquent, chez les patients acromégaux atteints de diabète sucré, il peut être nécessaire de diminuer les doses d’insuline ou de médicaments hypoglycémiants (voir rubrique 4.5).

Augmentation de la fertilité

Les avantages thérapeutiques d’une réduction de la concentration en IGF-I qui entraîne une amélioration de l’état clinique du patient pourraient potentiellement augmenter la fertilité chez les patientes. Les patients devraient être avisés d’utiliser une contraception adéquate si nécessaire. Pegvisomant n’est pas recommandé pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Il faudrait envisager de poursuivre le traitement avec des analogues de la somatostatine. L’utilisation de ce médicament en association avec d’autres médicaments pour le traitement de l’acromégalie n’a pas été étudiée de manière approfondie.

Les patients recevant de l’insuline ou des médicaments hypoglycémiants oraux peuvent nécessiter une réduction de la dose de ces substances actives en raison de l’effet du pegvisomant sur la sensibilité à l’insuline (voir rubrique 4.4).

Le Pegvisomant a une similarité structurelle significative avec l’hormone de croissance qui provoque une réaction croisée dans les dosages d’hormone de croissance disponibles dans le commerce. Puisque les concentrations sériques de doses thérapeutiquement efficaces de ce médicament sont généralement 100 à 1000 fois plus élevées que les concentrations sériques réelles d’hormone de croissance observées dans les acromégaliques, les mesures des concentrations sériques d’hormone de croissance seront faussement rapportées dans les dosages d’hormone de croissance disponibles dans le commerce. Le traitement par Pegvisomant ne doit donc pas être surveillé ou ajusté en fonction des concentrations sériques d’hormone de croissance rapportées par ces tests.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Voir la section 4.4.

Grossesse

Pour le pegvisomant, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible.

Les études chez l’animal sont insuffisantes en ce qui concerne les effets sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’homme est inconnu.

SOMAVERT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue (voir rubrique 4.4).

Allaitement maternel

L’excrétion du pegvisomant dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez les animaux. Les données cliniques sont trop limitées (un cas rapporté) pour tirer des conclusions sur l’excrétion du pegvisomant dans le lait maternel humain. Par conséquent, pegvisomant ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent. Cependant, l’allaitement peut être poursuivi si ce médicament est arrêté: cette décision devrait prendre en compte le bénéfice du traitement par pegvisomant pour la mère et le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant.

La fertilité

Pour le pegvisomant, aucune donnée sur la fertilité n’est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La liste ci-dessous contient les effets indésirables observés dans les essais cliniques avec SOMAVERT.

Dans les études cliniques, chez les patients traités par pegvisomant (n = 550), la majorité des réactions indésirables au pegvisomant étaient d’intensité légère à modérée, de durée limitée et ne nécessitaient pas l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez au moins 10% des patients atteints d’acromégalie traités par pegvisomant au cours des essais cliniques ont été les céphalées 25%, l’arthralgie 16% et la diarrhée 13%.

Liste tabulée des effets indésirables

La liste ci-dessous contient les effets indésirables observés dans les essais cliniques ou qui ont été rapportés spontanément, classés par classe de systèmes d’organes et par fréquence.

Les réactions défavorables sont énumérées selon les catégories suivantes:

Très commun:

≥1 / 10

Commun:

≥1 / 100 à <1/10

Rare:

≥1 / 1,000 à <1/100

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

System Organ Class

très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Fréquence non connue

(Ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Troubles du système sanguin et lymphatique

thrombocytopénie, leucopénie, leucocytose, diathèse hémorragique

Troubles du système immunitaire

réactions d’hypersensibilité b

réaction anaphylactique b , réaction anaphylactoïde b

Troubles du métabolisme et de la nutrition

hypercholestérolémie, hyperglycémie, hypoglycémie, augmentation du poids

hypertriglycéridémie

Troubles psychiatriques

rêves anormaux

attaque de panique, perte de mémoire à court terme, apathie, confusion, troubles du sommeil, augmentation de la libido

colère

Troubles du système nerveux

mal de tête

somnolence, tremblements, vertiges, hypoesthésie

narcolepsie, migraine, dysgueusie

Troubles oculaires

douleur oculaire

asthénopie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

la maladie de Ménière

Troubles cardiaques

oedème périphérique

Troubles vasculaires

hypertension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

dyspnée

laryngospasme b

Problèmes gastro-intestinaux

la diarrhée

vomissements, constipation, nausée, distension abdominale, dyspepsie, flatulence

hémorroïdes, hypersécrétion salivaire, bouche sèche, troubles dentaires

Troubles hépatobiliaires

tests anormaux de la fonction hépatique (p. ex. élévation des transaminases) (voir rubrique 4.4)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

hyperhidrose, contusion, prurit b , éruption b

œdème de la face, peau sèche, augmentation de la tendance à avoir des ecchymoses, sueurs nocturnes, érythème b , urticaire b

angioedème b

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

arthralgie

myalgie, arthrite

Troubles rénaux et urinaires

hématurie

protéinurie, polyurie, insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

réaction au site d’injection (y compris l’hypersensibilité au site d’injection), ecchymoses ou saignements au point d’injection, hypertrophie au site d’injection (p. ex. lipohypertrophie) a , syndrome grippal, fatigue, asthénie, pyrexie

se sentir anormal, altéré la guérison, la faim

a voir la description des effets indésirables sélectionnés ci-dessous

b ADR lié à une réaction d’hypersensibilité

Description des effets indésirables sélectionnés

La plupart des réactions au site d’injection se sont caractérisées par des érythèmes et des douleurs localisées, spontanément résolues par un traitement symptomatique local, alors que le traitement par pegvisomant s’est poursuivi. La survenue d’une hypertrophie au site d’injection a été observée, y compris la lipohypertrophie.

Le développement d’anticorps isolés anti-hormone de croissance de faible titre a été observé chez 16,9% des patients traités par pegvisomant. La signification clinique de ces anticorps est inconnue.

Des réactions d’hypersensibilité systémique, y compris des réactions anaphylactiques / anaphylactoïdes, un laryngospasme, un œdème de Quincke, des réactions cutanées généralisées (éruption cutanée, érythème, prurit, urticaire) ont été signalées après la commercialisation. Certains patients ont dû être hospitalisés. Lors de la ré-administration, les symptômes ne se sont pas reproduits chez tous les patients.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Site Web de la carte jaune:

www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2; Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517. Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

4.9 Surdosage

L’expérience de surdosage avec pegvisomant est limitée. Dans le seul cas de surdosage aigu rapporté, où 80 mg / jour ont été administrés pendant 7 jours, le patient a présenté une légère augmentation de la fatigue et de la bouche sèche. Dans la semaine suivant l’arrêt du traitement, les effets indésirables observés étaient: insomnie, fatigue accrue, œdème périphérique, tremblements et prise de poids. Deux semaines après l’arrêt du traitement, une leucocytose et un saignement modéré ont été observés à partir des sites d’injection et de ponction veineuse, qui ont été considérés comme possiblement liés au pegvisomant.

En cas de surdosage, l’administration de ce médicament doit être interrompue et ne doit pas reprendre avant que les taux d’IGF-I reviennent à l’intérieur ou au-dessus de la plage normale.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres hormones et analogues du lobe antérieur de l’hypophyse, code ATC: H01AX01.

Mécanisme d’action

Pegvisomant est un analogue de l’hormone de croissance humaine qui a été génétiquement modifié pour être un antagoniste des récepteurs de l’hormone de croissance. Pegvisomant se lie aux récepteurs de l’hormone de croissance sur les surfaces cellulaires, où il bloque la liaison de l’hormone de croissance, et interfère ainsi avec la transduction du signal de l’hormone de croissance intracellulaire. Le Pegvisomant est hautement sélectif pour le récepteur de la GH et ne présente pas de réaction croisée avec d’autres récepteurs de cytokines, y compris la prolactine.

Effets pharmacodynamiques

L’inhibition de l’action de l’hormone de croissance avec le pegvisomant entraîne une diminution des concentrations sériques du facteur de croissance insulinomimétique I (IGF-I), ainsi que d’autres protéines sériques sensibles à l’hormone de croissance comme l’IGF-I libre, la sous-unité labile acide de l’IGF -I (ALS), et protéine de liaison du facteur de croissance analogue à l’insuline-3 (IGFBP-3).

Efficacité clinique et sécurité

Les patients acromégaux (n = 112) ont été traités dans une étude multicentrique randomisée, à double insu de 12 semaines comparant un placebo et un pegvisomant. Des réductions dose-dépendantes et statistiquement significatives de l’IGF-I moyen (p <0,0001), de l’IGF-I libre (p <0,05), de l’IGFBP-3 (p <0,05) et de la SLA (p <0,05) ont été observées visites dans les groupes de traitement pegvisomant. Le taux sérique d’IGF-1 a été normalisé à la fin de l’étude (semaine 12) chez 9,7%, 38,5%, 75% et 82% des sujets traités par placebo, 10 mg / jour, 15 mg / jour ou 20 mg / jour de pegvisomant respectivement.

Des différences statistiquement significatives par rapport au placebo (p <0,05) ont été observées pour des améliorations du score total des signes et des symptômes pour tous les groupes de doses par rapport au placebo.

Une cohorte de 38 sujets acromégaux a été suivie dans une étude de titration de dose en ouvert, à long terme, pendant au moins 12 mois consécutifs de traitement quotidien avec pegvisomant (moyenne = 55 semaines). La concentration moyenne d’IGF-I dans cette cohorte est passée de 917 ng / ml à 299 ng / ml sur le pegvisomant, 92% atteignant une concentration normale en IGF-I (ajustée en fonction de l’âge).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption du pegvisomant après l’administration sous-cutanée est lente et prolongée, et les concentrations sériques maximales de pegvisomant ne sont généralement pas atteintes avant 33 à 77 heures après l’administration. L’étendue moyenne de l’absorption d’une dose sous-cutanée était de 57% par rapport à une dose intraveineuse.

Distribution

Le volume de distribution apparent du pegvisomant est relativement faible (7-12 L).

Biotransformation

Le métabolisme du pegvisomant n’a pas été étudié.

Élimination

La clairance systémique moyenne totale du pegvisomant après administration de doses multiples est estimée à 28 ml / h pour des doses sous-cutanées allant de 10 à 20 mg / jour. La clairance rénale du pegvisomant est négligeable et représente moins de 1% de la clairance corporelle totale. Le Pegvisomant est lentement éliminé du sérum, avec des estimations moyennes de la demi-vie allant généralement de 74 à 172 heures après l’administration de doses uniques ou multiples.

Linéarité / non-linéarité

Après administration unique de pegvisomant sous-cutané, aucune linéarité n’est observée avec des doses croissantes de 10, 15 ou 20 mg. Une pharmacocinétique approximativement linéaire est observée à l’état d’équilibre dans les études de pharmacocinétique de population. Les données de 145 patients dans deux études à long terme qui ont reçu des doses quotidiennes de 10, 15 ou 20 mg, démontrent des concentrations sériques moyennes (± écart-type) d’environ 8800 ± 6300, 13200 ± 8000 et 15600 ± 10300 ng / ml, respectivement.

La pharmacocinétique du pegvisomant est similaire chez les volontaires sains normaux et chez les patients acromégaux, bien que les individus plus lourds tendent à avoir une clairance corporelle totale plus élevée que les individus plus légers, et peuvent donc nécessiter de plus fortes doses de pegvisomant.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études de toxicité à doses répétées chez le rat et le singe. Cependant, en raison de la réponse pharmacologique marquée chez le singe, les expositions systémiques plus élevées que celles atteintes chez les patients à des doses thérapeutiques n’ont pas été étudiées. À l’exception d’un test du segment II chez le lapin, aucune autre étude de toxicité sur la reproduction n’a été menée.

Des histiocytomes fibreux malins associés à une fibrose et une inflammation histiocytaire ont été observés chez des rats mâles dans l’étude de carcinogénicité chez le rat à des niveaux d’exposition équivalents à trois fois l’exposition humaine basée sur les concentrations plasmatiques moyennes dans deux études à long terme à une dose quotidienne de 30 mg. La pertinence de cette réponse pour les humains est actuellement inconnue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre:

Glycine

Mannitol (E421)

Phosphate disodique anhydre

Dihydrogénophosphate de sodium monohydraté

Solvant:

Eau pour injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Après reconstitution, le produit doit être utilisé immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler. Conserver le (s) flacon (s) et la (les) seringue (s) pré-remplie (s) dans l’emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.

Après reconstitution:

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

10 mg ou 15 mg ou 20 mg ou 25 mg ou 30 mg de pegvisomant en poudre dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc chlorobutyle) et 1 ml de solvant (eau pour préparations injectables) dans une seringue préremplie ( verre de borosilicate de type I) avec un bouchon plongeur (caoutchouc bromobutyle) et un embout (caoutchouc bromobutyle). La couleur du bouchon protecteur en plastique est spécifique à la résistance du produit.

SOMAVERT 10 mg et 15 mg

Conditionnement de 30 flacons, seringues pré-remplies et aiguilles de sécurité.

SOMAVERT 20 mg, 25 mg et 30 mg

Conditionnement de 1 et 30 flacon (s), seringue (s) préremplie (s) et aiguille (s) de sécurité.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La seringue et l’aiguille de sécurité utilisées pour administrer l’injection sont fournies avec le médicament.

Avant de fixer l’aiguille de sécurité fournie, le capuchon de la seringue devra être retiré de la seringue préremplie. Ceci est réalisé en l’arrachant. La seringue doit être maintenue en position verticale pour éviter les fuites et l’extrémité de la seringue ne doit pas entrer en contact avec quoi que ce soit.

La poudre doit être reconstituée avec 1 ml de solvant. Lors de l’ajout du solvant de la seringue, le flacon et la seringue doivent être maintenus à un angle tel qu’illustré dans le diagramme ci-dessous.

Ajouter le solvant dans le flacon de poudre. Le solvant doit être vidé lentement dans le flacon pour éviter la formation d’une mousse. Cela rendrait le médicament inutilisable. Dissoudre doucement la poudre avec un mouvement lent et tourbillonnant. Ne pas agiter vigoureusement car cela pourrait entraîner une dénaturation de la substance active.

Après reconstitution, la solution reconstituée doit être inspectée visuellement afin de déceler toute matière particulaire étrangère (ou étrangère) ou toute variation de l’apparence physique avant l’administration. En cas d’observation, jetez le médicament.

Avant de retirer le Somavert dissous, inversez le flacon avec la seringue encore insérée dans celui-ci et assurez-vous que l’espace dans le bouchon peut être vu comme indiqué dans le schéma ci-dessous:

Tirez l’aiguille vers le bas de sorte que la pointe de l’aiguille soit à son point le plus bas dans le liquide. Retirer lentement le piston dans la seringue pour retirer le médicament du flacon. Si de l’air est vu dans la seringue, appuyez sur le baril pour faire flotter les bulles vers le haut, puis poussez doucement les bulles dans le flacon.

Avant de jeter la seringue et l’aiguille, pliez le protège-aiguille sur l’aiguille et assurez-vous qu’il s’enclenche. La seringue et l’aiguille ne doivent jamais être réutilisées.

Pour usage unique seulement. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/02/240/001 10 mg 30 flacons

EU / 1/02/240/002 15 mg 30 flacons

EU / 1/02/240/003 20 mg 30 flacons

EU / 1/02/240/004 20 mg 1 flacon

EU / 1/02/240/009 25 mg 1 flacon

EU / 1/02/240/010 25 mg 30 flacons

EU / 1/02/240/011 30 mg 1 flacon

EU / 1/02/240/012 30 mg 30 flacons

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 13 novembre 2002

Date du dernier renouvellement: 20 septembre 2007

10. Date de révision du texte

13/10/2016

Réf: SV 14_0