Repaglinide accord 2mg comprimés


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1. Nom du médicament

Repaglinide Accord 2 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 2 mg de répaglinide.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Peach coloré, rond, biconvexe avec le bord biseauté, les comprimés non enduits, avec l’inscription “R” d’un côté et ordinaire de l’autre côté, peut avoir l’aspect tacheté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le répaglinide est indiqué chez les adultes atteints de diabète sucré de type 2 dont l’hyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par l’alimentation, la perte de poids et l’exercice. Le répaglinide est également indiqué en association avec la metformine chez les adultes atteints de diabète de type 2 qui ne sont pas contrôlés de façon satisfaisante par la metformine seule.

Le traitement doit être initié en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique afin d’abaisser la glycémie par rapport aux repas.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le répaglinide est administré en préprandial et est titré individuellement pour optimiser le contrôle glycémique. En plus de l’autosurveillance habituelle par le patient du sang et / ou du glucose urinaire, la glycémie du patient doit être surveillée périodiquement par le médecin pour déterminer la dose efficace minimale pour le patient. Les taux d’hémoglobine glycosylée sont également utiles pour surveiller la réponse du patient au traitement. Une surveillance périodique est nécessaire pour détecter une baisse inadéquate de la glycémie à la dose maximale recommandée (c.-à-d. Échec primaire) et pour détecter une perte de réponse hypoglycémiante adéquate après une période initiale d’efficacité (échec secondaire).

L’administration à court terme de répaglinide peut être suffisante pendant les périodes de perte transitoire de contrôle chez les patients diabétiques de type 2 habituellement bien contrôlés par leur alimentation.

Dose initiale

Le dosage doit être déterminé par le médecin, selon les exigences du patient.

La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. Une à deux semaines devraient s’écouler entre les étapes de titration (déterminées par la réponse de la glycémie).

Si les patients sont transférés d’un autre médicament hypoglycémiant oral, la dose initiale recommandée est de 1 mg.

Entretien

La dose unique maximale recommandée est de 4 mg pris avec les repas principaux.

La dose quotidienne maximale totale ne doit pas dépasser 16 mg.

Populations spéciales

Personnes âgées

Aucune étude clinique n’a été menée chez des patients de plus de 75 ans.

Insuffisance rénale

Le répaglinide n’est pas affecté par les troubles rénaux (voir rubrique 5.2).

Huit pour cent d’une dose de répaglinide est excrétée par les reins et la clairance plasmatique totale du produit est diminuée chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Comme la sensibilité à l’insuline est augmentée chez les patients diabétiques atteints d’insuffisance rénale, la prudence est recommandée lors du titrage de ces patients.

Insuffisance hépatique

Aucune étude clinique n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique.

Patients affaiblis ou mal nourris

Chez les patients débilités ou sous-alimentés, la posologie initiale et d’entretien doit être prudente et une titration prudente de la dose est nécessaire pour éviter les réactions hypoglycémiques.

Patients recevant d’autres médicaments hypoglycémiants oraux

Les patients peuvent être transférés directement d’autres médicaments hypoglycémiants oraux vers le répaglinide. Cependant, il n’existe aucune relation précise entre le répaglinide et les autres médicaments hypoglycémiants oraux. La dose initiale maximale recommandée de patients transférés au répaglinide est de 1 mg administrée avant les repas principaux.

Le répaglinide peut être administré en association avec la metformine lorsque la glycémie est insuffisamment contrôlée par la metformine seule. Dans ce cas, la posologie de metformine doit être maintenue et le répaglinide doit être administré de façon concomitante. La dose initiale de répaglinide est de 0,5 mg, prise avant les repas principaux; le titrage est en fonction de la réponse glycémique comme pour la monothérapie.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du répaglinide chez les enfants de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Le répaglinide doit être pris avant les repas principaux (c’est-à-dire avant les repas).

Les doses sont habituellement prises dans les 15 minutes suivant le repas, mais le temps peut varier entre le moment précédant immédiatement le repas et 30 minutes avant le repas (c.-à-d. Avant, 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas (ou qui ajoutent un repas supplémentaire) devraient être avisés de sauter (ou d’ajouter) une dose pour ce repas.

En cas d’utilisation concomitante avec d’autres substances actives, se reporter aux sections 4.4 et 4.5 pour évaluer la posologie.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au répaglinide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Diabète sucré de type 1, C-peptide négatif.

• L’acidocétose diabétique, avec ou sans coma.

• Trouble grave de la fonction hépatique.

• Utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Le répaglinide ne doit être prescrit que si la maîtrise de la glycémie et les symptômes du diabète persistent malgré des tentatives adéquates de suivre un régime, de faire de l’exercice et de perdre du poids.

Lorsqu’un patient stabilisé par un hypoglycémiant oral est exposé à un stress tel qu’une fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale, une perte de contrôle glycémique peut survenir. Dans de tels cas, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement par répaglinide et de traiter l’insuline temporairement.

Hypoglycémie

Le répaglinide, comme les autres sécrétagogues de l’insuline, est capable de produire une hypoglycémie.

Combinaison avec des sécrétagogues de l’insuline

L’effet hypoglycémiant des hypoglycémiants oraux diminue avec le temps chez de nombreux patients. Cela peut être dû à la progression de la gravité du diabète ou à une diminution de la réactivité au médicament. Ce phénomène est connu sous le nom d’échec secondaire, pour le distinguer de l’échec primaire, où le médicament est inefficace chez un patient individuel quand donné la première fois. L’ajustement de la dose et l’observance du régime alimentaire et de l’exercice devraient être évalués avant de classer un patient comme un échec secondaire.

Le répaglinide agit à travers un site de liaison distinct avec une action brève sur les cellules ß. L’utilisation de répaglinide en cas d’échec secondaire aux sécrétagogues de l’insuline n’a pas été étudiée dans les essais cliniques.

Les essais portant sur l’association avec d’autres sécrétagogues de l’insuline n’ont pas été réalisés.

Combinaison avec de l’insuline Neutral Protamine Hagedorn (NPH) ou des thiazolidinediones

Des essais de thérapie combinée avec de l’insuline NPH ou des thiazolidinediones ont été réalisés. Cependant, le profil de risque des avantages reste à établir en comparaison avec d’autres thérapies combinées.

Combinaison avec la metformine

Le traitement combiné avec la metformine est associé à un risque accru d’hypoglycémie.

Syndrome coronarien aigu

L’utilisation du répaglinide peut être associée à une incidence accrue de syndrome coronarien aigu (par exemple infarctus du myocarde), voir rubriques 4.8 et 5.1.

Utilisation concomitante

Le répaglinide doit être utilisé avec prudence ou être évité chez les patients recevant des médicaments qui influencent le métabolisme du répaglinide (voir rubrique 4.5). Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance attentive de la glycémie et une surveillance clinique étroite doivent être effectuées.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Un certain nombre de médicaments sont connus pour influencer le métabolisme du répaglinide. Les interactions possibles doivent donc être prises en compte par le médecin:

Les données in vitro indiquent que le répaglinide est principalement métabolisé par le CYP2C8, mais également par le CYP3A4. Les données cliniques chez des volontaires sains soutiennent le CYP2C8 comme l’enzyme la plus importante impliquée dans le métabolisme du répaglinide avec le CYP3A4 jouant un rôle mineur, mais la contribution relative du CYP3A4 peut être augmentée si le CYP2C8 est inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et par cette clairance du répaglinide, peut être altéré par des substances qui influencent ces enzymes du cytochrome P-450 par inhibition ou induction. Des précautions particulières doivent être prises lorsque des inhibiteurs des deux CYP2C8 et 3A4 sont co-administrés simultanément avec le répaglinide.

Basé sur des données in vitro , le répaglinide semble être un substrat pour l’absorption hépatique active (protéine transportant les anions organiques OATP1B1). Les substances qui inhibent OATP1B1 peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de répaglinide, comme cela a été démontré pour la ciclosporine (voir ci-dessous).

Les substances suivantes peuvent augmenter et / ou prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide: Gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, triméthoprime, ciclosporine, déférasirox, clopidogrel, autres antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), substances bêtabloquantes non sélectives, conversion de l’angiotensine les inhibiteurs de l’enzyme (ACE), les salicylés, les AINS, l’octréotide, l’alcool et les stéroïdes anabolisants.

L’administration concomitante de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), d’inhibiteur du CYP2C8 et de répaglinide (une dose unique de 0,25 mg) a entraîné une augmentation de l’ASC 8,1 du répaglinide et de 2,4 fois la C max chez les volontaires sains. La demi-vie a été prolongée de 1,3 h à 3,7 h, ce qui a entraîné un effet hypoglycémiant possiblement accru et prolongé du répaglinide, et la concentration de répaglinide plasmatique à 7 h a été augmentée de 28,6 fois par le gemfibrozil. L’utilisation concomitante de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), d’un inhibiteur modéré du CYP2C8 et de répaglinide (une dose unique de 0,25 mg) a augmenté l’ASC, le C max et le t ½ du répaglinide (1,6 fois, 1,4 fois et 1,2 fois ) sans effets statistiquement significatifs sur les taux de glucose dans le sang. Ce manque d’effet pharmacodynamique a été observé avec une dose sous-thérapeutique de répaglinide. Étant donné que le profil d’innocuité de cette association n’a pas été établi avec des doses supérieures à 0,25 mg pour le répaglinide et à 320 mg pour le triméthoprime, l’utilisation concomitante de triméthoprime et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance attentive de la glycémie et une surveillance clinique étroite doivent être réalisées (voir rubrique 4.4).

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, mais aussi du CYP2C8, agit à la fois comme un inducteur et comme un inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Sept jours avant le traitement avec la rifampicine (600 mg), suivi d’une co-administration de répaglinide (une dose unique de 4 mg) au jour sept a entraîné une AUC inférieure de 50% (effet d’une induction et d’une inhibition combinées). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80% de l’ASC du repaglinide a été observée (effet de l’induction seule). L’utilisation concomitante de rifampicine et de répaglinide pourrait donc nécessiter un ajustement de la dose de répaglinide. des concentrations de glucose sanguin contrôlées lors de l’initiation du traitement par la rifampicine (inhibition aiguë), après administration (inhibition et induction mixtes), retrait (induction seule) et jusqu’à environ deux semaines après l’arrêt de la rifampicine où l’effet inducteur de la rifampicine n’est plus présent. Il ne peut être exclu que d’autres inducteurs, par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissent avoir un effet similaire.

L’effet du kétoconazole, un prototype d’inhibiteurs puissants et compétitifs du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez des sujets sains. L’administration concomitante de 200 mg de kétoconazole a multiplié par 1,2 le repaglinide (ASC et C max ) avec des profils de glycémie altérés de moins de 8% lorsqu’ils sont administrés en concomitance (une dose unique de 4 mg de répaglinide). L’administration concomitante de 100 mg d’itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a également été étudiée chez des volontaires sains et a augmenté l’ASC de 1,4 fois. Aucun effet significatif sur le niveau de glucose chez les volontaires sains n’a été observé. Dans une étude d’interaction chez des volontaires sains, l’administration concomitante de 250 mg de clarithromycine, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a légèrement augmenté le répaglinide (ASC) de 1,4 fois et la C max de 1,7 fois et augmenté l’ASC moyenne l’insuline sérique de 1,5 fois et la concentration maximale de 1,6 fois. Le mécanisme exact de cette interaction n’est pas clair.

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de répaglinide (une dose unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (dose répétée à 100 mg) a augmenté l’ASC et la Cmax du repaglinide respectivement d’environ 2,5 et 1,8 fois. Puisque l’interaction n’a pas été établie avec des doses supérieures à 0,25 mg pour le répaglinide, l’utilisation concomitante de ciclosporine et de répaglinide doit être évitée. Si la combinaison semble nécessaire, une surveillance clinique et une surveillance de la glycémie doivent être effectuées avec précaution (voir rubrique 4.4).

Dans une étude d’interaction avec des volontaires sains, l’administration concomitante de déférasirox (30 mg / kg / jour, 4 jours), d’inhibiteur modéré du CYP2C8 et du CYP3A4 et de répaglinide (dose unique, 0,5 mg) a entraîné une augmentation de l’exposition systémique au répaglinide. (ASC) à 2,3 fois (IC 90% [2,03-2,63]), un facteur 1,6 (IC 90% [1,42-1,84]), une augmentation de la Cmax de 62%, et une légère diminution les valeurs de glycémie. Puisque l’interaction n’a pas été établie avec des doses supérieures à 0,5 mg pour le répaglinide, l’administration concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si la combinaison semble nécessaire, une surveillance clinique et une surveillance de la glycémie doivent être effectuées avec précaution (voir rubrique 4.4).

Dans une étude d’interaction avec des volontaires sains, l’administration concomitante de clopidogrel (dose de charge de 300 mg), un inhibiteur du CYP2C8, une augmentation de 5,1 fois de l’exposition au répaglinide (ASC0-∞) et une administration continue (dose quotidienne de 75 mg) augmentent l’exposition au répaglinide (AUC0- ∞) 3,9 fois. Une petite diminution significative de la glycémie a été observée. Étant donné que le profil d’innocuité du co-traitement n’a pas été établi chez ces patients, l’utilisation concomitante de clopidogrel et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, une surveillance attentive de la glycémie et une surveillance clinique étroite doivent être réalisées (voir rubrique 4.4).

Les médicaments β-bloquants peuvent masquer les symptômes de l’hypoglycémie.

La co-administration de la cimétidine, de la nifédipine, de l’œstrogène ou de la simvastatine avec le répaglinide, tous les substrats du CYP3A4, n’a pas modifié de façon significative les paramètres pharmacocinétiques du répaglinide.

Le répaglinide n’a aucun effet cliniquement pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine à l’état d’équilibre, lorsqu’il est administré à des volontaires sains. L’ajustement posologique de ces composés lorsqu’ils sont co-administrés avec le répaglinide n’est donc pas nécessaire.

Les substances suivantes peuvent réduire l’effet hypoglycémiant du répaglinide:

Contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine, thiazides, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques.

Lorsque ces médicaments sont administrés à ou retirés d’un patient recevant du répaglinide, le patient doit être étroitement surveillé afin de déceler tout changement dans le contrôle de la glycémie.

Lorsque le répaglinide est utilisé en association avec d’autres médicaments principalement sécrétés par la bile, comme le répaglinide, toute interaction potentielle doit être envisagée.

Population pédiatrique

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas d’études sur le répaglinide chez les femmes enceintes. Le répaglinide doit être évité pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Il n’y a pas d’études chez les femmes qui allaitent. Le répaglinide ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

La fertilité

Les données d’études animales portant sur les effets sur le développement de l’embryofœlon et de la progéniture ainsi que sur l’excrétion dans le lait sont décrites à la section 5.3.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Repaglinide Accord n’a aucune influence directe sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, mais peut provoquer une hypoglycémie.

Les patients doivent être avisés de prendre des précautions pour éviter l’hypoglycémie en conduisant. Ceci est particulièrement important chez les personnes qui ont une conscience réduite ou absente des signes avant-coureurs d’hypoglycémie ou qui ont de fréquents épisodes d’hypoglycémie. L’opportunité de conduire devrait être considérée dans ces circonstances.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les modifications de la glycémie, c’est-à-dire l’hypoglycémie. L’apparition de telles réactions dépend de facteurs individuels, tels que les habitudes alimentaires, la posologie, l’exercice et le stress.

Liste tabulée des effets indésirables

Sur la base de l’expérience avec le répaglinide et d’autres médicaments hypoglycémiques, les effets indésirables suivants ont été observés: Les fréquences sont définies comme: communes (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques *

Très rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie

Commun

Coma hypoglycémique et inconscience hypoglycémique

Pas connu

Troubles oculaires

Trouble de la réfraction *

Très rare

Troubles cardiaques

Maladie cardiovasculaire

Rare

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale, diarrhée

Commun

Vomissements, constipation

Très rare

La nausée

Pas connu

Troubles hépatobiliaires

Fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques *

Très rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Hypersensibilité *

Pas connu

* voir la section Description des effets indésirables sélectionnés ci-dessous

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions allergiques

Les réactions d’hypersensibilité généralisées (par exemple réaction anaphylactique), ou les réactions immunologiques telles que la vascularite.

Troubles de la réfraction

Des changements dans les niveaux de glucose dans le sang ont été connus pour entraîner des troubles visuels transitoires, en particulier au début du traitement. De telles perturbations n’ont été signalées que dans très peu de cas après le début du traitement par le répaglinide. Aucun cas de ce type n’a entraîné l’arrêt du traitement par le répaglinide dans les essais cliniques.

Fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques

Des cas isolés d’augmentation des enzymes hépatiques ont été rapportés pendant le traitement par le répaglinide. La plupart des cas étaient légers et transitoires, et très peu de patients ont arrêté le traitement en raison de l’augmentation des enzymes hépatiques. Dans de très rares cas, une dysfonction hépatique sévère a été rapportée.

Hypersensibilité

Les réactions d’hypersensibilité de la peau peuvent se manifester par un érythème, des démangeaisons, des éruptions cutanées et de l’urticaire. Il n’y a aucune raison de soupçonner une allergénicité croisée avec la sulfonylurée en raison de la différence de structure chimique.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Le répaglinide a été administré avec des doses progressives hebdomadaires de 4 à 20 mg quatre fois par jour pendant une période de 6 semaines. Aucun problème de sécurité n’a été soulevé. Comme l’hypoglycémie dans cette étude a été évitée par un apport calorique accru, un surdosage relatif peut entraîner un effet hypoglycémiant exagéré avec apparition de symptômes hypoglycémiques (vertiges, sueurs, tremblements, céphalées, etc.). Si ces symptômes apparaissent, une action adéquate doit être prise pour corriger l’hypoglycémie (hydrates de carbone par voie orale). Une hypoglycémie plus sévère avec convulsions, perte de conscience ou coma doit être traitée par du glucose intraveineux.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique: Médicaments utilisés dans le diabète, autres médicaments hypoglycémiants, excl. insulines, code ATC: A10B X02

Mécanisme d’action

Le répaglinide est un sécrétagogue oral à action brève. Le répaglinide abaisse fortement les niveaux de glucose dans le sang en stimulant la libération d’insuline par le pancréas, un effet dépendant du fonctionnement des cellules β dans les îlots pancréatiques.

Le répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants dans la membrane des cellules β via une protéine cible différente des autres sécrétagogues. Ceci dépolarise la cellule β et conduit à une ouverture des canaux calciques. L’afflux de calcium accru résultant induit la sécrétion d’insuline à partir de la cellule ß.

Effets pharmacodynamiques

Chez les patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotropique à un repas est survenue dans les 30 minutes suivant l’administration d’une dose orale de répaglinide. Cela a entraîné un effet hypoglycémiant tout au long de la période de repas. Les taux élevés d’insuline ne persistent pas au-delà du moment de la provocation du repas. Les taux plasmatiques de répaglinide ont diminué rapidement et de faibles concentrations ont été observées dans le plasma des patients diabétiques de type 2 4 heures après l’administration.

Efficacité clinique et sécurité

Une diminution dose-dépendante de la glycémie a été démontrée chez des patients diabétiques de type 2 lorsqu’ils recevaient des doses de 0,5 à 4 mg de répaglinide.

Les résultats des études cliniques ont montré que le répaglinide est dosé de manière optimale par rapport aux repas principaux (dosage préprandial).

Les doses sont habituellement prises dans les 15 minutes suivant le repas, mais le temps peut varier entre le moment précédant immédiatement le repas et 30 minutes avant le repas.

Une étude épidémiologique a suggéré un risque accru de syndrome coronarien aigu chez les patients traités par répaglinide par rapport aux patients traités par sulfonylurée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal, ce qui entraîne une augmentation rapide de la concentration plasmatique de la substance active. Le niveau plasmatique maximal est atteint dans l’heure qui suit l’administration. Après avoir atteint un maximum, le niveau de plasma diminue rapidement.

La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par une biodisponibilité absolue moyenne de 63% (CV 11%).

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée dans la pharmacocinétique du répaglinide, lorsque le répaglinide a été administré 0, 15 ou 30 minutes avant un repas ou à jeun.

Une forte variabilité interindividuelle (60%) des concentrations plasmatiques de répaglinide a été détectée dans les essais cliniques. La variabilité intraindividuelle est faible à modérée (35%) et comme le répaglinide doit être ajusté en fonction de la réponse clinique, l’efficacité n’est pas affectée par la variabilité interindividuelle.

Distribution

La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par un faible volume de distribution, 30 L (correspondant à la distribution dans le liquide intracellulaire), et est fortement lié aux protéines plasmatiques chez les humains (plus de 98%).

Élimination

Le répaglinide est éliminé rapidement dans les 4 à 6 heures après la prise de sang. La demi-vie d’élimination plasmatique est d’environ une heure.

Le répaglinide est presque entièrement métabolisé, et aucun métabolite ayant un effet hypoglycémique cliniquement pertinent n’a été identifié.

Les métabolites du répaglinide sont excrétés principalement par la bile. Une petite fraction (moins de 8%) de la dose administrée apparaît dans l’urine, principalement sous forme de métabolites. Moins de 1% de répaglinide est récupéré dans les fèces.

Groupes de patients spéciaux

L’exposition au répaglinide est augmentée chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique et chez les patients diabétiques de type 2 âgés. L’ASC (ET) après exposition unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) était de 31,4 ng / ml x h (28,3) chez des volontaires sains, de 304,9 ng / ml x h (228,0) chez des patients atteints d’insuffisance hépatique, et 117,9 ng / ml x hr (83,8) chez les patients diabétiques de type 2 âgés.

Après un traitement de 5 jours par le repaglinide (2 mg x 3 / jour) chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine: 20-39 ml / min.), Les résultats ont montré une augmentation significative de l’exposition (AUC) ) et la demi-vie (t 1/2 ) par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

Population pédiatrique

Aucune donnée disponible

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel cancérogène.

Il a été démontré que le répaglinide n’est pas tératogène dans les études sur les animaux. Une embryotoxicité, un développement anormal des membres chez les fœtus de rat et les nouveau-nés ont été observés chez des rates exposées à de fortes doses au dernier stade de la gestation et pendant la période de lactation. Le répaglinide a été détecté dans le lait des animaux.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose microcristalline (E460)

Hydrogénophosphate de calcium anhydre

Amidon de maïs

Povidone

glycérine

Stéarate de magnésium

Méglumine

Poloxamer 188

Oxyde de fer, rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquette thermoformée en aluminium / aluminium en boîtes de 30, 90, 120, 180 ou 270 comprimés.

Bouteille HDPE contenant 100 comprimés en paquets de 1 bouteille.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited,

Maison Sage, 319 route Pinner, Harrow, HA1 4HF

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/11/743 / 011-014, EU / 1/11/743/015, EU / 1/11/743/018

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 22 décembre 2011

Date du dernier renouvellement: 19 septembre 2016

10. Date de révision du texte

19/09/2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu