Solution orale rebetol


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Rebetol 40 mg / mL solution buvable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque mL de solution buvable contient 40 mg de ribavirine.

Excipients à effet connu

Rebetol contient 142 mg de sorbitol et 300 mg de saccharose par ml.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution orale

Solution orale limpide, incolore à pâle ou jaune clair

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Rebetol est indiqué en association avec d’autres médicaments pour le traitement de l’hépatite C chronique (CHC) chez les enfants (enfants de 3 ans et plus et adolescents) non préalablement traités et sans décompensation hépatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1) .

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’hépatite C chronique.

Posologie

Rebetol doit être utilisé en association, tel que décrit dans la section 4.1.

Veuillez vous référer au Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour les informations de prescription supplémentaires spécifiques à ce produit et pour d’autres recommandations posologiques sur la co-administration avec Rebetol.

Rebetol solution buvable est fourni à une concentration de 40 mg / ml.

Rebetol solution buvable est administré par voie orale en deux doses divisées (matin et soir) avec de la nourriture.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible chez les enfants de moins de 3 ans.

Le dosage de Rebetol pour les enfants et les adolescents est déterminé par le poids du patient. Par exemple, le dosage du poids corporel utilisé en association avec l’interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b est indiqué dans le tableau 1 . Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol, car certains schémas d’association n’adhèrent pas au schéma posologique de Rebetol fourni dans le Tableau 1 .

Dans les études cliniques réalisées dans cette population, Rebetol a été utilisé à des doses de 15 mg / kg / jour ( Tableau 1 ).

Tableau 1 Solution buvable de Rebetol – Posologie chez les enfants et les adolescents à administrer avec l’interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b

Poids corporel (kg)

Dose mesurée

(Matin soir)

10-12

2 mL / 2 mL

13-14

3 mL / 2 mL

15-17

3 mL / 3 mL

18-20

4 mL / 3 mL

21-22

4 mL / 4 mL

23-25

5 mL / 4 mL

26-28

5 mL / 5 mL

29-31

6 mL / 5 mL

32-33

6 mL / 6 mL

34-36

7 mL / 6 mL

37-39

7 mL / 7 mL

40-41

8 mL / 7 mL

42-44

8 mL / 8 mL

45-47

9 mL / 8 mL

Les patients pesant plus de 47 kg et capables d’avaler des gélules peuvent prendre la dose équivalente de capsules de 200 mg de ribavirine en deux prises (voir RCP pour les capsules de Rebetol).

Modification de dose pour les réactions défavorables

La réduction de la dose de Rebetol dépend de la posologie initiale de Rebetol qui dépend du médicament utilisé en association avec Rebetol.

Si un patient présente un effet indésirable grave potentiellement lié à Rebetol, la dose de Rebetol doit être modifiée ou arrêtée, le cas échéant, jusqu’à ce que la réaction indésirable diminue ou diminue en intensité.

Le tableau 2 fournit des directives pour les modifications de dose et l’arrêt du traitement en fonction de la concentration d’hémoglobine du patient et de la concentration indirecte de bilirubine.

Il n’y a pas de données pour les patients pédiatriques atteints d’une maladie cardiaque (voir rubrique 4.4).

Tableau 2 Prise en charge des réactions indésirables

Valeurs de laboratoire

Réduire la dose de Rebetol *

si:

Cesser

Rebetol si:

Hémoglobine chez les patients sans maladie cardiaque

<10 g / dL

<8,5 g / dL

Bilirubine – Indirecte

> 5 mg / dL (pendant> 4 semaines) (enfants et adolescents traités par interféron alfa-2b),

ou

> 4 mg / dL (pendant> 4 semaines) (enfants et adolescents traités par peginterféron alfa-2b)

* Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol plus peginterféron alfa-2b, la première dose de Rebetol est de 12 mg / kg / jour, la deuxième dose de Rebetol est de 8 mg / kg / jour.

Chez les enfants et les adolescents traités par Rebetol plus interféron alfa-2b, réduire la dose de Rebetol à 7,5 mg / kg / jour.

En cas d’effets indésirables graves potentiellement liés aux médicaments utilisés en association avec Rebetol, se référer au RCP correspondant de ces médicaments, car certains schémas d’association ne respectent pas les directives de modification de dose et / ou d’arrêt de Rebetol décrites dans le Tableau 2 .

Populations spéciales

Patients pédiatriques (enfants de 3 ans et plus et adolescents)

Rebetol peut être utilisé en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b (voir rubrique 4.4). La sélection de la formulation de Rebetol est basée sur les caractéristiques individuelles du patient.

L’innocuité et l’efficacité de la ribavirine utilisées conjointement avec des antiviraux à action directe chez ces patients n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour d’autres recommandations posologiques sur la co-administration.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de Rebetol est modifiée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal en raison de la réduction de la clairance apparente de la créatinine chez ces patients (voir rubrique 5.2). Par conséquent, il est recommandé d’évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Rebetol. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 50 mL / minute) doivent recevoir des doses quotidiennes de 200 mg et 400 mg en alternance. Les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / minute) et les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) ou sous hémodialyse doivent recevoir Rebetol 200 mg / jour. Le tableau 3 fournit des lignes directrices pour la modification de la dose chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les patients présentant une insuffisance rénale doivent faire l’objet d’une surveillance plus étroite en ce qui concerne le développement de l’anémie. Aucune donnée n’est disponible concernant la modification de dose chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale.

La table 3 la Modification de Dosage pour l’Affaiblissement Rénal chez les Patients Adultes

Liquidation de créatinine

Dose Rebetol (quotidiennement)

30 à 50 ml / min

Doses alternées, 200 mg et 400 mg tous les deux jours

Moins de 30 ml / min

200 mg par jour

Hémodialyse (ESRD)

200 mg par jour

Insuffisance hépatique

Aucune interaction pharmacocinétique n’apparaît entre Rebetol et la fonction hépatique (voir rubrique 5.2). Pour l’utilisation chez les patients atteints de cirrhose décompensée, voir le RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol.

Méthode d’administration

Rebetol devrait être administré par voie orale avec de la nourriture.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Grossesse (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.3). Chez les femmes en âge de procréer, Rebetol ne doit pas être instauré tant qu’un rapport de test de grossesse négatif n’a pas été obtenu immédiatement avant le début du traitement.

– Allaitement maternel.

– Antécédents de maladie cardiaque grave préexistante, y compris une cardiopathie instable ou incontrôlée, au cours des six mois précédents (voir rubrique 4.4).

– Hémoglobinopathies (par exemple, thalassémie, anémie falciforme).

Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour les contre-indications spécifiques à ces produits.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Rebetol doit être utilisé en association avec d’autres médicaments (voir rubrique 5.1).

Veuillez vous référer au RCP de (peg) interféron alfa pour plus de détails sur les recommandations de surveillance et de prise en charge concernant les effets indésirables listés ci-dessous avant d’initier un traitement et d’autres précautions associées au (peg) interféron alfa.

Il y a plusieurs effets indésirables graves associés au traitement combiné de Rebetol avec l’interféron alfa (peg). Ceux-ci inclus:

– Effets psychiatriques sévères et sur le système nerveux central (tels que dépression, idées suicidaires, tentative de suicide et comportement agressif, etc.)

– Inhibition de la croissance chez les enfants et les adolescents pouvant être irréversible chez certains patients

– Augmentation de la thyréostimuline (TSH) chez les enfants et les adolescents

– Troubles oculaires graves

– Les troubles dentaires et parodontaux.

Population pédiatrique

Lorsqu’on décide de ne pas reporter l’association médicamenteuse avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b jusqu’à l’âge adulte, il est important de considérer que cette association médicamenteuse induit une inhibition de la croissance qui peut être irréversible chez certains patients. La décision de traiter devrait être prise au cas par cas.

Hémolyse

Une diminution des taux d’hémoglobine à <10 g / dL a été observée chez 14% des patients adultes et chez 7% des enfants et des adolescents traités par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b dans les essais cliniques. Bien que Rebetol n’ait pas d’effets cardiovasculaires directs, l’anémie associée à Rebetol peut entraîner une détérioration de la fonction cardiaque, ou une exacerbation des symptômes d’une maladie coronarienne ou les deux. Ainsi, Rebetol doit être administré avec prudence aux patients présentant une maladie cardiaque préexistante (voir rubrique 4.3). L’état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé cliniquement pendant le traitement; En cas de détérioration, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.2).

Cardiovasculaire

Les patients adultes ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive, d’infarctus du myocarde et / ou de troubles arythmiques antérieurs ou actuels doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé que les patients ayant des anomalies cardiaques préexistantes reçoivent des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (principalement supraventriculaires) répondent habituellement au traitement conventionnel mais peuvent nécessiter l’arrêt du traitement. Il n’y a pas de données chez les enfants ou les adolescents ayant des antécédents de maladie cardiaque.

Risque tératogène

Avant l’instauration du traitement par Rebetol, le médecin doit informer complètement les patients, hommes et femmes, du risque tératogène de Rebetol, de la nécessité d’une contraception efficace et continue, de la possibilité que les méthodes contraceptives échouent et des conséquences possibles de la grossesse. après traitement par Rebetol (voir rubrique 4.6). Pour le suivi en laboratoire de la grossesse, s’il vous plaît se référer à des tests de laboratoire.

Hypersensibilité aiguë

Si une réaction d’hypersensibilité aiguë (p. Ex., Urticaire, œdème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) se développe, Rebetol doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré. Les éruptions transitoires ne nécessitent pas d’interruption du traitement.

La fonction hépatique

Tout patient développant des anomalies significatives de la fonction hépatique pendant le traitement doit être étroitement surveillé. Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour les recommandations d’arrêt ou de modification de dose.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de Rebetol est modifiée chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal en raison de la réduction de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d’évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant l’instauration du traitement par Rebetol. En raison d’une augmentation substantielle des concentrations plasmatiques de ribavirine chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère, des ajustements posologiques du Rebetol sont recommandés chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine <50 mL / minute. Aucune donnée n’est disponible concernant la modification de dose pour les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les concentrations d’hémoglobine doivent être surveillées de près pendant le traitement et des mesures correctives doivent être prises si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Potentiel d’exacerbation de l’immunosuppression

La pancytopénie et la suppression de la moelle osseuse ont été rapportées dans la littérature dans les 3 à 7 semaines après l’administration d’un peginterféron et de Rebetol en concomitance avec l’azathioprine. Cette myélotoxicité était réversible dans les 4 à 6 semaines après l’arrêt du traitement antiviral du VHC et de l’azathioprine concomitante et ne s’est pas reproduite après la réintroduction de l’un ou l’autre traitement seul (voir rubrique 4.5).

Co-infection VHC / VIH

Toxicité mitochondriale et acidose lactique:

Des précautions doivent être prises chez les sujets séropositifs co-infectés par le VHC qui reçoivent un traitement par un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) (en particulier ddI et d4T) et un traitement associé par interféron alfa / ribavirine. Dans la population séropositive recevant un régime d’INTI, les médecins doivent surveiller attentivement les marqueurs de la toxicité mitochondriale et de l’acidose lactique lorsque Rebetol est administré. Pour plus de détails, voir la section 4.5.

Décompensation hépatique chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH atteints de cirrhose avancée

Les patients co-infectés atteints d’une cirrhose avancée recevant un traitement antirétroviral combiné (CART) peuvent présenter un risque accru de décompensation hépatique et de décès. D’autres facteurs de base chez les patients co-infectés pouvant être associés à un risque plus élevé de décompensation hépatique comprennent le traitement par la didanosine et des concentrations sériques élevées de bilirubine.

Les patients co-infectés recevant à la fois un traitement antirétroviral (ARV) et un traitement anti-hépatite doivent être étroitement surveillés, en évaluant leur score Child-Pugh pendant le traitement. Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour les recommandations d’arrêt ou de modification de dose. Les patients évoluant vers une décompensation hépatique doivent immédiatement interrompre leur traitement anti-hépatite et réévaluer le traitement antirétroviral.

Anomalies hématologiques chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH

Les patients co-infectés par le VHC et le VIH recevant le peginterféron alfa-2b / ribavirine et le TARa peuvent présenter un risque accru de développer des anomalies hématologiques (neutropénie, thrombocytopénie et anémie) par rapport aux patients mono-infectés par le VHC. Bien que la majorité d’entre eux puisse être prise en charge par une réduction de la dose, une surveillance étroite des paramètres hématologiques doit être effectuée dans cette population de patients (voir rubrique 4.2 et «Tests de laboratoire» et section 4.8).

Les patients traités par Rebetol et la zidovudine présentent un risque accru de développer une anémie; par conséquent, l’utilisation concomitante de Rebetol et de zidovudine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Patients avec un faible nombre de CD4

Chez les patients co-infectés par le VHC / VIH, des données limitées d’efficacité et de tolérance (N = 25) sont disponibles chez les sujets dont le nombre de CD4 est inférieur à 200 cellules / μL. La prudence est donc justifiée dans le traitement des patients avec un faible nombre de CD4.

Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments antirétroviraux qui doivent être pris en même temps que le traitement anti-VHC pour connaître et gérer les toxicités spécifiques à chaque produit et le potentiel de chevauchement des toxicités avec Rebetol.

Tests de laboratoire

Des tests hématologiques standard, des analyses sanguines (numération globulaire complète et numération leucocytaire, numération plaquettaire, électrolytes, créatinine sérique, tests de la fonction hépatique, acide urique) et des tests de grossesse doivent être réalisés chez tous les patients avant le début du traitement. Valeurs de référence acceptables pouvant être considérées comme des recommandations avant l’instauration du traitement par Rebetol chez les enfants et les adolescents:

• Hémoglobine ≥ 11 g / dL (femelles); ≥ 12 g / dL (mâles)

Les évaluations de laboratoire doivent être effectuées aux semaines 2 et 4 de la thérapie, et périodiquement par la suite, selon les besoins cliniques. L’ARN du VHC doit être mesuré périodiquement pendant le traitement (voir rubrique 4.2).

L’acide urique peut augmenter avec Rebetol en raison de l’hémolyse; par conséquent, le potentiel de développement de la goutte doit être surveillé attentivement chez les patients pré-disposés.

Informations sur les excipients

Ce produit contient du saccharose et du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en saccharose-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Les résultats d’études in vitro utilisant à la fois des préparations de microsomes hépatiques humains et de rats n’ont indiqué aucun métabolisme induit par l’enzyme cytochrome P450 de Rebetol. Le rébétol n’inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Il n’y a aucune preuve d’études de toxicité que Rebetol induit des enzymes hépatiques. Par conséquent, il existe un potentiel minimal pour les interactions à base d’enzymes P450.

Le rébétol, en inhibant l’inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l’azathioprine, ce qui pourrait entraîner une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP), associée à une myélotoxicité chez les patients traités par l’azathioprine. L’utilisation d’interférons alpha pégylés et de Rebetol concomitamment avec l’azathioprine doit être évitée. Dans les cas individuels où l’administration concomitante de Rebetol et d’azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé d’effectuer une surveillance hématologique rapprochée pendant l’administration concomitante d’azathioprine pour identifier les signes de myélotoxicité, après quoi le traitement par ces médicaments doit être arrêté (voir rubrique 4.4 ).

Aucune étude d’interaction n’a été menée avec Rebetol et d’autres médicaments, à l’exception de l’interféron alfa-2b et des antiacides.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre Rebetol et l’interféron alfa-2b dans une étude pharmacocinétique à doses multiples.

Antiacide

La biodisponibilité de Rebetol 600 mg a été diminuée par la co-administration avec un antiacide contenant du magnésium, de l’aluminium et du siméthicone; AUC tf diminué de 14%. Il est possible que la biodisponibilité diminuée dans cette étude soit due au retard de transit de Rebetol ou au pH modifié. Cette interaction n’est pas considérée comme cliniquement pertinente.

Analogues de nucléosides

L’utilisation d’analogues nucléosidiques, seuls ou en combinaison avec d’autres nucléosides, a entraîné une acidose lactique. Pharmacologiquement, Rebetol augmente les métabolites phosphorylés des nucléosides puriques in vitro . Cette activité pourrait potentialiser le risque d’acidose lactique induite par les analogues nucléosidiques puriques (par exemple la didanosine ou l’abacavir). L’administration concomitante de Rebetol et de didanosine n’est pas recommandée. Des cas de toxicité mitochondriale, en particulier d’acidose lactique et de pancréatite, dont certains mortels, ont été rapportés (voir rubrique 4.4).

L’exacerbation de l’anémie due au Rebetol a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du schéma thérapeutique utilisé pour traiter le VIH bien que le mécanisme exact reste à élucider. L’utilisation concomitante de Rebetol et de zidovudine n’est pas recommandée en raison d’un risque accru d’anémie (voir rubrique 4.4). Il faudrait envisager de remplacer la zidovudine dans un schéma thérapeutique antirétroviral (TAR) si cela est déjà établi. Cela serait particulièrement important chez les patients ayant des antécédents d’anémie induite par la zidovudine.

Tout potentiel d’interactions peut persister jusqu’à deux mois (cinq demi-vies pour Rebetol) après l’arrêt du traitement par Rebetol en raison de sa longue demi-vie (voir rubrique 5.2).

Il n’y a aucune preuve que Rebetol interagit avec des inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse ou des inhibiteurs de la protéase.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

Patientes

Rebetol ne doit pas être utilisé par les femmes enceintes (voir rubriques 4.3 et 5.3). Des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter une grossesse chez les femmes (voir rubrique 5.3). Le traitement par Rebetol ne doit pas être instauré tant que le rapport d’un test de grossesse négatif n’a pas été obtenu immédiatement avant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un contraceptif efficace pendant le traitement et pendant quatre mois après la fin du traitement; Des tests de grossesse mensuels réguliers doivent être effectués pendant ce temps. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les quatre mois suivant l’arrêt du traitement, le patient doit être informé du risque tératogène significatif de Rebetol pour le fœtus (voir rubrique 4.4).

Patients masculins et leurs partenaires féminines

Des précautions extrêmes doivent être prises pour éviter la grossesse chez les partenaires de patients traités par Rebetol (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.3). Rebetol s’accumule intracellulaire et est éliminé du corps très lentement. On ne sait pas si le Rebetol contenu dans le sperme exercera ses effets tératogènes ou génotoxiques potentiels sur l’embryon / fœtus humain. Bien que les données sur environ 300 grossesses prospectives suivies d’une exposition paternelle à Rebetol n’aient pas montré de risque accru de malformation par rapport à la population générale ni de malformation spécifique, il faut conseiller aux patients de sexe masculin ou à leurs partenaires en âge de procréer contraception efficace pendant le traitement par Rebetol et pendant sept mois après le traitement. Des tests de grossesse mensuels réguliers doivent être effectués pendant cette période. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent recevoir l’instruction d’utiliser un préservatif pour minimiser l’administration de Rebetol au partenaire.

Grossesse

L’utilisation de Rebetol est contre-indiquée pendant la grossesse. Le rébétol a été montré dans les études précliniques comme étant tératogène et génotoxique (voir rubriques 4.4 et 5.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si Rebetol est excrété dans le lait maternel. En raison du risque d’effets indésirables chez les nourrissons allaités, l’allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.

La fertilité

Données précliniques

– Fertilité: Dans des études chez l’animal, Rebetol a produit des effets réversibles sur la spermatogenèse (voir rubrique 5.3).

– Tératogénicité: Des effets tératogènes et / ou embryocides significatifs ont été démontrés pour le Rebetol chez toutes les espèces animales ayant fait l’objet d’études adéquates, à des doses aussi faibles que le vingtième de la dose recommandée chez l’homme (voir rubrique 5.3).

– Génotoxicité: Rebetol induit une génotoxicité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rebetol n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines; cependant, d’autres médicaments utilisés en combinaison peuvent avoir un effet. Ainsi, les patients qui développent de la fatigue, de la somnolence ou de la confusion pendant le traitement doivent être avertis d’éviter de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le principal problème lié à l’innocuité de Rebetol est l’anémie hémolytique survenant au cours des premières semaines de traitement. L’anémie hémolytique associée au traitement par Rebetol peut entraîner une détérioration de la fonction cardiaque et / ou une aggravation d’une maladie cardiaque préexistante. Une augmentation des valeurs de l’acide urique et de la bilirubine indirecte associée à l’hémolyse a également été observée chez certains patients.

Les effets indésirables énumérés dans cette section proviennent principalement d’essais cliniques et / ou de réactions indésirables d’origine spontanée lorsque Rebetol a été utilisé en association avec l’interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b.

Veuillez vous référer au RCP correspondant des médicaments utilisés en association avec Rebetol pour les effets indésirables supplémentaires rapportés avec ces produits.

Population pédiatrique

En combinaison avec le peginterféron alfa-2b

Dans un essai clinique portant sur 107 enfants et adolescents (âgés de 3 à 17 ans) traités par peginterféron alfa-2b et Rebetol, des modifications posologiques ont été nécessaires chez 25% des patients, le plus souvent pour anémie, neutropénie et perte de poids. En général, le profil des effets indésirables chez les enfants et les adolescents était similaire à celui observé chez les adultes, bien qu’il y ait une préoccupation spécifique chez les enfants concernant l’inhibition de la croissance. Au cours d’un traitement combiné pendant 48 semaines avec l’interféron pégylé alfa-2b et Rebetol, on a observé une inhibition de la croissance qui a entraîné une réduction de la taille chez certains patients (voir rubrique 4.4). La perte de poids et l’inhibition de la croissance étaient très courantes pendant le traitement (à la fin du traitement, diminution moyenne du poids initial et du percentile de taille respectivement de 15 et de 8 percentiles) et la vitesse de croissance était inhibée (<3 e percentile dans 70 % des patients).

Au bout de 24 semaines de suivi post-traitement, la diminution moyenne du poids et de la taille par rapport au départ était toujours de 3 percentiles et 7 percentiles, respectivement, et 20% des enfants continuaient à avoir une croissance inhibée (vitesse de croissance <3 ème percentile ). Quatre-vingt-quatorze des 107 enfants se sont inscrits à l’essai de suivi à long terme de 5 ans. Les effets sur la croissance étaient moins importants chez les enfants traités pendant 24 semaines que chez ceux traités pendant 48 semaines. Du prétraitement à la fin du suivi à long terme chez les enfants traités pendant 24 ou 48 semaines, les percentiles de la taille pour l’âge ont diminué respectivement de 1,3 et 9,0 percentiles. Vingt-quatre pour cent des enfants (11/46) traités pendant 24 semaines et 40% des enfants (19/48) traités pendant 48 semaines avaient une diminution de la taille par rapport à l’âge de> 15 percentiles du prétraitement à la fin des 5 ans suivi à long terme comparé aux percentiles de base pré-traitement. Onze pour cent des enfants (5/46) traités pendant 24 semaines et 13% des enfants (6/48) traités pendant 48 semaines ont présenté une diminution par rapport aux valeurs initiales de pré-traitement> 30 percentiles de taille pour l’âge jusqu’à la fin de le suivi à long terme sur 5 ans. Pour le poids, le prétraitement jusqu’à la fin du suivi à long terme, les percentiles du poids pour l’âge ont diminué de 1,3 et 5,5 percentiles chez les enfants traités pendant 24 semaines ou 48 semaines, respectivement. Pour l’IMC, le prétraitement jusqu’à la fin du suivi à long terme, les percentiles de l’IMC pour l’âge ont diminué de 1,8 et 7,5 percentiles chez les enfants traités pendant 24 semaines ou 48 semaines, respectivement. La diminution du percentile moyen de la taille à la première année du suivi à long terme était la plus marquée chez les enfants prépubères. La diminution des scores de taille, de poids et d’IMC Z observée durant la phase de traitement par rapport à une population normative ne s’est pas complètement rétablie à la fin de la période de suivi à long terme chez les enfants traités par 48 semaines de traitement (voir rubrique 4.4).

Dans la phase de traitement de cette étude, les effets indésirables les plus fréquents chez tous les sujets étaient: pyrexie (80%), céphalée (62%), neutropénie (33%), fatigue (30%), anorexie (29%) et érythème au site d’injection. (29%). Un seul sujet a arrêté le traitement à la suite d’un effet indésirable (thrombocytopénie). La majorité des effets indésirables signalés dans l’étude étaient de gravité légère ou modérée. Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 7% (8/107) de tous les sujets et comprenaient des douleurs au point d’injection (1%), des douleurs aux extrémités (1%), des céphalées (1%), des neutropénies (1%) et de la pyrexie (4 %). Les réactions indésirables importantes apparues au cours de ce traitement étaient la nervosité (8%), l’agression (3%), la colère (2%), la dépression / humeur dépressive (4%) et l’hypothyroïdie (3%) et 5 sujets traités par lévothyroxine. traitement de l’hypothyroïdie / élévation de la TSH.

En association avec l’interféron alfa-2b

Dans les essais cliniques portant sur 118 enfants et adolescents âgés de 3 à 16 ans traités par l’association interféron alfa-2b et Rebetol, 6% ont arrêté le traitement en raison d’effets indésirables. En général, le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents étudiés était semblable à celui observé chez les adultes, bien que l’inhibition de la croissance suscite des préoccupations chez les enfants, notamment en ce qui concerne la diminution du percentile de taille (diminution moyenne du percentile 9) et le poids centile (diminution centile moyenne de 13 centiles) ont été observés pendant le traitement. Au cours de la période post-traitement de suivi de 5 ans, les enfants avaient une taille moyenne de 44 e centile, qui était inférieure à la médiane de la population normative et inférieure à leur taille moyenne initiale (48 e centile). Vingt (21%) des 97 enfants présentaient une diminution du percentile de la taille supérieure à 15 percentiles, parmi lesquels 10 des 20 enfants présentaient une diminution du percentile en hauteur de plus de 30% depuis le début du traitement jusqu’à la fin du suivi à long terme. (jusqu’à 5 ans). La taille adulte finale était disponible pour 14 de ces enfants et a démontré que 12 ont continué à montrer des déficits de taille> 15 percentiles, 10 à 12 ans après la fin du traitement. Pendant le traitement combiné pendant 48 semaines avec l’interféron alfa-2b et le Rebetol, on a observé une inhibition de la croissance qui a entraîné une réduction de la taille adulte finale chez certains patients. En particulier, la diminution du percentile de la hauteur moyenne entre le début et la fin du suivi à long terme était plus marquée chez les enfants prépubères (voir rubrique 4.4).

De plus, des idées ou des tentatives de suicide ont été rapportées plus fréquemment par rapport aux patients adultes (2,4% contre 1%) pendant le traitement et pendant le suivi de 6 mois après le traitement. Comme chez les adultes, les enfants et les adolescents ont également présenté d’autres effets indésirables psychiatriques (par exemple dépression, instabilité émotionnelle et somnolence) (voir rubrique 4.4). De plus, les troubles au site d’injection, la pyrexie, l’anorexie, les vomissements et la labilité émotionnelle sont plus fréquents chez les enfants et les adolescents que chez les adultes. Des modifications de dose ont été nécessaires chez 30% des patients, le plus souvent pour l’anémie et la neutropénie.

Liste tabulée des effets indésirables dans la population pédiatrique

Les effets indésirables rapportés listés dans le Tableau 4 sont basés sur l’expérience des deux essais cliniques multicentriques chez l’enfant et l’adolescent utilisant Rebetol avec interféron alfa-2b ou peginterféron alfa-2b. Dans les classes du système des organes, les effets indésirables sont listés sous les rubriques de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10), et rare (≥ 1/1 000 à <1/100). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 4 Effets indésirables très fréquemment rapportés de façon courante et peu fréquente au cours d’essais cliniques chez des enfants et des adolescents traités par Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b ou le peginterféron alfa-2b

System Organ Class

Effets indésirables

Infections et infestations

Très commun:

Infection virale, pharyngite

Commun:

Infection fongique, infection bactérienne, infection pulmonaire, rhinopharyngite, pharyngite streptococcique, otite moyenne, sinusite, abcès dentaire, grippe, herpès oral, herpès simplex, infection des voies urinaires, vaginite, gastro-entérite

Rare:

Pneumonie, ascaridiase, entérobiasis, zona, cellulite

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Commun:

Néoplasme non spécifié

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Anémie, neutropénie

Commun:

Thrombocytopénie, lymphadénopathie

Troubles endocriniens

Très commun:

Hypothyroïdie

Commun:

Hyperthyroïdie, virilisme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Anorexie, augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit

Commun:

Hypertriglycéridémie, hyperuricémie

Troubles psychiatriques

Très commun:

Dépression, insomnie, labilité émotionnelle

Commun:

Idées suicidaires, agressivité, confusion, responsabilité de l’affect, trouble du comportement, agitation, somnambulisme, anxiété, humeur altérée, agitation, nervosité, troubles du sommeil, rêves anormaux, apathie

Rare:

Comportement anormal, humeur dépressive, trouble émotionnel, peur, cauchemar

Troubles du système nerveux

Très commun:

Maux de tête, vertiges

Commun:

Hyperkinésie, tremblements, dysphonie, paresthaesia, hypoesthésie, hyperesthésie, troubles de la concentration, somnolence, troubles de l’attention, mauvaise qualité de sommeil

Rare:

Névralgie, léthargie, hyperactivité psychomotrice

Troubles oculaires

Commun:

Conjonctivite, douleur oculaire, vision anormale, trouble des glandes lacrymales

Rare:

Hémorragie conjonctivale, prurit oculaire, kératite, vision trouble, photophobie

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun:

vertige

Troubles cardiaques

Commun:

Tachycardie, palpitations

Troubles vasculaires

Commun:

Pâleur, rinçage

Rare:

Hypotension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Dyspnée, tachypnée, épistaxis, toux, congestion nasale, irritation nasale, rhinorrhée, éternuement, douleur pharyngolaryngée

Rare:

Respiration sifflante, malaise nasal

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Douleurs abdominales, douleur abdominale supérieure, vomissements, diarrhée, nausées

Commun:

Ulcération buccale, stomatite ulcéreuse, stomatite, stomatite aphteuse, dyspepsie, cheilose, glossite, reflux gastro-oesophagien, trouble rectal, troubles gastro-intestinaux, constipation, selles molles, mal de dents, gêne dentaire, douleurs buccales, douleurs buccales

Rare:

Gingivite

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Fonction hépatique anormale

Rare:

Hépatomégalie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Alopécie, éruption cutanée

Commun:

Prurit, réaction de photosensibilité, éruption maculo-papuleuse, eczéma, hyperhidrose, acné, troubles cutanés, troubles de l’ongle, décoloration de la peau, peau sèche, érythème, ecchymose

Rare:

Trouble de la pigmentation, dermatite atopique, exfoliation de la peau

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun:

Arthralgie, myalgie, douleurs musculo-squelettiques

Commun:

Douleur dans les extrémités, douleur au dos, contracture musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Énurésie, trouble de la miction, incontinence urinaire, protéinurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun:

Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, trouble vaginal, Homme : douleur testiculaire

Rare:

Femme: dysménorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Fatigue, rigueurs, pyrexie, syndrome grippal, asthénie, malaise, irritabilité

Commun:

Douleur thoracique, œdème, douleur, sensation de froid

Rare:

Malaise à la poitrine, douleur faciale

Enquêtes

Très commun:

Diminution du taux de croissance (diminution de la taille et / ou du poids pour l’âge)

Commun:

L’hormone thyréotrope sanguine a augmenté, la thyroglobuline a augmenté

Rare:

Anticorps anti-thyroïdien positif

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Commun:

Lacération de la peau

Rare:

Contusion

La plupart des changements dans les valeurs de laboratoire dans l’essai clinique Rebetol / peginterféron alfa-2b étaient légers ou modérés. Des diminutions de l’hémoglobine, des globules blancs, des plaquettes, des neutrophiles et une augmentation de la bilirubine peuvent nécessiter une réduction de la dose ou l’arrêt définitif du traitement (voir rubrique 4.2). Alors que des changements dans les valeurs de laboratoire ont été observés chez certains patients traités par Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b dans l’essai clinique, les valeurs sont revenues aux niveaux de base dans les quelques semaines après la fin du traitement.

Adultes

Des effets indésirables rapportés avec une incidence> 10% chez les patients adultes traités par Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b pégylé pendant un an ont également été rapportés chez les enfants et les adolescents. Le profil d’effets secondaires était également similaire aux incidences les plus faibles.

Liste tabulée des effets indésirables pour les adultes

Les effets indésirables listés dans le Tableau 5 sont basés sur l’expérience des essais cliniques chez des patients adultes naïfs traités pendant 1 an et après la commercialisation. Un certain nombre d’effets indésirables, généralement attribués au traitement par l’interféron, mais qui ont été rapportés dans le cadre d’un traitement contre l’hépatite C (en association avec Rebetol) sont également mentionnés à titre de référence dans le tableau 5 . Aussi, se référer aux peg-interféron alfa-2b et peginterféron alfa-2b pour les réactions indésirables qui peuvent être attribuables à l’interféron en monothérapie. Dans les classes du système des organes, les effets indésirables sont listés sous les rubriques de fréquence en utilisant les catégories suivantes: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); pas connu. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 5 Effets indésirables rapportés au cours des essais cliniques ou à la suite de la commercialisation du Rebetol avec l’interféron alfa-2b pégylé ou l’interféron alfa-2b

System Organ Class

Effets indésirables

Infections et infestations

Très commun:

Infection virale, pharyngite

Commun:

Infection bactérienne (y compris la septicémie), infection fongique, grippe, infection des voies respiratoires, bronchite, herpès simplex, sinusite, otite moyenne, rhinite, infection des voies urinaires

Rare:

Infection des voies respiratoires inférieures

Rare:

Pneumonie*

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Commun:

Néoplasme non spécifié

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun:

Anémie, neutropénie

Commun:

Anémie hémolitique, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, lymphopénie

Très rare:

L’anémie aplasique *

Pas connu:

Aplasie érythrocytaire pure, purpura thrombocytopénique idiopathique, purpura thrombocytopénique thrombotique

Troubles du système immunitaire

Rare:

Hypersensibilité médicamenteuse

Rare:

Sarcoïdose * polyarthrite rhumatoïde (nouvelle ou aggravée)

Pas connu:

Syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, lupus érythémateux systémique, vascularite, réactions d’hypersensibilité aiguë, y compris urticaire, angioedème, bronchoconstriction, anaphylaxie

Troubles endocriniens

Commun:

Hypothyroïdie, hyperthyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Anorexie

Commun:

Hyperglycémie, hyperuricémie, hypocalcémie, déshydratation, augmentation de l’appétit

Rare:

Diabète sucré, hypertriglycéridémie *

Troubles psychiatriques

Très commun:

Dépression, anxiété, labilité émotionnelle, insomnie

Commun:

Idées suicidaires, psychose, comportement agressif, confusion, agitation, colère, humeur altérée, comportement anormal, nervosité, troubles du sommeil, diminution de la libido, apathie, rêves anormaux, pleurs

Rare:

Tentatives de suicide, attaque de panique, hallucination

Rare:

Dispiple bipolaire *

Très rare:

Suicide*

Pas connu:

Idées homicidaires *, manie *, changement d’état mental

Troubles du système nerveux

Très commun:

Maux de tête, vertiges, sécheresse de la bouche, troubles de la concentration

Commun:

Amnésie, troubles de la mémoire, syncope, migraine, ataxie, paresthésie, dysphonie, perte de goût, hypoesthésie, hyperesthésie, hypertonie, somnolence, troubles de l’attention, tremblements, dysgueusie

Rare:

Neuropathie, neuropathie périphérique

Rare:

Saisie (convulsion)

Très rare:

Hémorragie cérébrovasculaire *, ischémie cérébrovasculaire *, encéphalopathie *, polyneuropathie *

Pas connu:

Paralysie faciale, mononeuropathies

Troubles oculaires

Commun:

Perturbation visuelle, vision floue, conjonctivite, irritation oculaire, douleur oculaire, vision anormale, trouble des glandes lacrymales, sécheresse oculaire

Rare:

Hémorragies rétiniennes *, rétinopathies (y compris œdème maculaire) *, occlusion de l’artère rétinienne *, occlusion de la veine rétinienne *, névrite optique *, œdème papillaire *, perte d’acuité visuelle ou de champ visuel *, exsudats rétiniens

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun:

Vertige, déficience auditive / perte, acouphène, douleur à l’oreille

Troubles cardiaques

Commun:

Palpitation, tachycardie

Rare:

Infarctus du myocarde

Rare:

Cardiomyopathie, arythmie *

Très rare:

Ischémie cardiaque *

Pas connu:

Epanchement péricardique *, péricardite *

Troubles vasculaires

Commun:

Hypotension, hypertension, bouffées vasomotrices

Rare:

Vascularite

Très rare:

Ischémie périphérique *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun:

Dyspnée, tousser

Commun:

Épistaxis, troubles respiratoires, congestion des voies respiratoires, congestion des sinus, congestion nasale, rhinorrhée, augmentation de la sécrétion des voies aériennes supérieures, douleur pharyngo-laryngée, toux non productive

Très rare:

Infiltrations pulmonaires *, pneumonite *, pneumonie interstitielle *

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale

Commun:

Stomatite ulcéreuse, stomatite, ulcération de la bouche, colite, douleur dans le quadrant supérieur droit, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien *, glossite, chéilite, distension abdominale, saignement gingival, gingivite, selles molles, troubles dentaires, constipation, flatulence

Rare:

Pancréatite, douleur buccale

Rare:

Colite ischémique

Très rare:

colite ulcéreuse *

Pas connu:

Trouble parodontal, trouble dentaire, pigmentation de la langue

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Hépatomégalie, ictère, hyperbilirubinémie *

Très rare:

Hépatotoxicité (y compris les décès) *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun:

Alopécie, prurit, peau sèche, éruption cutanée

Commun:

Psoriasis, psoriasis aggravé, eczéma, réaction de photosensibilité, éruption maculopapuleuse, éruption érythémateuse, sueurs nocturnes, hyperhidrose, dermatite, acné, furoncule, érythème, urticaire, troubles cutanés, ecchymose, transpiration accrue, texture anormale des cheveux, trouble des ongles *

Rare:

Sarcoïdose cutanée

Très rare:

Syndrome de Stevens-Johnson *, nécrolyse épidermique toxique *, érythème polymorphe *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun:

Arthralgie, myalgie, douleurs musculo-squelettiques

Commun:

Arthrite, maux de dos, spasmes musculaires, douleurs aux extrémités

Rare:

Douleur osseuse, faiblesse musculaire

Rare:

Rhabdomyolyse *, myosite *

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Fréquence de la miction, polyurie, anomalie de l’urine

Rare:

Insuffisance rénale *, insuffisance rénale *

Très rare:

Le syndrome néphrotique*

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun:

Femme : aménorrhée, ménorragie, trouble menstruel, dysménorrhée, douleur mammaire, trouble de l’ovaire, trouble vaginal. Homme: impuissance, prostatite, dysfonction érectile.

Dysfonction sexuelle (non spécifiée) *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Fatigue, rigueurs, pyrexie, syndrome grippal, asthénie, irritabilité

Commun:

Douleur thoracique, gêne thoracique, œdème périphérique, malaise, sensation anormale, soif

Rare:

Oedème du visage

Enquêtes

Très commun:

Diminution du poids

Commun:

Murmure cardiaque

* Puisque Rebetol a toujours été prescrit avec un interféron alpha et que les effets indésirables listés après la commercialisation ne permettent pas une quantification précise de la fréquence, la fréquence indiquée ci-dessus provient d’essais cliniques utilisant Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b (pégylé ou non pégylé).

Description des effets indésirables sélectionnés

Une augmentation des valeurs de l’acide urique et de la bilirubine indirecte associée à l’hémolyse a été observée chez certains patients traités par Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b dans les essais cliniques, mais les valeurs sont revenues aux valeurs initiales quatre semaines après la fin du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Dans les essais cliniques avec Rebetol utilisé en association avec l’interféron alfa-2b, le surdosage maximal rapporté était une dose totale de 10 g de Rebetol (50 capsules de 200 mg) et 39 MUI d’interféron alfa-2b (13 injections sous-cutanées de 3 MUI chacune ) pris en un jour par un patient dans une tentative de suicide. Le patient a été observé pendant deux jours dans la salle d’urgence, au cours de laquelle aucun effet indésirable du surdosage n’a été noté.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiviraux à usage systémique, nucléosides et nucléotides excl. inhibiteurs de la transcriptase inverse, code ATC: J05A B04.

Mécanisme d’action

La ribavirine (Rebetol) est un analogue nucléosidique synthétique qui a montré une activité in vitro contre certains virus à ARN et à ADN. Le mécanisme par lequel Rebetol en association avec d’autres médicaments exerce ses effets contre le VHC est inconnu. Des formulations orales de Rebetol en monothérapie ont été étudiées comme traitement de l’hépatite C chronique dans plusieurs essais cliniques. Les résultats de ces études ont montré que la monothérapie par Rebetol n’avait aucun effet sur l’élimination du virus de l’hépatite (ARN-VHC) ou sur l’amélioration de l’histologie hépatique après 6 à 12 mois de traitement et 6 mois de suivi.

Efficacité clinique et sécurité

Seule la description de l’utilisation de Rebetol à partir du développement original avec (peg) interféron alfa-2b est détaillée dans le RCP actuel.

Population pédiatrique

Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b

Des enfants et adolescents de 3 à 17 ans atteints d’hépatite C chronique compensée et d’ARN-VHC détectables ont été inclus dans un essai multicentrique et traités par Rebetol 15 mg / kg par jour plus interféron alfa-2b 60 μg / m 2 une fois par semaine pendant 24 heures. ou 48 semaines, selon le génotype du VHC et la charge virale initiale. Tous les patients devaient être suivis pendant 24 semaines après le traitement. Au total, 107 patients ont reçu un traitement, dont 52% de femmes, 89% de Caucasiens, 67% de VHC de génotype 1 et 63% de moins de 12 ans. La population étudiée était principalement constituée d’enfants atteints d’hépatite C légère à modérée. En raison du manque de données chez les enfants présentant une progression sévère de la maladie et des effets indésirables potentiels , le rapport bénéfice / risque de la combinaison Rebetol et interféron alfa-pégylé 2b doit être soigneusement pris en compte dans cette population (voir rubriques 4.1, 4.4 et 4.8). Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 6

Tableau 6 Taux de réponse virologique soutenue (n a, b (%)) chez les enfants et les adolescents n’ayant jamais été traités, selon le génotype et la durée du traitement -Tous les sujets

n = 107

24 semaines

48 semaines

Tous les génotypes

26/27 (96%)

44/80 (55%)

Génotype 1

38/72 (53%)

Génotype 2

14/15 (93%)

Génotype 3 c

12/12 (100%)

2/3 (67%)

Génotype 4

4/5 (80%)

a: La réponse au traitement a été définie comme un ARN-VHC indétectable à 24 semaines après le traitement, la limite inférieure de détection étant de 125 UI / mL.

b: n = nombre de répondeurs / nombre de sujets ayant un génotype donné et durée du traitement assignée.

c: Les patients ayant une charge virale faible de génotype 3 (<600 000 UI / mL) recevront 24 semaines de traitement tandis que ceux de génotype 3 et de charge virale élevée (≥ 600 000 UI / mL) recevront 48 semaines de traitement.

Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b

Des enfants et des adolescents de 3 à 16 ans atteints d’hépatite C chronique compensée et d’ARN-VHC détectable (évalués par un laboratoire central utilisant un test RT-PCR basé sur la recherche) ont été inclus dans deux essais multicentriques et ont reçu Rebetol 15 mg / kg par jour plus interféron alfa-2b 3 MUI / m 2 trois fois par semaine pendant 1 an suivi d’un suivi post-traitement de 6 mois. Au total, 118 patients ont été inclus: 57% d’hommes, 80% de Caucasiens et 78% de génotype 1, 64% ≤ 12 ans. La population recrutée était principalement composée d’enfants atteints d’hépatite C légère à modérée. La population recrutée était principalement composée d’enfants atteints d’hépatite C légère à modérée. Dans les deux essais multicentriques, les taux de réponse virologique chez les enfants et les adolescents étaient similaires à ceux des adultes (voir Tableau 7 ). En raison du manque de données dans ces deux essais multicentriques pour les enfants présentant une progression sévère de la maladie et du potentiel d’effets indésirables, le bénéfice / risque de l’association Rebetol et interféron alfa-2b doit être soigneusement pris en compte dans cette population ( voir les sections 4.1, 4.4 et 4.8). Les résultats de l’étude sont résumés dans le tableau 7 .

Tableau 7 Réponse virologique soutenue: enfants et adolescents n’ayant jamais été traités

Rebetol 15 mg / kg / jour

+

interféron alfa-2b 3 MUI / m 2 3 fois par semaine

Réponse globale a (n = 118)

54 (46%) *

Génotype 1 (n = 92)

33 (36%) *

Génotype 2/3/4 (n = 26)

21 (81%) *

* Nombre (%) de patients

une. Défini comme ARN du VHC en dessous de la limite de détection en utilisant un test de RT-PCR basé sur la recherche à la fin du traitement et pendant la période de suivi

Données d’efficacité à long terme

Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b

Une étude observationnelle de suivi à long terme de cinq ans a porté sur 94 patients atteints d’hépatite C chronique chez des enfants après un traitement dans un essai multicentrique. Parmi ceux-ci, soixante-trois étaient des répondeurs soutenus. Le but de l’étude était d’évaluer annuellement la durabilité de la réponse virologique soutenue (RVS) et d’évaluer l’impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques chez les patients qui répondaient continuellement 24 semaines après le traitement par 24 ou 48 semaines de peginterféron alfa-2b et le traitement à la ribavirine. Au bout de 5 ans, 85% (80/94) de tous les sujets inscrits et 86% (54/63) des répondeurs soutenus ont terminé l’étude. Aucun sujet pédiatrique présentant une RVS n’a rechuté pendant les 5 années de suivi.

Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b

Une étude observationnelle de suivi à long terme de cinq ans a inclus 97 patients atteints d’hépatite C chronique chez des enfants après traitement dans deux essais multicentriques mentionnés précédemment. Soixante-dix pour cent (68/97) de tous les sujets inscrits ont terminé cette étude dont 75% (42/56) étaient des répondeurs soutenus. Le but de l’étude était d’évaluer annuellement la durabilité de la réponse virologique soutenue (RVS) et d’évaluer l’impact de la négativité virale continue sur les résultats cliniques chez les patients qui répondaient de manière continue 24 semaines après l’interféron alfa-2b de 48 semaines. traitement à la ribavirine. Tous les sujets pédiatriques sauf un sont demeurés des répondeurs virologiques soutenus pendant le suivi à long terme après l’achèvement du traitement par interféron alfa-2b plus ribavirine. L’estimation de Kaplan-Meier pour une réponse continue continue sur 5 ans est de 98% [IC 95%: 95%, 100%] chez les patients pédiatriques traités par interféron alfa-2b et ribavirine. De plus, 98% (51/52) avec des taux d’ALT normaux lors de la semaine de suivi 24 ont maintenu des taux d’ALT normaux lors de leur dernière visite.

La RVS après traitement du VHC chronique par l’interféron alfa-2b non pégylé avec Rebetol entraîne une clairance à long terme du virus, ce qui permet la résolution de l’infection hépatique et une «guérison» clinique du VHC chronique. Cependant, cela n’empêche pas l’apparition d’événements hépatiques chez les patients atteints de cirrhose (y compris l’hépatocarcinome).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Dans une étude à dose unique et croisée de ribavirine chez des sujets adultes en bonne santé, les formulations en capsules et en solution buvable se sont révélées bioéquivalentes.

Absorption

La ribavirine est rapidement absorbée après l’administration orale d’une dose unique (T max moyenne = 1,5 heure), suivie d’une distribution rapide et de phases d’élimination prolongées (demi-vie d’absorption, de distribution et d’élimination de 0,05, 3,73 et 79 heures, respectivement). . L’absorption est importante avec environ 10% d’une dose radiomarquée excrétée dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d’environ 45% à 65%, ce qui semble être dû au métabolisme de premier passage. Il existe une relation linéaire entre la dose et l’AUC tf après l’administration de doses uniques de 200 à 1 200 mg de ribavirine. Le volume de distribution est d’environ 5 000 l. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques.

Distribution

Le transport de la ribavirine dans les compartiments non plasmatiques a été le plus étudié dans les globules rouges, et a été identifié comme étant principalement par l’intermédiaire d’un transporteur nucléosidique équilibré de type e. Ce type de transporteur est présent sur pratiquement tous les types de cellules et peut expliquer le volume élevé de distribution de la ribavirine. Le rapport sang total: concentrations plasmatiques de ribavirine est d’environ 60: 1; l’excès de ribavirine dans le sang total existe sous forme de nucléotides ribavirine séquestrés dans les érythrocytes.

Biotransformation

La ribavirine a deux voies de métabolisme: 1) une voie de phosphorylation réversible; 2) une voie de dégradation impliquant la deribosylation et l’hydrolyse des amides pour donner un métabolite triazole carboxyacide. La ribavirine et ses métabolites triazole, carboxamide et acide triazole carboxylique sont également excrétés par voie rénale.

La ribavirine a montré une variabilité pharmacocinétique inter et intra-sujet élevée après des doses orales uniques (variabilité intrasubjective d’environ 30% pour l’ASC et la C max ), qui peut être due au métabolisme de premier passage et au transfert dans et au-delà du sang. compartiment.

Élimination

Lors d’administrations multiples, la ribavirine s’accumule largement dans le plasma avec un rapport de six fois l’ASC à dose unique de 12 heures . Après l’administration orale de 600 mg BID, l’état d’équilibre a été atteint d’environ quatre semaines, avec des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre d’environ 2 200 ng / mL. Après l’arrêt du traitement, la demi-vie était d’environ 298 heures, ce qui reflète probablement une élimination lente des compartiments non plasmatiques.

Transférer dans le liquide séminal

Le transfert séminal de la ribavirine a été étudié. La concentration de ribavirine dans le liquide séminal est approximativement deux fois plus élevée que celle du sérum. Cependant, l’exposition systémique à la ribavirine d’une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité a été estimée et reste extrêmement limitée par rapport à la concentration plasmatique thérapeutique de la ribavirine.

Effet alimentaire

La biodisponibilité d’une dose orale unique de ribavirine a été augmentée par l’administration concomitante d’un repas riche en graisses (AUC tf et C max, toutes deux augmentées de 70%). Il est possible que la biodisponibilité accrue de cette étude soit due à un retard de transit de la ribavirine ou à un pH modifié. La pertinence clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. Dans l’essai clinique d’efficacité pivot, on a demandé aux patients de prendre de la ribavirine avec de la nourriture pour atteindre la concentration plasmatique maximale de ribavirine.

Fonction rénale

Sur la base des données publiées, la pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique a été modifiée (AUC tf et C max ) chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal par rapport aux sujets témoins (clairance de la créatinine> 90 mL / minute). L’ASC moyenne de l’ASC était trois fois plus élevée chez les sujets dont la clairance de la créatinine était comprise entre 10 et 30 mL / min que chez les sujets témoins. Chez les sujets ayant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL / min, l’AUC tf était deux fois plus élevée que chez les sujets témoins. Cela semble être dû à la réduction de la clairance apparente chez ces patients. Les concentrations de ribavirine sont essentiellement inchangées par hémodialyse.

Fonction hépatique

La pharmacocinétique de la ribavirine en dose unique chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger, modéré ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C) est similaire à celle des témoins normaux.

Population pédiatrique

Rebetol en association avec le peginterféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques à doses multiples de Rebetol et de peginterféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents atteints d’hépatite C chronique ont été évaluées au cours d’une étude clinique. Chez les enfants et les adolescents recevant 60 μg / m 2 / semaine de peginterféron alfa-2b ajusté selon la surface corporelle, l’estimation du rapport transformée logarithmique de l’exposition durant l’intervalle posologique est de 58% (IC à 90%: 141- 177%) plus élevé que celui observé chez les adultes recevant 1,5 μg / kg / semaine. La pharmacocinétique de Rebetol (dose-normalisée) dans cet essai était similaire à celles rapportées dans une étude antérieure de Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents et chez les patients adultes.

Rebetol en association avec l’interféron alfa-2b

Les propriétés pharmacocinétiques en doses multiples des capsules Rebetol et de l’interféron alfa-2b chez les enfants et les adolescents atteints d’hépatite C chronique âgés de 5 à 16 ans sont résumées au tableau 8 . La pharmacocinétique de Rebetol et de l’interféron alfa-2b (dose-normalisée) est similaire chez les adultes et les enfants ou les adolescents.

La table 8 Paramètres pharmacokinetic de dose-moyenne (% CV) pour l’interféron alfa-2b et les capsules de Rebetol quand administré aux patients de pédiatrie avec l’hépatite C chronique

PARAMÈTRE

Rebetol

15 mg / kg / jour en 2 doses divisées

(n = 17)

Interféron alfa-2b

3 MUI / m 2 3 fois par semaine

(n = 54)

T max (hr)

1,9 (83)

5,9 (36)

C max (ng / ml)

3 275 (25)

51 (48)

AUC *

29 774 (26)

622 (48)

Dégagement apparent L / h / kg

0,27 (27)

Pas fini

* AUC 12 (ng.hr/mL) pour Rebetol; ASC 0-24 (UI.hr/mL) pour l’interféron alfa-2b

5.3 Données de sécurité précliniques

Ribavirine

La ribavirine est embryotoxique ou tératogène, ou les deux, à des doses bien inférieures à la dose humaine recommandée chez toutes les espèces animales dans lesquelles des études ont été menées. Des malformations du crâne, du palais, de l’œil, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été notées. L’incidence et la gravité des effets tératogènes ont augmenté avec l’augmentation de la dose. La survie des fœtus et de la progéniture a été réduite.

Dans une étude de toxicité chez le rat juvénile, les ratons recevant 10, 25 et 50 mg / kg de ribavirine ont montré une diminution de la croissance globale liée à la dose, qui s’est ensuite manifestée par une légère diminution du poids corporel, croupion longueur et longueur de l’os. À la fin de la période de récupération, les changements tibiaux et fémoraux étaient minimes, bien que généralement statistiquement significatifs comparés aux témoins chez les mâles à toutes les doses et chez les femelles recevant les deux doses les plus élevées par rapport aux témoins. Aucun effet histopathologique sur l’os n’a été observé. Aucun effet de la ribavirine n’a été observé concernant le développement neurocomportemental ou reproducteur. Les concentrations plasmatiques atteintes chez les ratons étaient inférieures aux concentrations plasmatiques humaines à la dose thérapeutique.

Les érythrocytes sont une cible primaire de la toxicité pour la ribavirine dans les études animales. L’anémie survient peu après le début de l’administration, mais elle est rapidement réversible à l’arrêt du traitement.

Dans des études de 3 et 6 mois chez la souris visant à étudier les effets testiculaires et spermatiques induits par la ribavirine, des anomalies du sperme ont été observées à des doses de 15 mg / kg et plus. Ces doses chez les animaux produisent des expositions systémiques bien inférieures à celles atteintes chez l’homme à des doses thérapeutiques. À l’arrêt du traitement, la récupération totale de la toxicité testiculaire induite par la ribavirine s’est produite essentiellement dans un ou deux cycles spermatogéniques (voir rubrique 4.6).

Des études de génotoxicité ont démontré que la ribavirine exerce une certaine activité génotoxique. La ribavirine était active dans le test de transformation in vitro Balb / 3T3. L’activité génotoxique a été observée dans le test de lymphome de la souris, et à des doses de 20-200 mg / kg dans un test du micronoyau chez la souris. Un test létal dominant chez le rat était négatif, indiquant que si des mutations survenaient chez le rat, elles n’étaient pas transmises par les gamètes mâles.

Les études de cancérogénicité conventionnelles chez les rongeurs avec de faibles expositions comparées à l’exposition humaine dans des conditions thérapeutiques (facteur 0,1 chez le rat et 1 chez la souris) n’ont pas révélé de tumorigénicité de la ribavirine. De plus, dans une étude de cancérogénicité de 26 semaines utilisant le modèle murin p53 (+/-) hétérozygote, la ribavirine n’a pas produit de tumeur à la dose maximale tolérée de 300 mg / kg (facteur d’exposition plasmatique d’environ 2,5 par rapport à l’exposition humaine). Ces études suggèrent qu’un potentiel cancérogène de la ribavirine chez l’homme est peu probable.

Ribavirine plus interféron

Lorsqu’elle est utilisée en association avec le peginterféron alfa-2b ou l’interféron alfa-2b, la ribavirine n’a pas provoqué d’effets indésirables avec la substance active seule. Le principal changement lié au traitement était une anémie réversible légère à modérée, dont la sévérité était supérieure à celle produite par la substance active seule.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Citrate de sodium

Acide citrique anhydre

Benzoate de sodium

Glycérol

Saccharose

Sorbitol liquide (cristallisation)

Propylène glycol

Eau purifiée

Arôme naturel et artificiel de gomme à bulles

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

Après la première ouverture: le médicament doit être utilisé dans un délai d’un mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Pour les conditions de stockage après la première ouverture du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Rebetol solution buvable 100 ml est conditionné dans des flacons en verre ambré de 118 ml (verre coloré EP Type IV, Ph Eur.).

Le bouchon à l’épreuve des enfants a des coquilles internes et externes en polypropylène.

La seringue de dosage orale de 10 mL se compose d’un cylindre en polyéthylène naturel et d’une tige de piston en polystyrène blanc. Les étalonnages sont marqués par incréments de 0,5 mL de 1,5 mL à 10 mL.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Sharp et Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/99/107/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 25 janvier 2005

Date du dernier renouvellement: 23 avril 2009

10. Date de révision du texte

28 octobre 2015

11. Catégorie juridique

Médicament sur ordonnance seulement

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

SPC.RBO.15.UK.4674.II-074

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