Rosuvastatin 20mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Rosuvastatin 20 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de rosuvastatine (sous forme de rosuvastatine calcique).

Excipients à effet connu

Lactose:

Chaque comprimé pelliculé de 20 mg contient 49,8 mg de lactose.

Coucher de soleil jaune:

Chaque comprimé pelliculé de 20 mg contient 0,018 mg de jaune soleil.

Allura Rouge:

Chaque comprimé pelliculé de 20 mg contient 0,020 mg de rouge Allura.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

20 mg: comprimé rose, rond, biconvexe, pelliculé de 7,14 mm de diamètre , portant l’ inscription «M» d’un côté et «RS2» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypercholestérolémie

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans et plus atteints d’hypercholestérolémie primaire (type IIa incluant l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote) ou de dyslipidémie mixte (type IIb) en complément du régime alimentaire en réponse à un régime alimentaire ou à d’autres traitements non pharmacologiques (exercice, perte de poids) est inadéquat.

Adultes, adolescents et enfants âgés de 6 ans ou plus ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote en complément du régime alimentaire et d’autres traitements hypolipidémiants (p. Ex. Aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas appropriés.

Prévention des événements cardiovasculaires

Prévention des événements cardiovasculaires majeurs chez les patients dont on estime qu’ils présentent un risque élevé de premier événement cardiovasculaire (voir rubrique 5.1), en complément de la correction d’autres facteurs de risque.

4.2 Posologie et mode d’administration

Avant le début du traitement, le patient doit suivre un régime hypocholestérolémiant standard qui doit être poursuivi pendant le traitement. La dose doit être individualisée en fonction de l’objectif de la thérapie et de la réponse du patient, en utilisant les directives de consensus actuelles.

La rosuvastatine peut être administrée à n’importe quel moment de la journée, avec ou sans nourriture.

Traitement de l’hypercholestérolémie

La dose de départ recommandée est de 5 mg ou de 10 mg par voie orale une fois par jour chez les patients n’ayant jamais reçu de statine ou chez les patients ayant été traités par un autre inhibiteur de l’HMG CoA réductase. Le choix de la dose initiale doit tenir compte du taux de cholestérol du patient et du risque cardiovasculaire futur ainsi que du risque potentiel de réactions indésirables (voir ci-dessous). Un ajustement de la dose au niveau de dose suivant peut être effectué après 4 semaines, si nécessaire (voir rubrique 5.1). Compte tenu de l’augmentation du taux de déclaration des effets indésirables avec la dose de 40 mg par rapport aux doses plus faibles (voir rubrique 4.8), une titration finale à la dose maximale de 40 mg ne doit être envisagée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère. en particulier ceux qui souffrent d’hypercholestérolémie familiale), qui n’atteignent pas leur objectif de traitement à 20 mg et chez qui un suivi de routine sera effectué (voir rubrique 4.4). Une surveillance spécialisée est recommandée lorsque la dose de 40 mg est instaurée.

Prévention des événements cardiovasculaires

Dans l’étude de réduction des risques d’événements cardiovasculaires, la dose utilisée était de 20 mg par jour (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’utilisation pédiatrique ne doit être effectuée que par des spécialistes.

Enfants et adolescents de 6 à 17 ans (stade Tanner <II-V)

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Chez les enfants et les adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la dose initiale habituelle est de 5 mg par jour.

• Chez les enfants de 6 à 9 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la posologie habituelle est de 5 à 10 mg par voie orale une fois par jour. L’innocuité et l’efficacité des doses supérieures à 10 mg n’ont pas été étudiées dans cette population.

• Chez les enfants de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, la posologie habituelle est de 5 à 20 mg par voie orale une fois par jour. L’innocuité et l’efficacité des doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées dans cette population.

La titration doit être effectuée en fonction de la réponse individuelle et de la tolérabilité chez les patients pédiatriques, comme recommandé par les recommandations de traitement pédiatriques (voir rubrique 4.4). Les enfants et les adolescents doivent être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant l’instauration du traitement par la rosuvastatine; ce régime devrait être continué pendant le traitement de rosuvastatin.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

Chez les enfants de 6 à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la dose maximale recommandée est de 20 mg une fois par jour.

Une dose initiale de 5 à 10 mg une fois par jour en fonction de l’âge, du poids et de l’utilisation préalable de statines est conseillée. La titration à la dose maximale de 20 mg une fois par jour doit être effectuée en fonction de la réponse individuelle et de la tolérabilité chez les patients pédiatriques, comme recommandé par les recommandations de traitement pédiatrique (voir rubrique 4.4). Les enfants et les adolescents doivent être soumis à un régime hypocholestérolémiant standard avant l’instauration du traitement par la rosuvastatine; ce régime devrait être continué pendant le traitement de rosuvastatin.

L’expérience avec des doses autres que 20 mg dans cette population est limitée.

Le comprimé de 40 mg ne convient pas aux patients pédiatriques.

Enfants de moins de 6 ans

La sécurité et l’efficacité de l’utilisation chez les enfants de moins de 6 ans n’a pas été étudiée. Par conséquent, Rosuvastatin n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 6 ans.

Utilisation chez les personnes âgées

Une dose initiale de 5 mg est recommandée chez les patients> 70 ans (voir rubrique 4.4). Aucun autre ajustement de dose n’est nécessaire en fonction de l’âge.

Posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml / min). La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée. L’utilisation de la rosuvastatine chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est contre-indiquée pour toutes les doses (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

L’exposition systémique à la rosuvastatine n’a pas augmenté chez les sujets ayant un score de Child-Pugh de 7 ou moins. Cependant, une exposition systémique accrue a été observée chez les sujets ayant des scores Child-Pugh de 8 et 9 (voir rubrique 5.2). Chez ces patients, une évaluation de la fonction rénale doit être envisagée (voir rubrique 4.4). Il n’y a pas d’expérience chez les sujets ayant un score de Child-Pugh supérieur à 9. La rosuvastatine est contre-indiquée chez les patients atteints d’une maladie hépatique évolutive (voir rubrique 4.3).

Course

Une exposition systémique accrue a été observée chez les sujets asiatiques (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). La dose de départ recommandée est de 5 mg pour les patients d’origine asiatique. La dose de 40 mg est contre-indiquée chez ces patients.

Polymorphismes génétiques

On connaît des types spécifiques de polymorphismes génétiques pouvant entraîner une augmentation de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubrique 5.2). Pour les patients qui sont connus pour avoir ces types spécifiques de polymorphismes, une dose quotidienne plus faible de rosuvastatine est recommandée.

Posologie chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie

La dose initiale recommandée est de 5 mg chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie (voir rubrique 4.4).

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez certains de ces patients (voir rubrique 4.3).

Traitement concomitant

La rosuvastatine est un substrat de diverses protéines de transport (par exemple OATP1B1 et BCRP). Le risque de myopathie (y compris la rhabdomyolyse) est augmenté lorsque la rosuvastatine est associée à certains médicaments susceptibles d’augmenter la concentration plasmatique de la rosuvastatine due à des interactions avec ces protéines transporteurs (p. Ex. Ciclosporine et certains inhibiteurs de la protéase, y compris l’atazanavir, le lopinavir et / ou le tipranavir, voir rubriques 4.4 et 4.5). Dans la mesure du possible, d’autres médicaments devraient être envisagés et, si nécessaire, envisager l’arrêt temporaire du traitement par la rosuvastatine. Dans les situations où l’administration concomitante de ces médicaments avec la rosuvastatine est inévitable, le bénéfice et le risque d’un traitement concomitant et d’ajustements posologiques de la rosuvastatine doivent être soigneusement pris en compte (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

La rosuvastatine est contre-indiquée:

– chez les patients présentant une hypersensibilité à la rosuvastatine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– chez les patients atteints d’une maladie hépatique évolutive, y compris une élévation persistante inexpliquée des transaminases sériques et une élévation des transaminases sériques supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN).

– chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min).

– chez les patients atteints de myopathie.

– chez les patients recevant de la ciclosporine en concomitance.

– pendant la grossesse et l’allaitement et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de méthodes contraceptives appropriées.

La dose de 40 mg est contre-indiquée chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie / rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent:

– insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine <60 ml / min)

– l’hypothyroïdie

– antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

– antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur ou fibrate de l’HMG-CoA réductase

– l’abus d’alcool

– les situations dans lesquelles une augmentation des taux plasmatiques peut se produire

– Les patients asiatiques

– l’utilisation concomitante de fibrates.

(voir les sections 4.4, 4.5 et 5.2)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Effets rénaux

Une protéinurie, détectée par bandelette réactive et principalement d’origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par des doses plus élevées de rosuvastatine, en particulier de 40 mg, où elle était transitoire ou intermittente dans la plupart des cas. Il n’a pas été démontré que la protéinurie prédisait une maladie rénale aiguë ou évolutive (voir rubrique 4.8). Le taux de déclaration d’événements rénaux graves après la mise en marché est plus élevé à la dose de 40 mg. Une évaluation de la fonction rénale doit être envisagée lors du suivi de routine des patients traités par une dose de 40 mg.

Effets musculaires squelettiques

Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple myalgie, myopathie et, rarement, rhabdomyolyse, ont été rapportés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses et en particulier à des doses> 20 mg. De très rares cas de rhabdomyolyse ont été rapportés avec l’utilisation de l’ézétimibe en association avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut pas être exclue (voir rubrique 4.5) et des précautions doivent être prises lors de l’utilisation combinée. Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, le taux de déclaration de la rhabdomyolyse associée à la rosuvastatine après la mise en marché est plus élevé à la dose de 40 mg.

Mesure de la créatine kinase

La créatine kinase (CK) ne devrait pas être mesurée après un exercice intense ou en présence d’une autre cause plausible d’augmentation de la CK qui pourrait fausser l’interprétation du résultat. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5xULN), un test de confirmation doit être effectué dans les 5 à 7 jours. Si le test répété confirme une CK> 5xULN de référence, le traitement ne doit pas être démarré.

Avant le traitement

La rosuvastatine, comme les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, doit être prescrite avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie / rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent:

– insuffisance rénale

– l’hypothyroïdie

– antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires

– antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur ou fibrate de l’HMG-CoA réductase

– l’abus d’alcool

– âge> 70 ans

– situations dans lesquelles une augmentation des taux plasmatiques peut se produire (voir rubriques 4.2, 4.5 et 5.2)

– l’utilisation concomitante de fibrates.

Chez ces patients, le risque de traitement doit être considéré par rapport à un bénéfice possible et une surveillance clinique est recommandée. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5xULN), le traitement ne doit pas être débuté.

Pendant le traitement

Les patients doivent être invités à signaler une douleur musculaire, une faiblesse ou des crampes inexplicables immédiatement, en particulier si elles sont associées à un malaise ou à de la fièvre. Les niveaux de CK doivent être mesurés chez ces patients. Le traitement doit être arrêté si les taux de CK sont nettement élevés (> 5xULN) ou si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent un inconfort quotidien (même si les taux de CK sont ≤5x LSN). Si les symptômes se résorbent et que les taux de CK reviennent à la normale, il faut alors envisager de réintroduire la rosuvastatine ou un autre inhibiteur de l’HMG-CoA réductase à la dose la plus faible avec une surveillance étroite. La surveillance systématique des taux de CK chez les patients asymptomatiques n’est pas justifiée.

De très rares cas de myopathie nécrosante à médiation immunitaire (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par des statines, y compris la rosuvastatine. L’IMNM est cliniquement caractérisé par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l’arrêt du traitement par les statines.

Dans les essais cliniques, il n’y avait aucune preuve d’augmentation des effets sur les muscles squelettiques chez les patients sous rosuvastatine et chez les patients traités par concomitance. Cependant, une augmentation de l’incidence de myosite et de myopathie a été observée chez des patients recevant d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase avec des dérivés de l’acide fibrique tels que gemfibrozil, ciclosporine, acide nicotinique, antifongiques azolés, inhibiteurs de protéase et antibiotiques macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu’il est administré en concomitance avec certains inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase. Par conséquent, l’association de Rosuvastatin et de gemfibrozil n’est pas recommandée. Le bénéfice d’autres modifications des taux de lipides par l’utilisation combinée de la rosuvastatine avec des fibrates ou de la niacine doit être soigneusement évalué par rapport aux risques potentiels de telles associations. La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas d’utilisation concomitante d’un fibrate (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La rosuvastatine ne doit pas être co-administrée avec des formulations systémiques d’acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l’arrêt du traitement par l’acide fusidique. Chez les patients chez lesquels l’utilisation de l’acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par les statines doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été signalés chez des patients recevant de l’acide fusidique et des statines en association (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin immédiatement s’ils éprouvent des symptômes de faiblesse musculaire, de douleur ou de sensibilité. La thérapie aux statines peut être réintroduite sept jours après la dernière dose d’acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, lorsqu’un acide fusidique systémique prolongé est nécessaire, par exemple pour le traitement d’infections sévères, la nécessité de l’administration concomitante de Rosuvastatine et d’acide fusidique ne devrait être envisagée qu’au cas par cas et sous étroite surveillance médicale.

La rosuvastatine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un état aigu et grave évoquant une myopathie ou prédisposant au développement d’une insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse (par exemple septicémie, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles métaboliques, endocriniens et électrolytiques graves ou convulsions incontrôlées). ).

Effets sur le foie

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, la rosuvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients qui consomment des quantités excessives d’alcool et / ou qui ont des antécédents de maladie hépatique.

Il est recommandé que les tests de la fonction hépatique soient effectués avant et 3 mois après le début du traitement. La rosuvastatine doit être arrêtée ou la dose réduite si le taux de transaminases sériques est supérieur à 3 fois la limite supérieure de la normale. Le taux de déclaration pour les événements hépatiques graves (consistant principalement en une augmentation des transaminases hépatiques) après la commercialisation est plus élevé à la dose de 40 mg.

Chez les patients présentant une hypercholestérolémie secondaire causée par une hypothyroïdie ou un syndrome néphrotique, la maladie sous-jacente doit être traitée avant l’instauration du traitement par rosuvastatine.

Course

Les études pharmacocinétiques montrent une augmentation de l’exposition chez les sujets asiatiques par rapport aux Caucasiens (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Inhibiteurs de protéase

Une augmentation de l’exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez des sujets recevant simultanément de la rosuvastatine et divers inhibiteurs de la protéase en association avec le ritonavir. L’utilisation de la rosuvastatine chez les patients infectés par le VIH recevant des inhibiteurs de la protéase et le potentiel d’augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine lors de l’instauration et de l’augmentation de la dose de rosuvastatine chez les patients traités par des inhibiteurs de la protéase devraient être pris en considération. L’utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de la protéase n’est pas recommandée, sauf si la dose de rosuvastatine est ajustée (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas exceptionnels de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, en particulier avec un traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques de présentation peuvent inclure la dyspnée, la toux non productive et la détérioration de la santé générale (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l’on soupçonne qu’un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par statine doit être interrompu.

Diabète sucré

Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et chez certains patients, à risque élevé de diabète futur, peuvent produire un niveau d’hyperglycémie lorsque des soins formels du diabète sont appropriés. Ce risque est cependant compensé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne devrait donc pas être une raison pour arrêter le traitement par les statines. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L, IMC> 30 kg / m2, triglycérides augmentés, hypertension) doivent être surveillés cliniquement et biochimiquement conformément aux directives nationales.

Dans l’étude JUPITER, la fréquence globale rapportée du diabète sucré était de 2,8% dans la rosuvastatine et de 2,3% dans le groupe placebo, principalement chez les patients ayant une glycémie à jeun de 5,6 à 6,9 mmol / L.

Population pédiatrique

L’évaluation de la croissance linéaire (taille), du poids, de l’IMC (indice de masse corporelle) et des caractéristiques secondaires de la maturation sexuelle chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans prenant de la rosuvastatine est limitée à une période de deux ans. Après deux ans de traitement à l’étude, aucun effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique 5.1).

Dans un essai clinique d’enfants et d’adolescents recevant rosuvastatin pendant 52 semaines, les élévations de CK> 10xULN et les symptômes de muscle suite à l’exercice ou à l’activité physique accrue ont été observés plus fréquemment comparés aux observations dans les essais cliniques dans les adultes (voir la section 4.8).

Excipients

Les comprimés pelliculés de rosuvastatine contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce produit médical contient également du rouge Allura et du jaune Sunset, qui peuvent causer des réactions allergiques.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effet des médicaments co-administrés sur la rosuvastatine

Inhibiteurs des protéines de transport: La rosuvastatine est un substrat de certaines protéines de transport, notamment le transporteur d’absorption hépatique OATP1B1 et le transporteur d’efflux BCRP. L’administration concomitante de rosuvastatine avec des médicaments inhibiteurs de ces protéines de transport peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).

Ciclosporine: Au cours d’un traitement concomitant par la rosuvastatine et la ciclosporine, les valeurs de l’ASC de la rosuvastatine étaient en moyenne 7 fois plus élevées que celles observées chez les volontaires sains (voir le tableau 1). La rosuvastatine est contre-indiquée chez les patients recevant de la ciclosporine en concomitance (voir rubrique 4.3). L’administration concomitante n’a pas affecté les concentrations plasmatiques de ciclosporine.

Inhibiteurs de la protéase: Bien que le mécanisme exact de l’interaction soit inconnu, l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la protéase peut augmenter fortement l’exposition à la rosuvastatine (voir le tableau 1). Par exemple, dans une étude pharmacocinétique, l’administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de deux inhibiteurs de la protéase (300 mg d’atazanavir / 100 mg de ritonavir) chez des volontaires sains a été associée à une augmentation d’environ trois fois et sept fois de la rosuvastatine AUC et C max respectivement. L’utilisation concomitante de la rosuvastatine et de certaines associations d’inhibiteurs de la protéase peut être envisagée après un examen attentif des ajustements posologiques de la rosuvastatine en fonction de l’augmentation prévue de l’exposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1).

Gemfibrozil et autres produits hypolipidémiants: L’utilisation concomitante de rosuvastatine et de gemfibrozil a entraîné une augmentation de 2 fois de la Cm max et de l’ASC de la rosuvastatine (voir rubrique 4.4).

Sur la base des données d’études d’interactions spécifiques, aucune interaction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate n’est attendue, cependant une interaction pharmacodynamique peut survenir. Le gemfibrozil, le fénofibrate, les autres fibrates et les hypolipidémiants (> ou égal à 1g / jour) de niacine (acide nicotinique) augmentent le risque de myopathie lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, probablement parce qu’ils peuvent provoquer une myopathie La dose de 40 mg est contre-indiquée en cas d’utilisation concomitante d’un fibrate (voir rubriques 4.3 et 4.4). Ces patients doivent également commencer avec la dose de 5 mg.

Ézétimibe: L’administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et de 10 mg d’ézétimibe a entraîné une augmentation de 1,2 fois l’ASC de la rosuvastatine chez les sujets hypercholestérolémiques (tableau 1). Une interaction pharmacodynamique, en termes d’effets indésirables, entre la rosuvastatine et l’ézétimibe ne peut être exclue (voir rubrique 4.4).

Antiacide: L’administration simultanée de rosuvastatine et d’une suspension antiacide contenant de l’aluminium et de l’hydroxyde de magnésium a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de la rosuvastatine d’environ 50%. Cet effet a été atténué lorsque l’antiacide a été administré 2 heures après la rosuvastatine. La pertinence clinique de cette interaction n’a pas été étudiée.

Érythromycine: L’administration concomitante de rosuvastatine et d’érythromycine a entraîné une diminution de 20% de l’ASC et une diminution de 30% de la C max de la rosuvastatine. Cette interaction peut être causée par l’augmentation de la motilité intestinale causée par l’érythromycine.

Enzymes du cytochrome P450: Les résultats d’études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine n’est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat médiocre pour ces isoenzymes. Par conséquent, les interactions médicamenteuses résultant du métabolisme médié par le cytochrome P450 ne sont pas attendues. Aucune interaction cliniquement pertinente n’a été observée entre la rosuvastatine et le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4) ou le kétoconazole (un inhibiteur du CYP2A6 et du CYP3A4).

Interactions nécessitant des ajustements posologiques de la rosuvastatine (voir aussi Tableau 1): Lorsqu’il est nécessaire de co-administrer la rosuvastatine avec d’autres médicaments connus pour augmenter l’exposition à la rosuvastatine, les doses de rosuvastatine doivent être ajustées. Commencez avec une dose de 5 mg une fois par jour de rosuvastatine si l’augmentation de l’exposition (AUC) attendue est d’environ 2 fois ou plus. La dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être ajustée de sorte que l’exposition prévue à la rosuvastatine ne dépasse probablement pas celle d’une dose quotidienne de 40 mg de rosuvastatine sans médicament en interaction, par exemple une dose de 20 mg de rosuvastatine avec du gemfibrozil (augmentation de 1,9 fois) et une dose de 10 mg de rosuvastatine avec association ritonavir / atazanavir (augmentation de 3,1 fois).

Tableau 1. Effet des médicaments co-administrés sur l’exposition à la rosuvastatine (ASC, en ordre de grandeur décroissant) d’essais cliniques publiés

Régime posologique interactif

Schéma posologique de la rosuvastatine

Changement de la rosuvastatine AUC *

Ciclosporine 75 mg deux fois par jour à 200 mg deux fois par jour, 6 mois

10 mg OD, 10 jours

7,1 fois ↑

Atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg OD, 8 jours

10 mg, dose unique

3,1 fois ↑

Simeprevir 150 mg OD, 7 jours

10 mg, dose unique

2,8 fois ↑

Lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg bid, 17 jours

20 mg OD, 7 jours

2,1 fois ↑

Clopidogrel 300 mg, suivi de 75 mg à 24 heures

20 mg, dose unique

2 fois ↑

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 jours

80 mg, dose unique

1,9 fois ↑

Eltrombopag 75 mg OD, 5 jours

10 mg, dose unique

1,6 fois ↑

Darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg bid, 7 jours

10 mg OD, 7 jours

1,5 fois ↑

Tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg bid, 11 jours

10 mg, dose unique

1,4 fois ↑

Dronedarone 400 mg BID

Indisponible

1,4 fois ↑

Itraconazole 200 mg OD, 5 jours

10 mg, dose unique

1,4 fois ↑ **

Ezétimibe 10 mg OD, 14 jours

10 mg, OD, 14 jours

1,2 fois ↑ **

Fosamprénavir 700 mg / ritonavir 100 mg bid, 8 jours

10 mg, dose unique

Aleglitazar 0,3 mg, 7 jours

40 mg, 7 jours

Silymarine 140 mg TID, 5 jours

10 mg, dose unique

Fenofibrate 67 mg TID, 7 jours

10 mg, 7 jours

Rifampin 450 mg OD, 7 jours

20 mg, dose unique

Ketoconazole 200 mg, 2 jours

80 mg, dose unique

Fluconazole 200 mg OD, 11 jours

80 mg, dose unique

Erythromycine 500 mg QID, 7 jours

80 mg, dose unique

20% ↓

Baicalin 50 mg TID, 14 jours

20 mg, dose unique

47% ↓

* Les données données en tant que changement X-fold représentent un rapport simple entre la co-administration et la rosuvastatine seule. Les données données en% de changement représentent la différence en% par rapport à la rosuvastatine seule.

L’augmentation est indiquée par “↑”, pas de changement par ↔”, diminue par “↓”.

** Plusieurs études d’interactions ont été réalisées à différentes doses de rosuvastatine, le tableau montre le ratio le plus significatif

OD = une fois par jour; BID = deux fois par jour; TID = trois fois par jour; QID = quatre fois par jour

Effet de la rosuvastatine sur les médicaments co-administrés

Antagonistes de la vitamine K: Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’instauration d’un traitement ou d’une augmentation posologique de la rosuvastatine chez les patients traités concomitamment par des antagonistes de la vitamine K (par exemple warfarine ou autre anticoagulant coumarinique) peut entraîner une augmentation du rapport international normalisé ( INR). L’arrêt ou la diminution de la titration de la rosuvastatine peut entraîner une diminution de l’INR. Dans de telles situations, une surveillance appropriée de l’INR est souhaitable.

Contraception orale / traitement hormonal substitutif (THS): L’utilisation concomitante de rosuvastatine et d’un contraceptif oral a entraîné une augmentation de l’ASC de l’éthinylestradiol et du norgestrel de 26% et de 34%, respectivement. Ces concentrations plasmatiques accrues doivent être prises en compte lors de la sélection des doses contraceptives orales. Il n’y a pas de données pharmacocinétiques disponibles chez les sujets prenant de la rosuvastatine et de l’HTS en concomitance et, par conséquent, un effet similaire ne peut être exclu. Cependant, la combinaison a été largement utilisée chez les femmes dans les essais cliniques et a été bien tolérée.

Autres médicaments

Digoxine: Sur la base des données d’études d’interactions spécifiques, aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine n’est attendue.

Acide fusidique: Aucune étude d’interaction avec la rosuvastatine et l’acide fusidique n’a été réalisée. Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être accru par l’administration concomitante d’acide fusidique systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (y compris des décès) ont été signalés chez des patients recevant cette combinaison.

Si un traitement par l’acide fusidique systémique est nécessaire, le traitement par rosuvastatine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l’acide fusidique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique: Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte. L’étendue des interactions dans la population pédiatrique n’est pas connue.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La rosuvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse et l’allaitement.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des mesures contraceptives appropriées.

Puisque le cholestérol et d’autres produits de la biosynthèse du cholestérol sont essentiels au développement du fœtus, le risque potentiel d’inhibition de la HMG-CoA réductase l’emporte sur l’avantage du traitement pendant la grossesse. Les études chez l’animal fournissent des preuves limitées de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Si un patient devient enceinte pendant l’utilisation de ce produit, le traitement doit être arrêté immédiatement.

La rosuvastatine est excrétée dans le lait des rats. Il n’y a pas de données concernant l’excrétion dans le lait chez l’homme (voir rubrique 4.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Des études visant à déterminer l’effet de la rosuvastatine sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été menées. Cependant, en raison de ses propriétés pharmacodynamiques, la rosuvastatine ne devrait pas affecter cette capacité. Lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, il convient de prendre en compte le fait que des vertiges peuvent apparaître pendant le traitement.

4.8 Effets indésirables

Les événements indésirables observés avec la rosuvastatine sont généralement légers et transitoires. Dans les essais cliniques contrôlés, moins de 4% des patients traités par la rosuvastatine ont été retirés en raison de réactions indésirables.

Liste tabulée des effets indésirables

Sur la base des données issues d’études cliniques et d’une vaste expérience post-commercialisation, le tableau suivant présente le profil d’effets indésirables de la rosuvastatine. Les réactions défavorables énumérées ci-dessous sont classifiées selon la fréquence et la classe d’organe de système (SOC).

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon la convention suivante: Fréquent (≥1 / 100 à <1/10); Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000); Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 2. Effets indésirables sur la base des données issues des études cliniques et de l’expérience post-commercialisation

Classe d’organe de système

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité, y compris angioedème

Troubles endocriniens

Diabète sucré 1

Troubles psychiatriques

Dépression

Troubles du système nerveux

Mal de tête,

Vertiges

Polyneuropathie,

Perte de mémoire

Neuropathie périphérique,

Troubles du sommeil (y compris l’insomnie et les cauchemars)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux,

Dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Constipation,

La nausée,

Douleur abdominale

Pancréatite

La diarrhée

Troubles hépatobiliaires

Augmentation des transaminases hépatiques

Jaunisse,

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit,

Téméraire,

Urticaire

Syndrome de Stevens-Johnson

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie

Myopathie (y compris la myosite),

Rhabdomyolyse

Arthralgie

Myopathie nécrosante à médiation immunitaire,

Troubles tendineux, parfois compliqués par une rupture

Troubles rénaux et urinaires

Hématurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

Œdème

1 La fréquence dépendra de la présence ou de l’absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol / L, IMC> 30 kg / m 2 , élévation des triglycérides, antécédents d’hypertension).

Comme avec les autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’incidence des réactions indésirables aux médicaments a tendance à être dose-dépendante.

Effets rénaux: Une protéinurie, détectée par bandelette réactive et principalement d’origine tubulaire, a été observée chez des patients traités par rosuvastatine. Des changements dans les protéines urinaires de zéro ou plus ont été observés chez <1% des patients à un moment donné pendant le traitement avec 10 et 20 mg et chez environ 3% des patients traités avec 40 mg. Une augmentation mineure du passage de none ou trace à + a été observée avec la dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément lors de la poursuite du traitement. L’examen des données issues des essais cliniques et de l’expérience post-commercialisation à ce jour n’a pas identifié d’association causale entre la protéinurie et la maladie rénale aiguë ou progressive.

Une hématurie a été observée chez des patients traités par rosuvastatine et les données d’essais cliniques montrent que la fréquence est faible.

Effets musculaires squelettiques: Des effets sur les muscles squelettiques, par exemple myalgie, myopathie (y compris myosite) et, rarement, rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients traités par rosuvastatine à toutes les doses et en particulier à des doses supérieures à 20 mg.

Une augmentation liée à la dose des taux de CK a été observée chez les patients prenant de la rosuvastatine; la majorité des cas étaient légers, asymptomatiques et transitoires. Si les taux de CK sont élevés (> 5xULN), le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.4).

Effets sur le foie: Comme avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, une augmentation liée à la dose des transaminases a été observée chez un petit nombre de patients prenant de la rosuvastatine; la majorité des cas étaient légers, asymptomatiques et transitoires.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec certaines statines: dysfonction sexuelle.

Cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle, en particulier lors d’un traitement à long terme (voir rubrique 4.4).

Les taux de déclaration de rhabdomyolyse, d’événements rénaux graves et d’événements hépatiques graves (principalement constitués de transaminases hépatiques augmentées) sont plus élevés à la dose de 40 mg.

Population pédiatrique:

Des élévations de la créatine kinase> 10xULN et des symptômes musculaires consécutifs à l’exercice ou à une activité physique accrue ont été observés plus fréquemment dans un essai clinique de 52 semaines sur des enfants et des adolescents comparés aux adultes (voir rubrique 4.4). À d’autres égards, le profil de sécurité de la rosuvastatine était similaire chez les enfants et les adolescents par rapport aux adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être prises au besoin. La fonction hépatique et les taux de CK doivent être surveillés. L’hémodialyse est peu susceptible d’être bénéfique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents modifiant les lipides, inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

Code ATC: C10A A07

Mécanisme d’action

La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoA réductase, l’enzyme limitant la vitesse qui convertit la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A en mévalonate, un précurseur du cholestérol. Le principal site d’action de la rosuvastatine est le foie, organe cible de l’hypocholestérolémiant.

La rosuvastatine augmente le nombre de récepteurs LDL hépatiques sur la surface cellulaire, améliorant l’absorption et le catabolisme des LDL et inhibant la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre total de particules VLDL et LDL.

Effets pharmacodynamiques

La rosuvastatine réduit le taux élevé de cholestérol LDL, de cholestérol total et de triglycérides et augmente le cholestérol HDL. Il diminue également ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG et augmente ApoA-I (voir le tableau 3). La rosuvastatine abaisse également les ratios C-LDL-C / HDL-C, total C / HDL-C et non-HDL-C / HDL-C et les ratios ApoB / ApoA-I.

Tableau 3 Réponse à la dose chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (type IIa et IIb) (variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeur initiale)

Dose

N

LDL-C

Total-C

HDL-C

TG

nonHDL-C

ApoB

ApoA-I

Placebo

13

-7

-5

3

-3

-7

-3

0

5

17

-45

-33

13

-35

-44

-38

4

dix

17

-52

-36

14

-dix

-48

-42

4

20

17

-55

-40

8

-23

-51

-46

5

40

18

-63

-46

dix

-28

-60

-54

0

Un effet thérapeutique est obtenu dans la semaine suivant le début du traitement et 90% de la réponse maximale est atteinte en 2 semaines. La réponse maximale est généralement atteinte par 4 semaines et est maintenue après.

Efficacité clinique et sécurité

La rosuvastatine est efficace chez les adultes atteints d’hypercholestérolémie, avec ou sans hypertriglycéridémie, indépendamment de la race, du sexe ou de l’âge, ainsi que dans des populations particulières telles que les diabétiques ou les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale.

La rosuvastatine s’est avérée efficace pour traiter la majorité des patients atteints d’hypercholestérolémie de type IIa et IIb (taux de LDL-C initial moyen d’environ 4,8 mmol / l) selon les recommandations de la European Atherosclerosis Society (EAS, 1998); environ 80% des patients traités avec 10 mg ont atteint les cibles EAS pour les taux de LDL-C (<3 mmol / l).

Dans une vaste étude, 435 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu de la rosuvastatine de 20 mg à 80 mg dans un schéma de titration de force. Toutes les doses ont montré un effet bénéfique sur les paramètres lipidiques et le traitement pour atteindre les objectifs. Après un titrage à une dose quotidienne de 40 mg (12 semaines de traitement), le taux de C-LDL a été réduit de 53%. Trente-trois pour cent (33%) des patients ont atteint les recommandations d’EAS pour les niveaux de LDL-C (<3 mmol / l).

Dans un essai ouvert de titration forcée, 42 patients (dont 8 patients pédiatriques) présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote ont été évalués pour leur réponse à la rosuvastatine 20 – 40 mg. Dans l’ensemble de la population, la réduction moyenne du C-LDL était de 22%.

Dans les études cliniques portant sur un nombre limité de patients, la rosuvastatine a montré une efficacité additive dans l’abaissement des triglycérides lorsqu’elle est associée au fénofibrate et dans l’augmentation des taux de HDL-C lorsqu’elle est associée à la niacine (voir rubrique 4.4).

Dans une étude clinique multicentrique, en double aveugle contre placebo (METEOR), 984 patients âgés de 45 à 70 ans et présentant un faible risque de maladie coronarienne (défini comme un risque de Framingham <10% sur 10 ans), avec un LDL-C moyen de 4,0 mmol / l (154,5 mg / dL), mais avec une athérosclérose subclinique (détectée par Carotid Intima Media Thickness) a été randomisé à 40 mg de rosuvastatine une fois par jour ou à un placebo pendant 2 ans. La rosuvastatine a significativement ralenti le taux de progression de la CIMT maximale pour les 12 sites de l’artère carotide par rapport au placebo de -0,0145 mm / an [intervalle de confiance à 95% -0,0196, -0,0093; p <0,0001]. Le changement par rapport au départ était de -0,0014 mm / an (-0,12% / an (non significatif)) pour la rosuvastatine contre une progression de +0,0131 mm / an (1,12% / an (p <0,0001)) pour le placebo. Aucune corrélation directe entre la diminution de la CIMT et la réduction du risque d’événements cardiovasculaires n’a encore été démontrée. La population étudiée dans METEOR est faible risque de maladie coronarienne et ne représente pas la population cible de 40 mg de rosuvastatine. La dose de 40 mg ne doit être prescrite que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère à haut risque cardiovasculaire (voir rubrique 4.2).

Dans l’étude évaluant la rosuvastatine (JUPITER), l’effet de la rosuvastatine sur la survenue d’événements cardiovasculaires athéroscléreux majeurs a été évalué chez 17 802 hommes (≥ 50 ans) et chez les femmes (≥ 60 ans). années).

Les participants à l’étude ont été assignés au hasard à un placebo (n = 8901) ou à la rosuvastatine 20 mg une fois par jour (n = 8901) et ont été suivis pendant une durée moyenne de 2 ans.

La concentration de LDL-cholestérol a été réduite de 45% (p <0,001) dans le groupe rosuvastatine par rapport au groupe placebo.

Dans une analyse post-hoc d’un sous-groupe à haut risque présentant un score de risque de Framingham de référence supérieur à 20% (1558 sujets), il y avait une réduction significative du critère combiné de décès cardiovasculaire, AVC et infarctus du myocarde (p = 0,028 ) sur le traitement par rosuvastatine versus placebo. La réduction du risque absolu dans le taux d’événements pour 1000 patients-années était de 8,8. La mortalité totale était inchangée dans ce groupe à haut risque (p = 0,193). Dans une analyse post-hoc d’un sous-groupe de sujets à haut risque (9302 sujets) avec un risque SCORE de base ≥ 5% (extrapolé pour inclure les sujets de plus de 65 ans), il y avait une réduction significative du critère combiné de décès cardiovasculaire , AVC et infarctus du myocarde (p = 0,0003) sous rosuvastatine versus placebo. La réduction du risque absolu dans le taux d’événements était de 5,1 pour 1000 patients-années. La mortalité totale était inchangée dans ce groupe à haut risque (p = 0,076).

Dans l’essai JUPITER, il y avait 6,6% de rosuvastatine et 6,2% de sujets placebo qui ont cessé d’utiliser les médicaments de l’étude en raison d’un événement indésirable. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’arrêt du traitement étaient: myalgie (0,3% rosuvastatine, 0,2% placebo), douleurs abdominales (0,03% rosuvastatine, 0,02% placebo) et éruptions cutanées (0,02% rosuvastatine, 0,03% placebo). Les événements indésirables les plus fréquents à un taux supérieur ou égal au placebo étaient une infection des voies urinaires (8,7% rosuvastatine, 8,6% placebo), rhinopharyngite (7,6% rosuvastatine, 7,2% placebo), douleur dorsale (7,6% rosuvastatine, 6,9% placebo) et myalgie (7,6% de rosuvastatine, 6,6% de placebo).

Population pédiatrique

Dans une étude à double insu, randomisée, multicentrique, contrôlée contre placebo, d’une durée de 12 semaines (n = 176, 97 hommes et 79 femmes) suivie d’une étude de 40 semaines (n = 173, 96 hommes et 77 femmes), ouverte -label, phase de titration dose-rosuvastatine, patients de 10-17 ans (stade II-V Tanner, femelles au moins 1 an post-ménarche) avec hypercholestérolémie familiale hétérozygote recevant 5, 10 ou 20 mg de rosuvastatine ou un placebo par jour pendant 12 semaines puis tous ont reçu de la rosuvastatine tous les jours pendant 40 semaines. À l’entrée dans l’étude, environ 30% des patients avaient entre 10 et 13 ans et environ 17%, 18%, 40% et 25% étaient des stades II, III, IV et V de Tanner, respectivement.

Le taux de C-LDL a été réduit respectivement de 38,3%, 44,6% et 50,0% par la rosuvastatine à 5, 10 et 20 mg, comparativement à 0,7% dans le groupe placebo.

À la fin des 40 semaines, en ouvert, en titrant jusqu’à 20 mg une fois par jour, 70 des 173 patients (40,5%) avaient atteint l’objectif LDL-C de moins de 2,8 mmol / l .

Après 52 semaines de traitement à l’étude, aucun effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté (voir rubrique 4.4). Cet essai (n = 176) n’était pas adapté à la comparaison d’événements médicamenteux indésirables rares.

La rosuvastatine a également été étudiée dans le cadre d’une étude ouverte de titrage de 2 ans sur 198 enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgée de 6 à 17 ans (88 hommes et 110 femmes, stade Tanner <II-V). La dose initiale pour tous les patients était de 5 mg de rosuvastatine une fois par jour. Les patients âgés de 6 à 9 ans (n = 64) pouvaient titrer jusqu’à une dose maximale de 10 mg une fois par jour et les patients âgés de 10 à 17 ans (n = 134) jusqu’à une dose maximale de 20 mg une fois par jour.

Après 24 mois de traitement par la rosuvastatine, la réduction moyenne du pourcentage de LS par rapport à la valeur initiale du taux de C-LDL était de -43% (référence: 236 mg / dL, 24 mois: 133 mg / dL). Pour chaque groupe d’âge, les réductions moyennes en pourcentage du LS par rapport aux valeurs initiales du C-LDL étaient de -43% (Référence: 234 mg / dL, 24 mois: 124 mg / dL), -45% (Référence: 234 mg / dL, 124 mg / dL) et -35% (valeur initiale: 241 mg / dL, 24 mois: 153 mg / dL) dans les groupes d’âge de 6 à <10, de 10 à <14 et de 14 à <18, respectivement.

La rosuvastatine à 5 mg, 10 mg et 20 mg a également obtenu des changements moyens statistiquement significatifs par rapport aux valeurs de référence pour les variables lipidiques et lipoprotéiques secondaires suivantes: HDL-C, TC, non-HDL-C, LDL-C / HDL-C, TC / HDL- C, TG / HDL-C, C / HDL-C non HDL, ApoB, ApoB / ApoA-1. Ces changements visaient chacun à améliorer les réponses lipidiques et se sont poursuivis pendant deux ans.

Aucun effet sur la croissance, le poids, l’IMC ou la maturation sexuelle n’a été détecté après 24 mois de traitement (voir rubrique 4.4).

La rosuvastatine a été étudiée dans le cadre d’une étude croisée randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique avec 20 mg une fois par jour versus placebo chez 14 enfants et adolescents (âgés de 6 à 17 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote. L’étude comprenait une phase d’introduction alimentaire active de 4 semaines au cours de laquelle les patients ont reçu 10 mg de rosuvastatine, une phase croisée consistant en une période de traitement de 6 semaines avec rosuvastatine 20 mg précédée ou suivie d’un placebo de 6 semaines. période de traitement et une phase de maintenance de 12 semaines au cours de laquelle tous les patients ont été traités avec 20 mg de rosuvastatine. Les patients qui ont participé à l’étude sur l’ézétimibe ou la thérapie par aphérèse ont poursuivi le traitement tout au long de l’étude.

Une réduction statistiquement significative (p = 0,005) du taux de C-LDL (22,3%, 85,4 mg / dL ou 2,2 mmol / L) a été observée après 6 semaines de traitement par rosuvastatine 20 mg versus placebo. Des réductions statistiquement significatives de Total-C (20,1%, p = 0,003), de nonHDL-C (22,9%, p = 0,003) et d’ApoB (17,1%, p = 0,024) ont été observées. Des réductions ont également été observées dans les cas de TG, de LDL-C / HDL-C, de Total-C / HDL-C, de nonHDL-C / HDL-C et d’ApoB / ApoA-1 après 6 semaines de traitement par rosuvastatine 20 mg versus placebo. La réduction du C-LDL après 6 semaines de traitement par la rosuvastatine 20 mg après 6 semaines de traitement par placebo a été maintenue pendant 12 semaines de traitement continu.

Chez les 7 enfants et adolescents évaluables (âgés de 8 à 17 ans) de l’étude ouverte de titration forcée avec hypercholestérolémie familiale homozygote (voir ci-dessus), le pourcentage de réduction du LDL-C (21,0%), Total-C (19,2 %), et le taux de non-HDL-C (21,0%) par rapport aux valeurs initiales après 6 semaines de traitement par rosuvastatine 20 mg était comparable à celui observé dans l’étude susmentionnée chez les enfants et les adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études sur le médicament de référence contenant la rosuvastatine à tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypercholestérolémie familiale homozygote, de la dyslipidémie primaire mixte et dans la prévention des événements cardiovasculaires ( voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption : Les concentrations plasmatiques maximales de rosuvastatine sont atteintes environ 5 heures après l’administration orale. La biodisponibilité absolue est d’environ 20%.

Distribution : La rosuvastatine est largement absorbée par le foie, principal site de synthèse du cholestérol et de clairance du LDL-C. Le volume de distribution de la rosuvastatine est d’environ 134 L. Environ 90% de la rosuvastatine est liée aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine.

Métabolisme : La rosuvastatine subit un métabolisme limité (environ 10%). Des études de métabolisme in vitro utilisant des hépatocytes humains indiquent que la rosuvastatine est un substrat médiocre pour le métabolisme à base de cytochrome P450. Le CYP2C9 était le principal isoenzyme impliqué, avec 2C19, 3A4 et 2D6 impliqués dans une moindre mesure. Les principaux métabolites identifiés sont les métabolites N-desméthyl et lactone. Le métabolite N-déméthylé est environ 50% moins actif que la rosuvastatine, tandis que la forme lactone est considérée cliniquement inactive. La rosuvastatine représente plus de 90% de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase circulante.

Excrétion : Environ 90% de la dose de rosuvastatine est excrétée sous forme inchangée dans les fèces (substance active absorbée et non absorbée) et la partie restante est excrétée dans l’urine. Environ 5% est excrété sous forme inchangée dans l’urine. La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ 19 heures. La demi-vie d’élimination n’augmente pas à des doses plus élevées. La clairance plasmatique moyenne géométrique est d’environ 50 litres / heure (coefficient de variation de 21,7%). Comme avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, l’absorption hépatique de la rosuvastatine implique le transporteur membranaire OATP-C. Ce transporteur est important dans l’élimination hépatique de la rosuvastatine.

Linéarité : L’exposition systémique à la rosuvastatine augmente proportionnellement à la dose. Il n’y a pas de changement dans les paramètres pharmacocinétiques après plusieurs doses quotidiennes.

Populations particulières:

Âge et sexe : Il n’y avait pas d’effet cliniquement pertinent de l’âge ou du sexe sur la pharmacocinétique de la rosuvastatine chez l’adulte. L’exposition chez les enfants et les adolescents atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote semble être similaire ou inférieure à celle observée chez les patients adultes atteints de dyslipidémie (voir «Population pédiatrique» ci-dessous).

Race : Les études pharmacocinétiques montrent une élévation d’environ 2 fois de l’ASC et de la C max médiane chez les sujets asiatiques (Japonais, Chinois, Philippins, Vietnamiens et Coréens) par rapport aux Caucasiens; Les Indiens d’Asie montrent une élévation d’environ 1,3 fois de l’ASC et de la C max médiane. Une analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucune différence cliniquement pertinente dans la pharmacocinétique entre les groupes caucasiens et noirs.

Insuffisance rénale : Dans une étude chez des sujets présentant différents degrés d’insuffisance rénale, une insuffisance rénale légère à modérée n’a eu aucune influence sur la concentration plasmatique de la rosuvastatine ou du métabolite N-déméthylé. Les sujets présentant une déficience sévère (CrCl <30 ml / min) présentaient une augmentation de 3 fois de la concentration plasmatique et une augmentation de 9 fois de la concentration du métabolite N-déméthylé par rapport aux volontaires sains. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de la rosuvastatine chez les sujets hémodialysés étaient d’environ 50% supérieures à celles des volontaires sains.

Insuffisance hépatique : Lors d’une étude chez des sujets présentant différents degrés d’insuffisance hépatique, il n’y avait pas de signe d’augmentation de l’exposition à la rosuvastatine chez les sujets ayant un score de Child-Pugh de 7 ou moins. Cependant, deux sujets ayant des scores de Child-Pugh de 8 et 9 ont montré une augmentation de l’exposition systémique d’au moins 2 fois par rapport aux sujets ayant des scores Child-Pugh inférieurs. Il n’y a aucune expérience dans les sujets avec des scores Child-Pugh au-dessus de 9.

Polymorphismes génétiques: La disposition des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, y compris la rosuvastatine, implique des protéines transporteurs OATP1B1 et BCRP. Chez les patients présentant des polymorphismes génétiques SLCO1B1 (OATP1B1) et / ou ABCG2 (BCRP), il existe un risque d’augmentation de l’exposition à la rosuvastatine. Les polymorphismes individuels de SLCO1B1 c.521CC et ABCG2 c.421AA sont associés à une exposition à la rosuvastatine (AUC) plus élevée que les génotypes SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC. Ce génotypage spécifique n’est pas établi dans la pratique clinique, mais pour les patients qui sont connus pour avoir ces types de polymorphismes, une dose quotidienne plus faible de rosuvastatine est recommandée.

Population pédiatrique : Deux études pharmacocinétiques portant sur la rosuvastatine (administrée sous forme de comprimés) à des patients pédiatriques atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote âgée de 10-17 ou 6-17 ans (214 patients au total) ont démontré que l’exposition chez les enfants semblait comparable ou inférieure à patients adultes. L’exposition à la rosuvastatine était prévisible en termes de dose et de durée sur une période de deux ans.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de potentiel cancérogène. Les tests spécifiques pour les effets sur hERG n’ont pas été évalués. Les effets indésirables non observés dans les études cliniques, mais observés chez les animaux à des niveaux d’exposition similaires à ceux des expositions cliniques, sont les suivants: Dans des études de toxicité à doses répétées, des modifications hépatiques histopathologiques ont été observées chez des souris, des rats et moindre mesure avec des effets dans la vésicule biliaire chez les chiens, mais pas chez les singes. En outre, la toxicité testiculaire a été observée chez les singes et les chiens à des doses plus élevées. La toxicité pour la reproduction était évidente chez les rats, avec des tailles de portées réduites, le poids de la portée et la survie des petits observés à des doses toxiques pour la mère, où les expositions systémiques étaient plusieurs fois supérieures au niveau d’exposition thérapeutique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

La cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Silice colloïdale anhydre

Crospovidone

L’oxyde de magnésium

Stéarate de magnésium

Oxyde de fer rouge (E172)

Film-revêtement

Lactose monohydraté

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Triacétine

Coucher de soleil jaune (E110)

Allura rouge (E129)

Carmin d’indigo (E132)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

Blister: 2 ans

Bouteilles en HDPE: 2 ans. Une fois ouvert, utilisez dans les 3 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Déshydratant polyamide / aluminium / LDPE – Blister PEHD et feuille d’aluminium

OPA / aluminium / PVC – blisters en aluminium

PVC / Aclar – blisters en aluminium

Conditionnements: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 et 98 comprimés pelliculés.

Bouteille en HDPE avec un dessicant.

Conditionnement: 28, 30, 56, 60, 84 et 90 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Génériques [UK] t / a Mylan

Station Close, Bar des Potiers, Hertfordshire, EN6 1TL

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/1384

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

03/06/2013

10. Date de révision du texte

20/12/2017