Ruconest 2100 u poudre et solvant pour solution injectable


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1. Nom du médicament

Ruconest 2100 U poudre et solvant pour solution injectable.

2. Composition qualitative et quantitative

Flacon de poudre

Un flacon contient 2100 unités de conestat alfa, correspondant à 2100 unités par 14 ml après reconstitution, soit une concentration de 150 unités / ml.

Conestat alfa est l’analogue recombinant de l’inhibiteur humain de la C1 estérase (rhC1INH) produit par la technologie de l’ADN recombinant dans le lait de lapins transgéniques.

1 L’unité d’activité du conestat alfa est définie comme l’équivalent de l’activité inhibitrice de la C1 estérase présente dans 1 ml de plasma normal poolé.

Excipient à effet connu:

Chaque flacon de poudre contient environ 19,5 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre blanche à blanc cassé.

Le solvant est un liquide clair et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Ruconest est indiqué pour le traitement des crises aiguës d’angio-œdème chez les adultes et les adolescents atteints d’angio-œdème héréditaire (AOH) dû à un déficit en inhibiteur de la C1-estérase.

4.2 Posologie et mode d’administration

Ruconest doit être initié sous la direction et la supervision d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de l’angio-œdème héréditaire.

Posologie

– Poids corporel jusqu’à 84 kg

Une injection intraveineuse de 50 U / kg de poids corporel.

– Poids corporel de 84 kg ou plus

Une injection intraveineuse de 4200 U (deux flacons).

Dans la majorité des cas, une dose unique de Ruconest est suffisante pour traiter une crise aiguë d’angio-œdème.

En cas de réponse clinique insuffisante, une dose supplémentaire (50 U / kg de poids corporel jusqu’à 4200 U) peut être administrée (voir rubrique 5.1).

Pas plus de deux doses doivent être administrées dans les 24 heures.

Calcul de dose

Déterminer le poids du patient.

– Poids corporel jusqu’à 84 kg

Pour les patients pesant jusqu’à 84 kg, calculer le volume requis à administrer selon la formule ci-dessous:

– Poids corporel de 84 kg ou plus

Pour les patients de 84 kg ou plus, le volume à administrer est de 28 ml, ce qui correspond à 4200 U (2 flacons).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Ruconest chez les enfants (de 0 à 12 ans) n’ont pas encore été établies.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les données chez les patients âgés de plus de 65 ans sont limitées.

Il n’y a aucune raison pour que les patients de plus de 65 ans répondent différemment à Ruconest.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale, car le conestat alfa ne subit pas d’autorisation rénale.

Insuffisance hépatique

Il n’y a pas d’expérience clinique avec Ruconest chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Une insuffisance hépatique peut prolonger la demi-vie plasmatique du conestat alfa, mais cela ne semble pas être un problème clinique. Aucune recommandation sur un ajustement de dose ne peut être faite.

Méthode d’administration

Pour usage intraveineux.

Ruconest doit être administré par un professionnel de la santé jusqu’à ce que le patient (ou le soignant) soit compétent pour l’administrer après avoir été correctement formé et en accord avec le professionnel de la santé.

Pour les instructions sur la reconstitution de Ruconest avant administration, voir rubrique 6.6.

Le volume requis de la solution reconstituée doit être administré par injection intraveineuse lente pendant environ 5 minutes.

4.3 Contre-indications

• Allergie connue ou suspectée aux lapins (voir rubrique 4.4)

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Conestat alfa est dérivé du lait de lapins transgéniques et contient des traces de protéines de lapin. Avant de commencer le traitement avec Ruconest, les patients doivent être interrogés sur l’exposition antérieure aux lapins et les signes et symptômes évocateurs d’une réaction allergique.

Les réactions d’hypersensibilité ne peuvent pas être exclues.

Les patients doivent être étroitement surveillés et soigneusement surveillés pour tout symptôme d’hypersensibilité pendant toute la période d’administration. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d’hypersensibilité, y compris l’urticaire, l’urticaire généralisée, l’oppression thoracique, la respiration sifflante, l’hypotension et l’anaphylaxie. Si ces symptômes surviennent après l’administration, ils devraient alerter leur médecin.

En cas de réactions anaphylactiques ou de choc, un traitement médical d’urgence doit être administré.

Bien qu’une réactivité croisée entre le lait de vache et le lait de lapin soit peu probable, la possibilité d’une réactivité croisée chez un patient présentant une allergie clinique au lait de vache ne peut être exclue et le patient doit être surveillé pour détecter les signes et symptômes d’hypersensibilité Ruconest administration.

Sodium

Chaque flacon de Ruconest contient 19,5 mg de sodium. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Traitement à domicile et auto-administration

Il existe peu de données sur l’utilisation de ce médicament à domicile ou en auto-administration. Les risques potentiels associés au traitement à domicile sont liés à l’administration elle-même ainsi qu’au traitement des effets indésirables, en particulier l’hypersensibilité. La décision sur l’utilisation du traitement à domicile pour un patient individuel doit être prise par le médecin traitant, qui doit s’assurer qu’une formation appropriée est fournie et que l’utilisation doit être revue à intervalles réguliers.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

La littérature scientifique indique une interaction de l’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) et des médicaments contenant du C1INH. Ruconest ne doit pas être administré simultanément avec le tPA.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La grossesse et l’allaitement

Il n’y a aucune expérience avec l’utilisation de Ruconest chez les femmes enceintes et allaitantes.

Dans une étude sur un animal, une toxicité sur la reproduction a été observée (voir rubrique 5.3). Ruconest n’est pas recommandé pour une utilisation pendant la grossesse ou l’allaitement, à moins que le médecin traitant juge les avantages pour l’emporter sur les risques possibles.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets de Ruconest sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu de la pharmacologie et du profil d’effets indésirables connus de Ruconest, on ne s’attend pas à des effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des maux de tête ou des vertiges ont été rapportés suite à l’utilisation de Ruconest, mais peuvent également survenir à la suite d’une crise d’AOH. Les patients devraient être avisés de ne pas conduire de véhicules et d’utiliser des machines s’ils souffrent de maux de tête ou de vertiges.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Un cas d’hypersensibilité a été observé dans les essais cliniques avec Ruconest. L’effet indésirable le plus fréquemment observé après l’administration de Ruconest est le mal de tête.

Listes tabulées des effets indésirables

L’expérience clinique à l’appui de l’innocuité de Ruconest comprend 300 administrations (83 administrations chez des sujets sains ou des patients atteints d’AOH asymptomatiques et 217 administrations chez 119 patients atteints d’AOH). Le tableau ci-dessous énumère tous les effets indésirables survenus dans les 7 jours suivant le traitement par Ruconest, comme indiqué dans les six études de traitement.

Les réactions défavorables étaient habituellement d’intensité légère à modérée. L’incidence des effets indésirables était similaire pour tous les groupes de doses et n’a pas augmenté après des administrations répétées.

La fréquence des effets indésirables énumérés ci-dessous est définie selon la convention suivante:

Très commun (≥1 / 10),

Commun (≥1 / 100 à <1/10),

Peu fréquent (≥1 / 1,000 à <1/100),

Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000),

Très rare (<1/10 000),

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Effets indésirables

Commun

Rare

Troubles du système nerveux

Mal de tête

vertige

Paresthésie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Irritation de la gorge

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée

La nausée

Douleur abdominale

Paresthésies orales

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Urticaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Gonflement

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Aucune information clinique sur le surdosage n’est disponible.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres agents hématologiques, médicaments utilisés dans l’angio-œdème héréditaire, code ATC: B06AC04.

La protéine plasmatique C1INH est le principal régulateur de l’activation des systèmes de contact et de complément in vivo . Les patients atteints d’AOH ont un déficit hétérozygote de la protéine plasmatique C1INH. En conséquence, ils peuvent souffrir d’une activation incontrôlée des systèmes de contact et de complément, avec formation de médiateurs inflammatoires, qui se manifeste cliniquement par l’apparition d’attaques aiguës d’angio-œdème.

Conestat alfa, inhibiteur de l’esterase du composant 1 (C1) recombinant du complément humain (rhC1INH), est un analogue de la C1INH humaine et est obtenu à partir du lait de lapins exprimant le gène codant pour la C1INH humaine. La séquence d’acides aminés de Conestat alfa est identique à celle de C1INH endogène.

C1INH exerce un effet inhibiteur sur plusieurs protéases (protéases cibles) des systèmes de contact et de complément. L’effet de la conestat alfa sur les protéases cibles suivantes a été évalué in vitro : C1 activé, kallikréine, facteur XIIa et facteur XIa. Les cinétiques d’inhibition se sont révélées comparables à celles observées pour la C1INH humaine dérivée du plasma.

Le composant du complément (protéine) C4 est un substrat pour les C1 activés. Les patients atteints d’AOH ont de faibles taux de C4 dans la circulation. Quant à la C1INH dérivée du plasma, les effets pharmacodynamiques du conestat alfa sur C4 montrent une restauration dose-dépendante de l’homéostasie du complément chez les patients atteints d’AOH à un niveau d’activité C1INH plasmatique supérieur à 0,7 U / ml, limite inférieure de la normale. Chez les patients atteints d’AOH, Ruconest à une dose de 50 U / kg augmente le niveau d’activité de C1INH plasmatique à plus de 0,7 U / ml pendant environ 2 heures (voir rubrique 5.2).

L’efficacité et l’innocuité de Ruconest dans le traitement des crises aiguës d’angio-œdème chez les patients atteints d’AOH ont été évaluées dans deux études cliniques randomisées en double aveugle contre placebo et quatre études cliniques ouvertes. Les doses évaluées dans les études cliniques allaient d’un seul flacon de 2100 U (correspondant à 18-40 U / kg), à 50 et 100 U / kg. L’efficacité de Ruconest en tant que traitement pour les crises aiguës d’angio-œdème a été démontrée par un temps significativement plus court pour le début du soulagement des symptômes et du temps pour des symptômes minimes et peu d’échecs thérapeutiques. Le tableau ci-dessous montre les résultats (paramètres primaires et secondaires) des deux essais contrôlés randomisés:

Étude

Traitement

Temps (minutes) au début du soulagement

médiane (IC à 95%)

Temps (minutes) pour des symptômes minimes

médiane (IC à 95%)

C1-1205 RCT

100 U / kg

n = 13

68 (62, 132)

p = 0,001

245 (125, 270)

p = 0,04

50 U / kg

n = 12

122 (72, 136)

p <0,001

247 (243, 484)

Saline

n = 13

258 (240, 720)

1101 (970, 1494)

C1-1304 RCT

100 U / kg

n = 16

62 (40, 75)

p = 0,003

480 (243, 723)

p = 0,005

Saline

n = 16

508 (70, 720)

1440 (720, 2885)

Les résultats des études en ouvert étaient en accord avec les résultats ci-dessus et étayent l’utilisation répétée de Ruconest dans le traitement des crises ultérieures d’angioedème.

Dans les essais contrôlés randomisés 39/41 (95%) des patients traités avec Ruconest ont atteint le début du soulagement dans les 4 heures. Dans une étude en ouvert, 114/119 (95%) des crises traitées avec une dose unique de 50 U / kg ont atteint le début du soulagement dans les 4 heures. Une dose supplémentaire de 50 U / kg a été administrée pour 13/133 (10%) des attaques.

Population pédiatrique

Neuf adolescents atteints d’AOH (âgés de 13 à 17 ans) ont été traités avec 50 U / kg pour 26 crises aiguës d’angio-œdème et 7 (âgés de 16 à 17 ans) avec 2100 U pour 24 crises aiguës d’angio-œdème. L’efficacité et la tolérance chez les patients adolescents étaient en accord avec celles observées chez les adultes.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Ruconest dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des crises aiguës d’angio-œdème (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Aucune étude de distribution formelle n’a été réalisée. Le volume de distribution du conestat alfa était d’environ 3 L, comparable au volume plasmatique.

Biotransformation et élimination

Sur la base des données obtenues chez l’animal, le conestat alfa est éliminé de la circulation par le foie via une endocytose médiée par le récepteur suivie d’une hydrolyse / dégradation complète.

Après l’administration de Ruconest (50 U / kg) à des patients atteints d’AOH asymptomatique, une C max de 1,36 U / ml a été observée. La demi-vie d’élimination du conestat alfa était d’environ 2 heures.

Excrétion

Il n’y a pas d’excrétion, car le conestat alfa est éliminé de la circulation par endocytose médiée par le récepteur suivie d’une hydrolyse / dégradation complète dans le foie.

5.3 Données de sécurité précliniques

D’après des études de pharmacologie de sécurité, de toxicité par administration unique, de toxicité subchronique de deux semaines et de tolérance locale chez diverses espèces animales, y compris les rats, les chiens, les lapins et les cynomolgus, les données précliniques n’indiquent aucun risque pour la sécurité de l’utilisation du conestat alfa chez l’humain. singes. Un potentiel génotoxique et cancérogène n’est pas attendu.

Études embryofœtales chez le rat et le lapin; Des doses uniques quotidiennes de véhicule ou 625 U / kg / administration de rhC1INH ont été administrées par voie intraveineuse à des rats et des lapins accouplés. Dans l’étude chez le rat, il n’y avait pas de fœtus malformés dans le groupe conestat alfa ou dans le groupe témoin. Dans une étude sur l’embryotoxicité chez le lapin, on a observé une augmentation de l’incidence des anomalies des vaisseaux cardiaques fœtaux (1,12% dans le groupe traité contre 0,03% dans les groupes témoins historiques) chez les animaux qui recevaient du conestat alfa.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Flacon de poudre:

Saccharose

Citrate de sodium (E331)

Acide citrique

Flacon de solvant

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

4 années.

Solution reconstituée

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 48 heures entre 5 ° C et 25 ° C. D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les temps et conditions de stockage avant utilisation sont sous la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Flacon de poudre:

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Flacon de solvant

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon de poudre: 2100 U de poudre de conestat alfa dans un flacon (verre de type 1) avec un bouchon (caoutchouc chlorobutyle siliconé) et un joint flip-off (aluminium et plastique coloré).

Flacon de solvant: 20 ml d’eau pour préparations injectables dans un flacon (verre de type 1) avec un bouchon (caoutchouc chlorobutyle siliconé) et un joint flip-off (aluminium et plastique coloré).

Kit d’administration:

• 1 flacon de poudre

• 1 flacon de solvant

• 2 adaptateurs de flacon

• 1 seringue

• 1 set de perfusion avec tube de 35 cm et aiguille 25G

• 2 tampons d’alcool

• 1 tampon stérile non tissé

• 1 plâtre auto-adhésif

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Préparation et manipulation

Chaque fiole de Ruconest est à usage unique seulement.

Ruconest est destiné à l’administration intraveineuse après reconstitution avec de l’eau pour préparations injectables. Une technique aseptique doit être utilisée pour la reconstitution, la combinaison et le mélange des solutions.

Reconstitution

1. Chaque flacon de Ruconest (2100 U) doit être reconstitué avec 14 ml de solvant.

2. Désinfectez les bouchons en caoutchouc des flacons de poudre et de solvant et placez un adaptateur pour flacon sur chaque flacon de solvant et de poudre jusqu’à ce qu’il s’enclenche sur le col du flacon.

3. Fixez la seringue à l’adaptateur sur le flacon de solvant et tournez dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’il se verrouille. Dessinez dans 14 ml de solvant. Déverrouillez la seringue de l’adaptateur en tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre et jetez le flacon avec l’adaptateur.

4. Fixez la seringue avec du solvant à l’adaptateur sur le flacon de poudre et tournez dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’elle se verrouille. Le solvant doit être ajouté lentement pour éviter un choc violent sur la poudre et mélangé doucement pour minimiser le moussage de la solution. Laisser la seringue sur l’adaptateur. Répétez les étapes 3 et 4 si vous devez préparer une deuxième solution (cela nécessite un second kit).

5. La solution reconstituée contient 150 U / ml de conestat alfa et apparaît sous la forme d’une solution limpide et incolore. La solution reconstituée dans chaque flacon doit être inspectée visuellement pour déceler la présence de particules et la décoloration. Une solution présentant des particules ou une décoloration ne doit pas être utilisée. De petites quantités de mousse sont acceptables. Le médicament doit être utilisé immédiatement (voir rubrique 6.3).

Administration

1. Dessinez le volume requis de solution préparée. Ne jamais dépasser 14 ml par seringue. Déverrouiller la (les) seringue (s) en tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre et jeter le flacon avec l’adaptateur.

2. Fixez le dispositif de perfusion à la seringue et tournez-le dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’il se verrouille. Tenez la seringue avec la pointe dirigée vers le haut et appuyez doucement sur le piston pour remplir le dispositif de perfusion avec la solution.

3. Désinfectez le site d’injection avec un tampon d’alcool. Retirez le capuchon de l’aiguille de l’ensemble de perfusion et insérez soigneusement l’aiguille dans la veine.

4. Assurez-vous que le garrot est libéré. Injecter doucement la solution dans la veine – injecter sur environ 5 minutes.

5. Si deux seringues ont été préparées: repliez la tubulure pour empêcher le refoulement, dévissez la seringue vide de l’ensemble de perfusion (dans le sens inverse des aiguilles d’une montre) et remplacez-la immédiatement par la deuxième seringue. Injectez doucement la solution de la seconde seringue.

Disposition

Veuillez jeter en toute sécurité le nécessaire de perfusion usagé avec l’aiguille, toute solution non utilisée, la seringue et le flacon vide dans un récipient approprié pour les déchets médicaux car ces produits peuvent blesser d’autres personnes s’ils ne sont pas éliminés correctement. Ne pas réutiliser l’équipement.

7. Titulaire de l’autorisation

Pharming Group NV,

Darwinweg 24,

NL-2333 CR LEIDEN,

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/10/641/002

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 28 octobre 2010

Date du dernier renouvellement: 18 septembre 2015

10. Date de révision du texte

08/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.