Rilutek 50 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

RILUTEK 50 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de riluzole

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Les comprimés sont en forme de capsule, blancs et gravés avec “RPR 202” d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

RILUTEK est indiqué pour prolonger la vie ou le temps de ventilation mécanique pour les patients atteints de sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Des essais cliniques ont démontré que RILUTEK prolonge la survie des patients atteints de SLA (voir rubrique 5.1). La survie a été définie comme étant les patients qui étaient vivants, non intubés pour une ventilation mécanique et sans trachéotomie.

Il n’y a aucune preuve que RILUTEK exerce un effet thérapeutique sur la fonction motrice, la fonction pulmonaire, les fasciculations, la force musculaire et les symptômes moteurs. RILUTEK n’a pas été montré efficace dans les derniers stades de la SLA.

L’innocuité et l’efficacité de RILUTEK n’ont été étudiées que dans la SLA. Par conséquent, RILUTEK ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une autre forme de maladie du motoneurone.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par RILUTEK ne doit être initié que par des médecins spécialistes expérimentés dans la prise en charge des maladies du motoneurone.

Posologie

La dose quotidienne recommandée chez les adultes ou les personnes âgées est de 100 mg (50 mg toutes les 12 heures).

Aucun avantage accru significatif ne peut être attendu des doses quotidiennes plus élevées.

Populations spéciales

Altération de la fonction rénale

RILUTEK n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale, des études à doses répétées n’ayant pas été menées dans cette population (voir rubrique 4.4).

Les personnes plus âgées

D’après les données pharmacocinétiques, il n’y a pas d’instructions spéciales pour l’utilisation de RILUTEK dans cette population.

Fonction hépatique altérée

Voir les sections 4.3, 4.4 et 5.2

Population pédiatrique

RILUTEK n’est pas recommandé pour une utilisation dans la population pédiatrique, en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité du riluzole dans les maladies neurodégénératives survenant chez les enfants ou les adolescents.

Méthode d’administration

Utilisation orale

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Maladie hépatique ou transaminases de référence supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale.

Les patientes qui sont enceintes ou qui allaitent.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisance hépatique

Le riluzole doit être prescrit avec prudence chez les patients ayant des antécédents de dysfonctionnement hépatique ou chez les patients présentant des taux légèrement plus élevés de transaminases sériques (ALAT / SGPT, AST / SGOT jusqu’à 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN)), la bilirubine et / ou les niveaux de gamma-glutamyl transférase (GGT). Les élévations initiales de plusieurs tests de la fonction hépatique (en particulier la bilirubine élevée) devraient exclure l’utilisation du riluzole (voir rubrique 4.8).

En raison du risque d’hépatite, les transaminases sériques, y compris l’ALT, doivent être mesurées avant et pendant le traitement par le riluzole. L’ALAT doit être mesurée tous les mois pendant les 3 premiers mois de traitement, tous les 3 mois pendant le reste de la première année et périodiquement par la suite. Les taux d’ALT devraient être mesurés plus fréquemment chez les patients qui développent des taux élevés d’ALT.

Riluzole devrait être arrêté si les niveaux d’ALT augmentent à 5 fois la LSN. Il n’y a pas d’expérience en matière de réduction de la dose ou de réexposition chez les patients ayant développé une augmentation de l’ALT jusqu’à 5 fois la LSN. La réadministration de riluzole aux patients dans cette situation ne peut pas être recommandée.

Neutropénie

Les patients doivent être avertis de signaler toute maladie fébrile à leurs médecins. Le rapport d’une maladie fébrile devrait inciter les médecins à vérifier le nombre de globules blancs et à arrêter le riluzole en cas de neutropénie (voir rubrique 4.8).

Maladie pulmonaire interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés chez des patients traités par riluzole, dont certains étaient sévères (voir rubrique 4.8). Si des symptômes respiratoires se développent tels que toux sèche et / ou dyspnée, une radiographie thoracique doit être réalisée et, en cas de découverte de suspicion de pneumopathie interstitielle (p. Ex. Opacités pulmonaires diffuses bilatérales), le riluzole doit être arrêté immédiatement. Dans la majorité des cas signalés, les symptômes ont disparu après l’arrêt du traitement et un traitement symptomatique.

Insuffisance rénale

Des études à doses répétées n’ont pas été réalisées chez des patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 4.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Il n’y a pas eu d’études cliniques évaluant les interactions du riluzole avec d’autres médicaments.

Des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains suggèrent que le CYP 1A2 est le principal isozyme impliqué dans le métabolisme oxydatif initial du riluzole. Les inhibiteurs du CYP 1A2 (caféine, diclofénac, diazépam, nicergoline, clomipramine, imipramine, fluvoxamine, phénacétine, théophylline, amitriptyline et quinolones) pourraient potentiellement diminuer le taux d’élimination du riluzole, alors que les inducteurs du CYP 1A2 (p. Ex. Fumée de cigarette, charbon de bois) nourriture, rifampicine et oméprazole) pourrait augmenter le taux d’élimination du riluzole.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

RILUTEK est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubriques 4.3 et 5.3).

L’expérience clinique avec le riluzole chez les femmes enceintes fait défaut.

Allaitement maternel

RILUTEK est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent (voir rubriques 4.3 et 5.3).

On ne sait pas si le riluzole est excrété dans le lait maternel.

La fertilité

Des études de fertilité chez le rat ont révélé une légère altération de la performance de reproduction et de la fertilité à des doses de 15 mg / kg / jour (ce qui est plus élevé que la dose thérapeutique), probablement due à la sédation et à la léthargie.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être avertis du risque d’étourdissements ou de vertiges et ne doivent pas conduire ou faire fonctionner de la machinerie si ces symptômes se manifestent.

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques de phase III menées chez des patients SLA traités par le riluzole, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été l’asthénie, la nausée et des tests anormaux de la fonction hépatique.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les effets indésirables classés sous les rubriques de fréquence sont listés ci-dessous, en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100) , rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Très commun

Commun

Rare

Pas connu

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie

Neutropénie sévère (voir rubrique 4.4)

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactoïde, angioedème

Troubles du système nerveux

Maux de tête, vertiges, paresthésies orales, somnolence

Troubles cardiaques

Tachycardie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pneumopathie interstitielle (voir rubrique 4.4)

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Diarrhée, douleurs abdominales, vomissements

Pancréatite

Troubles hépato-biliaires

Tests anormaux de la fonction hépatique

Hépatite

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

Douleur

Description des effets indésirables sélectionnés

Troubles hépato-biliaires

Une augmentation de l’alanine aminotransférase est généralement apparue dans les 3 mois suivant le début du traitement par le riluzole; ils étaient habituellement transitoires et les taux revinrent à deux fois la limite supérieure de la normale après 2 à 6 mois, pendant que le traitement était poursuivi. Ces augmentations pourraient être associées à un ictère. Chez les patients (n = 20) issus d’études cliniques avec des élévations des ALT supérieures à 5 fois la LSN, le traitement a été interrompu et ramené à moins de 2 fois la LSN en 2 à 4 mois dans la majorité des cas (voir rubrique 4.4).

Les données de l’étude indiquent que les patients asiatiques peuvent être plus sensibles aux anomalies du test de la fonction hépatique – 3,2% (194/5995) des patients asiatiques et 1,8% (100/5641) des patients caucasiens.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

Des symptômes neurologiques et psychiatriques, une encéphalopathie toxique aiguë avec stupeur, coma et méthémoglobinémie ont été observés dans des cas isolés.

En cas de surdosage, le traitement est symptomatique et favorable.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: autres médicaments du système nerveux, code ATC: N07XX02.

Mécanisme d’action

Bien que la pathogenèse de la SLA ne soit pas complètement élucidée, il est suggéré que le glutamate (le neurotransmetteur excitateur primaire dans le système nerveux central) joue un rôle dans la mort cellulaire dans la maladie.

Le riluzole est proposé pour agir en inhibant les processus de glutamate. Le mode d’action n’est pas clair.

Efficacité clinique et sécurité

Dans un essai, 155 patients ont été randomisés en riluzole 100 mg / jour (50 mg deux fois par jour) ou un placebo et ont été suivis pendant 12 à 21 mois. La survie, telle que définie au deuxième paragraphe de la section 4.1, était significativement augmentée chez les patients ayant reçu le riluzole par rapport aux patients ayant reçu le placebo. La durée médiane de survie était de 17,7 mois contre 14,9 mois pour le riluzole et le placebo, respectivement.

Dans un essai de dosage, 959 patients atteints de SLA ont été randomisés dans l’un des quatre groupes de traitement: riluzole 50, 100, 200 mg / jour, ou un placebo et ont été suivis pendant 18 mois. Chez les patients traités par riluzole 100 mg / jour, la survie était significativement plus élevée que chez les patients ayant reçu un placebo. L’effet du riluzole 50 mg / jour n’était pas statistiquement significatif par rapport au placebo et l’effet de 200 mg / jour était essentiellement comparable à celui de 100 mg / jour. La durée médiane de survie était de 16,5 mois contre 13,5 mois pour le riluzole 100 mg / jour et le placebo, respectivement.

Dans une étude en groupe parallèle visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité du riluzole chez des patients à un stade avancé de la maladie, le temps de survie et la fonction motrice sous riluzole ne différaient pas significativement de ceux du placebo. Dans cette étude, la majorité des patients avaient une capacité vitale inférieure à 60%.

Dans un essai contrôlé par placebo en double aveugle visant à évaluer l’efficacité et l’innocuité du riluzole chez des patients japonais, 204 patients ont été randomisés en riluzole 100 mg / jour (50 mg deux fois par jour) ou un placebo et suivis pendant 18 mois. Dans cette étude, l’efficacité a été évaluée sur l’incapacité de marcher seul, la perte de la fonction du membre supérieur, la trachéotomie, le besoin de ventilation artificielle, l’alimentation par sonde gastrique ou la mort. La survie sans trachéotomie chez les patients traités par le riluzole ne différait pas significativement du placebo. Cependant, la puissance de cette étude pour détecter les différences entre les groupes de traitement était faible. La méta-analyse incluant cette étude et celles décrites ci-dessus a montré un effet moins frappant sur la survie du riluzole par rapport au placebo bien que les différences soient restées statistiquement significatives.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du riluzole a été évaluée chez des volontaires sains de sexe masculin après une administration orale unique de 25 à 300 mg et après l’administration de doses multiples de 25 à 100 mg deux fois par jour. Les taux plasmatiques augmentent linéairement avec la dose et le profil pharmacocinétique est indépendant de la dose.

Avec l’administration de doses multiples (traitement de 10 jours à 50 mg de riluzole bid), le riluzole inchangé s’accumule dans le plasma d’environ 2 fois et l’état d’équilibre est atteint en moins de 5 jours.

Absorption

Le riluzole est rapidement absorbé après l’administration orale, les concentrations plasmatiques maximales étant atteintes en 60 à 90 minutes (C max = 173 ± 72 (sd) ng / ml). Environ 90% de la dose est absorbée et la biodisponibilité absolue est de 60 ± 18%.

Le taux et l’ampleur de l’absorption sont réduits lorsque le riluzole est administré avec des repas riches en graisses (diminution de la C max de 44%, diminution de l’ASC de 17%).

Distribution

Riluzole est largement distribué dans tout le corps et a été montré pour traverser la barrière hémato-encéphalique. Le volume de distribution du riluzole est d’environ 245 ± 69 L (3,4 L / kg). Le riluzole contient environ 97% de protéines et se lie principalement à la sérumalbumine et aux lipoprotéines.

Biotransformation

Le riluzole inchangé est le composant principal du plasma et est largement métabolisé par le cytochrome P450 et la glucuronidation subséquente. Des études in vitro utilisant des préparations de foie humain ont démontré que le cytochrome P450 1A2 est l’isoenzyme principale impliquée dans le métabolisme du riluzole. Les métabolites identifiés dans l’urine sont trois dérivés phénoliques, un dérivé uréido et un riluzole inchangé.

La principale voie métabolique du riluzole est l’oxydation initiale par le cytochrome P450 1A2 qui produit le N-hydroxy-riluzole (RPR112512), le principal métabolite actif du riluzole. Ce métabolite est rapidement glucuronoconjugué en O- et N-glucuronides.

Élimination

La demi-vie d’élimination varie de 9 à 15 heures. Le riluzole est éliminé principalement dans l’urine.

L’excrétion urinaire globale représente environ 90% de la dose. Les glucuronides représentaient plus de 85% des métabolites dans l’urine. Seulement 2% d’une dose de riluzole a été récupérée sous forme inchangée dans l’urine.

Populations spéciales

Altération de la fonction rénale

Il n’y a pas de différence significative dans les paramètres pharmacocinétiques entre les patients atteints d’insuffisance rénale chronique modérée ou sévère (clairance de la créatinine entre 10 et 50 ml.min -1 ) et les volontaires sains après une dose orale unique de 50 mg de riluzole.

Les personnes plus âgées

Les paramètres pharmacocinétiques du riluzole après administration de doses multiples (4,5 jours de traitement à 50 mg de riluzole bid) ne sont pas affectés chez les personnes âgées (> 70 ans).

Fonction hépatique altérée

L’ASC du riluzole après une dose orale unique de 50 mg augmente d’environ 1,7 fois chez les patients atteints d’insuffisance hépatique chronique légère et d’environ 3 fois chez les patients atteints d’insuffisance hépatique chronique modérée.

Course

Une étude clinique menée pour évaluer la pharmacocinétique du riluzole et de son métabolite N-hydroxyriluzole après administration orale répétée deux fois par jour pendant 8 jours chez 16 hommes japonais sains et 16 hommes caucasiens caucasiens a montré une exposition plus faible au riluzole (C max 0,85 [90 % CI 0,68-1,08] et l’AUC inf. 0,88 [90% CI 0,69-1,13]) et une exposition similaire au métabolite. La signification clinique de ces résultats n’est pas connue.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le riluzole n’a montré aucun potentiel de cancérogénicité chez les rats et les souris.

Les tests standards de génotoxicité effectués avec le riluzole étaient négatifs. Des tests sur le principal métabolite actif du riluzole ont donné des résultats positifs dans deux tests in vitro. Des tests intensifs dans sept autres essais in vitro ou in vivo standards n’ont montré aucun potentiel génotoxique du métabolite. Sur la base de ces données, et compte tenu des études négatives sur la cancérogenèse du riluzole chez la souris et le rat, l’effet génotoxique de ce métabolite n’est pas considéré comme pertinent chez l’homme.

Des réductions des paramètres des globules rouges et / ou des altérations des paramètres hépatiques ont été notées de manière incohérente dans les études de toxicité subaiguë et chronique chez le rat et le singe. Chez les chiens, une anémie hémolytique a été observée.

Dans une étude de toxicité unique, l’absence de corps jaune a été notée à une incidence plus élevée dans l’ovaire des rats traités que chez les rats femelles témoins. Cette découverte isolée n’a été notée dans aucune autre étude ou espèce.

Tous ces résultats ont été notés à des doses qui étaient 2 à 10 fois plus élevées que la dose humaine de 100 mg / jour.

Chez le rat gravide, le transfert du 14 -C-riluzole à travers le placenta au foetus a été détecté. Chez les rats, le riluzole a diminué le taux de gestation et le nombre d’implantations à des niveaux d’exposition au moins deux fois plus élevés que l’exposition systémique chez les humains recevant un traitement clinique. Aucune malformation n’a été observée dans les études sur la reproduction animale.

Chez les rates allaitantes, le 14 C-riluzole a été détecté dans le lait.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau :

Phosphate de calcium dibasique, anhydre

La cellulose microcristalline

Silice colloïdale, anhydre

Stéarate de magnésium

Croscarmellose sodique

Revêtement

Hypromellose

Macrogol 6000

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés sont emballés dans des cartes opaques pvc / aluminium.

Chaque paquet contient 56 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Aventis Pharma SA

20 avenue Raymond Aron

F-92165 Antony Cedex

France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/96/010/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

date de première autorisation: 10 juin 1996

date du dernier renouvellement: 10 juin 2006

10. Date de révision du texte

18 décembre 2013