Sildenafil-hameln 100 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Sildenafil-hameln 100 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Sildénafil 100 mg: Chaque comprimé contient 140,48 mg de citrate de sildénafil, soit 100 mg de sildénafil.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Les comprimés pelliculés de Sildénafil 100 mg sont bleus, ovales et biconvexes avec des marques de cassure sur les deux faces. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des hommes atteints de dysfonction érectile, qui est l’incapacité d’atteindre ou de maintenir une érection du pénis suffisante pour une performance sexuelle satisfaisante.

Pour que le sildénafil soit efficace, une stimulation sexuelle est requise.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Utilisation chez les adultes:

La dose recommandée est de 50 mg, au besoin, environ une heure avant l’activité sexuelle. En fonction de l’efficacité et de la tolérance, la dose peut être augmentée à 100 mg ou réduite à 25 mg. La dose maximale recommandée est de 100 mg. La fréquence de dosage maximale recommandée est une fois par jour. Si le sildénafil est pris avec de la nourriture, le début de l’activité peut être retardé par rapport à l’état à jeun (voir rubrique 5.2).

Populations spéciales

Personnes âgées

Les ajustements posologiques ne sont pas nécessaires chez les patients âgés (≥ 65 ans).

Insuffisance rénale:

Les recommandations posologiques décrites dans «Utilisation chez l’adulte» s’appliquent aux patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30 – 80 ml / min).

Comme la clairance du sildénafil est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), une dose de 25 mg doit être envisagée. Sur la base de l’efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée par paliers jusqu’à 50 mg jusqu’à 100 mg si nécessaire.

Insuffisance hépatique

Puisque la clairance du sildénafil est réduite chez les patients présentant une insuffisance hépatique (par exemple une cirrhose), une dose de 25 mg doit être envisagée. Sur la base de l’efficacité et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée par paliers jusqu’à 50 mg jusqu’à 100 mg si nécessaire.

Population pédiatrique:

Le sildénafil n’est pas indiqué chez les personnes de moins de 18 ans.

Utilisation chez les patients prenant d’autres médicaments:

À l’exception du ritonavir pour lequel l’administration concomitante de sildénafil n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4), une dose initiale de 25 mg doit être envisagée chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Afin de minimiser le risque de développer une hypotension orthostatique, les patients doivent être stables sous alpha-bloquant avant de commencer le traitement par le sildénafil. En outre, l’administration de sildénafil à la dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Méthode d’administration

Pour usage oral

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Conformément à ses effets connus sur la voie oxyde nitrique / guanosine monophosphate cyclique (GMPc) (voir rubrique 5.1), le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des nitrates et sa co-administration avec les donneurs d’oxyde nitrique (tels que l’amylnitrite) ou les nitrates. de toute forme est donc contre-indiqué.

Les agents pour le traitement de la dysfonction érectile, y compris le sildénafil, ne doivent pas être utilisés chez les hommes pour lesquels l’activité sexuelle est déconseillée (par exemple, les patients présentant des troubles cardiovasculaires sévères tels que angine instable ou insuffisance cardiaque sévère).

Le sildénafil est contre-indiqué chez les patients présentant une perte de la vision d’un œil en raison d’une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet épisode soit lié ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

L’innocuité du sildénafil n’a pas été étudiée dans les sous-groupes de patients suivants et son utilisation est donc contre-indiquée: insuffisance hépatique sévère, hypotension (tension artérielle <90/50 mmHg), antécédents récents d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du myocarde et rétinopathie dégénérative héréditaire des troubles tels que la rétinite pigmentaire (une minorité de ces patients ont des troubles génétiques des phosphodiestérases rétiniennes) .

La co-administration d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée, car elle peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des antécédents médicaux et un examen physique doivent être entrepris pour diagnostiquer la dysfonction érectile et déterminer les causes sous-jacentes potentielles, avant d’envisager un traitement pharmacologique.

Facteurs de risque cardiovasculaires

Avant d’amorcer un traitement contre la dysfonction érectile, les médecins doivent tenir compte de l’état cardiovasculaire de leurs patients, car il existe un risque cardiaque associé à l’activité sexuelle. Le sildénafil a des propriétés vasodilatatrices, entraînant des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle (voir rubrique 5.1).

Avant de prescrire du sildénafil, les médecins doivent examiner avec soin si leurs effets vasodilatateurs peuvent affecter négativement leurs patients atteints de certaines affections sous-jacentes, en particulier en association avec une activité sexuelle. Les patients présentant une susceptibilité accrue aux vasodilatateurs comprennent ceux présentant une obstruction du flux ventriculaire gauche (par exemple, sténose aortique, cardiomyopathie hypertrophique obstructive) ou ceux présentant le syndrome rare d’atrophie multisystématisée se manifestant par un contrôle autonome sévère de la tension artérielle.

Le sildénafil potentialise l’effet hypotenseur des nitrates (voir rubrique 4.3).

Des événements cardiovasculaires graves, y compris infarctus du myocarde, angor instable, mort subite cardiaque, arythmie ventriculaire, hémorragie cérébrovasculaire, crise ischémique transitoire, hypertension et hypotension, ont été signalés après commercialisation dans l’association temporelle avec l’utilisation du sildénafil. La plupart de ces patients, mais pas tous, présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants. De nombreux événements ont été signalés pendant ou peu après les rapports sexuels et quelques-uns ont été signalés peu de temps après l’utilisation du sildénafil sans activité sexuelle. Il n’est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à ces facteurs ou à d’autres facteurs.

Priapisme

Les agents pour le traitement de la dysfonction érectile, y compris le sildénafil, doivent être utilisés avec précaution chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (angulation, fibrose caverneuse ou maladie de La Peyronie) ou chez des patients présentant des conditions pouvant les prédisposer au priapisme (par exemple comme l’anémie falciforme, le myélome multiple ou la leucémie).

Des érections prolongées et le priapisme ont été rapportés avec le sildénafil après la commercialisation. Dans le cas d’une érection qui persiste plus de 4 heures, le patient doit demander une assistance médicale immédiate. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien et une perte permanente de puissance peuvent en résulter.

L’utilisation concomitante avec d’autres inhibiteurs PDE5 ou d’autres traitements pour la dysfonction érectile.

L’innocuité et l’efficacité des associations de sildénafil avec d’autres inhibiteurs de la PDE5 ou d’autres traitements contre l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) contenant du sildénafil, ou d’autres traitements de la dysfonction érectile, n’ont pas été étudiées. Par conséquent, l’utilisation de telles combinaisons n’est pas recommandée.

Effets sur la vision

Des cas de malformations visuelles ont été rapportés spontanément en rapport avec la prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8). Des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique, une maladie rare, ont été rapportés spontanément et dans une étude d’observation en rapport avec la prise de sildénafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés qu’en cas de défaut visuel soudain, ils doivent arrêter de prendre le sildénafil et consulter un médecin immédiatement (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante avec le ritonavir

L’administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Utilisation concomitante avec des alpha-bloquants

La prudence est recommandée lorsque le sildénafil est administré à des patients prenant un alpha-bloquant, car l’administration concomitante peut entraîner une hypotension symptomatique chez quelques individus sensibles (voir rubrique 4.5). Ceci est le plus susceptible de se produire dans les 4 heures suivant l’administration de sildénafil. Afin de minimiser le potentiel de développer une hypotension orthostatique, les patients doivent être hémodynamiquement stables sous alpha-bloquant avant d’initier un traitement par le sildénafil. L’initiation du sildénafil à la dose de 25 mg doit être envisagée (voir rubrique 4.2). En outre, les médecins devraient conseiller aux patients quoi faire en cas de symptômes hypotensifs posturaux.

Effet sur le saignement

Des études avec des plaquettes humaines indiquent que le sildénafil potentialise l’effet anti-agrégation du nitroprussiate de sodium in vitro . Il n’y a aucune information de sécurité sur l’administration de sildenafil aux patients avec des désordres de saignement ou l’ulcération peptique active. Par conséquent, le sildénafil ne doit être administré à ces patients qu’après une évaluation minutieuse des avantages et des risques.

Femmes

Le sildénafil n’est pas indiqué chez les femmes.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets d’autres médicaments sur le sildénafil

Études in vitro:

Le métabolisme du sildénafil est principalement médié par les isoformes du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (voie principale) et 2C9 (voie mineure). Par conséquent, les inhibiteurs de ces isoenzymes peuvent réduire la clairance du sildénafil et les inducteurs de ces isoenzymes peuvent augmenter la clairance du sildénafil.

Etudes in vivo:

L’analyse pharmacocinétique de population des données d’essais cliniques a indiqué une réduction de la clairance du sildénafil en cas d’administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, l’érythromycine, la cimétidine). Bien qu’aucune augmentation de l’incidence des effets indésirables n’ait été observée chez ces patients, lorsque le sildénafil est administré en concomitance avec des inhibiteurs du CYP3A4, une dose initiale de 25 mg doit être envisagée.

La co-administration du ritonavir, inhibiteur de la protéase du VIH, inhibiteur très puissant du P450, à l’état d’équilibre (500 mg deux fois par jour) avec le sildénafil (dose unique de 100 mg) a entraîné une augmentation de 300% (4 fois) du C max. et une augmentation de 1 000% (11 fois) de l’ASC plasmatique du sildénafil. À 24 heures, les taux plasmatiques de sildénafil étaient toujours d’environ 200 ng / ml, comparativement à environ 5 ng / ml lorsque le sildénafil était administré seul. Ceci est en accord avec les effets marqués du ritonavir sur une large gamme de substrats P450. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du ritonavir. Sur la base de ces résultats pharmacocinétiques, l’administration concomitante de sildénafil et de ritonavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4) et, dans tous les cas, la dose maximale de sildénafil ne doit en aucun cas dépasser 25 mg dans les 48 heures.

La co-administration du saquinavir, inhibiteur de la CYP3A4, à l’état d’équilibre (1200 mg trois fois par jour) avec le sildénafil (dose unique de 100 mg) a entraîné une augmentation de 140% de la Cmax du sildénafil et une augmentation de 210% du sildénafil. AUC. Le sildénafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du saquinavir (voir rubrique 4.2). Des inhibiteurs plus puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole et l’itraconazole devraient avoir des effets plus importants.

Lorsqu’une dose unique de 100 mg de sildénafil a été administrée avec de l’érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4, à l’état d’équilibre (500 mg deux fois par jour pendant 5 jours), l’exposition systémique au sildénafil (AUC) a augmenté de 182%. Chez les volontaires sains normaux, il n’y avait aucune preuve d’un effet de l’azithromycine (500 mg par jour pendant 3 jours) sur l’ASC, la C max , la t max , la constante d’élimination ou la demi-vie subséquente du sildénafil ou de son principal métabolite circulant. La cimétidine (800 mg), un inhibiteur du cytochrome P450 et un inhibiteur non spécifique du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 56% des concentrations plasmatiques de sildénafil lors de l’administration concomitante de 50 mg de sildénafil à des volontaires sains.

Le jus de pamplemousse est un inhibiteur faible du métabolisme de la paroi du tube digestif du CYP3A4 et peut entraîner une légère augmentation des taux plasmatiques de sildénafil.

Des doses uniques d’antiacide (hydroxyde de magnésium / hydroxyde d’aluminium) n’ont pas affecté la biodisponibilité du sildénafil.

Bien qu’aucune étude d’interaction spécifique n’ait été menée sur tous les médicaments, l’analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucun effet des médicaments concomitants sur la pharmacocinétique du sildénafil regroupés en inhibiteurs du CYP2C9 (tels que tolbutamide, warfarine, phénytoïne), inhibiteurs du CYP2D6 (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, antidépresseurs), les diurétiques thiazidiques et apparentés, les diurétiques d’épargne de boucle et de potassium, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, les inhibiteurs calciques, les antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques ou inducteurs du métabolisme du CYP450 (tels que la rifampicine, les barbituriques). Dans une étude chez des volontaires sains, co-administration de l’antagoniste de l’endothéline, bosentan (inducteur du CYP3A4 [modéré], CYP2C9 et éventuellement du CYP2C19) à l’état d’équilibre (125 mg deux fois par jour) avec le sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg trois fois par jour) ont entraîné une diminution de 62,6% et de 55,4% de l’ASC et de la Cmax du sildénafil, respectivement. Par conséquent, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la rifampine, devrait entraîner une diminution plus importante des concentrations plasmatiques de sildénafil.

Le nicorandil est un hybride de l’activateur du canal potassique et du nitrate. En raison de la composante nitrate, il pourrait entraîner une interaction sérieuse avec le sildénafil.

Effets du sildénafil sur d’autres médicaments

Études in vitro:

Le sildénafil est un inhibiteur faible des isoformes du cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 (CI50> 150 μmol / l). Étant donné les concentrations plasmatiques maximales du sildénafil d’environ 1 μmol / l après les doses recommandées, il est peu probable que le sildénafil modifie la clairance des substrats de ces isoenzymes.

Il n’y a pas de données sur l’interaction du sildénafil et des inhibiteurs non spécifiques de la phosphodiestérase tels que la théophylline ou le dipyridamole.

Etudes in vivo:

Conformément à ses effets connus sur la voie oxyde nitrique / GMPc (voir rubrique 5.1), le sildénafil potentialise les effets hypotenseurs des nitrates et sa co-administration avec des donneurs d’oxyde nitrique ou des nitrates sous quelque forme que ce soit est contre-indiquée (cf. ).

Riociguat: Des études précliniques ont montré un effet hypotenseur systémique additif lorsque les inhibiteurs de la PDE5 étaient associés au riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguat augmente les effets hypotenseurs des inhibiteurs de la PDE5. Il n’y avait aucune preuve d’effet clinique favorable de la combinaison dans la population étudiée. L’utilisation concomitante de riociguat avec des inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de sildénafil à des patients sous alpha-bloquants peut entraîner une hypotension symptomatique chez quelques individus sensibles. Cela est plus susceptible de se produire dans les 4 heures suivant l’administration du sildénafil (voir rubriques 4.2 et 4.4). Dans trois études d’interaction médicamenteuse, l’alpha-bloquant doxazosine (4 mg et 8 mg) et le sildénafil (25 mg, 50 mg ou 100 mg) ont été administrés simultanément à des patients atteints d’hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) stabilisée sous doxazosine . Dans ces populations étudiées, des réductions supplémentaires de la pression artérielle en décubitus dorsal de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg et 8/4 mmHg, et des réductions supplémentaires moyennes de la pression artérielle debout de 6/6 mmHg, 11/4 mmHg, et 4 / 5 mmHg, respectivement, ont été observés. Lorsque le sildénafil et la doxazosine ont été administrés simultanément à des patients stabilisés sous traitement par la doxazosine, il y a eu des cas peu fréquents de patients ayant présenté une hypotension orthostatique symptomatique. Ces rapports comprenaient des vertiges et des étourdissements, mais pas de syncope.

Aucune interaction significative n’a été observée lorsque le sildénafil (50 mg) était co-administré avec le tolbutamide (250 mg) ou la warfarine (40 mg), tous deux étant métabolisés par le CYP2C9.

Le sildénafil (50 mg) n’a pas potentialisé l’augmentation du temps de saignement causée par l’acide acétylsalicylique (150 mg).

Le sildénafil (50 mg) n’a pas potentialisé les effets hypotenseurs de l’alcool chez les volontaires sains avec des taux d’alcoolémie moyens de 80 mg / dl.

Le regroupement des classes de médicaments antihypertenseurs suivants: diurétiques, bêta-bloquants, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes de l’angiotensine II, médicaments antihypertenseurs (vasodilatateurs et à action centrale), bloqueurs des neurones adrénergiques, inhibiteurs des canaux calciques et bloqueurs des récepteurs alpha-adrénergiques, ne profil d’effets indésirables chez les patients prenant du sildénafil par rapport au placebo. Dans une étude d’interaction spécifique, où le sildénafil (100 mg) était co-administré avec l’amlodipine chez des patients hypertendus, il y avait une réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique en supination de 8 mmHg. La réduction supplémentaire correspondante de la pression artérielle diastolique en supination était de 7 mmHg. Ces réductions supplémentaires de la pression artérielle étaient d’une ampleur similaire à celles observées lorsque le sildénafil était administré seul à des volontaires sains (voir rubrique 5.1).

Le sildénafil (100 mg) n’a pas modifié la pharmacocinétique à l’état d’équilibre des inhibiteurs de la protéase du VIH, le saquinavir et le ritonavir, qui sont tous deux des substrats du CYP3A4.

Chez des volontaires sains, le sildénafil à l’état d’équilibre (80 mg trois fois par jour) a entraîné une augmentation de 49,8% de l’ASC du bosentan et une augmentation de 42% de la C max du bosentan (125 mg bid).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Le sildénafil n’est pas indiqué chez les femmes.

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

Aucun effet indésirable significatif n’a été trouvé dans les études de reproduction chez les rats et les lapins après l’administration orale de sildénafil.

Il n’y a eu aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes après l’administration de doses uniques de 100 mg de sildénafil par voie orale à des volontaires sains (voir rubrique 5.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Étant donné que des étourdissements et une altération de la vision ont été signalés au cours d’essais cliniques sur le sildénafil, les patients doivent savoir comment ils réagissent au sildénafil avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de tolérance du sildénafil est basé sur 9570 patients ayant reçu le schéma posologique recommandé dans 74 études cliniques contrôlées par placebo en double aveugle. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques chez les patients traités par le sildénafil ont été: céphalées, bouffées congestives, dyspepsie, congestion nasale, étourdissements, nausées, bouffées de chaleur, troubles visuels, cyanopsie et vision trouble.

Les effets indésirables de la surveillance post-commercialisation ont été recueillis sur une période estimée à plus de 10 ans. Comme toutes les réactions indésirables ne sont pas signalées au titulaire de l’autorisation de mise sur le marché et incluses dans la base de données sur l’innocuité, les fréquences de ces réactions ne peuvent être déterminées de façon fiable.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans le tableau ci-dessous, tous les effets indésirables médicalement importants survenus lors d’essais cliniques à une incidence supérieure à celle du placebo sont listés par classe de systèmes d’organes et par fréquence.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables d’importance médicale signalés à une incidence supérieure au placebo dans les études cliniques contrôlées et les effets indésirables médicalement importants signalés après la surveillance après commercialisation.

Très commun (≥ 1/10); Commun (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Système Organ Class (SOC)

La fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

Rare

Rhinite

Troubles du système immunitaire

Rare

Réactions d’hypersensibilité

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Commun

Vertiges

Rare

Somnolence, hypoesthésie

Rare

Accident vasculaire cérébral, Accident ischémique transitoire, Crise épileptique *, Récidive épileptogène, Syncope

Troubles oculaires

Commun

Distorsion visuelle des couleurs **, perturbation visuelle, vision floue

Rare

Douleurs oculaires, Troubles de la crampe ***, Photophobie, Photopsie, Hyperémie oculaire, Luminosité visuelle, Conjonctivite

Rare

Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) *, Occlusion vasculaire rétinienne *, Hémorragie rétinienne, Rétinopathie artérioscléreuse, Trouble rétinien, Glaucome, Déficit du champ visuel, Diplopie, Acuité visuelle réduite, Myopie, Asthénopie, Flotter vitreux, Iris, Mydriase, Vision du halo, Œdème oculaire, Gonflement des yeux, Trouble oculaire, Hyperémie conjonctivale, Irritation des yeux, Sensation anormale dans les yeux, Œdème des paupières, Décoloration sclérale.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

Vertige, acouphène

Rare

Surdité*

Troubles vasculaires

Commun

Flushing, bouffées de chaleur

Rare

Hypertension, Hypotension

Troubles cardiaques

Rare

Palpitations, tachycardie

Rare

Mort subite cardiaque *, Infarctus du myocarde, Arythmie ventriculaire *, Fibrillation auriculaire, Angor instable

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Congestion nasale

Rare

Epistaxis, congestion des sinus

Rare

Serrement de la gorge, œdème nasal, sécheresse nasale

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Nausée, dyspepsie

Rare

Reflux gastro-oesophagien, Vomissements, Douleur abdominale supérieure, Bouche sèche

Rare

Hypoesthésie orale

Troubles cutanés, sous-cutanés et des tissus mous

Rare

Téméraire

Rare

Syndrome de Steven Johnson (SJS) *, Nécrolyse épidermique toxique (TEN) *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Myalgie, Douleur aux extrémités

Troubles rénaux et urinaires

Rare

Hématurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Hémorragie pénienne, Priapisme *, Hématospermie, Erection augmentée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare

Douleur thoracique, fatigue, sensation de chaleur

Rare

Irritabilité

Enquêtes

Rare

La fréquence cardiaque a augmenté

* Signalé pendant la surveillance post-commercialisation seulement.

** Distorsions visuelles de couleur: Chloropsia, Chromatopsia, Cyanopsia, Erythropsia et Xanthopsia

*** Troubles de la lacrymation: Augmentation de la sécheresse oculaire, des troubles lacrymaux et de la lacrymation

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Dans les études de volontaires à dose unique de doses allant jusqu’à 800 mg, les effets indésirables étaient similaires à ceux observés à des doses plus faibles, mais les taux d’incidence et les sévérités étaient augmentés. Des doses de 200 mg n’ont pas entraîné d’augmentation de l’efficacité, mais l’incidence des effets indésirables (maux de tête, bouffées vasomotrices, étourdissements, dyspepsie, congestion nasale, vision altérée) a augmenté.

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être adoptées selon les besoins. La dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance puisque le sildénafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et non éliminé dans l’urine.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: médicaments utilisés dans la dysfonction érectile. Code ATC: G04BE03.

Mécanisme d’action

Le sildénafil est un traitement oral contre la dysfonction érectile. Dans le cadre naturel, c’est-à-dire avec une stimulation sexuelle, il rétablit la fonction érectile altérée en augmentant le flux sanguin vers le pénis.

Le mécanisme physiologique responsable de l’érection du pénis implique la libération d’oxyde nitrique (NO) dans le corps caverneux pendant la stimulation sexuelle. L’oxyde nitrique active alors l’enzyme guanylate cyclase, ce qui entraîne une augmentation des taux de guanosine monophosphate cyclique (GMPc), produisant une relaxation des muscles lisses dans le corps caverneux et permettant l’afflux de sang.

Le sildénafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) spécifique du GMPc dans le corps caverneux, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le sildénafil a un site d’action périphérique sur les érections. Le sildénafil n’a pas d’effet relaxant direct sur le corps caverneux humain isolé, mais renforce fortement l’effet relaxant du NO sur ce tissu. Lorsque la voie NO / cGMP est activée, comme cela se produit avec la stimulation sexuelle, l’inhibition de la PDE5 par le sildénafil entraîne une augmentation des taux de cGMP du corps caverneux. Par conséquent, une stimulation sexuelle est nécessaire pour que le sildénafil produise les effets pharmacologiques bénéfiques prévus.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que le sildénafil est sélectif pour la PDE5, qui est impliquée dans le processus d’érection. Son effet est plus puissant sur PDE5 que sur d’autres phosphodiestérases connues. Il y a une sélectivité de 10 fois par rapport à la PDE6 qui est impliquée dans la voie de phototransduction dans la rétine. Aux doses maximales recommandées, il y a une sélectivité de 80 fois par rapport à PDE1, et plus de 700 fois par PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 et 11. En particulier, le sildénafil a une sélectivité supérieure à 4000 fois pour PDE5 par rapport à la PDE3, l’isoforme phosphodiesterase spécifique de l’AMPc est impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Efficacité clinique et sécurité

Deux études cliniques ont été spécifiquement conçues pour évaluer la fenêtre temporelle après l’administration pendant laquelle le sildénafil pouvait produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle. Dans une étude de pléthysmographie du pénis (RigiScan) chez des patients à jeun, le délai médian d’apparition des érections de 60% de rigidité (suffisant pour les rapports sexuels) était de 25 minutes (12-37 minutes) sur le sildénafil. Dans une étude RigiScan distincte, le sildénafil était encore capable de produire une érection en réponse à une stimulation sexuelle 4 à 5 heures après la dose.

Le sildénafil provoque des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle qui, dans la majorité des cas, ne se traduisent pas par des effets cliniques. Les diminutions maximales moyennes de la pression artérielle systolique en supination à la suite d’une dose orale de 100 mg de sildénafil étaient de 8,4 mmHg. La variation correspondante de la pression artérielle diastolique en supination était de 5,5 mmHg. Ces diminutions de la pression artérielle sont compatibles avec les effets vasodilatateurs du sildénafil, probablement en raison de l’augmentation des taux de GMPc dans le muscle lisse vasculaire. Des doses orales uniques de sildénafil allant jusqu’à 100 mg chez des volontaires sains n’ont produit aucun effet cliniquement significatif sur l’ECG.

Dans une étude des effets hémodynamiques d’une dose orale unique de 100 mg de sildénafil chez 14 patients atteints de coronaropathie grave (> 70% de sténose d’au moins une artère coronaire), les pressions artérielles systolique et diastolique 7% et 6% respectivement par rapport à la ligne de base. La pression artérielle systolique pulmonaire moyenne a diminué de 9%. Le sildénafil n’a montré aucun effet sur le débit cardiaque et n’a pas nui au débit sanguin à travers les artères coronaires sténosées.

Un essai de stress de l’exercice en double aveugle, contrôlé par placebo a évalué 144 patients atteints de dysfonction érectile et d’angine chronique stable qui recevaient régulièrement des médicaments anti-angineux (sauf les nitrates). Les résultats n’ont démontré aucune différence cliniquement pertinente entre le sildénafil et le placebo dans le temps pour limiter l’angine de poitrine.

Des différences légères et transitoires dans la discrimination des couleurs (bleu / vert) ont été détectées chez certains sujets en utilisant le test Farnsworth-Munsell 100 hue 1 heure après une dose de 100 mg, aucun effet évident après 2 heures post-dose. Le mécanisme postulé pour cette modification de la discrimination des couleurs est lié à l’inhibition de la PDE6, qui est impliquée dans la cascade de phototransduction de la rétine. Le sildénafil n’a aucun effet sur l’acuité visuelle ou la sensibilité au contraste. Dans une étude de petite taille contrôlée contre placebo de patients atteints de dégénérescence maculaire liée à l’âge (n = 9), le sildénafil (dose unique, 100 mg) n’a pas entraîné de changements significatifs dans les tests visuels (acuité visuelle, grille d’Amsler, discrimination des couleurs). feu de circulation simulé, périmètre Humphrey et photostress).

Il n’y a eu aucun effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes après l’administration de doses uniques de 100 mg de sildénafil par voie orale à des volontaires sains (voir rubrique 4.6).

Plus d’informations sur les essais cliniques

Dans les essais cliniques, le sildénafil a été administré à plus de 8 000 patients âgés de 19 à 87 ans.

Les groupes de patients suivants étaient représentés: personnes âgées (19,9%), patients hypertendus (30,9%), diabète sucré (20,3%), cardiopathie ischémique (5,8%), hyperlipidémie (19,8%), lésion de la moelle épinière (0,6%), dépression (5,2%), résection transurétrale de la prostate (3,7%), prostatectomie radicale (3,3%). Les groupes suivants n’étaient pas bien représentés ou exclus des essais cliniques: patients avec chirurgie pelvienne, patients post-radiothérapie, patients avec insuffisance rénale ou hépatique sévère et patients avec certaines conditions cardiovasculaires (voir rubrique 4.3).

Dans les études à dose fixe, les proportions de patients ayant déclaré que le traitement avait amélioré leur érection étaient de 62% (25 mg), 74% (50 mg) et 82% (100 mg) comparativement à 25% sous placebo. Dans les essais cliniques contrôlés, le taux d’abandon du sildénafil était faible et similaire à celui du placebo.

Dans tous les essais, la proportion de patients ayant signalé une amélioration du sildénafil était la suivante: dysfonction érectile psychogène (84%), dysfonction érectile mixte (77%), dysfonction érectile organique (68%), personnes âgées (67%), diabète sucré (59 %), cardiopathie ischémique (69%), hypertension (68%), RTUP (61%), prostatectomie radicale (43%), lésion de la moelle épinière (83%), dépression (75%). L’innocuité et l’efficacité du sildénafil ont été maintenues dans des études à long terme.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

Le sildénafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes dans les 30 à 120 minutes (médiane 60 minutes) d’administration orale à jeun. La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 41% (extrêmes 25-63%). Après l’administration orale de sildénafil, l’ASC et la C max augmentent proportionnellement à la dose dans l’intervalle posologique recommandé (25-100 mg).

Lorsque le sildénafil est pris avec de la nourriture, le taux d’absorption est réduit avec un retard moyen de 60 minutes maximum et une réduction moyenne de C max de 29%.

Distribution:

Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre ( Vd ) du sildénafil est de 105 l, ce qui indique une distribution dans les tissus. Après une dose orale unique de 100 mg, la concentration plasmatique totale maximale moyenne de sildénafil est d’environ 440 ng / ml (CV 40%). Puisque le sildénafil (et son principal métabolite N-déméthylé circulant) est lié à 96% aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique libre maximale moyenne du sildénafil est de 18 ng / ml (38 nM). La liaison aux protéines est indépendante des concentrations totales de médicament.

Chez les volontaires sains recevant du sildénafil (dose unique de 100 mg), moins de 0,0002% (188 ng en moyenne) de la dose administrée était présente dans l’éjaculat 90 minutes après l’administration.

Biotransformation:

Le sildénafil est principalement éliminé par les isoenzymes microsomales hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie mineure). Le principal métabolite circulant résulte de la N-déméthylation du sildénafil. Ce métabolite a un profil de sélectivité en phosphodiestérase similaire à celui du sildénafil et un pouvoir in vitro pour la PDE5 d’environ 50% de celui de la molécule mère. Les concentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 40% de celles observées avec le sildénafil. Le métabolite N-déméthylé est ensuite métabolisé, avec une demi-vie terminale d’environ 4 heures.

Élimination:

La clairance corporelle totale du sildénafil est de 41 l / h, avec une demi-vie terminale de 3-5 h. Après administration orale ou intraveineuse, le sildénafil est excrété sous forme de métabolites principalement dans les fèces (environ 80% de la dose administrée par voie orale) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 13% de la dose orale administrée).

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Personnes âgées

Les volontaires âgés en bonne santé (65 ans ou plus) présentaient une clairance réduite du sildénafil, entraînant des concentrations plasmatiques environ 90% plus élevées de sildénafil et de métabolites N-déméthylés que chez les jeunes volontaires sains (18 à 45 ans). En raison des différences d’âge dans la liaison aux protéines plasmatiques, l’augmentation correspondante de la concentration plasmatique libre de sildénafil était d’environ 40%.

Insuffisance rénale:

Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine = 30 – 80 ml / min), la pharmacocinétique du sildénafil n’a pas été modifiée après l’administration d’une dose orale unique de 50 mg. L’ASC et la Cmax moyennes du métabolite N-déméthylé ont respectivement augmenté de 126% et de 73%, comparativement aux volontaires appariés selon l’âge sans insuffisance rénale.

Cependant, en raison de la forte variabilité inter-sujets, ces différences n’étaient pas statistiquement significatives.

Chez les volontaires présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant des augmentations moyennes de l’ASC et de la Cmax respectivement de 100% et 88% par rapport aux volontaires appariés selon l’âge. En outre, les valeurs de l’ASC et du C max des métabolites N-déméthylés ont été significativement augmentées de 200% et 79% respectivement.

Insuffisance hépatique

Chez les volontaires atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh A et B), la clairance du sildénafil a été réduite, entraînant une augmentation de l’ASC (84%) et de la C max (47%) par rapport aux volontaires appariés selon l’âge. La pharmacocinétique du sildénafil chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’a pas été étudiée.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité pour la reproduction.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

La cellulose microcristalline

Hydrogénophosphate de calcium (anhydre)

Povidone 25

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Manteau de film:

Macrogol 6000

Hypromellose

La cellulose microcristalline

Dioxyde de titane (E171)

Lac d’aluminium FCF bleu brillant (E133)

Stéarate de macrogol

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage extérieur afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blisters (Aluminium et PVC / PE / PVdC) emballés dans un carton.

Conditionnements: 4, 10, 12 ou 20 comprimés pelliculés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

hameln pharmaceutique ltd

Gloucester Business Park

Gloucester

GL3 4AG

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 01502/0090

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

14/10/2013

10. Date de révision du texte

0607/2016