Reprapog 62,5 mg / 25 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Reprapog 62,5 mg / 25 mg Comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient: 62,5 mg d’atovaquone et 25 mg de chlorhydrate de proguanil

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés roses, ronds et biconvexes, portant l’inscription «I» d’un côté et «11» de l’autre. L’épaisseur de la tablette est de 3,00 mm (± 0,30) et le diamètre de 7,40 mm (± 0,20).

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Prophylaxie du paludisme à Plasmodium falciparum chez les adultes et les enfants pesant de 11 à 40 kg.

Traitement du paludisme à Plasmodium falciparum aigu et non compliqué chez les enfants pesant ≥ 5 kg et <11 kg.

Les directives officielles et les informations locales sur la prévalence de la résistance aux médicaments antipaludiques devraient être prises en considération. Les directives officielles incluront normalement les directives de l’OMS et des autorités de santé publique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le dosage pour la prophylaxie et le traitement du paludisme à P. falciparum non compliqué et aigu chez les enfants est basé sur le poids corporel.

PROPHYLAXIE

Posologie chez les adultes et les enfants pesant 11-40 kg

Dosage / jour

Gamme de poids corporel (kg)

Atovaquone (mg)

Proguanil (mg)

Nombre de comprimés

11-20

62,5

25

Une tablette de Reprapog

21-30

125

50

Deux comprimés de Reprapog

31-40

187,5

75

Trois comprimés de Reprapog

> 40

250

100

Les sujets de plus de 40 kg devraient recevoir un comprimé par jour contenant 250 mg d’atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil.

L’innocuité et l’efficacité de l’atovaquone / proguanil pour la prophylaxie du paludisme chez les enfants pesant moins de 11 kg n’ont pas été établies.

La prophylaxie devrait

• commencer 24 ou 48 heures avant d’entrer dans une zone d’endémie palustre,

• continuer pendant la durée du séjour,

• continuer pendant 7 jours après avoir quitté la zone.

L’innocuité et l’efficacité de l’atovaquone / proguanil ont été établies dans des études d’une durée allant jusqu’à 12 semaines chez les résidents (semi-immuns) des zones d’endémie (voir rubrique 5.1).

Chez les sujets non immuns, la durée moyenne d’exposition dans les études cliniques était de 27 jours.

TRAITEMENT

Posologie chez les enfants pesant 5-11 kg

Dosage / jour

Gamme de poids corporel (kg)

Atovaquone (mg)

Proguanil (mg)

Régime posologique

5-8

125

50

Deux comprimés de Reprapog par jour pendant 3 jours consécutifs

9-10

187,5

75

Trois comprimés de Reprapog quotidiennement pendant 3 jours consécutifs.

L’innocuité et l’efficacité de l’atovaquone / proguanil pour le traitement du paludisme chez les enfants pesant moins de 5 kg n’ont pas été établies.

Pour le traitement du paludisme à P. falciparum aigu et non compliqué chez les adultes et les enfants pesant au moins 11 kg, le premier choix pour le traitement consiste en des comprimés contenant 250 mg d’atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil. Veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit des comprimés de 250 mg / 100 mg pour le dosage recommandé dans cette gamme de poids. Ces comprimés alternatifs sont quatre fois plus puissants que les comprimés de Reprapog.

Dans les cas où des comprimés en quantité suffisante contenant 250 mg d’atovaquone et 100 mg de chlorhydrate de proguanil ne sont pas disponibles, Reprapog peut être utilisé.

Posologie en cas d’insuffisance hépatique

Il n’y a pas d’études chez les enfants atteints d’insuffisance hépatique. Cependant, une étude pharmacocinétique chez l’adulte indique qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Bien qu’aucune étude n’ait été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère, aucune précaution particulière ou ajustement de la posologie n’est prévue (voir rubrique 5.2).

Posologie chez les insuffisants rénaux

Il n’y a pas d’études chez les enfants atteints d’insuffisance rénale. Cependant, les études pharmacocinétiques chez les adultes indiquent qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. En raison du manque d’informations concernant la posologie appropriée, Reprapog est contre-indiqué pour la prophylaxie du paludisme chez les adultes et les enfants présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min, voir rubriques 4.3 et 5.2).

Méthode d’administration

La dose quotidienne doit être prise une fois par jour avec de la nourriture ou une boisson lactée (pour assurer une absorption maximale) à la même heure chaque jour.

Si les patients sont incapables de tolérer les aliments, Reprapog doit être administré, mais l’exposition systémique à l’atovaquone sera réduite. En cas de vomissement dans l’heure suivant l’administration, il faut prendre une nouvelle dose.

Reprapog doit de préférence être avalé entier. Si des difficultés sont rencontrées lors de l’administration de jeunes enfants, les comprimés peuvent être écrasés et mélangés avec de la nourriture ou une boisson lactée juste avant l’administration.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

Reprapog est contre-indiqué pour la prophylaxie du paludisme à P. falciparum chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les personnes qui prennent Reprapog pour la prophylaxie ou le traitement du paludisme doivent prendre une dose répétée si elles vomissent dans l’heure suivant l’administration. En cas de diarrhée, la posologie normale doit être maintenue. L’absorption d’atovaquone peut être réduite chez les personnes souffrant de diarrhée ou de vomissements, mais la diarrhée ou les vomissements n’ont pas été associés à une efficacité réduite dans les essais cliniques sur l’atovaquone / proguanil pour la prophylaxie du paludisme. Cependant, comme pour les autres antipaludéens, les sujets souffrant de diarrhée ou de vomissements devraient être encouragés à poursuivre les mesures de prévention du paludisme en se conformant aux mesures de protection individuelle (répulsifs, moustiquaires).

Chez les patients atteints de paludisme aigu qui présentent une diarrhée ou des vomissements, un traitement alternatif doit être envisagé. Si Reprapog est utilisé pour traiter le paludisme chez ces patients, la parasitémie et l’état clinique du patient doivent être étroitement surveillés.

L’atorvaquone / proguanil n’a pas été évalué pour le traitement du paludisme cérébral ou d’autres manifestations graves de paludisme compliqué, y compris l’hyperparasitémie, l’œdème pulmonaire ou l’insuffisance rénale.

Occasionnellement, des réactions allergiques sévères (y compris l’anaphylaxie) ont été rapportées chez des patients prenant de l’atorvaquone / proguanil. Si les patients présentent une réaction allergique (voir rubrique 4.8), Reprapog doit être arrêté rapidement et un traitement approprié doit être instauré.

L’atovaquone / proguanil n’a pas montré d’efficacité contre les hypnozoïtes de Plasmodium vivax, car une récidive parasitaire était fréquente lorsque le paludisme à P. vivax était traité par l’atovaquone / proguanil seul. Les voyageurs ayant une exposition intense à P. vivax ou P. ovale , et ceux qui développent le paludisme causé par l’un ou l’autre de ces parasites, nécessiteront un traitement supplémentaire avec un médicament qui est actif contre les hypnozoïtes.

En cas d’infections recrudescentes dues à P. falciparum après un traitement par atovaquone / proguanil ou en cas d’échec de la chimioprophylaxie par atovaquone / proguanil, les patients doivent être traités avec un schizonticide sanguin différent car de tels événements peuvent refléter une résistance du parasite.

La parasitémie doit être étroitement surveillée chez les patients recevant simultanément de la tétracycline (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante de Reprapog et d’éfavirenz ou d’inhibiteurs de protéase amplifiés doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.5)

L’administration concomitante de Reprapog et de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation simultanée de métoclopramide n’est pas recommandée. Un autre traitement antiémétique doit être administré (voir rubrique 4.5).

La prudence est recommandée lors de l’instauration ou du retrait de la prophylaxie antipaludique ou du traitement par Reprapog chez les patients sous traitement continu par la warfarine et d’autres anticoagulants à base de coumarine (voir rubrique 4.5).

L’atovaquone peut augmenter les taux d’étoposide et de son métabolite (voir rubrique 4.5).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min), des alternatives à l’atovaquone / proguanil pour le traitement du paludisme à P. falciparum aigu doivent être recommandées dans la mesure du possible (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

L’innocuité et l’efficacité de l’atovaquone 62,5 mg / chlorhydrate de proguanil 25 mg comprimés pour la prophylaxie du paludisme chez les enfants pesant moins de 11 kg et le traitement du paludisme chez les enfants pesant moins de 5 kg n’ont pas été établies.

Reprapog n’est pas indiqué pour le traitement du paludisme aigu non compliqué à P. falciparum chez les personnes pesant entre 11 et 40 kg. Des comprimés contenant 250 mg d’atovaquone / 100 mg de chlorhydrate de proguanil par comprimé doivent être utilisés chez ces patients (voir rubrique 4.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’administration concomitante de rifampicine ou de rifabutine n’est pas recommandée car il est connu de réduire les concentrations plasmatiques d’atovaquone d’environ 50% et 34%, respectivement (voir rubrique 4.4).

Un traitement concomitant par le métoclopramide a été associé à une diminution significative (environ 50%) des concentrations plasmatiques d’atovaquone (voir rubrique 4.4). Un autre traitement antiémétique doit être administré.

Bien que certains enfants aient reçu de l’atovaquone / proguanil et du métoclopramide en concomitance dans des essais cliniques sans aucune preuve d’une diminution de la protection contre le paludisme, la possibilité d’une interaction médicamenteuse cliniquement significative ne peut être exclue.

Lorsqu’elles sont administrées avec de l’éfavirenz ou des inhibiteurs de la protéase stimulés, les concentrations d’atovaquone diminuent jusqu’à 75%. Cette association doit être évitée autant que possible (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’atovaquone et d’indinavir n’a entraîné aucun changement dans l’ASC et la C max à l’état d’équilibre de l’indinavir, mais a entraîné une diminution du C min d’indinavir (diminution de 23%, IC à 90% de 8 à 35%). Des précautions doivent être prises lors de la prescription d’atovaquone avec indinavir en raison de la diminution des concentrations résiduelles d’indinavir.

Le proguanil peut potentialiser l’effet anticoagulant de la warfarine et d’autres anticoagulants à base de coumarine, ce qui peut entraîner une augmentation du risque d’hémorragie. Le mécanisme de cette interaction médicamenteuse potentielle n’a pas été établi. La prudence est recommandée lors de l’instauration ou du retrait de la prophylaxie antipaludique ou du traitement par atovaquone / proguanil chez les patients sous traitement continu par des anticoagulants oraux. La dose de l’anticoagulant oral peut devoir être ajustée pendant le traitement d’atovaquone-proguanil ou après son retrait, basé sur les résultats d’INR.

Un traitement concomitant par la tétracycline a été associé à une diminution des concentrations plasmatiques d’atovaquone.

La co-administration d’atovaquone à des doses de 45 mg / kg / jour chez des enfants (n = 9) atteints de leucémie aiguë lymphoblastique pour la prophylaxie de la PCP a augmenté les concentrations plasmatiques (ASC) d’étoposide et de son métabolite étoposide catéchol par une médiane. de 8,6% (P = 0,055) et 28,4% (P = 0,031) (respectivement par rapport à l’administration concomitante d’étoposide et de sulfaméthoxazole-triméthoprime). Des précautions doivent être prises chez les patients recevant un traitement concomitant par l’étoposide (voir rubrique 4.4).

Le proguanil est principalement métabolisé par le CYP2C19. Cependant, les interactions pharmacocinétiques potentielles avec d’autres substrats, des inhibiteurs (p. Ex. Moclobémide, fluvoxamine) ou des inducteurs (p. Ex. Artémisinine, carbamazépine) du CYP2C19 sont inconnues (voir rubrique 5.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’innocuité de l’atovaquone et du chlorhydrate de proguanil administré en concomitance chez la femme enceinte n’a pas été établie et le risque potentiel est inconnu.

Les études chez l’animal n’ont montré aucune preuve de tératogénicité de l’association.

Les composants individuels n’ont montré aucun effet sur la parturition ou le développement pré- et post-natal. Chez les lapins traités par atovaquone pendant la grossesse, l’embryotoxicité n’a été observée qu’en présence d’une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3).

L’utilisation de Reprapog pendant la grossesse ne doit être envisagée que si les avantages attendus pour la mère l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus.

Le composant proguanil de Reprapog agit en inhibant la dihydrofolate réductase parasitaire.

Il n’y a aucune donnée clinique indiquant que la supplémentation en acide folique diminue l’efficacité du médicament. Pour les femmes en âge de procréer recevant des suppléments de folate pour prévenir les malformations congénitales du tube neural, ces suppléments devraient être poursuivis pendant le traitement par Reprapog.

Allaitement maternel

Les concentrations d’atovaquone dans le lait, dans une étude chez le rat, représentaient 30% des concentrations concomitantes d’atovaquone dans le plasma maternel. On ne sait pas si l’atovaquone est excrétée dans le lait maternel.

Le proguanil est excrété dans le lait maternel en petites quantités.

Reprapog ne doit pas être pris par les femmes qui allaitent.

La fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de la combinaison sur la fertilité, mais dans les études animales, les composants individuels atovaquone et proguanil n’ont montré aucun effet sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Il n’y a pas eu d’études pour étudier l’effet de l’atovaquone / proguanil sur la performance de conduite ou la capacité à faire fonctionner les machines, mais un effet nuisible sur de telles activités n’est pas prédit de la pharmacologie des médicaments composants.

4.8 Effets indésirables

Dans les essais cliniques sur l’atovaquone / proguanil pour le traitement du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des douleurs abdominales, des céphalées, de l’anorexie, des nausées, des vomissements, de la diarrhée et de la toux.

Dans les essais cliniques sur l’atovaquone / proguanil pour la prophylaxie du paludisme, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été les céphalées, les douleurs abdominales et la diarrhée.

Le tableau suivant présente un résumé des effets indésirables dont la relation causale présumée (au moins possible) avec le médicament atovaquone / proguanil a été soupçonnée dans les essais cliniques et les rapports spontanés après la commercialisation. La convention suivante est utilisée pour la classification de fréquence: très fréquente (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

System Organ Class

très commun

Commun

Rare

Inconnu 2

Sang et troubles lymphatiques

Anémie

Neutropénie 1

Pancytopénie

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques

Angioedème 3

Anaphylaxie (voir rubrique 4.4)

Vascularite 3

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie 1

Anorexie

Niveaux élevés d’amylase 1

Troubles psychiatriques

Rêves anormaux

Dépression

Anxiété

Attaque de panique

Pleurs

Hallucination

Cauchemars

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Insomnie Vertiges

Saisie

Troubles cardiaques

Palpitations

Tachycardie

Problèmes gastro-intestinaux

Nausée 1

Vomissement

La diarrhée

Douleur abdominale

Stomatite

Intolérance gastrique 3

Ulcération orale 3

Troubles hépatobiliaires

Enzymes hépatiques élevées 1

Hépatite

Cholestase 3

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Téméraire

Chute de cheveux

Urticaire

Syndrome de Stevens-Johnson

Érythème polymorphe

Cloque

Exfoliation de la peau

Réactions de photosensibilité

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fièvre

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

1. Fréquence tirée de l’étiquette atovaquone. Les patients participant à des essais cliniques avec l’atovaquone ont reçu des doses plus élevées et ont souvent eu des complications de la maladie avancée du virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Ces événements peuvent avoir été observés à une fréquence plus faible ou pas du tout dans les essais cliniques avec l’atovaquone / proguanil.

2. Observé à partir de rapports spontanés post-commercialisation et la fréquence est donc inconnue

3. Observé avec le proguanil

Population pédiatrique

Lors des essais cliniques avec des comprimés contenant de l’atovaquone à raison de 62,5 mg / chlorhydrate de proguanil à 25 mg pour la prophylaxie du paludisme, 357 enfants ou adolescents de 11 à 40 kg de poids corporel ont reçu de l’atovaquone / proguanil. La plupart d’entre eux étaient des résidents des zones endémiques et ont pris des comprimés d’atorvaquone / proguanil pendant environ 12 semaines. Le reste voyageait dans des régions endémiques et la plupart prenaient de l’atorvaquone / proguanil pendant 2 à 4 semaines.

Des études cliniques ouvertes portant sur le traitement d’enfants pesant entre 5 kg et <11 kg ont indiqué que le profil de sécurité est similaire à celui des enfants pesant entre 11 kg et 40 kg et des adultes.

Les données sur l’innocuité à long terme sont limitées chez les enfants. En particulier, les effets à long terme de l’atorvaquone / proguanil sur la croissance, la puberté et le développement général n’ont pas été étudiés.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

4.9 Surdosage

L’expérience est insuffisante pour prédire les conséquences ou suggérer une prise en charge spécifique de l’overdose à l’atovaquone / proguanil. Cependant, dans les cas signalés de surdose d’atovaquone, les effets observés étaient compatibles avec les effets indésirables connus du médicament. En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et un traitement de soutien standard doit être appliqué.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antipaludiques

Code ATC: P01B B51

Mécanisme d’action

Reprapog est une association à dose fixe d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil, qui agit comme schizonticide sanguin et agit également contre les schizontes hépatiques de Plasmodium falciparum . L’atovaquone et le chlorhydrate de proguanil interfèrent avec deux voies différentes impliquées dans la biosynthèse des pyrimidines nécessaires à la réplication de l’acide nucléique. Le mécanisme d’action de l’atovaquone contre P. falciparum est l’inhibition du transport mitochondrial des électrons, au niveau du complexe cytochrome bc 1 , et l’effondrement du potentiel membranaire mitochondrial. Un mécanisme d’action du proguanil, via son métabolite cycloguanil, est l’inhibition de la dihydrofolate réductase, qui perturbe la synthèse du désoxythymidylate. Le proguanil a également une activité antipaludique indépendante de son métabolisme vis-à-vis du cycloguanil. Le proguanil, mais pas le cycloguanil, est capable de potentialiser la capacité de l’atovaquone à réduire le potentiel membranaire mitochondrial chez les parasites du paludisme. Ce dernier mécanisme peut contribuer à la synergie antipaludéenne observée lorsque l’atovaquone et le proguanil sont utilisés en association.

Microbiologie

L’atovaquone a une activité contre Plasmodium spp (CI 50in vitro contre P. falciparum 0,23-1,43 ng / mL).

La résistance

Dans des études in vitro portant sur plus de 30 isolats de P. falciparum , une résistance a été détectée contre la chloroquine (41% des isolats), la quinine (32% des isolats), la méfloquine (29% des isolats) et l’halofantrine (48% des isolats) et non contre l’atovaquone (0% des isolats).

Cependant, en ce qui concerne les données in vivo, des cas d’échec de réponse à l’atovaquone / proguanil associés à la résistance des souches de P. falciparum ont été publiés. Le mécanisme de la résistance n’a pas été entièrement élucidé. Il peut inclure l’implication de mutations ponctuelles dans le gène cible de l’atovaquone, le gène du cytochrome b mitochondrial de P. falciparum .

La prévalence de la résistance peut varier géographiquement et avec le temps. Des informations sur la résistance peuvent être obtenues à partir de directives officielles telles que les directives des autorités de santé publique et de l’OMS.

Efficacité clinique

Prophylaxie

L’efficacité chez les voyageurs pédiatriques non immunisés n’a pas été établie directement, mais peut être supposée par extrapolation par les résultats sur l’innocuité et l’efficacité dans des études de jusqu’à 12 semaines chez les résidents pédiatriques (semi-immun) des zones endémiques, et des résultats de sécurité et efficacité chez les adultes semi-immuns et non-immuns.

Les données dans la population pédiatrique sont disponibles à partir de deux essais qui ont principalement évalué l’innocuité des comprimés pédiatriques d’atovaquone / proguanil chez des voyageurs (non immunisés) dans des régions endémiques. Dans ces essais, un total de 93 voyageurs pesant <40 kg ont reçu de l’atovaquone / proguanil et 93 ont reçu un autre traitement antipaludéen prophylactique (81 chloroquine / proguanil et 12 méfloquine). La majorité des voyageurs sont allés en Afrique et la durée moyenne du séjour était entre 2-3 semaines. Aucun cas de paludisme n’a été enregistré chez les sujets ayant participé à ces études.

Traitement

Un essai ouvert, randomisé et en groupes parallèles a été entrepris au Gabon chez 200 enfants pesant ≥ 5 kg et <11 kg atteints de paludisme à P. falciparum confirmé et non compliqué. Le traitement a été fait avec des comprimés pédiatriques d’atovaquone / proguanil ou une suspension d’amodiaquine. Dans la population en intention de traiter, le taux de guérison de 28 jours était de 87% dans le groupe atovaquone / proguanil (87/100 sujets). Dans la population per protocole, le taux de guérison de 28 jours était de 95% dans le groupe atovaquone / proguanil (87/92 sujets). Les taux de guérison parasitologique pour le groupe atovaquone / proguanil étaient respectivement de 88% et 95% pour les populations ITT et PP.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Il n’y a pas d’interactions pharmacocinétiques entre l’atovaquone et le proguanil aux doses recommandées.

Dans les essais cliniques de prophylaxie où des enfants ont reçu de l’atovaquone / proguanil en fonction du poids corporel, les concentrations minimales d’atovaquone, de proguanil et de cycloguanil chez les enfants se situent généralement dans la plage observée chez les adultes (voir le tableau suivant).

Concentrations plasmatiques minimales [moyenne ± ET, (intervalle)] de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil pendant la prophylaxie avec l’atovaquone / proguanil chez les enfants * et les adultes

62,5 mg / 25 mg

125 mg / 50 mg

187,5 mg / 75 mg

250 mg / 100 mg

[Catégorie de poids]

[11-20 kg]

[21-30 kg]

[31-40 kg]

Adulte (> 40 kg)

Atovaquone (μg / mL)

No Sujets

2,2 + 1,1

(0,2-5,8)

n = 87

3,2 + 1,8

(0,2-10,9)

n = 88

4,1 + 1,8

(0,7-8,8)

n = 76

2.1 + 1.2

(0,1-5,7)

n = 100

Proguanil

(ng / ml)

No Sujets

12,3 + 14,4

(<5.0-14.3)

n = 72

18,8 + 11,2

(<5.0-87.0)

n = 83

26,8 + 17,1

(5.1-55.9)

n = 75

26,8 + 14,0

(5.2-73.2)

n = 95

Cycloguanil

(ng / ml)

No Sujets

7,7 + 7,2

(<5,0-43,5)

n = 58

8.1 + 6.3

(<5.0-44.1)

n = 69

8,7 + 7,3

(6.4-17.0)

n = 66

10,9 + 5,6

(5.0-37.8)

n = 95

* Données regroupées provenant de deux études

Absorption

L’atovaquone est un composé hautement lipophile à faible solubilité aqueuse. Bien qu’il n’y ait pas de données sur la biodisponibilité de l’atovaquone chez les sujets sains, la biodisponibilité absolue d’une dose unique de 750 mg de comprimés d’atovaquone pris avec de la nourriture est de 21% (IC à 90%: 17% -27%).

Les graisses alimentaires prises avec l’atovaquone augmentent la vitesse et l’ampleur de l’absorption, augmentant l’ASC 2 à 3 fois et la C max 5 fois par rapport au jeûne. Il est recommandé aux patients de prendre les comprimés de Reprapog avec de la nourriture ou une boisson lactée (voir rubrique 4.2).

Le chlorhydrate de proguanil est rapidement et largement absorbé, quel que soit l’apport alimentaire.

Distribution

Le volume de distribution apparent de l’atovaquone et du proguanil est fonction du poids corporel.

L’atovaquone est fortement lié aux protéines (> 99%), mais ne déplace pas d’autres médicaments hautement liés aux protéines in vitro , ce qui indique que des interactions médicamenteuses importantes découlant du déplacement sont peu probables.

Après administration orale, le volume de distribution de l’atovaquone et du proguanil est d’environ 8,8 L / kg.

Le proguanil est lié à 75% aux protéines. Après administration orale, le volume de distribution du proguanil chez les adultes et les enfants (> 5 kg) variait de 20 à 79 L / kg.

Dans le plasma humain, la liaison de l’atovaquone et du proguanil n’a pas été affectée par la présence de l’autre.

Biotransformation

Il n’y a aucune preuve que l’atovaquone est métabolisée et que l’excrétion de l’atovaquone dans l’urine est négligeable, la substance mère étant majoritairement (> 90%) éliminée inchangée dans les fèces.

Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé, principalement par l’isoenzyme polymorphe du cytochrome P450 2C19, moins de 40% étant excrétés sous forme inchangée dans l’urine. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également excrétés dans l’urine.

Au cours de l’administration d’atovaquone / proguanil aux doses recommandées, le statut du métabolisme du proguanil semble n’avoir aucune incidence sur le traitement ou la prophylaxie du paludisme.

Élimination

La demi-vie d’élimination de l’atovaquone est de 1 à 2 jours chez les enfants.

Les demi-vies d’élimination du proguanil et du cycloguanil sont d’environ 12 à 15 heures chez les enfants.

L’autorisation orale pour l’atovaquone et le proguanil augmente avec l’augmentation du poids corporel et est environ 70% plus élevée chez un sujet de 40 kg par rapport à un sujet de 20 kg. La clairance orale moyenne chez les patients pédiatriques et adultes pesant de 5 à 40 kg variait de 0,5 à 6,3 L / h pour l’atovaquone et de 8,7 à 64 L / h pour le proguanil.

Pharmacocinétique dans l’insuffisance rénale

Il n’y a pas d’études chez les enfants atteints d’insuffisance rénale.

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la clairance orale et / ou l’ASC de l’atovaquone, du proguanil et du cycloguanil se situent dans la plage des valeurs observées chez les patients ayant une fonction rénale normale.

L’atovaquone C max et l’ASC sont réduites respectivement de 64% et 54% chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale sévère (<30 mL / min / 1,73 m 2 ).

Chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère, les demi-vies d’élimination du proguanil (t ½ 39 heures) et du cycloguanil (t ½ 37 heures) sont prolongées, entraînant une accumulation potentielle de médicament en cas d’administration répétée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Pharmacocinétique dans l’insuffisance hépatique

Il n’y a pas d’études chez les enfants atteints d’insuffisance hépatique.

Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n’y a pas de changement cliniquement significatif de l’exposition à l’atovaquone par rapport aux patients en bonne santé.

Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, l’ASC du proguanil a augmenté de 85%, sans modification de la demi-vie d’élimination, et une diminution de 65 à 68% de la C max et de l’ASC pour le cycloguanil.

Aucune donnée n’est disponible chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité à doses répétées

Les résultats des études de toxicité à doses répétées avec l’association chlorhydrate d’atovaquone / chlorhydrate de proguanil étaient entièrement liés au proguanil et ont été observés à des doses n’apportant aucune marge d’exposition significative par rapport à l’exposition clinique prévue. Cependant, étant donné que le proguanil a été largement utilisé et sans danger dans le traitement et la prophylaxie du paludisme à des doses similaires à celles utilisées dans l’association, ces résultats sont considérés comme peu pertinents pour la situation clinique.

Études de toxicité pour la reproduction

Chez les rats et les lapins, il n’y avait aucun signe de tératogénicité pour l’association. Aucune donnée n’est disponible concernant les effets de la combinaison sur la fertilité ou le développement pré- et post-natal, mais les études sur les composants individuels n’ont montré aucun effet sur ces paramètres. Chez les lapins, l’atovaquone a provoqué une toxicité maternelle à des concentrations plasmatiques d’environ 0,6 à 1,3 fois l’exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme. Des effets indésirables sur le fœtus chez les lapins, y compris une diminution de la longueur du fœtus, une augmentation des résorptions précoces et des pertes post-implantatoires, ont été observés seulement en présence de toxicité maternelle.

Chez les lapins, la combinaison d’atovaquone et de chlorhydrate de proguanil n’a pas été tératogène ou embryotoxique pour les fœtus de lapin à des concentrations plasmatiques allant jusqu’à 0,34 et 0,82 fois, respectivement, l’exposition humaine estimée pendant le traitement du paludisme.

Mutagénicité

Un large éventail de tests de mutagénicité n’ont montré aucune preuve que l’atovaquone ou le proguanil ont une activité mutagène en tant qu’agents uniques.

Des études de mutagénicité n’ont pas été réalisées avec l’atovaquone en association avec le proguanil.

Le cycloguanil, le métabolite actif du proguanil, était également négatif dans le test d’Ames, mais positif dans le test du lymphome de la souris et dans le test du micronoyau chez la souris. Ces effets positifs avec le cycloguanil (un antagoniste du dihydrofolate) ont été significativement réduits ou abolis avec la supplémentation en acide folinique.

Carcinogénie

Des études d’oncogénicité de l’atovaquone seul chez la souris ont montré une incidence accrue d’adénomes et de carcinomes hépatocellulaires. Aucun résultat de ce type n’a été observé chez le rat et les tests de mutagénicité ont été négatifs. Ces résultats semblent être dus à la susceptibilité inhérente des souris à l’atovaquone et sont considérés comme sans importance dans la situation clinique.

Les études d’oncogénicité sur le proguanil seul n’ont montré aucune preuve de cancérogénicité chez les rats et les souris.

Des études d’oncogénicité sur le proguanil en association avec l’atovaquone n’ont pas été réalisées.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Poloxamère

La cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Povidone K30

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Silice colloïdale anhydre

enrobage

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Rouge d’oxyde de fer (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister Al / Al ou blister PVC-Al transparent: 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz Limited

Frimley Business Park,

Frimley,

Camberley,

Surrey,

GU16 7SR,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04416/1352

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 28/06/2013

10. Date de révision du texte

28/06/2013