Risperidone 1mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Risperidone 1 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 1 mg de rispéridone.

Excipient à effet notoire: Chaque comprimé pelliculé de 1 mg contient 59,00 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Les comprimés pelliculés à 1 mg sont des comprimés blancs, biconvexes, en forme de capsule portant l’inscription «A» d’un côté et «51» de l’autre. Scored entre ‘5’ et ‘1’. Le comprimé peut être divisé en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Risperidone est indiqué pour le traitement de la schizophrénie.

Risperidone est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés aux troubles bipolaires.

Risperidone est indiqué pour le traitement à court terme (jusqu’à 6 semaines) de l’agression persistante chez les patients atteints de démence modérée à sévère de la maladie d’Alzheimer ne répondant pas aux approches non pharmacologiques et lorsqu’il y a un risque de préjudice pour soi ou les autres.

Risperidone est indiqué pour le traitement symptomatique à court terme (jusqu’à 6 semaines) de l’agression persistante dans le trouble de conduite chez les enfants à partir de l’âge de 5 ans et les adolescents avec un fonctionnement intellectuel sous-régional ou un retard mental diagnostiqué selon les critères du DSM-IV. la gravité des comportements agressifs ou perturbateurs nécessite un traitement pharmacologique. Le traitement pharmacologique devrait faire partie intégrante d’un programme de traitement plus complet, y compris une intervention psychosociale et éducative. Il est recommandé que la rispéridone soit prescrite par un spécialiste de la neurologie de l’enfant et de la psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent ou par des médecins connaissant bien le traitement des troubles de comportement chez les enfants et les adolescents.

4.2 Posologie et mode d’administration

Schizophrénie

Adultes

Risperidone peut être administré une fois par jour ou deux fois par jour.

Les patients doivent commencer avec 2 mg / jour de rispéridone. La posologie peut être augmentée le deuxième jour à 4 mg. Par la suite, le dosage peut être maintenu inchangé, ou encore individualisé, si nécessaire. La plupart des patients bénéficieront de doses quotidiennes comprises entre 4 et 6 mg. Chez certains patients, une phase de titration plus lente et une dose de départ et d’entretien plus faible peuvent être appropriées.

Des doses supérieures à 10 mg / jour n’ont pas démontré une efficacité supérieure à des doses plus faibles et peuvent entraîner une augmentation de l’incidence des symptômes extrapyramidaux. L’innocuité des doses supérieures à 16 mg / jour n’a pas été évaluée et n’est donc pas recommandée.

Personnes âgées

Une dose initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cette posologie peut être ajustée individuellement avec 0,5 mg deux fois par jour jusqu’à 1 à 2 mg deux fois par jour.

Population pédiatrique

Risperidone n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans souffrant de schizophrénie en raison d’un manque de données sur l’efficacité.

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire

Adultes

La rispéridone doit être administrée une fois par jour, en commençant par 2 mg de rispéridone. Les ajustements de dosage, si indiqué, devraient se produire aux intervalles de pas moins de 24 heures et aux augmentations de dosage de 1 mg par jour. La rispéridone peut être administrée à des doses variables allant de 1 à 6 mg par jour pour optimiser le niveau d’efficacité et de tolérance de chaque patient. Des doses quotidiennes de plus de 6 mg de rispéridone n’ont pas été étudiées chez des patients présentant des épisodes maniaques.

Comme avec tous les traitements symptomatiques, l’utilisation continue de Risperidone doit être évaluée et justifiée sur une base continue.

Personnes âgées

Une dose initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cette posologie peut être ajustée individuellement avec 0,5 mg deux fois par jour jusqu’à 1 à 2 mg deux fois par jour. L’expérience clinique chez les personnes âgées étant limitée, il faut faire preuve de prudence.

Population pédiatrique

Risperidone n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans atteints de manie bipolaire en raison d’un manque de données sur l’efficacité.

Agression persistante chez les patients atteints de démence d’Alzheimer modérée à sévère

Une dose initiale de 0,25 mg deux fois par jour est recommandée. Ce dosage peut être ajusté individuellement par incréments de 0,25 mg deux fois par jour, pas plus fréquemment que tous les deux jours, si nécessaire. La dose optimale est de 0,5 mg deux fois par jour pour la plupart des patients. Cependant, certains patients peuvent bénéficier de doses allant jusqu’à 1 mg deux fois par jour.

Risperidone ne doit pas être utilisé plus de 6 semaines chez les patients présentant une agression persistante dans la démence d’Alzheimer. Pendant le traitement, les patients doivent être évalués fréquemment et régulièrement, et la nécessité d’un traitement continu doit être réévaluée.

Trouble de la conduite

Enfants et adolescents de 5 à 18 ans

Pour les sujets ≥ 50 kg, une dose initiale de 0,5 mg une fois par jour est recommandée. Ce dosage peut être ajusté individuellement par incréments de 0,5 mg une fois par jour pas plus fréquemment que tous les deux jours, si nécessaire. La dose optimale est de 1 mg une fois par jour pour la plupart des patients. Certains patients, cependant, peuvent bénéficier de 0,5 mg une fois par jour tandis que d’autres peuvent nécessiter 1,5 mg une fois par jour. Pour les sujets <50 kg, une dose initiale de 0,25 mg une fois par jour est recommandée. Ce dosage peut être ajusté individuellement par incréments de 0,25 mg une fois par jour pas plus fréquemment que tous les deux jours, si nécessaire. La dose optimale est de 0,5 mg une fois par jour pour la plupart des patients. Certains patients, cependant, peuvent bénéficier de 0,25 mg une fois par jour tandis que d’autres peuvent nécessiter 0,75 mg une fois par jour.

Comme avec tous les traitements symptomatiques, l’utilisation continue de Risperidone doit être évaluée et justifiée sur une base continue.

Risperidone n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 5 ans, car il n’y a aucune expérience chez les enfants de moins de 5 ans atteints de ce trouble.

Insuffisance rénale et hépatique

Les patients atteints d’insuffisance rénale ont moins de capacité à éliminer la fraction antipsychotique active que chez les adultes ayant une fonction rénale normale. Les patients présentant une insuffisance hépatique présentent une augmentation de la concentration plasmatique de la fraction libre de la rispéridone.

Indépendamment de l’indication, les doses de départ et consécutives doivent être réduites de moitié et la posologie doit être plus lente chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Risperidone devrait être utilisé avec prudence dans ces groupes de patients.

Méthode d’administration

Risperidone est pour usage oral. La nourriture n’affecte pas l’absorption de Risperidone.

À l’arrêt, le retrait progressif est conseillé. Les symptômes de sevrage aigus, y compris les nausées, les vomissements, la transpiration et l’insomnie, ont été très rarement décrits après l’arrêt brusque de fortes doses de médicaments antipsychotiques (voir rubrique 4.8). Des récidives de symptômes psychotiques peuvent également survenir, et l’apparition de troubles du mouvement involontaire (tels que l’acathisie, la dystonie et la dyskinésie) a été rapportée.

Passer d’autres antipsychotiques.

Lorsque cela est médicalement approprié, l’arrêt progressif du traitement antérieur pendant le traitement par Risperidone est recommandé. En outre, si cela est médicalement approprié, lorsque vous changez de patient par rapport aux antipsychotiques à libération prolongée, initiez le traitement par Risperidone à la place de la prochaine injection prévue. La nécessité de continuer les médicaments antiparkinsoniens existants devrait être réévaluée périodiquement.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients âgés atteints de démence

Augmentation de la mortalité chez les personnes âgées atteintes de démence

Dans une méta-analyse de 17 essais contrôlés de médicaments antipsychotiques atypiques, y compris la rispéridone, les patients âgés atteints de démence traités avec des antipsychotiques atypiques ont une mortalité accrue par rapport au placebo. Dans les essais contrôlés par placebo portant sur la rispéridone dans cette population, l’incidence de la mortalité était de 4,0% chez les patients traités par rispéridone, comparativement à 3,1% chez les patients traités par placebo. Le rapport de cotes (intervalle de confiance exact de 95%) était de 1,21 (0,7, 2,1). L’âge moyen (intervalle) des patients décédés était de 86 ans (extrêmes: 67-100). Les données de deux grandes études d’observation ont montré que les personnes âgées atteintes de démence et traitées par des antipsychotiques conventionnels présentent également un risque de décès légèrement plus élevé que celles qui ne le sont pas. Les données sont insuffisantes pour donner une estimation ferme de l’ampleur exacte du risque et la cause de l’augmentation du risque n’est pas connue. La mesure dans laquelle les résultats de l’augmentation de la mortalité dans les études d’observation peuvent être attribués à l’antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n’est pas claire.

Utilisation concomitante avec le furosémide

Dans les essais contrôlés versus placebo rispéridone chez des patients âgés atteints de démence, une incidence plus élevée de mortalité a été observée chez les patients traités par furosémide plus rispéridone (7,3%, âge moyen 89 ans, intervalle 75-97) par rapport aux patients traités par rispéridone seule ( 3,1%, âge moyen 84 ans, extrêmes 70-96) ou furosémide seul (4,1%, âge moyen 80 ans, extrêmes 67-90). L’augmentation de la mortalité chez les patients traités par le furosémide et la rispéridone a été observée dans deux des quatre essais cliniques. L’utilisation concomitante de rispéridone avec d’autres diurétiques (principalement des diurétiques thiazidiques utilisés à faible dose) n’a pas été associée à des résultats similaires.

Aucun mécanisme physiopathologique n’a été identifié pour expliquer cette découverte, et aucun modèle cohérent de la cause de décès n’a été observé. Néanmoins, des précautions doivent être prises et les risques et bénéfices de cette association ou co-traitement avec d’autres diurétiques puissants doivent être pris en compte avant la décision d’utilisation. Il n’y avait pas d’augmentation de l’incidence de la mortalité chez les patients prenant d’autres diurétiques en traitement concomitant avec la rispéridone. Indépendamment du traitement, la déshydratation était un facteur de risque global de mortalité et devrait donc être soigneusement évitée chez les patients âgés atteints de démence.

Evénements indésirables cérébro-vasculaires (CVAE)

On a observé un risque d’effets indésirables cérébro-vasculaires environ trois fois plus élevé dans des essais cliniques contrôlés contre placebo randomisés dans la population de démence avec certains antipsychotiques atypiques.Les données regroupées de six études contrôlées par placebo sur la rispéridone chez des patients âgés principalement (> 65 ans) ) atteints de démence ont montré que des CVAE (graves et non graves, combinés) sont survenues chez 3,3% (33/1009) des patients traités par rispéridone et 1,2% (8/712) des patients traités par placebo. L’odds ratio (intervalle de confiance exact de 95%) était de 2,96 (1,34, 7,50). Le mécanisme de ce risque accru n’est pas connu. Un risque accru ne peut être exclu pour d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients. Risperidone doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC.

Le risque de CVAE était significativement plus élevé chez les patients atteints de démence mixte ou vasculaire par rapport à la démence d’Alzheimer. Par conséquent, les patients atteints d’autres types de démence que la maladie d’Alzheimer ne devraient pas être traités avec risperidone.

Il est conseillé aux médecins d’évaluer les risques et les avantages de l’utilisation de Risperidone chez les patients âgés atteints de démence, en tenant compte des prédicteurs de risque d’AVC chez chaque patient. Les patients / soignants doivent être avisés de signaler immédiatement les signes et les symptômes de CVAE potentiels tels qu’une faiblesse soudaine ou un engourdissement du visage, des bras ou des jambes et des troubles de la parole ou de la vision. Toutes les options de traitement doivent être considérées sans délai, y compris l’arrêt de la rispéridone.

La rispéridone ne doit être utilisée qu’à court terme pour une agression persistante chez les patients atteints de démence d’Alzheimer modérée à sévère pour compléter les approches non pharmacologiques qui ont eu une efficacité limitée ou nulle et quand il y a un risque potentiel de préjudice à soi ou aux autres.

Les patients devraient être réévalués régulièrement et la nécessité d’un traitement continu devrait être réévaluée.

Hypotension orthostatique

En raison de l’activité alpha-bloquante de la rispéridone, une hypotension (orthostatique) peut survenir, en particulier pendant la période de titration initiale de la dose. Une hypotension cliniquement significative a été observée après l’instauration du traitement avec l’administration concomitante de rispéridone et d’un traitement antihypertenseur. Risperidone doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, anomalies de la conduction, déshydratation, hypovolémie ou maladie cérébrovasculaire), et la posologie doit être progressivement ajustée comme recommandé (voir rubrique 4.2). Une réduction de la dose doit être envisagée en cas d’hypotension.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des cas de leucopénie, de neutropénie et d’agranulocytose ont été rapportés avec des antipsychotiques, y compris la rispéridone. Une agranulocytose a été très rarement rapportée (<1/10 000 patients) lors de la surveillance post-commercialisation. Les patients ayant des antécédents de faible numération des globules blancs cliniquement significatifs (WBC) ou une leucopénie / neutropénie induite par un médicament doivent être surveillés au cours des premiers mois de traitement et l’arrêt de la rispéridone doit être considéré au premier signe d’un déclin cliniquement significatif en WBC en l’absence d’autres facteurs causatifs.

Les patients présentant une neutropénie cliniquement significative doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter la présence de fièvre ou d’autres symptômes ou signes d’infection et doivent être traités rapidement si de tels symptômes ou signes apparaissent. Les patients présentant une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <1 X 10 9 / L) doivent arrêter la rispéridone et subir un suivi de leucocytes jusqu’à récupération.

Dyskinésie tardive / symptômes extrapyramidaux (TD / EPS)

Des médicaments ayant des propriétés antagonistes des récepteurs de la dopamine ont été associés à l’induction de dyskinésies tardives caractérisées par des mouvements involontaires rythmiques, principalement de la langue et / ou du visage. L’apparition de symptômes extrapyramidaux est un facteur de risque de dyskinésie tardive. Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent, l’arrêt de tous les antipsychotiques doit être envisagé.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le syndrome malin des neuroleptiques, caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité autonome, une altération de la conscience et des taux sériques élevés de créatine phosphokinase, a été rapporté avec des antipsychotiques. Des signes additionnels peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Dans ce cas, tous les antipsychotiques, y compris Risperidone, doivent être arrêtés.

La maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy

Les médecins devraient peser les risques par rapport aux avantages lors de la prescription d’antipsychotiques, y compris Risperidone, aux patients atteints de la maladie de Parkinson ou de la démence à corps de Lewy (DLB). La maladie de Parkinson peut s’aggraver avec la rispéridone. Les deux groupes peuvent être exposés à un risque accru de syndrome malin des neuroleptiques et présenter une sensibilité accrue aux médicaments antipsychotiques; ces patients ont été exclus des essais cliniques. Manifestation de cette sensibilité accrue peut inclure la confusion, l’obtundation, l’instabilité posturale avec des chutes fréquentes, en plus des symptômes extrapyramidaux.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie, un diabète sucré et une exacerbation d’un diabète préexistant ont été rapportés pendant le traitement par rispéridone. Dans certains cas, une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. L’association avec l’acidocétose a été signalée très rarement, et rarement avec le coma diabétique. Une surveillance clinique appropriée est recommandée conformément aux directives antipsychotiques utilisées. Les patients traités avec un antipsychotique atypique, y compris la rispéridone, doivent être surveillés afin de déceler les symptômes d’hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients diabétiques doivent être surveillés régulièrement pour une aggravation du contrôle glycémique.

Gain de poids

Une prise de poids significative a été rapportée avec l’utilisation de la rispéridone. Le poids devrait être surveillé régulièrement.

Hyperprolactinémie

Des études de culture tissulaire suggèrent que la croissance cellulaire dans les tumeurs mammaires humaines peut être stimulée par la prolactine. Bien qu’aucune association claire avec l’administration d’antipsychotiques n’ait été démontrée jusqu’à présent dans les études cliniques et épidémiologiques, la prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents médicaux pertinents. La rispéridone doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une hyperprolactinémie préexistante et chez les patients présentant d’éventuelles tumeurs dépendantes de la prolactine.

Allongement du QT

L’allongement de l’intervalle QT a été très rarement signalé après la commercialisation. Comme avec les autres antipsychotiques, la rispéridone doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, de bradycardie ou de troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie), car elle peut augmenter le risque d’arythmie. utiliser avec des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT.

Saisies

La rispéridone doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou d’autres conditions susceptibles de réduire le seuil épileptogène.

Priapisme

Le priapisme peut survenir avec le traitement à la rispéridone en raison de ses effets bloquants alpha-adrénergiques.

Régulation de la température du corps

La perturbation de la capacité du corps à réduire la température corporelle a été attribuée aux médicaments antipsychotiques. Une prudence appropriée est recommandée lors de la prescription de Risperidone à des patients susceptibles de contribuer à une élévation de la température corporelle, ex.: Faire de l’exercice, s’exposer à une chaleur extrême, recevoir un traitement concomitant avec une activité anticholinergique ou être déshydraté.

Effet anti-émétique

Un effet antiémétique a été observé dans les études précliniques avec la rispéridone. Cet effet, s’il survient chez l’homme, peut masquer les signes et les symptômes du surdosage avec certains médicaments ou des conditions telles que l’obstruction intestinale, le syndrome de Reye et la tumeur cérébrale.

Insuffisance rénale et hépatique

Les patients atteints d’insuffisance rénale ont moins de capacité à éliminer la fraction antipsychotique active que les adultes ayant une fonction rénale normale. Les patients présentant une insuffisance hépatique présentent une augmentation de la concentration plasmatique de la fraction libre de la rispéridone (voir rubrique 4.2).

Thromboembolie veineuse (TEV)

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Étant donné que les patients traités avec des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par Risperidone et des mesures préventives doivent être prises.

Syndrome de l’iris disopératoire peropératoire

Le syndrome de l’iris hypothalamique peropératoire (IFIS) a été observé pendant la chirurgie de la cataracte chez des patients traités par des médicaments ayant un effet antagoniste alpha1a-adrénergique, y compris la rispéridone (voir rubrique 4.8). IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l’opération. L’utilisation actuelle ou passée de médicaments ayant un effet antagoniste alpha1a-adrénergique doit être portée à la connaissance du chirurgien ophtalmologue avant la chirurgie. Le bénéfice potentiel de l’arrêt du traitement par alpha1-bloquant avant la chirurgie de la cataracte n’a pas été établi et doit être évalué par rapport au risque d’arrêt du traitement antipsychotique.

Enfants et adolescents

Avant que la rispéridone ne soit prescrite à un enfant ou à un adolescent atteint d’un trouble de la conduite, il convient de procéder à une évaluation complète des causes physiques et sociales du comportement agressif telles que la douleur ou des exigences environnementales inappropriées.

L’effet sédatif de la rispéridone doit être étroitement surveillé dans cette population en raison des conséquences possibles sur la capacité d’apprentissage. Un changement dans le temps d’administration de risperidone pourrait améliorer l’impact de la sédation sur les facultés d’attention des enfants et des adolescents.

La rispéridone était associée à une augmentation moyenne du poids corporel et de l’indice de masse corporelle (IMC). La mesure du poids de base avant le traitement et la surveillance régulière du poids sont recommandées. Les changements de taille observés dans les études de prolongation ouverte à long terme respectaient les normes attendues selon l’âge. L’effet du traitement à long terme par la rispéridone sur la maturation sexuelle et la taille n’a pas été suffisamment étudié.

En raison des effets potentiels d’une hyperprolactinémie prolongée sur la croissance et la maturation sexuelle chez les enfants et les adolescents, une évaluation clinique régulière du statut endocrinien devrait être envisagée, y compris des mesures de taille, de poids, de maturation sexuelle, de surveillance du fonctionnement menstruel et d’autres effets potentiels sur la prolactine. .

Pendant le traitement par la rispéridone, un examen régulier des symptômes extrapyramidaux et d’autres troubles du mouvement doit également être effectué.

Pour les recommandations posologiques spécifiques chez les enfants et les adolescents, voir la section 4.2.

Excipients

Les comprimés pelliculés contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la prescription de rispéridone avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, par exemple antiarythmiques de classe Ia (par ex. Quinidine, dyspiramide, procaïnamide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol), antidépresseurs tricycliques ( ex., amitriptyline), antidépresseurs tétracycliques (maprotiline), certains antihistaminiques, autres antipsychotiques, certains antipaludéens (c.-à-d. chinice et méfloquine), et les médicaments causant un déséquilibre électrolytique (hypokaliémie, hypomagnésiémie), bradycardie, ou ceux qui inhibent le métabolisme hépatique de risperidone. Cette liste est indicative et non exhaustive.

Possibilité que Risperidone affecte d’autres médicaments

La rispéridone doit être utilisée avec précaution en association avec d’autres substances à action centrale, notamment l’alcool, les opiacés, les antihistaminiques et les benzodiazépines, en raison du risque accru de sédation.

La rispéridone peut antagoniser l’effet de la lévodopa et d’autres agonistes dopaminergiques. Si cette association est jugée nécessaire, en particulier dans la maladie de Parkinson en phase terminale, la dose efficace la plus faible de chaque traitement doit être prescrite.

Une hypotension cliniquement significative a été observée après l’instauration du traitement avec l’administration concomitante de rispéridone et d’un traitement antihypertenseur.

La rispéridone n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du lithium, du valproate, de la digoxine ou du topiramate.

Possibilité pour d’autres médicaments d’affecter Risperidone

Il a été démontré que la carbamazépine diminue les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Des effets similaires peuvent être observés avec, par exemple, la rifampicine, la phénytoïne et le phénobarbital qui induisent également l’enzyme hépatique CYP 3A4 ainsi que la P-glycoprotéine. Lorsque la carbamazépine ou d’autres inducteurs hépatiques de l’enzyme CYP 3A4 / P-glycoprotéine (P-gp) sont instaurés ou arrêtés, le médecin doit réévaluer l’administration de Risperidone.

La fluoxétine et la paroxétine, inhibiteurs du CYP 2D6, augmentent la concentration plasmatique de la rispéridone, mais moins celle de la fraction antipsychotique active. On s’attend à ce que d’autres inhibiteurs du CYP 2D6, tels que la quinidine, affectent les concentrations plasmatiques de rispéridone d’une manière similaire. Lorsque l’administration concomitante de fluoxétine ou de paroxétine est amorcée ou interrompue, le médecin doit réévaluer l’administration de Risperidone.

Le vérapamil, un inhibiteur du CYP 3A4 et de la P-gp, augmente la concentration plasmatique de la rispéridone.

La galantamine et le donépézil ne présentent pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la rispéridone et sur la fraction antipsychotique active.

Les phénothiazines, les antidépresseurs tricycliques et certains bêta-bloquants peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active. L’amitriptyline n’affecte pas la pharmacocinétique de la rispéridone ou de la fraction antipsychotique active. La cimétidine et la ranitidine augmentent la biodisponibilité de la rispéridone, mais seulement de façon marginale celle de la fraction antipsychotique active. L’érythromycine, un inhibiteur du CYP 3A4, ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction antipsychotique active.

L’utilisation combinée de psychostimulants (par exemple, méthylphénidate) avec Risperidone chez les enfants et les adolescents n’a pas modifié la pharmacocinétique et l’efficacité de Risperidone.

Voir rubrique 4.4 concernant l’augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de démence recevant du furosémide.

L’utilisation concomitante de Risperidone oral et de palipéridone n’est pas recommandée car la palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone et la combinaison des deux peut entraîner une exposition additive aux antipsychotiques actifs.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de la rispéridone chez les femmes enceintes. La rispéridone n’a pas été tératogène dans les études animales, mais d’autres types de toxicité pour la reproduction ont été observés (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour l’homme est inconnu.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la rispéridone) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement. Par conséquent, Risperidone ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si l’arrêt de grossesse est nécessaire, il ne devrait pas être fait brusquement.

Lactation

Dans des études animales, la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone sont excrétées dans le lait. Il a été démontré que la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone sont également excrétées dans le lait maternel humain en petites quantités. Il n’y a pas de données disponibles sur les effets indésirables chez les nourrissons allaités. Par conséquent, l’avantage de l’allaitement devrait être mis en balance avec les risques potentiels pour l’enfant.

La fertilité

Comme avec d’autres médicaments qui antagonisent les récepteurs dopaminergiques D2, la rispéridone augmente le taux de prolactine. L’hyperprolactinémie peut supprimer la GnRH hypothalamique, entraînant une réduction de la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires. Ceci, à son tour, peut inhiber la fonction de reproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patients féminins et masculins. Aucun effet pertinent n’a été observé dans les études non cliniques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La rispéridone peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison d’effets potentiels sur le système nerveux et la vision (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients doivent être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines tant que leur susceptibilité individuelle n’est pas connue.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence ≥ 10%) sont: parkinsonisme, céphalée et insomnie.

Les réactions indésirables qui semblaient liées à la dose comprenaient le parkinsonisme et l’acathisie.

Ce qui suit sont tous les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et après commercialisation avec la rispéridone par catégorie de fréquence estimée à partir des essais cliniques sur la rispéridone. Les termes et fréquences suivants sont appliqués: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 <1/10), peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1/1000), très rare (<1/10 000), et inconnu (ne peut pas être estimé à partir de les données d’essais cliniques disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Réactions indésirables au médicament par classe d’organes du système et fréquence

System Organ Class

Réaction indésirable

La fréquence

très commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Infections et infestations

pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, infection des voies urinaires, infection de l’oreille, grippe

infection des voies respiratoires, cystite, infection oculaire, amygdalite, onychomycose, cellulite infection localisée, infection virale, acarodermatite

infection

Troubles du système sanguin et lymphatique

neutropénie, diminution du nombre de globules blancs, thrombocytopénie, anémie, diminution de l’hématocrite, augmentation du nombre d’éosinophiles

agranulocytose c

Troubles du système immunitaire

hypersensibilité

réaction anaphylactique c

Troubles endocriniens

hyperprolactinémie a

sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, présence d’urine de glucose

Troubles du métabolisme et de la nutrition

poids accru, augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit

diabète sucré b , hyperglycémie, polydipsie, diminution du poids, anorexie, augmentation du cholestérol sanguin

intoxication hydrique c , hypoglycémie, hyperinsulinémie c , augmentation des triglycérides sanguins

acidocétose diabétique

Troubles psychiatriques

insomnie d

trouble du sommeil, agitation, dépression, anxiété

manie, état confusionnel, diminution de la libido, nervosité, cauchemar

affect émoussé, anorgasmie

Troubles du système nerveux

sédation / somnolence, parkinsonisme d , mal de tête

akathisie d , dystonie d , vertige, dyskinésie d , tremblement

dyskinésie tardive, ischémie cérébrale, ne répondant pas aux stimuli, perte de conscience, niveau de conscience dépressif, convulsion d , syncope, hyperactivité psychomotrice, trouble de l’équilibre, coordination anormale, vertiges posturaux, troubles de l’attention, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, paresthésie

syndrome malin des neuroleptiques, trouble cérébrovasculaire, coma diabétique, titubation de la tête

Troubles oculaires

vision floue, conjonctivite

photophobie, sécheresse oculaire, augmentation de la lacrymation, hyperémie oculaire

glaucome, trouble du mouvement oculaire, roulement des yeux, paupière de la paupière, syndrome de l’iris souple (peropératoire) c

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige, acouphène, douleur à l’oreille

Troubles cardiaques

tachycardie

fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire, trouble de la conduction, électrocardiogramme QT prolongé, bradycardie, électrocardiogramme anormal, palpitations

arythmie sinusale

Troubles vasculaires

hypertension

hypotension, hypotension orthostatique, bouffées de chaleur

embolie pulmonaire, thrombose veineuse

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

dyspnée, douleur pharyngo-laryngée, toux, épistaxis, congestion nasale

pneumonie aspiration, congestion pulmonaire, congestion des voies respiratoires, râles, respiration sifflante, dysphonie, trouble respiratoire

syndrome d’apnée du sommeil, hyperventilation

Problèmes gastro-intestinaux

douleurs abdominales, gêne abdominale, vomissements, nausées, constipation, diarrhée, dyspepsie, sécheresse de la bouche, maux de dents

incontinence fécale, faecalome, gastro-entérite, dysphagie, flatulence

pancréatite, obstruction intestinale, langue enflée, chéilite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

éruption cutanée, érythème

urticaire, prurit, alopécie, hyperkératose, eczéma, peau sèche, décoloration de la peau, acné, dermatite séborrhéique, affection cutanée, lésion cutanée

éruption de drogue, pellicules

angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, douleurs dorsales, arthralgie

créatine phosphokinase sanguine augmentée, posture anormale, raideur articulaire, gonflement articulaire faiblesse musculaire, douleur au cou

rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

incontinence urinaire

pollakiurie, rétention urinaire, dysurie

Grossesse, puerpéralité et conditions néonatales

syndrome de sevrage médicamenteux néonatal c

Système reproducteur et troubles mammaires

dysfonction érectile, trouble de l’éjaculation, aménorrhée, trouble menstruel d , gynécomastie, galactorrhée, dysfonction sexuelle, douleur mammaire, gêne mammaire, pertes vaginales

priapisme c , menstruation retardée, engorgement mammaire, augmentation mammaire, décharge mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

œdème d , pyrexie, douleur thoracique, asthénie, fatigue, douleur

oedème du visage, frissons, augmentation de la température corporelle, démarche anormale, soif, gêne thoracique, malaise, sensation anormale, inconfort

hypothermie, diminution de la température corporelle, froideur périphérique, syndrome de sevrage, induration c

Troubles hépatobiliaires

transaminases a augmenté, la gammaglutamyltransférase a augmenté, l’enzyme hépatique a augmenté

jaunisse

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

tomber

douleur procédurale

une hyperprolactinémie peut dans certains cas conduire à une gynécomastie, des troubles menstruels, une aménorrhée, une galactorrhée.

b Dans les essais contrôlés par placebo, le diabète sucré a été signalé chez 0,18% des sujets traités par la rispéridone, par rapport à un taux de 0,11% dans le groupe placebo. L’incidence globale de tous les essais cliniques était de 0,43% chez tous les sujets traités par la rispéridone.

c Non observé dans les études cliniques sur la rispéridone, mais observé dans l’environnement post-commercialisation avec la rispéridone.

d Une maladie extrapyramidale peut survenir: parkinsonisme (hypersécrétion salivaire, raideur musculo-squelettique, parkinsonisme, bave, rigidité crânienne, bradykinésie, hypokinésie, faciès masqué, serrement musculaire, akinésie, rigidité nucale, rigidité musculaire, démarche parkinsonienne, réflexe glabellaire anormal, tremblement de repos parkinsonien). ), akathisie (acathisie, agitation, hyperkinésie et syndrome des jambes sans repos), tremblements, dyskinésies (dyskinésies, contractions musculaires, choréoathétose, athétose et myoclonies), dystonie. La dystonie comprend: dystonie, hypertonie, torticolis, contractions musculaires involontaires, contracture musculaire, blépharospasme, oculogyration, paralysie de la langue, spasme facial, laryngospasme, myotonie, opisthotonus, spasme oropharyngé, pleurothotonus, spasme de la langue et trismus. Il convient de noter qu’un spectre plus large de symptômes sont inclus, qui n’ont pas nécessairement une origine extrapyramidale. L’insomnie comprend: l’insomnie initiale, l’insomnie moyenne; Convulsion comprend: Convulsion grand mal; Le trouble menstruel comprend: Menstruation irrégulière, oligoménorrhée; L’œdème comprend: œdème généralisé, œdème périphérique, œdème

Effets indésirables observés avec les formulations de palipéridone

La palipéridone étant le métabolite actif de la rispéridone, les profils d’effets indésirables de ces composés (y compris les formulations orales et injectables) sont pertinents les uns pour les autres. En plus des réactions défavorables ci-dessus, la réaction défavorable suivante a été notée avec l’utilisation des produits de paliperidone et peut se produire avec risperidone.

Troubles cardiaques: Syndrome de tachycardie orthostatique posturale

Effets de classe

Comme avec d’autres antipsychotiques, de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés après la commercialisation de la rispéridone. D’autres effets cardiaques liés à la classe rapportés avec des antipsychotiques prolongeant l’intervalle QT sont l’arythmie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie ventriculaire, la mort subite, l’arrêt cardiaque et les torsades de pointes.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse, y compris des cas d’embolie pulmonaire et des cas de thrombose veineuse profonde, ont été rapportés avec des antipsychotiques (fréquence inconnue).

Gain de poids

Les proportions de Risperidone et de patients adultes traités par placebo présentant une schizophrénie répondant à un critère de gain de poids ≥ 7% du poids corporel ont été comparées dans un groupe d’essais contrôlés par placebo de 6 à 8 semaines, révélant une incidence statistiquement significative du poids gain de Risperidone (18%) par rapport au placebo (9%). Dans une série d’études de trois semaines contrôlées par placebo chez des patients adultes atteints de manie aiguë, l’incidence de l’augmentation du poids ≥ 7% au point final était comparable dans les groupes Risperidone (2,5%) et placebo (2,4%). dans le groupe contrôle actif (3,5%).

Dans une population d’enfants et d’adolescents présentant une conduite et d’autres troubles du comportement perturbateur, dans des études à long terme, le poids a augmenté d’une moyenne de 7,3 kg après 12 mois de traitement. Le gain de poids attendu pour les enfants normaux âgés de 5 à 12 ans est de 3 à 5 kg par an. De 12 à 16 ans, cette valeur de 3 à 5 kg par an est maintenue pour les filles, tandis que les garçons en gagnent environ 5 kg par an.

Informations supplémentaires sur les populations spéciales

Les effets indésirables rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés atteints de démence ou de patients pédiatriques que chez les adultes sont décrits ci-dessous:

Patients âgés atteints de démence

Les accidents ischémiques transitoires et les accidents vasculaires cérébraux étaient des effets indésirables rapportés lors d’essais cliniques avec une fréquence de 1,4% et de 1,5%, respectivement, chez des patients âgés atteints de démence. De plus, les réactions indésirables suivantes ont été signalées avec une fréquence ≥ 5% chez les patients âgés atteints de démence et au moins deux fois plus fréquemment que chez d’autres populations adultes: infection urinaire, œdème périphérique, léthargie et toux.

Patients pédiatriques

En général, le type d’effets indésirables chez les enfants devrait être similaire à ceux observés chez les adultes.

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées avec une fréquence ≥ 5% chez les enfants (5 à 17 ans) et au moins deux fois plus fréquentes que chez les adultes: somnolence / sédation, fatigue, céphalées, augmentation de l’appétit, vomissements, voies respiratoires supérieures. infection, congestion nasale, douleur abdominale, vertiges, toux, pyrexie, tremblements, diarrhée et énurésie.

L’effet du traitement à long terme par la rispéridone sur la maturation sexuelle et la taille n’a pas été suffisamment étudié (voir 4.4, sous-section «Enfants et adolescents»).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Symptômes

En général, les signes et symptômes signalés sont ceux qui résultent d’une exagération des effets pharmacologiques connus de la rispéridone. Ceux-ci comprennent la somnolence et la sédation, la tachycardie et l’hypotension, et les symptômes extrapyramidaux. En cas de surdosage, un allongement de l’intervalle QT et des convulsions ont été rapportés. La torsade de pointes a été annoncée en association avec le surdosage combiné de Risperidone et de paroxetine.

En cas de surdosage aigu, la possibilité d’une implication multiple du médicament doit être envisagée.

Traitement

Établir et maintenir une voie aérienne claire et assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Un lavage gastrique (après intubation, si le patient est inconscient) et l’administration de charbon actif avec un laxatif ne doivent être envisagés que lorsque la prise de médicament est inférieure à une heure auparavant. La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure une surveillance électrocardiographique continue pour détecter les arythmies possibles.

Il n’y a pas d’antidote spécifique à Risperidone. Par conséquent, des mesures de soutien appropriées devraient être instituées. L’hypotension et l’affaissement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées telles que des liquides intraveineux et / ou des agents sympathomimétiques. En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, un médicament anticholinergique doit être administré. La surveillance médicale étroite et la surveillance doivent continuer jusqu’à ce que le patient récupère.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres antipsychotiques, code ATC: N05AX08

Mécanisme d’action

La rispéridone est un antagoniste monoaminergique sélectif aux propriétés uniques. Il a une forte affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2 et dopaminergiques D2. La rispéridone se lie également aux récepteurs alpha1-adrénergiques et, avec une affinité moindre, aux récepteurs H1-histaminergiques et alpha2-adrénergiques. La rispéridone n’a aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques. Bien que la rispéridone soit un puissant antagoniste de D2, considéré comme améliorant les symptômes positifs de la schizophrénie, elle provoque moins de dépression de l’activité motrice et d’induction de la catalepsie que les antipsychotiques classiques. Un antagonisme équilibré de la sérotonine centrale et de la dopamine peut réduire la responsabilité des effets secondaires extrapyramidaux et étendre l’activité thérapeutique aux symptômes négatifs et affectifs de la schizophrénie.

Effets pharmacodynamiques

Efficacité clinique

Schizophrénie

L’efficacité de la rispéridone dans le traitement à court terme de la schizophrénie a été établie dans quatre études, d’une durée de 4 à 8 semaines, auxquelles ont participé plus de 2 500 patients répondant aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie. Dans une étude de 6 semaines, contrôlée par placebo impliquant titrage de la rispéridone à des doses allant jusqu’à 10 mg / jour administré deux fois par jour, la rispéridone était supérieure au placebo sur le score total de l’échelle psychiatrique brève (BPRS). Dans un essai de 8 semaines contrôlé par placebo portant sur quatre doses fixes de rispéridone (2, 6, 10 et 16 mg / jour, administré deux fois par jour), les quatre groupes rispéridones étaient supérieurs au placebo sur l’échelle positive et négative ( PANSS) score total. Dans un essai de comparaison de doses de 8 semaines portant sur cinq doses fixes de rispéridone (1, 4, 8, 12 et 16 mg / jour administrées deux fois par jour), les groupes recevant 4, 8 et 16 mg / jour de rispéridone étaient supérieurs. au groupe recevant 1 mg de rispéridone sur le score total PANSS. Dans un essai comparatif de 4 semaines avec placebo portant sur deux doses fixes de rispéridone (4 et 8 mg / jour administré une fois par jour), les deux groupes posologiques de rispéridone étaient supérieurs au placebo sur plusieurs mesures PANSS, y compris PANSS total et une mesure de réponse (> 20% de réduction du score total PANSS). Dans un essai à plus long terme, les patients ambulatoires adultes répondant pour la plupart aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie et cliniquement stables depuis au moins 4 semaines avec un médicament antipsychotique ont été randomisés entre 2 et 8 mg / jour de rispéridone ou 1 et 2 années d’observation pour la rechute. Les patients recevant la rispéridone ont connu une période de rechute significativement plus longue au cours de cette période comparativement à ceux recevant l’halopéridol.

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire

L’efficacité de la monothérapie rispéridone dans le traitement aigu des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire I a été démontrée dans trois études en monothérapie à double insu contrôlées par placebo chez environ 820 patients atteints de trouble bipolaire de type I, selon les critères du DSM-IV. Dans les trois études, la rispéridone 1 à 6 mg / jour (dose initiale de 3 mg dans deux études et de 2 mg dans une étude) s’est révélée significativement supérieure au placebo sur le critère principal prédéfini, à savoir le changement par rapport à la score total de l’échelle d’évaluation de la manie chez les jeunes (YMRS) à la semaine 3. Les résultats d’efficacité secondaires concordaient généralement avec le résultat principal. Le pourcentage de patients présentant une diminution ≥ 50% du score YMRS total entre le début et la fin de l’étude a été significativement plus élevé avec la rispéridone qu’avec le placebo. L’une des trois études comprenait un bras halopéridol et une phase de maintien en double aveugle de 9 semaines. L’efficacité a été maintenue tout au long de la période de traitement d’entretien de 9 semaines. Le changement par rapport à la valeur initiale du YMRS total a montré une amélioration continue et était comparable entre la rispéridone et l’halopéridol à la semaine 12.

L’efficacité de la rispéridone en plus des stabilisateurs de l’humeur dans le traitement de la manie aiguë a été démontrée dans une des deux études en double aveugle de 3 semaines chez environ 300 patients répondant aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire I. Dans une étude de 3 semaines, la rispéridone 1 à 6 mg / jour à partir de 2 mg / jour en plus du lithium ou du valproate était supérieure au lithium ou au valproate seul sur le critère principal prédéfini, c.-à-d. Au cours d’une deuxième étude de trois semaines, la rispéridone 1 à 6 mg / jour à partir de 2 mg / jour, associée au lithium, au valproate ou à la carbamazépine, n’a pas été supérieure au lithium, au valproate ou à la carbamazépine seule. YMRS score total. Une explication possible de l’échec de cette étude était l’induction de la rispéridone et de la clairance de la 9-hydroxy-rispéridone par la carbamazépine, conduisant à des taux sous-thérapeutiques de rispéridone et de 9-hydroxy-rispéridone. Lorsque le groupe carbamazépine a été exclu dans une analyse post-hoc, la rispéridone associée au lithium ou au valproate était supérieure au lithium ou au valproate seul dans la réduction du score total YMRS.

Agression persistante dans la démence

L’efficacité de la rispéridone dans le traitement des symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (BPSD), qui comprend des troubles du comportement tels que l’agressivité, l’agitation, la psychose, l’activité et les troubles affectifs, a été démontrée dans 1150 études contrôlées par placebo. patients âgés atteints de démence modérée à sévère. Une étude comprenait des doses fixes de rispéridone de 0,5, 1 et 2 mg / jour. Deux études à doses variables ont inclus des groupes de dose de rispéridone dans l’intervalle de 0,5 à 4 mg / jour et de 0,5 à 2 mg / jour, respectivement. La rispéridone a montré une efficacité statistiquement significative et cliniquement importante dans le traitement de l’agression et moins systématiquement dans le traitement de l’agitation et de la psychose chez les patients âgés atteints de démence (mesurée par Behavioral Pathology dans l’échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer et le Cohen-Mansfield Agitation Inventory). ). L’effet du traitement de la rispéridone était indépendant du score MMSE (Mini-Mental State Examination) (et par conséquent de la sévérité de la démence); des propriétés sédatives de la rispéridone; de la présence ou de l’absence de psychose; et du type de démence, Alzheimer, vasculaire ou mixte. (Voir aussi la section 4.4)

Population pédiatrique

Trouble de la conduite

L’efficacité de la rispéridone dans le traitement à court terme des comportements perturbateurs a été démontrée dans deux études contrôlées par placebo en double aveugle chez environ 240 patients âgés de 5 à 12 ans présentant un diagnostic de DSM-IV de troubles du comportement perturbateur et de troubles mentaux. fonctionnement ou un retard mental ou un trouble d’apprentissage léger ou modéré. Dans les deux études, la rispéridone 0,02 à 0,06 mg / kg / jour était significativement supérieure au placebo sur le critère principal prédéfini, à savoir le changement par rapport à la ligne de base de la sous-échelle Problème de comportement de la Nisonger-Child Behavior Rating Form (N-CBRF ) à la semaine 6.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La rispéridone est métabolisée en 9-hydroxy-rispéridone, qui a une activité pharmacologique similaire à celle de la rispéridone (voir Biotransformation et élimination ).

Absorption

La rispéridone est complètement absorbée après l’administration orale, atteignant des concentrations de plasma maximales dans 1 à 2 heures. La biodisponibilité orale absolue de la rispéridone est de 70% (CV = 25%). La biodisponibilité orale relative de la rispéridone d’un comprimé est de 94% (CV = 10%) par rapport à une solution. L’absorption n’est pas affectée par la nourriture et donc la rispéridone peut être administrée avec ou sans repas. L’état d’équilibre de la rispéridone est atteint en 1 jour chez la plupart des patients. L’état d’équilibre de la 9-hydroxy-rispéridone est atteint dans les 4 à 5 jours suivant l’administration.

Distribution

Risperidone est rapidement distribué. Le volume de distribution est de 1-2 l / kg. Dans le plasma, la rispéridone est liée à l’albumine et à la glycoprotéine alpha1-acide. La liaison aux protéines plasmatiques de la rispéridone est de 90%, celle de la 9-hydroxyrisperidone de 77%.

Biotransformation et élimination

La rispéridone est métabolisée par le CYP 2D6 en 9-hydroxy-rispéridone, dont l’activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone. Risperidone plus 9-hydroxy-risperidone forment la fraction antipsychotique active. Le CYP 2D6 est sujet à un polymorphisme génétique. Les métaboliseurs complets du CYP 2D6 convertissent rapidement la rispéridone en 9-hydroxy-rispéridone, tandis que les métaboliseurs lents du CYP 2D6 la convertissent beaucoup plus lentement. Bien que les métaboliseurs rapides aient moins de rispéridone et des concentrations plus élevées de 9-hydroxy-rispéridone que les métaboliseurs lents, la pharmacocinétique de la rispéridone et de la 9-hydroxy-rispéridone combinées (p. Ex. métaboliseurs du CYP 2D6.

Une autre voie métabolique de la rispéridone est la N-désalkylation. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la rispéridone à concentration cliniquement significative n’inhibe pas sensiblement le métabolisme des médicaments métabolisés par les isozymes du cytochrome P450, notamment le CYP 1A2, le CYP 2A6, le CYP 2C8 / 9/10, le CYP 2D6, le CYP 2E1 et le CYP 3A4. et CYP 3A5. Une semaine après l’administration, 70% de la dose est excrétée dans l’urine et 14% dans les fèces. Dans l’urine, la rispéridone associée à la 9-hydroxy-rispéridone représente 35 à 45% de la dose. Le reste est des métabolites inactifs. Après administration orale à des patients psychotiques, la rispéridone est éliminée avec une demi-vie d’environ 3 heures. La demi-vie d’élimination de la 9-hydroxy-rispéridone et de la fraction antipsychotique active est de 24 heures.

Linéarité / non-linéarité

Les concentrations plasmatiques de rispéridone sont proportionnelles à la dose dans la plage de doses thérapeutiques.

Personnes âgées, insuffisance hépatique et rénale

Une étude à dose unique a montré en moyenne une concentration plasmatique active antipsychotique supérieure de 43%, une demi-vie de 38% plus longue et une clairance réduite de la fraction antipsychotique active de 30% chez les personnes âgées. Des concentrations plasmatiques plus élevées de fraction antipsychotique active et une clairance réduite de la fraction antipsychotique active de 60% en moyenne ont été observées chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les concentrations plasmatiques de rispéridone étaient normales chez les patients présentant une insuffisance hépatique, mais la fraction libre moyenne de rispéridone dans le plasma a augmenté d’environ 35%.

Patients pédiatriques

La pharmacocinétique de la rispéridone, de la 9-hydroxy-rispéridone et de la fraction antipsychotique active chez les enfants est semblable à celle observée chez les adultes.

Genre, race et habitudes tabagiques

Une analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucun effet apparent du sexe, de la race ou des habitudes tabagiques sur la pharmacocinétique de la rispéridone ou de la fraction antipsychotique active.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études de toxicité (sub) chronique, dans lesquelles la dose a été instaurée chez des rats et des chiens sexuellement immatures, des effets dose-dépendants étaient présents dans les organes génitaux et la glande mammaire mâles et femelles. Ces effets étaient liés à l’augmentation des taux de prolactine sérique résultant de l’activité de blocage de la rispéridone par les récepteurs dopaminergiques D2. De plus, des études de culture tissulaire suggèrent que la croissance cellulaire dans les tumeurs mammaires humaines peut être stimulée par la prolactine. La rispéridone n’était pas tératogène chez le rat et le lapin. Dans les études sur la reproduction du rat avec la rispéridone, des effets indésirables ont été observés sur le comportement d’accouplement des parents et sur le poids à la naissance et la survie de la progéniture. Chez le rat, l’exposition intra-utérine à la rispéridone était associée à des déficits cognitifs à l’âge adulte. D’autres antagonistes de la dopamine, lorsqu’ils sont administrés à des animaux gravides, ont eu des effets négatifs sur l’apprentissage et le développement moteur de la progéniture.

Dans une étude de toxicité chez des rats juvéniles, une mortalité accrue des petits et un retard du développement physique ont été observés. Dans une étude de 40 semaines avec des chiens juvéniles, la maturation sexuelle a été retardée. Sur la base de l’ASC, la croissance des os longs n’a pas été affectée chez les chiens 3,6 fois l’exposition humaine maximale chez les adolescents (1,5 mg / jour); Des effets sur les os longs et la maturation sexuelle ont été observés à 15 fois l’exposition humaine maximale chez les adolescents.

Risperidone n’était pas génotoxique dans une batterie de tests. Dans les études de cancérogénicité par voie orale de la rispéridone chez le rat et la souris, on a observé des augmentations des adénomes de la glande pituitaire (souris), des adénomes du pancréas endocrinien (rat) et des adénomes des glandes mammaires (les deux espèces). Ces tumeurs peuvent être liées à un antagonisme prolongé de la dopamine D2 et à une hyperprolactinémie. La pertinence de ces résultats tumoraux chez les rongeurs en termes de risque humain est inconnue. In vitro et in vivo, des modèles animaux montrent qu’à des doses élevées, la rispéridone peut provoquer un allongement de l’intervalle QT, ce qui a été associé à un risque théoriquement accru de torsades de pointes chez les patients.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (E 460)

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium (E470b)

Revêtement de film:

Opadry blanc Y-1-7000 contenant:

hypromellose (E464)

dioxyde de titane (E171)

macrogol (PEG 400)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Blisters:

2 ans

Récipient de HDPE:

Non ouvert: 2 ans

Après la première ouverture: 3 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Emballage transparent en PVC / PE / PVDC / feuille d’aluminium et bouteille ronde en HDPE blanc opaque fermée avec une fermeture en polypropylène blanc opaque.

Blister pack:

6, 10, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 60 ou 100 comprimés pelliculés.

Bouteille de HDPE:

100 ou 250 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limitée

Ares, Odyssey Business Park

West End Road, au sud de Ruislip HA4 6QD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0264

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

31/01/2013

10. Date de révision du texte

20/03/2014