Renagel 800 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Renagel 800 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 800 mg de chlorhydrate de sevelamer.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette pelliculée (tablette)

Les comprimés ovales blanc cassé portent l’inscription «Renagel 800» d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Renagel est indiqué pour le contrôle de l’hyperphosphatémie chez les patients adultes recevant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale. Renagel devrait être utilisé dans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, qui pourrait inclure des suppléments de calcium, de la vitamine D 1,25-dihydroxy ou un de ses analogues pour contrôler le développement de la maladie osseuse rénale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Dose de départ

La dose initiale recommandée de chlorhydrate de sevelamer est de 2,4 g ou 4,8 g par jour, selon les besoins cliniques et le niveau de phosphore sérique. Renagel doit être pris trois fois par jour avec les repas.

Taux de phosphate sérique chez les patients qui ne sont pas sous phosphate

Dose initiale de Renagel 800 mg comprimés

1,76 – 2,42 mmol / L (5,5-7,5 mg / dl)

1 comprimé, 3 fois par jour

> 2,42 mmol / L (> 7,5 mg / dl)

2 comprimés, 3 fois par jour

Pour les patients qui prenaient auparavant des liants phosphatés, Renagel devrait être administré en grammes par gramme, en contrôlant les taux sériques de phosphore afin d’assurer des doses quotidiennes optimales.

Titrage et maintenance

Les concentrations sériques de phosphate doivent être surveillées de près et la dose de chlorhydrate de sevelamer doit être augmentée de 0,8 g trois fois par jour (2,4 g / jour) afin d’abaisser le phosphate sérique à 1,76 mmol / L (5,5 mg / dl) ou moins. Le phosphate sérique doit être testé toutes les deux à trois semaines jusqu’à ce qu’un niveau de phosphate sérique stable soit atteint et régulièrement par la suite.

La gamme de doses peut varier entre 1 et 5 comprimés de 800 mg par repas. La dose quotidienne réelle moyenne utilisée dans la phase chronique d’une étude clinique d’un an était de 7 grammes de sevelamer.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de ce produit n’ont pas été établies chez les patients de moins de 18 ans.

Insuffisance rénale

L’innocuité et l’efficacité de ce produit n’ont pas été établies chez les patients avant la dialyse.

Méthode d’administration

Pour usage oral

Les patients devraient prendre Renagel avec les repas et adhérer à leurs régimes prescrits. Les comprimés doivent être avalés entiers. Ne pas écraser, mâcher ou briser en morceaux avant l’administration.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité au sevelamer ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Hypophosphatémie

• Une occlusion intestinale.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’efficacité et l’innocuité de Renagel n’ont pas été étudiées chez les patients présentant:

• troubles de la déglutition

• maladie inflammatoire chronique de l’intestin

• troubles de la motilité gastro-intestinale, y compris gastroparésie non traitée ou sévère, diverticulose rétention du contenu gastrique et mouvement anormal ou irrégulier de l’intestin

• patients ayant des antécédents de chirurgie gastro-intestinale majeure

Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque Renagel est utilisé chez des patients présentant ces troubles.

Obstruction intestinale et iléus / subileus

Dans de très rares cas, une occlusion intestinale et un iléus / subiléus ont été observés chez des patients traités par chlorhydrate de sevelamer. La constipation peut être un symptôme précédent. Les patients constipés doivent être surveillés attentivement pendant le traitement par le chlorhydrate de sevelamer. Le traitement par Renagel doit être réévalué chez les patients qui développent une constipation sévère ou d’autres symptômes gastro-intestinaux sévères.

Vitamines liposolubles

Selon l’apport alimentaire et la nature de l’insuffisance rénale terminale, les patients dialysés peuvent développer de faibles niveaux de vitamine A, D, E et K. Il ne peut être exclu que Renagel puisse lier les vitamines liposolubles contenues dans les aliments ingérés. Par conséquent, chez les patients ne prenant pas ces vitamines, la surveillance des niveaux de vitamine A, D et E et l’évaluation du statut en vitamine K par la mesure du temps de thromboplastine doivent être envisagées et les vitamines doivent être complétées si nécessaire. Une surveillance supplémentaire des vitamines et de l’acide folique est recommandée chez les patients recevant une dialyse péritonéale, car dans l’étude clinique, les niveaux de vitamine A, D, E et K n’ont pas été mesurés chez ces patients.

Carence en folate

Il y a actuellement des données insuffisantes pour exclure la possibilité de carence en folate pendant le traitement à long terme par Renagel.

Hypocalcémie / hypercalcémie

Les patients atteints d’insuffisance rénale peuvent développer une hypocalcémie ou une hypercalcémie. Renagel ne contient pas de calcium. Les taux de calcium sérique doivent être surveillés comme dans le suivi normal d’un patient dialysé. Le calcium élémentaire doit être administré en complément en cas d’hypocalcémie.

Acidose métabolique

Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique sont prédisposés à développer une acidose métabolique. Une aggravation de l’acidose a été rapportée lors du passage d’autres liants phosphatés au sevelamer dans un certain nombre d’études où des taux plus bas de bicarbonate chez les patients traités par sevelamer comparés aux patients traités avec des liants à base de calcium ont été observés. Une surveillance plus étroite des taux sériques de bicarbonate est donc recommandée.

Péritonite

Les patients dialysés sont sujets à certains risques d’infection spécifiques à la dialyse. La péritonite est une complication connue chez les patients recevant une dialyse péritonéale (PD) et dans une étude clinique avec Renagel, un certain nombre de cas de péritonite ont été rapportés. Par conséquent, les patients sous DP doivent être étroitement surveillés pour assurer l’utilisation fiable de la technique aseptique appropriée avec la reconnaissance rapide et la gestion de tous les signes et symptômes associés à la péritonite.

Avaler et étouffer des difficultés

Des rapports peu fréquents de difficultés à avaler le comprimé de Renagel ont été rapportés. Bon nombre de ces cas concernaient des patients présentant des pathologies concomitantes, notamment des troubles de la déglutition ou des anomalies œsophagiennes. La prudence devrait être exercée quand Renagel est utilisé dans les patients avec la difficulté à avaler.

Hypothyroïdie

Une surveillance plus étroite des patients atteints d’hypothyroïdie co-administrés avec le chlorhydrate de sevelamer et la lévothyroxine est recommandée (voir rubrique 4.5).

Traitement chronique à long terme

Comme les données sur l’utilisation chronique du sevelamer pendant plus d’un an ne sont pas encore disponibles, l’absorption et l’accumulation potentielles de sevelamer pendant un traitement chronique à long terme ne peuvent être totalement exclues (voir rubrique 5.2).

Hyperparathyroïdie

Renagel seul n’est pas indiqué pour le contrôle de l’hyperparathyroïdie. Chez les patients présentant une hyperparathyroïdie secondaire, Renagel doit être utilisé dans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, qui pourrait inclure des suppléments de calcium, de la 1,25-dihydroxy vitamine D 3 ou d’un de ses analogues pour abaisser les taux d’hormone parathyroïdienne intacte (iPTH).

Chlorure de sérum

Le chlorure de sérum peut augmenter pendant le traitement Renagel car le chlorure peut être échangé contre du phosphore dans la lumière intestinale. Bien qu’aucune augmentation cliniquement significative du chlorure sérique n’ait été observée dans les études cliniques, le chlorure sérique doit être surveillé comme cela est fait dans le suivi de routine d’un patient dialysé. Un gramme de Renagel contient environ 180 mg (5,1 mEq) de chlorure.

Troubles gastro-intestinaux inflammatoires

Des cas de troubles inflammatoires graves de différentes parties du tractus gastro-intestinal (incluant des complications graves telles que saignement, perforation, ulcération, nécrose, colite, …) associés à la présence de cristaux de sevelamer ont été rapportés dans la littérature. Cependant, la causalité des cristaux de sevelamer dans l’initiation de tels troubles n’a pas été démontrée. Le traitement par le chlorhydrate de sevelamer doit être réévalué chez les patients présentant des symptômes gastro-intestinaux sévères.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dialyse

Des études d’interaction n’ont pas été menées chez des patients sous dialyse.

Ciprofloxacine

Dans des études d’interaction chez des volontaires sains, le chlorhydrate de sevelamer a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine d’environ 50% lors de l’administration concomitante de Renagel dans une étude à dose unique. En conséquence, Renagel ne doit pas être pris simultanément avec la ciprofloxacine.

Médicaments anti-arythmiques et anti-épileptiques

Les patients prenant des médicaments antiarythmiques pour le contrôle des arythmies et des médicaments anti-épileptiques pour le contrôle des troubles épileptiques ont été exclus des essais cliniques. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de chlorhydrate de sevelamer aux patients prenant également ces médicaments.

Levothyroxine

Au cours de l’expérience post-commercialisation, de très rares cas d’augmentation de la thyréostimuline (TSH) ont été rapportés chez des patients sous chlorhydrate de sevelamer co-administré et de lévothyroxine. Une surveillance plus étroite des taux de TSH est donc recommandée chez les patients recevant les deux médicaments.

Ciclosporine, mycophénolate mofétil et tacrolimus chez des patients transplantés

Des taux réduits de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et de tacrolimus ont été rapportés chez des patients transplantés sous co-administration de chlorhydrate de sevelamer sans conséquences cliniques (rejet de greffe). La possibilité d’une interaction ne peut être exclue et une surveillance étroite des concentrations sanguines de mycophénolate mofétil, de ciclosporine et de tacrolimus doit être envisagée lors de l’utilisation de l’association et après son retrait.

Digoxine, warfarine, énalapril ou métoprolol

Dans des études d’interaction chez des volontaires sains, Renagel n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine, de la warfarine, de l’énalapril ou du métoprolol.

Les inhibiteurs de la pompe à protons

Au cours de l’expérience post-commercialisation, de très rares cas d’augmentation des taux de phosphate ont été rapportés chez des patients prenant des inhibiteurs de la pompe à protons co-administrés avec le chlorhydrate de sevelamer.

Biodisponibilité

Renagel n’est pas absorbé et peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments. Lors de l’administration de tout médicament pour lequel une réduction de la biodisponibilité pourrait avoir un effet cliniquement significatif sur la sécurité ou l’efficacité, le médicament doit être administré au moins une heure avant ou trois heures après Renagel ou le médecin doit surveiller les taux sanguins.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’innocuité du chlorhydrate de sevelamer n’a pas été établie chez les femmes enceintes. Dans les études animales, il n’y avait aucune preuve que le sevelamer induisait une toxicité embryo-fœtale. Renagel ne doit être administré aux femmes enceintes qu’en cas de nécessité et après une analyse soigneuse des risques et des bénéfices pour la mère et le fœtus (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

L’innocuité du chlorhydrate de sevelamer n’a pas été établie chez les femmes qui allaitent. Renagel ne doit être administré aux femmes qui allaitent que si cela est clairement nécessaire et après qu’une analyse minutieuse des risques et des bénéfices a été réalisée pour la mère et le nourrisson (voir rubrique 5.3).

La fertilité

Il n’y a pas de données sur l’effet du sevelamer sur la fertilité chez les humains. Des études chez l’animal ont montré que le sevelamer n’altérait pas la fertilité chez les rats mâles ou femelles à des expositions équivalentes à une dose humaine équivalente à 2 fois la dose maximale d’essai clinique de 13 g / jour, basée sur une comparaison de la surface corporelle relative.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sevelamer n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5% des patients) étaient tous dans la classe des organes du système de troubles gastro-intestinaux.

Liste tabulée des effets indésirables

En parallèle, des études de conception portant sur 244 patients en hémodialyse avec une durée de traitement allant jusqu’à 54 semaines et 97 patients en dialyse péritonéale avec une durée de traitement de 12 semaines ont été menées.

Les effets indésirables de ces études (299 patients), d’essais cliniques non contrôlés (384 patients) et qui ont été spontanément rapportés après la commercialisation sont listés par fréquence dans le tableau ci-dessous. Le taux de déclaration est très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10 000 à <1) / 1000), très rare (<1/10 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

MedDRA System Organ Class

très commun

Commun

Rare

Très rare

Pas connu

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité *

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Acidose, augmentation des taux de chlorure sérique

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées Vomissements

Diarrhée, dyspepsie, flatulence, douleur abdominale supérieure, constipation

Douleurs abdominales, occlusion intestinale, iléus / subilée, diverticulite, perforation intestinale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit, éruption cutanée

* expérience post-marketing

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Renagel a été administré à des volontaires sains normaux à des doses allant jusqu’à 14 grammes, soit l’équivalent de dix-sept comprimés de 800 mg par jour pendant huit jours, sans effets indésirables.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Traitement de l’hyperphosphatémie. Code ATC: V03AE02.

Renagel contient du sevelamer, un polymère de poly (allylamine chlorhydrate) non absorbé par des phosphates, exempt de métal et de calcium. Il contient plusieurs amines séparées par un carbone du squelette du polymère. Ces amines deviennent partiellement protonées dans l’intestin et interagissent avec les molécules de phosphate par liaison ionique et hydrogène. En liant le phosphate dans le tractus gastro-intestinal, le sevelamer abaisse la concentration de phosphate dans le sérum.

Dans les essais cliniques, le sevelamer s’est révélé efficace pour réduire le phosphore sérique chez les patients recevant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.

Le sevelamer diminue l’incidence des épisodes hypercalcémiques par rapport aux patients qui utilisent uniquement des liants phosphatés à base de calcium, probablement parce que le produit lui-même ne contient pas de calcium. Les effets sur le phosphate et le calcium se sont avérés maintenus tout au long d’une étude avec un suivi d’un an.

Sevelamer a été montré pour lier des acides biliaires in vitro et in vivo dans des modèles animaux expérimentaux. La liaison de l’acide biliaire par les résines échangeuses d’ions est une méthode bien établie d’abaisser le cholestérol sanguin. Dans les essais cliniques, le cholestérol total et le cholestérol LDL ont diminué de 15 à 31%. Cet effet est observé après 2 semaines est maintenu avec un traitement à long terme. Les triglycérides, le cholestérol HDL et l’albumine n’ont pas changé.

Dans les études cliniques chez des patients hémodialysés, le sevelamer seul n’a pas eu d’effet significatif et cliniquement significatif sur l’hormone parathyroïdienne intacte (iPTH). Dans l’étude de 12 semaines impliquant des patients dialyse péritonéale, cependant, des réductions similaires iPTH ont été observés par rapport aux patients recevant l’acétate de calcium. Chez les patients présentant une hyperparathyroïdie secondaire, Renagel doit être utilisé dans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, qui pourrait inclure des suppléments de calcium, de la 1,25-dihydroxy vitamine D 3 ou d’un de ses analogues pour abaisser les taux d’iPTH.

Dans un essai clinique d’une durée d’un an, Renagel n’a eu aucun effet indésirable sur le remodelage osseux ou la minéralisation par rapport au carbonate de calcium.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Renagel n’est pas absorbé par le tractus gastro-intestinal selon une étude pharmacocinétique en dose unique chez des volontaires sains. Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée chez des patients insuffisants rénaux (voir rubrique 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études précliniques chez le rat et le chien, Renagel, à une dose de 10 fois supérieure aux doses maximales chez l’homme, a réduit l’absorption des vitamines liposolubles D, E et K et de l’acide folique.

Dans une étude chez le rat, l’administration de sevelamer chez 15 à 30 fois la dose humaine a révélé une augmentation du taux sérique de cuivre. Cela n’a pas été confirmé dans une étude sur un chien ou dans des essais cliniques.

Actuellement, aucune donnée officielle sur la cancérogénicité n’est disponible. Cependant, des études in vitro et in vivo ont indiqué que Renagel n’a pas de potentiel génotoxique. De plus, le médicament n’est pas absorbé dans le tractus gastro-intestinal.

Dans les études de reproduction, il n’y avait aucune preuve que le sevelamer induisait une embryolétalité, une foetotoxicité ou une tératogénicité aux doses testées (jusqu’à 1 g / kg / jour chez les lapins et jusqu’à 4,5 g / kg / jour chez les rats). Des déficits d’ossification squelettique ont été observés à plusieurs endroits chez des fœtus de rats femelles recevant du sevelamer à une dose de 8 à 20 fois supérieure à la dose humaine maximale de 200 mg / kg. Les effets peuvent être secondaires à la déplétion en vitamine D et / ou à la vitamine K à ces doses élevées.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé :

Silice colloïdale anhydre

Acide stéarique

Film-revêtement :

Hypromellose (E464)

Monoglycérides diacétylés

Encre d’impression :

Oxyde de fer noir (E172)

Propylène glycol

Hypromellose (E464)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Gardez la bouteille bien fermée afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en HDPE, avec une fermeture en polypropylène résistante aux enfants et un sceau d’induction en aluminium.

Les tailles de paquet sont:

1 bouteille de 100 comprimés pelliculés

1 bouteille de 180 comprimés pelliculés

multipacks contenant 180 comprimés pelliculés (6 flacons de 30 comprimés)

multipacks contenant 360 comprimés pelliculés (2 flacons de 180 comprimés)

multipacks contenant 540 comprimés pelliculés (3 flacons de 180 comprimés)

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Genzyme Europe BV, Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/99/123/012 1 flacon de 180 comprimés pelliculés sans emballage extérieur

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 28 janvier 2000

Date du dernier renouvellement: 28 janvier 2015

10. Date de révision du texte

18 août 2016