Replenine-vf


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1. Nom du médicament

REPLENINE ® -VF, 50 UI / ml de facteur IX humain, une poudre pour solution.

2. Composition qualitative et quantitative

Replenine-VF est un facteur IX de haute pureté. Ce produit est préparé à partir de plasma de donneurs sélectionnés. Les donateurs sont sélectionnés aux États-Unis.

Replenine-VF est présenté sous la forme d’une poudre stérile pour solution, contenant nominalement 250 UI, 500 UI ou 1000 UI de facteur de coagulation humain IX par flacon. Le produit contient environ 50 UI / mL lorsqu’il est reconstitué avec 5 mL (flacon de 250 UI), 10 mL (flacon de 500 UI) ou 20 mL (flacon de 1 000 UI) d’eau stérilisée pour préparations injectables (Ph.Eur.).

Un mL de Replenine-VF contient environ 100 UI de facteur IX de coagulation humain après reconstitution à la moitié du volume (voir 6.6).

La puissance (UI) est déterminée en utilisant le test de coagulation en une étape de la pharmacopée européenne. L’activité spécifique de Replenine-VF est d’environ 100 UI par mg de protéine.

Pour les excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

REPLENINE ® -VF est une poudre pour solution; C’est un concentré de facteur IX lyophilisé pour reconstitution avec de l’eau stérilisée pour préparations injectables, Ph.Eur. Après reconstitution avec le diluant aqueux stérile fourni, le produit est administré par voie intraveineuse.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients atteints d’hémophilie B (déficit congénital en facteur IX).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.

Posologie

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité de la déficience en facteur IX, de la localisation et de l’étendue du saignement et de l’état clinique du patient.

Traitement à la demande

Le nombre d’unités de facteur IX administré est exprimé en unités internationales (UI), qui sont liées à la norme actuelle de l’OMS pour les produits à base de facteur IX. L’activité du facteur IX dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en unités internationales (par rapport à une norme internationale pour le facteur IX dans le plasma).

Une unité internationale (UI) d’activité du facteur IX est équivalente à la quantité de facteur IX dans un mL de plasma humain normal. Le calcul de la dose requise de facteur IX est basé sur la constatation empirique que 1 unité internationale (UI) Replenine-FV par kg de poids corporel augmente l’activité plasmatique du facteur IX de 1,16% de l’activité normale. La posologie requise est déterminée à l’aide de la formule suivante:

Unités requises = poids corporel (kg) x facteur souhaité IX augmentation (%) (UI / dl) x 0,85

La quantité à administrer et la fréquence d’administration doivent toujours être orientées vers l’efficacité clinique dans le cas individuel. Les produits de facteur IX nécessitent rarement d’être administrés plus d’une fois par jour.

Dans le cas des événements hémorragiques suivants, l’activité du facteur IX ne devrait pas être inférieure au niveau d’activité plasmatique donné (en UI / dl) au cours de la période correspondante. Le tableau suivant peut être utilisé pour guider le dosage dans les épisodes de saignement et la chirurgie:

Degré d’hémorragie / Type d’intervention chirurgicale

Niveau de facteur IX requis (%) (UI / dl)

Fréquence des doses (heures) / Durée de la thérapie (jours)

Hémorragie

Hémarthrose précoce, saignement musculaire ou hémorragie buccale

20-40

Répétez toutes les 24 heures. Au moins 1 jour, jusqu’à ce que l’épisode de saignement indiqué par la douleur soit résolu ou que la guérison soit obtenue.

Hémarthrose plus étendue, saignement musculaire ou hématome.

30-60

Répéter la perfusion toutes les 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus jusqu’à ce que la douleur et l’incapacité soient résolues.

Hémorragies menaçant la vie.

60-100

Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu’à ce que la menace soit résolue.

Chirurgie

Chirurgie mineure

Y compris l’extraction des dents

30-60

Toutes les 24 heures, au moins 1 jour, jusqu’à guérison.

Une intervention chirurgicale majeure

80-100

(pré et postopératoire)

Répéter la perfusion toutes les 8 à 24 heures jusqu’à guérison adéquate de la plaie, puis poursuivre la thérapie pendant au moins 7 jours pour maintenir une activité F IX de 30% à 60% (UI / dl).

Prophylaxie

Pour la prophylaxie à long terme contre le saignement chez les patients atteints d’hémophilie B sévère, les doses habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur IX par kilogramme de poids corporel à des intervalles de 3 à 4 jours.

Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, des intervalles de dosage plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Infusion continue

Avant l’intervention chirurgicale, une analyse pharmacocinétique doit être effectuée pour obtenir une estimation de la clairance. Le débit initial de perfusion peut être calculé comme suit:

Dégagement x Niveau d’état d’équilibre souhaité = débit de perfusion (UI / kg / h)

Après les 24 premières heures de perfusion continue, la clairance doit être calculée à nouveau tous les jours en utilisant l’équation en régime permanent avec le niveau mesuré et la vitesse de perfusion connue (voir également rubrique 5.2).

Au cours du traitement, une détermination appropriée des taux de facteur IX est recommandée pour guider la dose à administrer et la fréquence des perfusions répétées. Dans le cas d’interventions chirurgicales majeures en particulier, un suivi précis de la thérapie de substitution au moyen d’une analyse de coagulation (activité plasmatique du facteur IX) est indispensable. La réponse au facteur IX varie d’un patient à l’autre, atteignant différents niveaux de récupération in vivo et démontrant des demi-vies différentes.

Dans une étude clinique menée chez des enfants de moins de six ans, la dose médiane de Replenine-FV pour la prophylaxie était de 29,3 UI / kg (intervalle de confiance de 95%: 25,3 – 33,2 UI / kg) administrée jusqu’à deux fois par semaine; la dose moyenne pour traiter un saignement était de 26,8 UI / kg (intervalle de confiance à 95% 15,7 – 37,9 UI / kg).

Les patients doivent être surveillés pour le développement d’inhibiteurs du facteur IX. Si les niveaux plasmatiques d’activité du facteur IX attendus ne sont pas atteints, ou si le saignement n’est pas contrôlé par une dose appropriée, un test doit être effectué pour déterminer si un inhibiteur du facteur IX est présent. Chez les patients ayant des taux élevés d’inhibiteurs, le traitement par le facteur IX peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être dirigée par des médecins expérimentés dans la prise en charge des patients hémophiles.

Voir aussi 4.4.

Méthode d’administration

Reconstituer le produit comme décrit en 6.6. Le produit doit être administré par voie intraveineuse. La dose, en particulier la première dose, doit être administrée lentement (pas plus de 3 ml par minute).

Pour une perfusion continue pendant et après une chirurgie majeure, le produit doit être administré par voie intraveineuse et non diluée par un pousse-seringue ou une pompe à seringue (voir 4.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme avec tout produit protéique intraveineux, des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles. Replenine-VF contient des traces de protéines humaines autres que FIX. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d’hypersensibilité, y compris l’urticaire, l’urticaire généralisée, l’oppression thoracique, la respiration sifflante, l’hypotension et l’anaphylaxie. Si ces symptômes se manifestent, il faut leur conseiller d’arrêter immédiatement l’utilisation du produit et de contacter leur médecin. En cas de choc, un traitement standard de choc doit être observé.

Les mesures standard pour prévenir les infections résultant de l’utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le dépistage des dons individuels et des pools plasmatiques pour des marqueurs spécifiques d’infection et l’inclusion d’étapes de fabrication efficaces pour l’inactivation / élimination des virus. Malgré cela, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, la possibilité de transmettre des agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela s’applique également aux virus inconnus ou émergents et autres pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC, et pour les virus non enveloppés HAV et le parvovirus B19.

Il est fortement recommandé que chaque fois que Replenine-VF est administré à un patient, le nom et le numéro de lot du produit sont enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le lot du produit.

Après un traitement répété avec des produits du facteur IX de la coagulation humaine, les patients doivent être surveillés pour le développement d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) qui doivent être quantifiés dans les unités Bethesda (BU) en utilisant des tests biologiques appropriés.

Il y a eu des rapports dans la littérature montrant une corrélation entre l’apparition d’un inhibiteur du facteur IX et des réactions allergiques. Par conséquent, les patients présentant des réactions allergiques devraient être évalués pour la présence d’un inhibiteur. Il convient de noter que les patients ayant des inhibiteurs du facteur IX peuvent être exposés à un risque accru d’anaphylaxie avec une provocation subséquente avec le facteur IX. En raison du risque de réactions allergiques avec les concentrés de facteur IX, les administrations initiales du facteur IX doivent, selon le jugement du médecin traitant, être effectuées sous observation médicale lorsque des soins médicaux adéquats pour les réactions allergiques pourraient être fournis.

Comme l’utilisation de concentrés complexes de facteur IX a toujours été associée au développement de complications thromboemboliques, le risque étant plus élevé dans les préparations de faible pureté, l’utilisation de produits contenant du facteur IX peut être potentiellement dangereuse chez les patients présentant des signes de fibrinolyse. coagulation intravasculaire (DIC). En raison du risque potentiel de complications thrombotiques, la surveillance clinique des signes précoces de coagulopathie thrombotique et de coagulation doit être initiée par des tests biologiques appropriés lors de l’administration de ce produit chez les patients atteints d’une maladie hépatique, chez les nouveau-nés ou chez les nouveau-nés. patients à risque de phénomènes thromboemboliques ou DIC. Dans chacune de ces situations, le bénéfice potentiel du traitement par Replenine-VF doit être évalué par rapport au risque de ces complications.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune interaction des produits du facteur IX de la coagulation humaine avec d’autres médicaments n’est connue.

4.6 Grossesse et allaitement

Des études de reproduction chez l’animal n’ont pas été menées avec le facteur IX. Compte tenu de la rareté de l’hémophilie B chez les femmes, l’expérience concernant l’utilisation du facteur IX pendant la grossesse et l’allaitement n’est pas disponible. Par conséquent, REPLENINE ® -VF ne doit être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement que s’il est clairement indiqué.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Replenine-VF n’a aucune influence sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées des patients dans les études cliniques et de l’expérience post-marketing ( commune> 1/100 à <1/10) :

Classe d’organe système standard MedDRA

Effets indésirables

La fréquence

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Commun

Troubles généraux et changements au site d’injection

Réaction au site d’injection

Commun

Hypersensibilité ou réactions allergiques (pouvant inclure œdème de Quincke, brûlure et piqûre au point de perfusion, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalée, urticaire, hypotension, léthargie, nausée, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observés chez des patients traités avec des produits contenant du facteur IX. Dans certains cas, ces réactions ont évolué vers une anaphylaxie grave, et elles sont survenues en étroite association temporelle avec le développement d’inhibiteurs du facteur IX (voir également 4.4).

Un syndrome néphrotique a été rapporté suite à une tentative de tolérance immunitaire chez des patients atteints d’hémophilie B avec des inhibiteurs du facteur IX et des antécédents de réaction allergique.

En de rares occasions, de la fièvre a été observée.

Les patients atteints d’hémophilie B peuvent développer des anticorps (inhibiteurs) contre le facteur IX. Si de tels inhibiteurs se produisent, la maladie se manifestera comme une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie. Dans une étude clinique chez des enfants âgés de moins de six ans, trois patients non traités auparavant ont été inclus et sont restés inhibiteurs après un traitement par Replenine-VF pendant six mois. Sur les 67 patients précédemment testés dans les études cliniques, un jeune enfant a développé un inhibiteur avec un titre de 3,6 unités Bethesda.

Il existe un risque potentiel d’épisodes thromboemboliques après l’administration de produits de facteur IX, avec un risque plus élevé de préparations de faible pureté. L’utilisation de produits de facteur IX de faible pureté a été associée à des cas d’infarctus du myocarde, de coagulation intravasculaire disséminée, de thrombose veineuse et d’embolie pulmonaire. L’utilisation du facteur IX de haute pureté est rarement associée à de tels effets secondaires.

Pour plus d’informations sur la sécurité virale, voir 4.4.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage avec le facteur IX humain n’a été signalé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antihémorragiques: facteur IX de coagulation sanguine, code ATC: B02B D04.

Le facteur IX est une glycoprotéine monocaténaire ayant une masse moléculaire d’environ 68 000 daltons. C’est un facteur de coagulation vitamine K-dépendant et il est synthétisé dans le foie.

Le facteur IX est activé par le facteur XIa dans la voie de coagulation intrinsèque et par le complexe facteur VII / facteur tissulaire dans la voie extrinsèque. Le facteur IX activé, en association avec le facteur VIII activé, active le facteur X. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot se forme.

L’hémophilie B est un trouble héréditaire lié à la coagulation sanguine dû à la diminution du taux de facteur IX et entraîne des saignements abondants dans les articulations, les muscles ou les organes internes, soit spontanément, soit à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical. Par traitement substitutif, le niveau plasmatique du facteur IX est augmenté, permettant ainsi une correction temporaire de la déficience en facteur et une correction des tendances hémorragiques.

De l’expérience des essais cliniques, les jeunes enfants utilisant Replenine-VF prophylactique ont connu moins de saignements que ceux qui ne l’utilisaient que sur demande. Pour les doses chez les enfants, voir 4.2.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Dans une étude clinique portant sur 15 patients adultes atteints d’hémophilie B, les propriétés pharmacocinétiques moyennes de Replenine-VF étaient les suivantes:

Récupération incrémentale:

1,16 UI / dL par UI / kg

AUC 0-56 h :

15,2 UI / mL / heure

Demi-vie terminale

19,0 heures

Alpha-Demi-vie:

4,8 heures

Bêta-Demi-vie:

20,9 heures

Temps moyen de résidence:

24,9 heures

Dégagement:

4,52 mL / heure / kg

Volume de distribution:

122,1 mL / kg

Des études cliniques chez 48 patients adultes atteints d’hémophilie B, dont la plupart ont eu plusieurs évaluations de récupération différentielle, toutes basées sur le maximum de FIX: C dans la première heure (ISTH, 2001), les résultats globaux étaient les suivants:

Signifier

1,25 (IC à 95% 1,16 – 1,33) UI / dl par UI / kg

Médian

1,17 UI / dL par UI / kg

Dans un essai clinique de Replenine-FV administré par perfusion continue pour couvrir une chirurgie majeure, une dose initiale de bolus a été administrée pour augmenter l’activité du facteur IX à environ 100 UI / dL. La perfusion continue a ensuite commencé à 6 UI / kg / heure (donnée non diluée par la pompe à seringue ou le pousse-seringue). Par la suite, le débit de perfusion a été ajusté selon la formule suivante:

L’autorisation médiane était la plus rapide durant les 24 premières heures périopératoires (jour 1). Par la suite, la clairance médiane a diminué comme suit: jour 1, 7,3 mL / kg / h; Jour 2, 4,2 ml / kg / h; Jour 3, 4,4 ml / kg / h; Jour 4, 3,4 ml / kg / h; Jour 5, 3,2 ml / kg / h; Jour 6, 1,3 ml / kg / h. La formule décrivant la réduction de l’autorisation des jours 2 à 8 postopératoires était la suivante:

Clairance du facteur IX (mL / h / kg) = 5,05 – (0,36 x jour)

Il y avait une variabilité inter-patiente dans la clairance de sorte qu’une couverture de la chirurgie par perfusion continue nécessite une surveillance de l’activité plasmatique du facteur IX (voir rubrique 4.2).

Des données supplémentaires provenant de l’étude de la perfusion continue en chirurgie majeure ont fourni les valeurs pharmacocinétiques moyennes suivantes pour la période de perfusion continue (par analyse multidose à un compartiment):

Demi vie:

14,8 heures

Temps moyen de résidence:

31,3 heures

Dégagement:

3,8 mL / heure / kg

Volume de distribution:

107,0 mL / kg

5.3 Données de sécurité précliniques

Le facteur IX de coagulation plasmatique humain (contenu dans REPLENINE ® -VF) est un constituant normal du plasma humain et agit comme le facteur IX endogène.

Des tests de toxicité à doses répétées chez les animaux sont impossibles à réaliser en raison de l’interférence avec le développement d’anticorps dirigés contre des protéines hétérologues. Étant donné que l’expérience clinique ne fournit aucune preuve d’effets tumorigènes et mutagènes du facteur IX de coagulation plasmatique humain, des études expérimentales, en particulier chez des espèces hétérologues, ne sont pas jugées nécessaires.

Des études de toxicité à dose unique chez des rats et des souris ont établi une marge de sécurité supérieure à 20 fois. Les tests de thrombogénicité chez les lapins et les rats n’ont montré aucun signe de thrombogénicité à des doses de 200 à 300 UI / kg de poids corporel.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

La solution REPLENINE ® -VF contient les excipients suivants:

glycine

lysine

citrate de sodium

phosphate de sodium

chlorure de sodium

polysorbate 80

phosphate de tri-n-butyle.

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Seuls les ensembles d’injection / perfusion approuvés doivent être utilisés avec le produit reconstitué, car l’échec du traitement peut résulter de l’adsorption du facteur IX humain à la surface interne de certains équipements de perfusion non approuvés.

6.3 Durée de conservation

Lorsqu’elle n’est pas ouverte, la durée de conservation est de 36 mois entre 2 ° C et 8 ° C, jusqu’à 3 mois à température ambiante normale (25 ° C) pendant cette période n’est pas préjudiciable au produit. La date d’expiration est imprimée sur l’étiquette.

Une fois ouvert, conserver entre 2 ° C et 25 ° C et utiliser dans l’heure. Chauffer à la température ambiante (25 ° C) avant l’injection.

L’eau stérilisée pour les injections, Ph.Eur., Doit être conservée entre 2 ° C et 25 ° C.

Le dispositif de transfert (Mix2Vial TM ) peut être conservé dans le carton d’origine avec Replenine-VF entre 2 ° C et 8 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver Replenine-VF dans son carton pour protéger de la lumière à la température spécifiée sur l’emballage. NE PAS GELER. Ne pas utiliser au-delà de la date de péremption figurant sur l’étiquette. Lorsque le produit est destiné à un usage domestique, un réfrigérateur domestique convient à l’entreposage.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Replenine-VF est un bouchon lyophilisé de facteur IX de haute pureté fourni dans un flacon unidose de 250 UI, 500 UI ou 1000 UI (nominal). Le produit est contenu dans du verre (type I Ph.Eur.), Les bouteilles sont bouchées avec un bouchon halobutyl. Le bouchon est recouvert d’un bouchon en polypropylène et d’une jupe en aluminium laqué transparent.

Fourni avec le produit est un dispositif de transfert appelé Mix2Vial TM pour permettre la reconstitution sans aiguille, facile et sûre du produit avec l’eau stérilisée pour injections, Ph.Eur ..

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Reconstituer le produit avec de l’eau stérilisée pour injections, Ph.Eur., Fourni (2,5 mL ou 5 mL pour 250 UI, 5 mL ou 10 mL pour 500 UI et 10 mL ou 20 mL pour 1000 UI). Ne pas utiliser l’eau si la date de péremption est dépassée ou si des signes de particules sont visibles. Ne pas injecter de l’eau stérilisée pour injections, Ph.Eur., Seule.

Le récipient de concentré et l’eau stérilisée pour préparations injectables, Ph.Eur., Doivent être amenés entre 20 ° C et 30 ° C, avant l’enlèvement des fermetures «flip-off».

Vous pouvez dissoudre votre produit de deux façons en utilisant le dispositif de transfert appelé Mix2Vial TM :

(A) Dissolution dans le plein volume ou

(B) Dissolution avec demi-volume

A) Dissolution dans le plein volume

Le dispositif de transfert Mix2Vial TM est fourni avec le produit pour une utilisation sans aiguille, facile et sûre.

Étape 1: Retirez le bouchon du flacon de produit et nettoyez le haut du bouchon avec un tampon imbibé d’alcool. Répétez cette étape avec le flacon d’eau stérile. Décollez le haut du paquet Transfer Device mais laissez le périphérique dans le package.

Étape 2: Placez l’extrémité bleue du dispositif de transfert sur le flacon d’eau et poussez vers le bas jusqu’à ce que la pointe pénètre dans le bouchon en caoutchouc et s’enclenche en place.

Retirez l’emballage extérieur en plastique du dispositif de transfert et jetez-le en prenant soin de ne pas toucher l’extrémité exposée de l’appareil.

Étape 3: Retournez le flacon d’eau avec le dispositif de transfert toujours attaché.

Placez l’extrémité libre du dispositif de transfert sur le flacon du produit et poussez vers le bas jusqu’à ce que la pointe pénètre dans le bouchon en caoutchouc et s’enclenche en place.

Étape 4: L’eau stérile sera aspirée dans le flacon du produit par le vide qu’il contient. Agiter doucement le flacon pour s’assurer que le produit est bien mélangé. Ne secouez pas le flacon. Une solution limpide ou légèrement perlée devrait être obtenue, habituellement en environ 2 à 2½ minutes (5 minutes maximum).

Étape 5 : Séparer le flacon d’eau vide et la partie bleue de la partie transparente en dévissant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. Aspirer l’air dans la seringue en tirant le piston sur le volume d’eau ajouté. Connectez la seringue au filtre blanc et poussez l’air dans le flacon.

Étape 6: Inverser immédiatement le flacon de solution qui sera aspiré dans la seringue. Débranchez la seringue remplie de l’appareil. Suivez les pratiques de sécurité normales pour administrer votre médicament.

Remarque: Si vous avez plus d’un flacon pour compléter votre dose, répétez les étapes 1 à 6 en retirant la solution dans le flacon dans la même seringue.

Le dispositif de transfert fourni avec le produit est stérile et ne peut pas être utilisé plus d’une fois. Lorsque le processus de reconstitution est terminé, jetez-le dans la «boîte à aiguilles».

B) Dissolution avec demi-volume

Ce dispositif de transfert est fourni avec le produit pour une reconstitution facile et sûre.

• Retirez d’abord le bouchon du flacon de produit Replenine-VF et nettoyez le haut du bouchon avec un tampon imbibé d’alcool. Répétez cette étape avec le flacon d’eau stérile.

Pour utiliser le dispositif de transfert pour la dissolution de Replenine-VF en demi-volumes, il est d’abord nécessaire d’éliminer et de jeter la moitié du volume d’eau du flacon d’eau stérile.

• Percer le bouchon du flacon d’eau stérile avec une aiguille et une seringue et aspirer la moitié du volume d’eau stérile.

• Vérifiez que la quantité correcte est retirée, l’aiguille et la seringue peuvent maintenant être éliminées en toute sécurité (dans la «boîte à aiguilles»).

• L’eau stérile restante dans le flacon sera utilisée pour la reconstitution (la moitié du volume original).

• Pour terminer le processus de dissolution, suivez les étapes 1 à 6 de la section A ci-dessus.

• Le produit est alors prêt pour l’administration.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

La solution doit être claire ou légèrement opalescente. N’utilisez pas de solutions qui sont troubles ou qui ont des dépôts. Les produits reconstitués doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration.

7. Titulaire de l’autorisation

Bio Products Laboratory Limited

Dagger Lane

Elstree

Hertfordshire

WD6 3BX

Royaume-Uni.

Tel: +44 (0) 20 8957 2200

Fax: +44 (0) 20 8957 2608

Email:

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 08801/0028

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

9 août 1999

10. Date de révision du texte

Juillet 2012

Code de version: FJS13

POM